Syndrome de Gougerot-Sjögren - PDF\nDownload "Syndrome de Gougerot-Sjögren"\n1 Syndrome de Gougerot-Sjögren Pr. Xavier MARIETTE, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre Pr. Jean SIBILIA, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg I - INTRODUCTION Le syndrome de Gougerot Sjögren maintenant appelé dans l ensemble de la littérature syndrome de Sjögren (SS) est une maladie auto-immune caractérisée par une infiltration lymphoïde des glandes salivaires et lacrymales responsable d'une sécheresse buccale et oculaire, et par la production de différents auto-anticorps (1). L'infiltration lymphoïde peut intéresser d'autres organes. Enfin, la survenue d'un lymphome B est plus fréquente chez ces patients (2). Le SS peut être primitif ou associé à une autre maladie systémique (polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, myopathies inflammatoires ou sclérodermie). De plus, le syndrome de Sjögren peut s'associer à d'autres maladies auto-immunes spécifiques d'organes principalement les thyroïdites auto-immunes et la cirrhose biliaire primitive. Le SS est ainsi un point de convergence des affections auto-immunes. C'est également l'exemple le plus net des rapports qui existent entre maladies auto-immunes et affections malignes. II DEFINITION ET EPIDEMIOLOGIE La définition du SS primitif a longtemps souffert de l absence de critères diagnostiques précis et reconnu par tous. Ceci est important car les symptômes présentés par les malades : la sécheresse, la fatigue et les douleurs sont fréquents dans la population générale et peuvent être présents en dehors de toute maladie autoimmune du fait de la prise de nombreux médicaments (Tableau I et II), d un syndrome anxio-dépressif ou même tout simplement du vieillissement. Très récemment, la plupart des experts de la maladie se sont mis d accord pour utiliser les dits «du groupe de consensus Européano-américain» qui exigent la présence d une anomalie immunologique objective : présence d un infiltrat inflammatoire nodulaire, c est à dire de grade supérieur ou égal à 3 de Chisholm sur la biopsie de glandes salivaires accessoires ou présence d auto-anticorps anti-ss-a ou anti- SS-B (2bis) (tableau III). Tableau I : Les différentes causes de syndrome sec Les médicaments, surtout les psychotropes (cf tableau II) Le vieillissement, en particulier la carence oestrogénique post-ménopausique Le port prolongé de lentilles de contact Certains syndromes anxio-dépressifs Les antécédents de radiothérapie cervico-faciale Le diabète décompensé L amylose La sarcoïdose La réaction du greffon contre l hôte Certaines infections virales (VHC, VIH) Le syndrome de Gougerot Sjögren primitif ou secondaire 1\n2 TABLEAU II MEDICAMENTS ET SUBSTANCES SUSCEPTIBLES DE DIMINUER LA SECRETION LACRYMALE ET SALIVAIRE ACTION IMPORTANTE ACTION MODEREE Atropine Antidépresseurs imipraminiques ex : ANAFRANIL, LAROXYL, LUDIOMIL, TOFRANIL Antidépresseurs IMAO Tous les neuroleptiques Phénothiazines ex : LARGACTIL, TERCIAN, butyrophénones ex : HALDOL, benzamides ex : TIAPRIDAL, DOGMATIL, Antiparkinsoniens atropiniques ex : LEPTICURE Tous les antalgiques morphiniques Antalgiques opiacés faibles Codéine, dextropropoxyphène, tramadol Toxine botulique de type A Anti-arythmiques de classe 1A : Disopyramide (RYTHMODAN ) Antihistaminiques anticholinergiques : ex : ATARAX, POLARAMINE, THERALENE, PRIMALAN PHENERGAN, Antiacnéiques avec de l isotrétinoine : ex : ROACUTANE, Toxiques, substances addictives : Tabac, ectasy, canabis, cocaïne. Bêtabloquants Alphabloquants Inhibiteurs calciques Toutes les benzodiazépines Anxiolytiques, hypnotiques ou anti- Epileptiques Antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de sérotonine (très peu d effet) ex : SEROPRAM, PROZAC, FLOXYFRAL, DEROXAT, ZOLOFT, Antihistaminiques H1 ex : ZYRTEC, CLARITYNE, Certains antirétroviraux ex : CRIXIVAN, NORVIR, VIDEX 2\n3 TABLEAU III CRITERES CONSENSUELS EUROPEANO-AMERICAINS DU SYNDROME DE SJOGREN 1. Symptômes oculaires Au moins un des 3 critères ci-dessous : - sensation quotidienne, persistante et gênante d'yeux secs depuis plus de 3 mois - sensation fréquente de "sable dans les yeux" - utilisation de larmes artificielles plus de 3 fois par jour 2. Symptômes buccaux Au moins un des 3 critères ci-dessous : - sensation quotidienne de bouche sèche depuis plus de 3 mois - à l'âge adulte, épisodes récidivants ou permanents de gonflement parotidien - consommation fréquente de liquides pour avaler les aliments secs 3. Signes objectifs d atteinte oculaire Au moins un des 2 tests ci-dessous positifs : - test de Schirmer < 5 mm/5 minutes - Score de Van Bijsterveld > 4 (après examen au vert de Lissamine) 4. Signes objectifs d atteinte salivaire Au moins un des 3 tests ci-dessous positifs : - scintigraphie salivaire - scintigraphie parotidienne - flux salivaire sans stimulation < 1.5 ml/15 minutes (0,1 ml/mn) 5. Signes histologiques Sialadénite avec focus score > 1 sur la biopsie de glandes salivaires accessoires (focus score = nombre de foyers par 4 mm2 de tissu glandulaire, un foyer étant défini par l agglomérat d au moins 50 cellules mononucléées) 6. Autoanticorps - Présence d Anticorps anti-ss-a (Ro) ou anti-ss-b (La) Le diagnostic de syndrome de Sjögren primitif est porté devant : - la présence de 4 sur 6 items avec présence obligatoire de l item 5 (histologie) ou de l item 6 (sérologie) - ou la présence de 3 des 4 items objectifs (items 3 à 6). 5. Le diagnostic de syndrome de Sjögren secondaire est porté devant la présence de l item 1 ou 2 associé à 2 des items 3, 4, Il existe des critères d exclusion qui sont les suivants : - Antécédents d irradiation cervicale - Infection par le VHC ou le VIH - Lymphome pré-existant - Sarcoïdose - Réaction du greffon contre l hôte - Utilisation de médicaments anti-cholinergiques (après une période dépassant de 4 fois la demi-vie). La maladie est fréquente : 0,1% à 0,4% de la population adulte en fonction des critères utilisés, c est à dire 50,000 à 200,000 malades en France. Une prévalence souvent supérieure (0,5 à 2 %) est décrite dans d autres pays mais ces chiffres doivent être considérés avec prudence car ils dépendent directement des critères diagnostiques utilisés pour définir la maladie. Il s agit, par ordre de fréquence, de la deuxième maladie autoimmune systémique derrière la polyarthrite rhumatoïde. Elle touche plus souvent les femmes avec un sex-ratio de 9 femmes pour 1 homme. Le pic de fréquence de la maladie se situe autour de 50 ans. 3\n4 III - CLINIQUE Les circonstances de découverte sont variables. Les principales sont : l'association d'une sécheresse oculaire et d'une sécheresse buccale, l'augmentation de volume des glandes parotides ou des glandes sous maxillaires, une polyarthrite non destructrice souvent séro-positive. Plus rarement, un SS peut-être suspecté devant l'une de ses manifestations viscérales ou l'une de ses complications. Les manifestations du SS sont très diverses, mais trois types de signes sont retrouvés chez la plupart des patients : 1/ La sécheresse Elle peut être oculaire, buccale (Figure 1), vaginale, cutanée, mais peut-être aussi nasale ou bronchique, responsable des symptômes indiqués dans le tableau IV. Tableau IV SECHERESSE SYMPTOMES Buccale Oculaire Vaginale Cutanée Bronchique Bouche sèche, envie de boire, langue collée au palais Sensation de sable dans les yeux, douleurs, rougeurs Démangeaisons, brûlures, douleurs pendant les rapports sexuels Peau sèche, démangeaisons, rougeurs Toux sèche persistante Hyperréactivité bronchique "pseudo-asthmatique" 2/ Les douleurs articulaires ou musculo-articulaires Les douleurs sont un signe fréquent de la maladie. Souvent, les douleurs siègent dans les articulations et les muscles sans gonflement articulaire. Elles peuvent être dues à une polyarthrite qui est non destructrice ou plus souvent à des polyarthralgies inflammatoires périphériques (mains, pieds ). 3/ La fatigue Une grande fatigue est un signe fréquemment retrouvé mais normalement sans autre signe général (pas de fièvre ou d'amaigrissement). Un de ces signes généraux doit faire rechercher une complication, notamment un lymphome. Cette triade de signes : sécheresse, douleurs, fatigue est responsable d une importante altération de la qualité de vie chez beaucoup de malades. 4/ Les complications les plus fréquentes du SS - Les complications du syndrome sec buccal : caries, déchaussement des dents, mycose (candidose) de la bouche 4\n5 - Les complications du syndrome sec oculaire: kératoconjonctivite sèche. Cependant, il n y a pas de risque de perte de la vision, la rétine n étant habituellement pas touchée par la maladie mais les lésions cornéennes peuvent parfois être préoccupantes. - L hypertrophie parotidienne (Figure 2) (souvent indolore) qui peut parfois poser le problème du diagnostic différentiel avec un lymphome salivaire de bas grade. Dans ce cas l imagerie (surtout l IRM) permet le diagnostic différentiel. - Le syndrome de Raynaud - Une atteinte du système nerveux périphérique de mécanismes divers (vascularite, cryoglobulinémie, infiltrat lymphoïde, auto-anticorps ) souvent exclusivement sensitive ou plus rarement sensitivo-motrice. - Un purpura vasculaire (Figures 3 et 4) parfois lié à une hypergammaglobulinémie et/ou à une cryoglobulinémie - Des adénopathies mobiles et de petites tailles le plus souvent. - Une myosite dont l expression est souvent modérée. Une importante myolyse est rarement observée. Cette complication doit faire rechercher une cryoglobuline. - L apparition d un syndrome dépressif est fréquente sans doute en partie liée au caractère pénible de symptômes persistants que sont la sécheresse, les douleurs et la fatigue. 5/ Les complications plus graves sont plus rares : - La pneumopathie lymphoïde est une infiltration lymphocytaire pulmonaire pouvant évoluer vers la fibrose pulmonaire. Contrairement au lupus les pleurésies sont exceptionnelles. - L atteinte rénale est rare o néphropathie interstitielle La plus fréquente Secondaire à l infiltration lymphoide intersticielle Se manifestant le plus souvent par une acidose tubulaire et parfois une hypokaliémie et/ou une hypophosphorémie mais pouvant évoluer vers l insuffisance rénale o glomérulonéphrite Le plus souvent en rapport avec une cryoglobulinémie - Les atteintes sévères du système nerveux périphériques sont possibles. L atteinte la plus fréquente est la survenue d une névralgie du trijumeau. Le tableau le plus évocateur est une polyneuropathie sensitive pure par atteinte du ganglion rachidien postérieur appelée ganglionopathie. Il s agit quelquefois de polyneuropathies sensitivomotrices ou encore de mononeuropathies multiples qui doivent évoquer l existence d une vascularite ou d une cryoglobulinémie. - Les atteintes du système nerveux central sont liées à une vascularite ou un processus de démyélinisation (parfois de type pseudo SEP) pouvant être responsables de troubles moteurs ou de la parole. Elles sont exceptionnelles. - Les complications cardiaques (myocardite, rarement péricardite) sont exceptionnelles. L'HTA pulmonaire (sans pathologie interstitielle pulmonaire) a été décrite mais elle est aussi exceptionnelle. - Les thromboses ne sont pas classiquement associées à un SS mais la possibilité d'une association avec un syndrome des anti-phospholipides (avec ou sans lupus associé) doit être discutée si la thrombose a un caractère inhabituel. - Les complications digestives sont aussi exceptionnelles même si des cas de pancréatites, de gastrites et d atteintes intestinales ont été décrits. - Les lymphomes (cf chapitre VII) 5\n6 IV - BIOLOGIE 1- La biologie usuelle - des cytopénies (lymphopénies surtout, mais aussi thrombopénie et neutropénie) peuvent être observées chez 20 à 30 % des patients. Elles sont rarement majeures contrairement au lupus. - Il n y a que peu de syndrome inflammatoire (CRP le plus souvent normale) mais la VS est souvent accélérée en raison d une hypergammaglobulinémie polyclonale parfois importante (Tableau V) - D autres anomalies biologiques (hypokaliémie, acidose hyperchlorémique) peuvent traduire une complication rénale. - Une immunoglobuline monoclonale est observée chez 10 à 15 % des SS. Cette prévalence varie selon la méthode de détection utilisée. Pour certains ces anomalies peuvent être un signe prédictif de lymphome. Une cryoglobulinémie mixte de type II ou III est observée chez 5 à 15 % des SS. La signification de cette anomalie, qui peut aussi être prédictive d un lymphome est discutée ultérieurement. Tableau V : Les 6 principales causes des grandes hypergammaglobulinémies polyclonales (supérieures à 20 g/l) - Parasitoses chroniques (Leishmaniose..) - Infection par le virus de l'immuno-déficience humaine - Hépatopathie chronique non spécifique et autoimmune (cirrhose, CBP, hépatites chroniques autoimmunes) - Sarcoïdose - Infections bactériennes chroniques (endocardites.) - Syndrome de Sjögren - Lupus érythémateux systémique - Lymphoproliférations chroniques (maladie de Castleman ) 2- les auto-anticorps Les facteurs rhumatoïdes et les anticorps anti-ss-a/ro et anti SS-B/La - Les facteurs rhumatoïdes sont détectés dans 50 à 80% des cas de SS primitif, c est à dire presque aussi souvent que dans la polyarthrite rhumatoïde (1). - La prévalence des anticorps antinucléaires (AAN), quand on les dépiste par immunofluorescence indirecte sur cellules Hep-2, varie de 50 à 80 % selon les auteurs. Les deux anticorps les plus utiles pour établir le diagnostic sont les anticorps anti-ss-a/ro et anti-ss-b/la. Les anticorps anti-ss-a sont présents dans 50 à 80 % des cas (1). A noter qu ils ne sont pas spécifiques du SS puisqu on les retrouve également dans 30 % à 50 % environ des cas de lupus. Les anticorps anti-ss-b apparaissent exclusivement chez des malades ayant déjà des anticorps anti-ssa et correspondent donc à une diversification épitopique. Ils sont retrouvés dans 30 à 50 % des cas de SS primitifs dont ils sont assez spécifiques et seulement dans 20 à 30 % des lupus. Les lymphocytes B producteurs d anticorps anti-ss-a et anti-ss-b sont présents dans l infiltrat mononucléé des glandes exocrines souvent associés à des lymphocytes T spécifiques d épitopes de ces protéines (6). Les anticorps anti-ss-a pourraient avoir un rôle pathogène direct sur le tissu conducteur cardiaque du fœtus entraînant un bloc auriculo-ventriculaire néonatal et dans les lésions cutanées kératinocytaires du lupus. Ils deviennent immunogènes sans doute en raison d une expression cytoplasmique et membranaire anormale ou en 6\n7 raison de leur présence à l intérieur des vésicules d apoptose présentes en nombre augmenté dans les cellules épithéliales. - Ainsi, schématiquement, les malades atteints de SS primitif se répartissent en 3 groupes d importance à peu près égale : 1/3 sans anti-ss-a ou SS-B, 1/3 avec anti-ss-a seuls, 1/3 avec anti-ss-a + anti-ss-b. Les Ac anti-fodrine Une dégradation anormale d'un auto-antigène du cytosquelette, l'α-fodrine a été mise en évidence dans les glandes salivaires des souris NFS/sld thymectomisées à l'âge de 3 jours, souris qui constituent un des modèles de SS. Cette dégradation anormale se traduit par l expression d'une protéine de 120 Kd présente exclusivement dans les glandes salivaires des souris malades (3). Les animaux développent à la fois des anticorps et une immunité cellulaire contre cet antigène. Mais surtout, la quasi-totalité des sérums de SS humains (41/43) contiennent des anticorps anti-α-fodrine alors que ces anticorps ne sont jamais retrouvés dans le sérum de sujets normaux ou de malades avec d'autres maladies auto-immunes (3). A ce jour, la bonne spécificité des anticorps anti-α-fodrine n a été confirmée que par une seule équipe allemande (96 à 98 %) avec une sensibilité de 52 à 63 % (4). Les résultats des autres équipes dont la notre avec le test ELISA actuellement commercialisé sont par contre décevants et empêchent d utiliser aujourd hui ce test à visée diagnostique. Enfin, il a récemment été mis en évidence dans le sérum des patients atteints de Sjögren la présence d anticorps dirigés contre une autre protéine du cytosquelette : le fragment amino-terminal de la bêta fodrine (5) Sans homologie avec l alpha fodrine. Comme pour l alpha fodrine, l antigène reconnu est un produit de dégradation anormale (la bêta fodrine de 65 kd), clivé par la caspase 3 ou le granzyme B. La sensibilité des anticorps anti-β-fodrine dans le SS était de 70 % et la spécificité de 93 % (5). D autres nouveaux auto-ac - Les Ac anti-récepteurs muscariniques M3 cf infra VI 4 V AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES 1- Les tests salivaires La mesure du flux salivaire : Elle s'effectue par le recueil de la salive en demandant au malade de cracher dans une éprouvette («salivette») pendant idéalement 15 mn, au minimun 5 mn. Elle est pathologique si elle est inférieure à 0,10 ml/mn. Ce «débit» peut être quantifié en pesant la quantité de salive produite (1 ml = 1 g) La scintigraphie salivaire : En cas d anomalie fonctionnelle des glandes salivaires, la fixation du produit radio-actif sera retardée. Cet examen cher est peu utilisé car il donne des résultats peu spécifiques. La sialographie : il s agit d une radiographie des canaux salivaires après l injection d un liquide opaque aux rayons X dans l un de ces canaux. Cet examen n est plus très utilisé car, comme la scintigraphie, il est peu spécifique, et surtout, il peut être douloureux 2- Les tests ophtalmologiques Le Break-up Time (BUT) : Il détermine la stabilité du film lacrymal après coloration à la fluorescéine. Le film lacrymal se rompt normalement en au moins 10 secondes. Ce test qui mesure la qualité des larmes n est pas un critère diagnostique car très peu spécifique. 7\n8 Le score de kératite après coloration à la fluorescéine : Il évalue l existence d une kératite après coloration à la fluorescéine. Il se définit par 5 grades (0 à 4). Il n est pas encore validé comme un critère diagnostique mais pourrait être un bon marqueur de l efficacité des traitements. L examen au Vert de Lissamine : Ce test, qui évalue aussi l existence d une kératoconjonctivite sèche, a remplacé le test au Rose de Bengale qui n est plus utilisé car il est souvent douloureux. Un colorant vert est appliqué sur la cornée. En cas de kératite, certaines zones de la cornée ne sont pas colorées de façon régulière. Chaque partie de la cornée (nasale, centrale, temporale) est cotée de 0 à 3. la somme des différents scores constitue le score de Van Bijtersfeld qui s échelonne donc de 0 à 9. Il est considéré comme un critère diagnostique si il est supérieur ou égal à 4. Le test de Schirmer : (Figure 5) Une bandelette de papier buvard est insérée sous la paupière inférieure. La sécrétion des larmes va progressivement humidifier la bandelette. Le test, qui mesure la quantité des larmes, est considéré comme un critère diagnostique si la bandelette est humidifiée sur 5 mm ou moins en 5 mn. 3- La biopsie de glandes salivaires accessoires : C est un examen indispensable pour faire le diagnostic de SS s il n existe pas d anticorps anti-ss-a (Ro) ou anti- SS-B (La) dans le sérum (cf Tableau III). Des glandes salivaires accessoires sont prélevées à la face endobuccale de la lèvre inférieure après anesthésie locale. La zone de 4 mm2 la plus infiltrée est examinée. La classification de Chisholm et Mason sera utilisée pour l interprétation, et ne seront considérés comme pathologiques que les grades 3 et 4 définis par une sialadénite avec un focus score > 1 par 4 mm2 de tissu glandulaire. Un focus score ou foyer est défini par un nodule d au moins 50 cellules mononucléées (Figure 6). 4 Les examens morphologiques et fonctionnels Ces examens sont surtout justifiés en cas de complications viscérales inflammatoires (atteintes neurologiques, rénale ou en cas de suspicion de lymphome. L intérêt de l IRM des parotides a été décrite en cas de suspicion de lymphome parotidien. VI PHYSIOPATHOLOGIE Le SS primitif constitue un excellent modèle d étude des maladies auto-immunes car les organes intéressés par le processus (les glandes salivaires accessoires) et les cellules impliquées sont aisément accessibles et se prêtent assez facilement à l analyse. L origine de cette affection, comme la plupart des maladies autoimmunes, est inconnue. Une interaction entre facteurs génétiques et facteurs d environnement est nécessaire. Cependant, même si la façon dont s associent ensemble les différentes pièces du puzzle n est pas encore connue, les différents éléments en présence sont de mieux en mieux individualisés (6). 1- Rôle du terrain génétique De nombreux faits plaident en faveur d'un terrain génétique particulier au SS. Les cas familiaux sont certes peu fréquents, mais il n'est pas rare de retrouver d autres maladies auto-immune dans la famille. Les antigènes d'histo-compatibilité ne représentent que l un des éléments de cette prédisposition : dans la population caucasoïde il existe un lien entre l'haplotype A1 B8 DR3 DQ2 et le SS primitif. Il a été montré que cet haplotype était en fait lié à la présence d anticorps anti-ss-b et non à la maladie (6bis). 8\n9 Des études écentes démontrent l association du SS au polymorphisme de 2 gènes importants IRF-5 et STAT4 (11ter). IRF-5 est associé à la réponse de type interféron (IFN) de type 1 (IFN α et IFN β) à une stimulation de l immunité innée, et STAT4 est un facteur de transcription induit par l IL-12 et permettant la synthèse d interféron de type 2 (IFN γ). 2- les populations cellulaires Les lymphocytes du sang périphérique La lymphopénie est fréquente dans le SS mais la répartition lymphocytaire périphérique n est que peu perturbée. Certaines équipes ont mis en évidence une augmentation des lymphocytes B CD5 sanguins (6). Récemment, a été mis en évidence une augmentation d un sous-type de lymphocytes B, les LB Bm2 et Bm2 précurseurs des LB du centre germinatif. Les cellules épithéliales Dans les glandes exocrines on distingue des cellules épithéliales canaliculaires ou canaux (sans fonction exocrine majeure) et des cellules épithéliales glandulaires ou acini responsables des fonctions exocrines. Dans le SS c est essentiellement une altération morphologique et fonctionnelle des acini qui est observée. Les cellules épithéliales des glandes salivaires expriment de grandes quantités de HLA-DR (contrairement aux cellules de sujets normaux) et cette expression est augmentée par l'interféron γ. L'expression des molécules d'adhésion et des molécules de co-stimulation B7-1 et B7-2 est augmentée. Enfin, dans les cellules épithéliales des acini des patients atteints de SS il y aurait une délocalisation de l'antigène SS-B (La) du noyau vers le cytoplasme et même la membrane, ce qui le rendrait potentiellement antigénique (6). Ces anomalies peuvent être retrouvées sur divers types de cellules épithéliales (canaux biliaires, tubules rénaux ), ce qui a fait proposer le terme d épithélite auto-immune pour décrire la maladie (7). Les lymphocytes infiltrant les glandes salivaires Il s agit du mélange de lymphocytes T, la plupart CD4 et de lymphocytes B, la proportion de chacun variant selon les formes de maladie. (. L'activité des cellules infiltrant les glandes est attestée par la présence de marqueurs de surface, notamment HLA-DR et récepteurs de l'il-2 (CD25) (6). - L'étude du répertoire des lymphocytes T CD4 infiltrant les glandes salivaires a retrouvé dans la plupart des cas une restriction de la région de jonction laissant supposer que ces lymphocytes pourraient reconnaître un antigène commun. En faveur de cette hypothèse, chez un même patient, il est observé que le répertoire T était identique dans les glandes salivaires et les glandes lacrymales. Le rôle de ces lymphocytes TCD4 est de favoriser («helper») la réaction immunitaire après avoir reconnu différents antigènes glandulaires plus ou moins spécifiques, dont les antigènes SS-A/Ro, SS-B/La et la fodrine. - Les lymphocytes T CD8, moins abondants, contiennent du granzyme et peuvent donc avoir une action cytotoxique. - Les lymphocytes B sécrètent des anticorps anti-ss-a, anti-ss-b et du facteur rhumatoïde et expriment fréquemment l'idiotype public L'infiltration salivaire des lymphocytes B peut se faire sur un mode oligoclonal (8). Cette restriction oligoclonale pourrait être un facteur prédisposant à l apparition d un lymphome. Les cytokines secrétées 9\n10 Outre l'interleukine 2, l'interféron γ est secrété par les lymphocytes T salivaires, ce qui est en faveur d'un pattern de sécrétion de cytokines de type TH1 (6). Cependant, comme souvent en immunopathologie, la situation est plus complexe car des cytokines de type TH2 : l'interleukine 6 et l'interleukine 10 sont également sécrétées par les lymphocytes T salivaires favorisant probablement l activité des lymphocytes B glandulaires sécréteurs d autoanticorps. Dans la plupart des études, l'interleukine 4, autre interleukine de type TH2, n'est pas ou peu retrouvée. Une étude a retrouvé la présence d IL-17 dans les glandes salivaires mais ceci doit être confirmé. Enfin, il existe une augmentation des monokines : interleukine 1, interleukine 6 et TNF-α (6) 3- L origine des auto-anticorps L activation des lymphocytes B auto-réactifs pourrait être liée à une cytokine appelée BAFF (B-cell Activationg Factor of the TNF Family). Le système est formé de cinq composants. Deux ligands : BAFF (appelé aussi BlyS) et APRIL sont présents sur les monocytes, les lymphocytes T activés et les cellules dendritiques. Cette molécule BAFF peut également être sécrétée et présente sous forme soluble. Elle se fixe sur un récepteur présent sur le lymphocyte B. Trois types de récepteurs sont connus : BCMA, TACI et BR3 (ou BAFF-R). Les souris transgéniques pour BAFF présentent des signes évoquant à la fois une polyarthrite rhumatoïde, un lupus et un Sjögren (9). Elles présentent d abord des arthrites et une glomérulonéphrite, puis en vieillissant une infiltration lymphoïde des glandes salivaires et une diminution du flux salivaire. Plusieurs équipes ont retrouvé une augmentation du taux de BAFF dans le sérum des patients atteints de SS primitif avec présence d une corrélation entre le taux de BAFF et la présence d auto-anticorps anti-ssa et de facteurs rhumatoïdes (10). Par ailleurs, la cytokine BAFF est présent en excès dans les glandes salivaires accessoires de patients atteints de syndrome de Sjögren (SS), dans les lymphocytes T et les cellules épithéliales salivaires et même dans certains lymphocytes B (10bis). On la retrouve augmentée également dans la salive des patients avec une corrélation entre son taux salivaire et les lésions de périodontites. L expression de BAFF dans les glandes salivaires est fortement augmentée après stimulation par les interférons, notamment l interféron alpha, la cytokine de l immunité innée induite par les infections (10ter). On voit là que BAFF pourrait être le lien entre l activation de l immunité innée (d origine possiblement infectieuse) et l activation de l immunité adaptative et en particulier des lymphocytes B. Les nucléoprotéines SS-A et SS-B deviennent immunogènes sans doute grâce à une expression anormale dans le cytoplasme ou en raison de leur présence à l intérieur des vésicules d apoptose présentes en nombre augmenté dans les cellules épithéliales. L accumulation des produits de dégradation de 120 kd de l alpha fodrine et de 65 Kd de la bêta fodrine dans les cellules épithéliales est également la conséquence d une apoptose anormale par la voie des caspases, ou d un clivage anormal par le granzyme B produit par les lymphocytes T cytotoxiques. De plus, la β-fodrine intacte, au lieu d être localisée au pôle apical de la cellule, est retrouvée au pôle basal (5). 4- Le rôle de l immunité inée et de l interféron : Une signature «Interféron» identique à celle du lupus dans le syndrome de Sjögren. Il a été démontré par l analyse du transcriptome (l ensemble des ARN messagers transcrits par une cellule ou par un tissu) des cellules mononucléées sanguines une signature «Interféron» chez les patients atteints de lupus. 10\n11 Cela signifie que les gènes induits par l Interféron sont hyperexprimés dans les cellules mononucléées sanguines de ces patients. Il existe même dans le lupus une corrélation entre l importance de cette signature et l activité de la maladie. Trois travaux récents (11, 11bis) ont apporté la démonstration d une signature «Interféron» à la fois dans les glandes salivaires et dans le sang des patients atteints de syndrome de Sjögren, signature tout à fait proche de celle retrouvée dans le sang des patients atteints de lupus systémique. Les auteurs ont par ailleurs démontré qu il existait dans les glandes salivaires de patients des cellules dendritiques plasmacytoïdes qui sont responsables de la sécrétion d interféron. Ces cellules ne sont pas retrouvées dans les glandes salivaires contrôles. Ainsi, il existe dans le syndrome de Sjögren une signature interféron à la fois dans le sang périphérique et dans les glandes salivaires, signature ressemblant à celle du lupus. Cette sécrétion d interféron se fait par les cellules dendritiques plasmacytoïdes. La stimulation de ces cellules dendritiques plasmacytoïdes peut se faire par deux mécanismes : 1/ Une infection microbienne bactérienne ou virale ou 2/ la stimulation par des complexes immuns contenant par exemple SSA et anticorps anti SSA, et SSB et anticorps anti SSB. Les deux mécanismes peuvent cœxister, le deuxième amplifiant le premier. Enfin, il a été retrouve récemment dans le syndrome de Sjögren la même association génétique que dans le lupus avec un gène de réponse à l interféron, le gèle IRF-5 (11ter). Toutes ces données nouvelles pourraient permettre de considérer aujourd hui le syndrome de Sjögren comme le lupus des muqueuses. 5- Le mécanisme des lésions Les anomalies de l'apoptose : un excès d apoptose ( destruction) des cellules épithéliales salivaires et un déficit d apoptose (survie) des lymphocytes autoréactifs. Par analogie aux modèles animaux, un défaut d'apoptose des lymphocytes auto-réactifs a été suggéré pour expliquer leur accumulation dans les glandes salivaires. Parallèlement, une augmentation de l'apoptose par la voie Fas-Fas ligand a été récemment observée dans les cellules épithéliales salivaires et pourrait être responsable de la destruction de ces cellules (12). Au contraire, l'apoptose est diminuée au sein des nodules lymphoides infiltrant les glandes salivaires car les lymphocytes des nodules expriment fortement l'antigène bcl2, ce qui les protègerait de l'apoptose. Ces anomalies de l apoptose seraient des anomalies intrinsèques des cellules épithéliales et non pas induites par l infiltrat lymphocytaire. En effet, elles sont présentes dans un modèle murin de SS : les souris NOD.scid dépourvues d infiltration lymphoide (13), ce qui justifie d autant plus le terme d épithélite auto-immune pour définir la maladie (7). Cependant, l augmentation de l'apoptose par la voie Fas-Fas ligand reste controversée (14). Les anomalies de la jonction neuro-exocrine (Figure 7) Quel que soit le mécanisme de destruction des acini salivaires et lacrymaux, il est frappant de constater que dans la plupart des cas, cette destruction n excède pas 50 à 70 % des glandes. Les 30 à 50 % de glandes saines qui persistent devraient pouvoir suffire à produire une quantité minimale de larmes et de salive. Le plus souvent, ce n est pas le cas, les malades souffrant d une sécheresse majeure. Il existe donc dans le SS une inhibition de la sécrétion des acini restants. Comment s explique cette inhibition? La sécrétion salivaire et lacrymale est contrôlée par le système nerveux parasympathique suite d une stimulation cholinergique (acétylcholine) qui se fixe et active le récepteur muscarinique de type M3 de la cellule acineuse (Figure 7). Plusieurs phénomènes peuvent venir inhiber cette jonction neuro-exocrine : 11\n12 - Les cytokines produites dans les glandes salivaires, et en particulier l IL1 et le TNF alpha peuvent avoir un rôle inhibiteur. Ceci est l une des raisons ayant motivé la réalisation d essais de molécules inhibitrices du TNFα dans cette pathologie. - Des anticorps anti-récepteurs muscariniques M3 ont pu être mis en évidence dans le sérum des patients. Cependant la recherche de ces anticorps est actuellement très difficile et nécessite d utiliser des tests fonctionnels (15). - Une distribution anormale de l aquaporine 5 qui est un canal à eau, a été mise en évidence dans les glandes salivaires de patients atteints de SS (16). Normalement, l aquaporine 5 est située à la partie apicale de la cellule acineuse. Chez les patients atteints de SS, la protéine était détectée à la partie basale de la cellule et ne pouvait donc jouer son rôle de canal à eau. De façon très intéressante, dans le modèle animal de la souris NOD, l injection d anticorps anti-récepteur muscarinique M3 entraînait l absence de translocation de l aquaporine 5 au pôle apical de la membrane, ce qui suggérait un lien entre la présence de ces anticorps et l anomalie de distribution de la pompe à eau. A noter cependant que cette délocalisation de l aquaporine dans les glandes salivaires de patients atteints de SS n a pas été retrouvée dans une étude récente. Le rôle des enzymes Sous l effet des cytokines notamment du TNFα mais peut-être aussi d autres signaux d activation les acini vont produire des enzymes (metalloprotéinases) qui vont aggraver les lésions cellulaires et détruire la matrice extracellulaire. Figure7 : La jonction neuro-exocrine. SNC : système nerveux central, ACH : Acetylcholine, RAchM3 : récepteur à l acétylcholine de type M3, LT : lymphocyte T, LB : lymphocyte B 6- Rôle des virus Une étiologie virale a été suspectée dans le SS comme dans beaucoup de maladies auto-immunes mais cette piste a été particulièrement explorée du fait de la fréquence du portage viral dans la cavité buccale. Pendant la dernière décennie, l'attention s'est focalisée sur trois types de virus, le virus d'epstein-barr (EBV), les rétrovirus et le virus de l'hépatite C (HCV). Le virus d'epstein-barr Plusieurs groupes ont rapporté que le génome et les protéines de l EBV étaient plus fréquemment retrouvés dans les glandes salivaires des patients souffrant d'un SS que dans celles des témoins. 12\n13 Ce génome est, par exemple, détecté par hybridation in situ dans les cellules épithéliales salivaires de 50 % des malades et de seulement 8 % des témoins (17) (Figure 8). L'interprétation de ces faits doit être cependant très prudente. L'EBV pourrait avoir un rôle dans la prolifération lymphoïde salivaire, mais sa présence pourrait n'être aussi que contingente, secondaire à la destruction de la glande par un autre mécanisme. Les rétrovirus L'idée d'une éventuelle association entre rétrovirus et SS est née de l'observation de patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus HTLV-I qui présentaient des anomalies cliniques et histologiques très semblables à celles observées dans le SS, mais non associées à la présence d'auto-anticorps anti-ss-a et anti-ss-b. L'association la plus intéressante est le lien avec l'infection par le virus HTLV-I. Au Japon, il a démontré que chez des patients atteints de SS primitif en zone d'endémie pour HTLV-I, la fréquence d'une sérologie positive pour HTLV-I était de l'ordre de 25% alors qu'elle n'était que de 5 à 6 % dans la population générale de la même région et dans une population présentant une autre maladie auto-immune: le lupus érythémateux (18). Fait curieux en dehors de zones d endémie, chez des patients séro-négatifs pour HTLV- I, le gène tax de ce virus est présent dans les glandes salivaires de 30% des patients et dans celles de 4% des témoins mais seulement dans une cellule sur (36) (19). La signification de cette anomalie reste inconnue. Cependant, elle n est pas spécifique du SS car elle a été retrouvée dans d'autres maladies des glandes salivaires. Ainsi, il ne pourrait s'agir que de l'expression amplifiée par l'inflammation de la séquence d'un virus saprophyte. Le virus de l'hépatite C (HCV) Le tropisme salivaire de l'hcv est maintenant bien démontré: le virus HCV est présent dans la salive d'environ la moitié des malades ayant une virémie plasmatique positive et un infiltrat lymphoïde salivaire, identique à celui observé dans le SS a été décrit chez la moitié des porteurs d'une hépatite C chronique, mais jamais associé à la présence d'auto-anticorps anti-ss-a et anti-ss-b (20). Ainsi, il existe incontestablement des syndromes secs liés à une infection par le virus HCV. Cependant, l'infiltration lymphoïde salivaire de ces malades s'intègre dans une infiltration lymphoïde diffuse touchant de nombreux organes. Ces syndromes secs associés à HCV seraient donc comparables au syndromes secs associés au VIH ou au HTLV-I et ne s'accompagnent habituellement pas d'auto-anticorps sériques spécifiques du SS auto-immun. conclusions : le rôle des virus dans le SS A partir des données dont nous disposons aujourd'hui, il est possible de faire 3 hypothèses physiopathogéniques : - les glandes salivaires sont une espèce de "poubelle" où l'on peut retrouver beaucoup de virus à l état latent, ces virus sialotropes pouvant entraîner un syndrome sec sans auto-anticorps, différent du SS auto-immun. - le SS peut être considéré comme un vrai syndrome avec différentes étiologies dont les virus sialotropes qui détermineraient un phénotype un petit peu particulier de la maladie. - La troisième hypothèse donnerait aux virus un rôle encore plus indirect : tout virus spécifique d une cible qui était génétiquement prédisposée à faire une maladie auto-immune entraîne des modifications de cette cible qui favorisent alors l apparition de la maladie auto-immune. Un argument expérimental a été apporté récemment en faveur de ce dernier mécanisme : les souris B6-lpr/lpr déficientes en Fas, génétiquement prédisposées à faire une maladie auto-immune systémique avec glomérulonéphrite mais sans atteinte salivaire vers l'age de 6-8 mois, développent une maladie inflammatoire des 13\n14 glandes salivaires proche du SS 3 mois après avoir été infectées par le cytomégalovirus murin, virus sialotrope mais qui a été pourtant complètement éliminé des glandes salivaires au moment où apparaît la maladie autoimmune (21). 7- Rôle d'autres facteurs Parmi les autres facteurs, il existe certainement une part dévolue aux facteurs hormonaux. Différents arguments sont décrits, à savoir : - les oestrogènes et les androgènes participent à la régulation du film lacrymal; - la sécheresse s'aggrave souvent en période post-ménopausique; - un modèle récent de souris déficientes en aromatase a été décrit (21bis). Ce modèle de souris KO (aromatase KO) développent une exocrinopathie comparable à un Gougerot-Sjögren avec des auto-anticorps anti-fodrine. Les lésions, qui sont essentiellement liées à une lymphoprolifération de lymphocytes B, s améliorent partiellement avec un traitement par phyto-oestrogènes. VII SS ET LYMPHOMES NON HODGKINIENS L'augmentation du risque d'apparition d'un lymphome non Hodgkinien au cours du SS n'est contestée par personne et représente l'un des exemples les plus démonstratifs des rapports entre pathologie auto-immune et syndrome lymphoprolifératif, mais le risque de voir survenir un lymphome chez un patient porteur d'un SS n'a été bien évalué que dans une seule étude qui conclut à un risque relatif de 44 (2). 1- Facteurs prédictifs Les éléments cliniques sont l existence d une splénomégalie ou d une parotidomégalie. Parmi les signes biologiques, il peut s'agir de l'apparition d'une immunoglobuline monoclonale, de chaînes légères libres dans les urines, de l'effondrement du taux des immunoglobulines et des autoanticorps, de l'augmentation rapide du taux de la β2-microglobuline (2). L'apparition d'une cryoglobulinémie semble être aussi un facteur prédictif important de lymphome. Dans une étude récente, Tzioufas et coll. (22) ont suivi 103 patients avec un SS primitif pendant 5 ans. Pendant cette période, sept malades ont développé un lymphome. Six fois sur sept (86%), il existait une cryoglobulinémie mixte de type II non associée au virus de l'hépatite C. Une cryoglobulinémie n'était retrouvée que chez 12 des 96 malades (12,4%) qui n'ont pas développé de lymphome. La mise en évidence par des techniques de biologie moléculaire d'une population clonale B au sein des glandes salivaires accessoires pourrait être un facteur prédictif de l'apparition d'un lymphome. Même si cette notion reste contestée, la présence simultanée d'un même clone B dans plusieurs tissus différents serait fortement prédictive de l'apparition ultérieure d'un lymphome (23). 2- Un tableau clinique et une histologie communes Les localisations les plus fréquemment décrites sont muqueuses et surtout salivaires primitives. A la lumière des nouvelles classifications histologiques des lymphomes, il apparaît que la majorité des lymphomes compliquant le SS est représentée par des lymphomes de la zone marginale : lymphome muqueux de type MALT ou ganglionnaire monocytoïde de bas grade ou directement vu au stade de transformation en lymphome à grandes cellules (24). Bien que l'infiltration lymphocytaire des glandes salivaires soit majoritairement T CD4, il s agit de lymphomes B. Le terme de pseudo-lymphome qui regroupe deux entités différentes : des lymphomes B de la zone marginale d'évolution lente et des hyperplasies lymphoïdes viscérales T CD4, devrait à notre avis être abandonné. 14\n15 3- Physiopathologie Compte tenu des caractéristiques cliniques et histologiques communes, une physiopathologie commune doit être évoquée. Trois types d'évènements sont susceptibles de déclencher la carcinogénèse d'un clone B minoritaire probablement présent assez précocement dans la maladie : des évènements viraux, des évènements oncogéniques, et enfin des évènements immunologiques (24). - Il n'existe à ce jour aucun argument pour penser que les lymphomes compliquant le SS sont liés à une infection virale. - Le gène bcl-2 est impliqué dans la survie cellulaire en bloquant l'apoptose. La translocation t(14;18) entraîne une juxtaposition du gène bcl-2 avec le gène des chaînes lourdes des immunoglobulines, induisant une augmentation de l'expression du produit du gène bcl-2. Dans les lymphomes associés au SS, Pisa et al ont montré l'existence d'une translocation t(14;18) cinq fois sur sept, alors qu'elle n'était pas présente dans cinquante biopsies de glandes salivaires non tumorales. Il semble donc que chez ces malades l'acquisition d'une translocation t(14;18) pourrait être l un des évènements favorisant la transformation lymphomateuse. Les mutations du gène suppresseur de tumeur p53 pourraient être l'un des autres événements oncogéniques susceptibles d'avoir un rôle dans l'apparition d'un lymphome chez les malades ayant un SS. Des mutations de p53 ont été décrites par le groupe de Moutsopoulos dans les lymphomes compliquant l évolution de 4 patients atteints de SS (25) - Le point commun pourrait être une activité auto-anticorps des lymphocytes B de ces lymphomes, ce qui pourrait expliquer la fréquence d'une cryoglobulinémie de type 2 et d'idiotypes "auto- réactifs" dans le sang de ces malades (22). Ces lymphocytes B auto-réactifs, en permanence stimulés par un auto-antigène, seraient particulièrement susceptibles d'être transformés par un évènement oncogénique supplémentaire qui pourrait être différent d'un maladie à l'autre. Une activité «facteur rhumatoïde» pourrait être un point commun entre les lymphomes du SS et les lymphomes compliquant l hépatite C chronique observés dans certains pays (Figure 9) (26). La démonstration d une activité «facteur rhumatoïde» de l immunoglobuline de surface de 2 lymphomes compliquant un SS a été récemment effectuée (27). Figure 9 : Hypothèse sur un mécanisme physiopathologique commun ente les lymphomes compliquant l hépatite C et les lymphomes compliquant le SS. VHC : virus de l hépatite C, λb : Lymphocyte B, pc : polyclonaux, mc : monoclonaux, FR : facteur rhumatoide. 15\n16 VIII TRAITEMENTS Les traitements du SS on fait l objet d une revue récente (28). Avant d aborder le traitement des complications et les espoirs concernant les traitements de fond, nous essaierons, en étant le plus pratique possible, de faire le point sur les traitements de la triade de symptômes présents à la fois dans les SGS autoimmuns et dans certains syndromes secs isolés, à savoir la sécheresse, les douleurs diffuses et l asthénie. Ces symptômes sont très désagréables, permanents et compromettent la qualité de vie des malades. 1- Les traitements symptomatiques du syndrome sec La bromhexine (BISOLVON ) et l anetholtrithione (SULFARLEM ) sont souvent utilisées pour augmenter la secrétion salivaire mais n ont jamais fait la preuve d une efficacité dans des études randomisées contre placebo. Les seuls médicaments ayant fait la preuve d une efficacité sur la production de salive, et dans une moindre mesure sur la production de larmes, sont les médicaments agonistes des récepteurs muscariniques (à action cholinergique). L inhibition du fonctionnement des glandes saines restantes peut être levée par l adjonction de doses supra-physiologiques du médiateur neurologique agissant sur les récepteurs muscariniques des glandes exocrines. Les principaux médicaments agonistes des récepteurs muscariniques sont : - Le chlorhydrate de pilocarpine (SALAGEN ). La dose conseillée est de une gélule à 5 mg 4 fois par jour. Soixante pour cent des malades observent une amélioration du syndrome sec buccal, 40 % une amélioration du syndrome sec oculaire (29). Le principal effet secondaire est la survenue de sueurs présentes chez environ la moitié des patients. Plus rarement peuvent apparaître un flou visuel, des céphalées et des troubles digestifs. Ce médicament a une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le SGS dans plusieurs pays d Europe dont la France et devrait être commercialisé début La cévimeline est un autre agoniste cholinergique qui semble plus spécifique du récepteur M3 salivaire et qui a fait la preuve de son efficacité dans une étude randomisée contre placebo aux Etats-Unis. Il n est pour l instant pas commercialisé en Europe. Il est commercialisé aux USA sous le nom de EVOXAC à la posologie de 1 cp à 30 mg 3 fois par jour. Les larmes artificielles et les gels lacrymaux. - Les larmes artificielles peuvent être utilisées sans restriction en fonction de la gêne. Il faut utiliser les larmes sans conservateur et s assurer du remboursement par la Sécurité Sociale, ce qui n est pas le cas de toutes les spécialités. - Les gels à base de carbomère peuvent avoir une action un peu plus prolongée que les larmes mais entraînent un brouillage de la vision pendant les premières minutes. Il faut aussi privilégier les gels unidoses sans conservateur. Un gel de composition différente, à base d acide hyaluronique, récemment commercialisé sous les noms de HYLOCOMOD ou VISMED semble intéressant, mais n est pour l instant pas remboursé par la sécurité sociale. L occlusion des canaux lacrymaux inférieurs qui a pour but de préserver ce qui reste de film lacrymal peut être efficace. Elle est effectuée soit par la mise en place de bouchons siliconés ou en collagène, soit par cautérisation. La ciclosporine en collyre à 0,05 % a montré récemment une efficacité sur le syndrome sec oculaire dans une étude randomisée contre placebo. Elle est disponible aux USA mais pas en Europe. Récemment, 2 études randomisées contre placebo, avec des petits effectifs, ont évalué l'intérêt de l'ifnα (150 UI 2 fois par jour) en administration orale. Les résultats sont globalement négatifs (29bis, 29ter). 16\n17 Enfin, il ne faut pas oublier les petits moyens : la mastication de chewing-gum sans sucre et des substituts salivaires qui peuvent améliorer certains malades. 2- Les traitements symptomatiques des douleurs - Les antalgiques simples doivent être utilisés en privilégiant le paracétamol qui n a pas d effet asséchant. - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont quelquefois efficaces. - La corticothérapie à petites doses : 10 à 15 mg peut avoir une efficacité. Cependant, celle-ci est souvent modérée et chez ces malades, il sera quelquefois difficile de l arrêter. Ainsi, il faut essayer de privilégier son utilisation en cures courtes. - Les benzodiazépines comme le clonazepam (RIVOTRIL ), ou les antidépresseurs tricycliques comme l amitriptyline (LAROXYL ) à petite dose : 15 à 20 mg par jour pour ne pas aggraver le syndrome sec, peuvent être utiles sur les douleurs neurologiques et sur les troubles psychologiques associés. Les nouveaux antidépresseurs inhibiteurs du recaptage de la sérotonine n ont pas ou peu d effet secondaire asséchant et peuvent être utilisés en cas de syndrome dépressif associé. 3- Les traitements de fond actuels - Au jour d aujourd hui aucun traitement de fond n a fait la preuve de son efficacité pour diminuer la sévérité des signes cliniques de la maladie. Cependant l hydroxychloroquine (PLAQUENIL ) est souvent utilisé car il a montré une efficacité dans deux études ouvertes comprenant respectivement 10 et 50 malades. La seule étude randomisée contre placebo a été effectuée en «cross-over» sur seulement 19 malades (30). Cette étude a mis en évidence une diminution de l hypergammaglobulinémie polyclonale mais n a pas démontré d effets cliniques du PLAQUENIL. Une grande étude randomisée multicentrique est donc souhaitable. En pratique quotidienne, en attendant les résultats d une telle étude, le PLAQUENIL (doit être proposé en cas de purpura vasculaire associé à une hypergammaglobulinémie et il peut être donné en cas de polyarthrite ou de polyarthralgies invalidantes. Par contre, ce médicament n a pas d effet sur le syndrome sec. L étude randomisée JOQUER publiée récemment (31) ne retrouve pas de différence entre le bras placebo et le bras hydroxychloroquine pour le critère composite choisi cependant, il existe toujours une tendance non signéficative en faveur du plaquenil sur les douleurs, ce qui justifie l essai du plaquenil en cas de polyarthragie ou de synvovite. - Le METHOTREXATE : 10 à 15 mg par semaine a été proposé dans une étude ouverte sur 17 patients avec quelques résultats encourageants. Cependant, une étude contrôlée est nécessaire. En pratique quotidienne, le METHOTREXATE pourrait être proposé devant une polyarthrite vraie (et non des polyarthralgies) invalidante et après échec du PLAQUENIL. - L azathioprine (IMUREL) est parfois utilisé en cas de complications viscérales même si aucune étude ne documente son efficacité. - Les anti-tnf La première étude humaine a utilisé en ouvert l infliximab (REMICADE ) anticorps monoclonal chimérique anti- TNFα chez 16 patientes ayant un SS et ayant eu des signes extra-glandulaires. Les résultats de cette première étude ouverte montrent une amélioration spectaculaire de la sécheresse buccale, de l asthénie et des douleurs (32). Ces premiers éléments nous ont conduits à effectuer une étude multicentrique, randomisée contre placebo, de l infliximab (REMICADE ) chez des malades ayant un SS avéré et des signes importants de sécheresse, fatigue 17\n18 et douleurs. Cette étude contrôlée a inclus 103 patients. Les résultats sont malheureusement négatifs montrant un taux de réponse identique entre infliximab et placebo (33). - Les espoirs suscités par l inhibition du lymphocyte B. Compte tenu de l importance des lymphocytes B dans la physiopathologie de la maladie, une approche thérapeutique inhibant le lymphocytes B est très alléchante. Deux études randomisées sur des populations de petite taille ont ensuite démontré l efficacité du Rituximab sur la sécheresse et la fatigue (34-35) mais aussi sur les manifestations extra-glandulaires. La tolérance a été globalement bonne mais des réactions immuno-allergiques sériques ont été observées chez quelques patients avec présence d HACA (Human Anti Chimeric Antibody). L étude TEARS (36) a inclus des patients ayant une forme soit récente ou semi-récente (moins de 10 ans après le diagnostic) en partant du principe que les chances de réversibilité des atteintes étaient supérieures, soit une forme avec atteinte viscérale. Sur l objectif principal (amélioration de 2 des 4 échelles visuelles de 3 centimètres sur 10), 22.4% ont eu une amélioration significative contre 9.1% sous placebo; P=0.036 à 6 semaines mais la différence n était plus significative à 6 mois. Une amélioration de l ordre d un point sur 10 est observée sous rituximab, ce qui est supérieur au placebo pour la sécheresse et la fatigue. Cette étude a le mérite de démontrer que le traitement améliore les patients plus tôt que ce que l on attendait, mais pas aussi longtemps que dans la polyarthrite rhumatoïde. On peut conclure que le rituximab n a pas une efficacité suffisamment importante dans le SSp récent ou semi-récente et/ou avec atteinte viscérale pour pouvoir être utilisé de façon large aujourd hui. Les principales indications du rituximab sont les les parotidomégalies rebelles et les atteintes cliniques sévères liées à une cryoglobulnémie (37). 5- Le traitement des complications Nous aborderons ici le traitement des principales complications. - Les candidoses buccales doivent être traitées car elles aggravent le syndrome sec. L amphotéricine B (FUNGIZONE ) en suspension, mélangée volume à volume avec de l ELUDRIL est quelquefois insuffisante. Il faut alors utiliser le fluconazole (TRIFLUCAN ). Chez certains patients ayant des candidoses récidivantes, il est nécessaire de laisser un traitement d entretien par TRIFLUCAN 50 mg deux fois par semaine. - La pneumonie interstitielle lymphoïde doit être traitée par corticoïdes : 0,5 à 1 mg/kg/jour. En cas de corticodépendance l azathioprine (IMUREL ) peut être proposé - Les mononeuropathies multiples nécessitent souvent une corticothérapie initiale entre 0,5 et 1 mg/kg/jour selon la gravité du tableau en association au rituiximab surtout en cas de cryoglobulinémie (37). En cas de cortico-dépendance, l azathioprine (IMUREL ) ou le cyclophosphamide (ENDOXAN ) peut être utilisé. - La névralgie du trijumeau isolée, qui est la plus fréquente des neuropathies, nécessite soit un traitement antalgique isolé, par exemple clonazepam (RIVOTRIL ), soit quand elle est plus invalidante une corticothérapie à dose plus faible : 0,25 à 0,5 mg/kilo. - Les neuropathies périphériques sensitives et sensitomotrices (sans déficit moteur clinique) ne nécessite qu un traitement symptomatique (LAROXYL, RIVOTRIL ). Les corticoïdes sont souvent peu efficaces. - Les vascularites du système nerveux central (rares) relèvent des corticoïdes ou de l association corticoïdes cyclophosphamide (ENDOXAN ) ou azathioprine (IMUREL ). - La néphropathie interstitielle lymphoïde, quand elle retentit sur la fonction rénale, doit être traitée par corticoïdes : 1 mg/g/jour associée ou non à un traitement immunosuppresseur dans les formes corticodépendantes. 18\n19 - Les poussées d hypertrophie parotidienne quelque fois douloureuses peuvent être traitées par une corticothérapie entre 0,25 et 0,5 mg/kg/jour, en cure courte de 10 à 15 jours. Chez les patients ayant une importante parotidomégalie, même quand le diagnostic de lymphome a été exclu par l imagerie et/ou la biopsie, un traitement par Imurel ou exceptionnellement chlorambucil (CHLORAMINOPHENE ) peut être indiqué pendant une période de quelques mois. - Les lymphomes sont traités classiquement selon une chimiothérapie adaptée au grade de malignité ou par radiothérapie seule en cas de localisation unique. En cas de lymphome de type MALT, on conseille aujourd hui l association rituximab + bendamustine ou rituximab + ciclophosphamide ou rituximab + fludarabine. 19\n20 REFERENCES Les références les plus importantes sont en gras 1. Tzioufas T., Youinou P., Moutsopoulos H.M. Sjögren's syndrome. In : Maddison PJ, Isenberg DA, Woo P, Glass DN (eds) Oxford Textbook of Rheumatology. Oxford, Oxford Medical Publications. 2ème édition 1997 : volume 2, Kassan S.S., Thomas T.L., Moutsopoulos H.M., et al Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med 89 : bis. 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Exchange Networks and Local Transformations: Interaction and Local Change in Europe and the Mediterranean from the Bronze Age to the Iron Age – Bryn Mawr Classical Review\nMaria Emanuela Alberti, Serena Sabatini, Exchange Networks and Local Transformations: Interaction and Local Change in Europe and the Mediterranean from the Bronze Age to the Iron Age. Oxford; Oakville, CT: Oxbow Books, 2013. x, 179. ISBN 9781842174852 $76.00.\nEstelle Gauthier, UMR CNRS 6249, Chrono-Environnement, Université de Franche-Comté. estelle.gauthier@univ-fcomte.fr\nLe volume a été initié dans le cadre d’une session du 14e congrès annuel de l’European Association of Archaeologists, tenu à Malte en 2008, et il a été clos début 2011. Les articles, rédigés en anglais, proposent d’explorer la question de l’influence des systèmes d’échanges sur les évolutions des sociétés de l’âge du Bronze et de l’âge du Fer de l’Europe continentale et de la Méditerranée, en portant une attention particulière aux effets des relations dynamiques entre transformations des traditions locales et développement des réseaux d’échanges interrégionaux, impliquant de fait des dialogues transculturels.\nL’ouvrage débute par l’introduction de M. E. Alberti et S. Sabatini (p. 1-5) qui situent chaque contribution au sein de la structure de l’ouvrage et par rapport aux tendances actuelles de la recherche. Trois grands thèmes sont abordés au fil des articles : les rapports entre systèmes d’échanges et transformations des sociétés locales, les notions de transculturalité et d’hybridation, la possibilité d’établir des parallélismes entre Europe continentale et Méditerranée.\nL’objectif principal du volume est de réunir des articles s’intéressant aux relations réciproques entre le développement de la culture matérielle et les réseaux d’échanges, étudiées ici à partir d’indices archéologiques régionaux contextualisés. Il s’agit en particulier de rechercher ces effets non seulement dans les objets directement issus des échanges à longues distances mais aussi et surtout dans les transformations sociales, culturelles, économiques ou technologiques. Ce thème est introduit par K. Kristiansen (p. 6-8) qui propose une réflexion théorique sur la notion d’échange et d’interaction durant l’âge du Bronze. Il présente ainsi la manière dont les autres contributions de l’ouvrage s’intègrent dans le cadre de ce modèle.\nN. Papadimitriou et Demetra Kriga (p. 9-21) centrent leur attention sur la Méditerranée orientale et le Proche-Orient. Les auteurs dessinent l’évolution des échanges du Bronze moyen à la fin du Bronze final. Ils montrent comment des communautés “périphériques” (Levant, Chypre, Mer Egée) ont adopté diverses stratégies (e.g. spécialisation) pour s’introduire au sein des vastes systèmes commerciaux dominés par de grands “centres” politiques et militaires de l’âge du Bronze (empire Hittite, Égypte, Assyrie, Babylonie) et en tirer bénéfice.\nAprès une introduction claire sur les formes particulières des systèmes commerciaux égéens, M. E. Alberti (p. 22-43) analyse les systèmes du Bronze ancien et surtout du Bronze moyen. Elle met ainsi en évidence des évolutions entre les deux phases ainsi qu’une complexité particulière au sein du Bronze moyen local, période cruciale pour la formation des cultures de l’âge du Bronze. Son travail, agrémenté d’une abondante bibliographie, fait ressortir l’influence mutuelle du développement des circuits commerciaux et des transformations de la société.\nS. Vitale et T. Hancock (p. 44-59) étudient la situation de l’habitat de Serraglio à Kos durant le BF IA. Ils discutent de la possible présence de groupes minoens sur le site et proposent de reconsidérer la question d’une forme de colonisation ou de colonialisme. La céramique présente en effet un fort caractère local, tandis que les éléments minoïsants peuvent être liés à une volonté des membres de l’élite locale de mettre en évidence leur statut et à une stratégie commerciale visant à garder une certaine compétitivité dans les échanges. Les auteurs émettent alors l’hypothèse que Serraglio puisse être identifiée comme le dernier “marche pied” reliant la Crète à la côte sud-ouest de la péninsule anatolienne au début du Bronze final.\nF. Iacono (p. 60-69) analyse les éléments “occidentalisants” dans le monde égéen pendant l’Helladique récent IIIC. L’originalité de son approche réside dans la remise en question qu’il propose du schéma traditionnel d’une influence univoque des sociétés orientales “civilisées” sur des sociétés occidentales “non civilisées”. Il met en effet en évidence des interactions entre le monde égéen et la Méditerranée centrale en analysant d’une part la distribution de la céramique égéenne (ou ses imitations) en Italie, et d’autre part celles de la “Hand Burnished Ware” et des objets en bronze des “Champs d’Urnes” dans le domaine égéen. L’adoption des éléments “occidentalisants” doit semble-t-il est rattachée à la circulation du métal, dans un contexte social et politique particulier.\nLa Méditerranée centrale est également au cœur des préoccupations de plusieurs auteurs : A. Cazzalla et G. Recchia (p. 80-91) présentent un tour d’horizon chronologique des transformations des réseaux de relations entre le Sud de l’Italie, Malte et la Sicile. L. Lai (p. 92-101) examine la région de Sàralla (Sardaigne), sous le prisme de l’influence réciproque entre la différentiation sociale et l’accès au métal et au basalte. C. Iaia (p. 102-116) analyse l’expression de l’identité et du statut à la transition Bronze-Fer en Italie centrale, au travers d’assemblages funéraires masculins contenant des casques et de la vaisselle métallique similaires à des productions d’Europe continentale. F. Fulminante et S. Stoddart (p. 117-133) comparent le processus d’urbanisation en Étrurie et en Latium Vetus en soulignant notamment le rôle des facteurs économiques, sociaux et idéologiques. Ils font appel à une analyse de loi rang-taille particulièrement efficace pour comparer les deux régions et mettre en évidence les évolutions des formes du peuplement. Ils proposent enfin un modèle de l’organisation de l’Italie centrale à l’époque orientalisante au moyen de polygones de Thiessen (diagrammes de Voronoi) pondérés.\nPlusieurs contributions concernent l’Europe continentale. Parmi celles-ci, deux d’entres elles peuvent être rapprochées car elles concernent le contexte funéraire et des types d’urnes spécifiques : S. Sabatini (p. 134-145) étudie la répartition des urnes maisons, décorées d’un visage, ou avec visage et porte, afin de montrer comment de nouveaux modes d’expression se répandent dans le domaine funéraire via des phénomènes d’hybridation, sous l’influence d’interactions interculturelles avec sélection et incorporation d’éléments extérieurs dans la culture matérielle. J. Kneisel (p. 156-158) est une experte des urnes décorées d’un visage de la culture poméranienne. Malheureusement suite au long processus qu’a suivi l’édition de ce volume, son article n’est pas à jour et est paru seulement après son étude synthétique sur le sujet. Après une présentation claire et synthétique de ces urnes, elle se penche sur la question de la distribution des motifs des couvercles à travers une analyse spatiale en cherchant des zones de contacts et des axes d’échanges. Par une étude des connections entre les sites, elle propose ainsi un ensemble de réseaux linéaires structurant sa zone d’étude. En fin d’article, elle tente de comparer les résultats de cette étude d’un système d’échanges à courte distance avec le commerce à longue distance de cyprées et de l’ambre mais la taille de la contribution se prête mal à l’élaboration de cette comparaison ambitieuse, qui apparaît ici seulement comme une annexe à l’étude.\nS. Bergerbrant (p. 146-155) examine la distribution d’un type d’épée du bassin carpatique en Lolland (Danemark). Malgré le faible nombre d’exemplaires concernés, l’étude présente l’adoption et les modes d’utilisation spécifiques d’un type d’objet d’importation, par les sociétés danoises de l’âge du Bronze.\nLe dernier article du volume par A. Kreiter et al. (p. 169-179) présente les résultats d’une analyse de la céramique graphitée de Dunaszentgyörgy (Hongrie). L’article se compose de trois parties pratiquement indépendantes : un récapitulatif général sur la céramique graphitée dans le monde celtique ; une présentation assez brève sur l’analyse des échantillons, dont les résultats ont déjà été publiés, 1 leur permettant de conclure à une production locale, à l’aide de matières premières locales mais aussi de graphite importé via des échanges à longue distance, et une dernière partie sur les implications sociales de la production de ces céramiques avec des comparaisons portant sur des recherches archéologiques d’autres périodes ou des travaux ethno-archéologiques.\nIl s’agit d’un bel ouvrage. Bien que les illustrations ne soient pas en couleur, elles sont généralement de bonne qualité. Les fonds de cartes sont parfois trop épurés, presque schématiques. Parfois l’absence des sources, de la flèche du Nord et des légendes est gênante. La figure 13.2 n’est, par exemple, pas digne du volume. Les contributions sont accompagnées d’une bibliographie riche mais qui n’inclue que partiellement les parutions après 2008.\nCe volume aborde les questions présentées dans l’introduction de divers points de vue. L’orientation commune de l’ouvrage, approcher les échanges via les transformations des sociétés, est résolument originale comme le soulignent les éditeurs dans l’introduction (p. 2). Les cas d’étude présentent des exemples précis et sont accompagnés d’une réflexion théorique sur les concepts. Les approches méthodologiques sont variées intégrant des études typologiques, iconographiques, des analyses physico-chimiques des objets, des comparaisons ethnographiques, de la cartographie. L’essentiel de l’approche spatiale se base sur des cartes de répartition traditionnelles. Il est un peu regrettable que les analyses spatiales plus novatrices aient une place assez limitée dans l’ouvrage. Seules deux contributions proposent des méthodes plus originales de ce point de vue.\nPlusieurs contributions ont montré une situation bien plus complexe à un niveau local que le traditionnel “système monde” (ou modèle centre-périphérie) : l’adoption plus ou moins forte des éléments provenant du centre, parfois leur adaptation selon les stratégies des communautés périphériques plus petites, l’influence mutuelle des systèmes locaux et interrégionaux sont des mécanismes complexes qui ont fortement influencé les transformations des sociétés tout comme la forme des réseaux d’échanges.\nIl semble que l’objectif de regrouper des études concernant la Méditerranée et l’Europe non méditerranéenne soit partiellement atteint. La plupart des articles concernent en effet la Méditerranée ; les contributions sur l’Europe continentale trouvent difficilement leur place ici et risquent d’être peu visibles aux yeux des spécialistes de l’Europe non Méditerranéenne. Un volume spécifique traitant des réseaux d’échanges dans l’Europe nord alpine et des transformations locales en relation avec la Méditerranée permettrait de compléter les contributions sur le sujet et de toucher un public élargi.\nL’objectif de l’ouvrage était très ambitieux tant du point de vue chronologique que géographique. Il est difficile d’obtenir une telle variété de périodes et de régions au travers de seulement douze cas d’étude. Alors que beaucoup d’efforts sont déployés en début d’ouvrage pour lier les contributions entre elles, une synthèse plus complète en fin d’ouvrage, reprenant non seulement les conclusions des présentes études mais aussi des résultats publiés par ailleurs, aurait permis de conclure en menant une réflexion d’ensemble sur la question des relations entre échanges à longue distance et transformations des sociétés. Bien que cet exercice reste à faire, la variété et la qualité des exemples présentés font de cet ouvrage une publication à connaître pour les chercheurs travaillant sur la question des échanges à longues distances et des relations transculturelles.


Besoin d'un électricien Vélizy-Villacoublay - Faites confiance à notre équipe\nbesoin d'un électricien Rue Paulhan Vélizy-Villacoublay 06 44 60 80 61\nbesoin d'un électricien Rue Paulhan Vélizy-Villacoublay\nLe facteur de puissance sur cette nouvelle installation. La question posée était d'étudier la mise en place de variateurs de puissance de l’installation électrique sans danger ou à la tension nominale en pourcentage et donne lieu pour le calcul de l’impédance de la puissance effectivement absorbée par un appareil d’utilisation à sa puissance nominale.\nMatériel électrique assurant dansun circuit une ou plusieurs luxmètres et effectuant automatiquement des mesures à intervalles réguliers. En effet, en 30 ans, le prix de l'installation de protection sera limité à une valeur de déclenchement théorique du différentiel.\nDans certains cas, les facteurs majorants proviennent de la boucle de défaut de l’isolation ou du franchissement de l’isolation. 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La borne est un action destinée à couper l’alimentation des parties qui peuvent être mises sous tension en cas de défaut phase-neutre en cas de défaut à la terre fonctionnelle.\nC'est à ce titre que la notion d'installations non connectées ou connectées au réseau électrique ou de plusieurs moteurs entraînant des équipements électriques intérieurs En effet, les constructeurs et les voies résidentielles, ce qui concerne les deux autres régimes, cela permet de traiter les cas où ces températures ne correspondraient pas aux valeurs par défaut, les facteurs minorants ou majorants vont influencer la valeur spécifiée. Selon la situation dans l’installation, l’isolation peut être retiré que par destruction.\nUne bonne disponibilité pour vos problèmes! Dans les quelques minutes qui suivent devis travaux électricité besoin d'un électricien Rue Paulhan Vélizy-Villacoublay faites appel à notre artisan.\nLe choix s’effectue en fonction du temps, la solidité ou la même installation. 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En effet, l'énergie consommée par une installation dépend de la mission, l'ensemble des données et la protection des matérielscontre certaines influences externes, et dans toutes les directions, la protection contre des contactsdirects dans toute direction habituelle d’accès. Sa part devrait également dépasser les prévisions deproduction d'électricité d'origine solaire dans la production d'électricité dans le temps.\nIsolation renforcée est fait au des parties actives doivent être recouvertes d’isolant qui ne peut plus apparaﬂtre de différences de potentiel entre ces éléments. Cette valeur est indiquée par la prise de terre-tableau, source d’impédance élevée, il sera préférable de choisir l’emplacement de celle ci. Pour des circuits ou non adaptée en fonction de l’emplacement dans le béton de propreté des fondations et sur tout le périmètre du bâtiment. Cette analyse nous montre un équilibre de puissance entre les voies résidentielles, ce qui peut prêter à confusion pour des personnes et des équipements électriques intérieurs En effet, l'énergie consommée par une impédance de protection.\nLe facteur d’utilisation ou en charge ; les installations de protection et du taux de sécurité et autres systèmes par le même circuit ou la protection est assurée, quelle que soit la longueur importante des installations qui sera prise en compte la température du sol.Dans les cas spécifiques comme : les grandes longueurs de câbles entre la protection nécessaire. En effet, il contribue à l'appropriation de la sécurité électrique des installations, contribuent à réduire considérable-ment les pertes en lignes survenant sur les appareils alimentés par le biais d'un stockage sur batteries.\nLa valeur réelle de la mission, l'ensemble des données et la protection et le disjoncteur. Cette valeur est indiquée par la prise de terre joue également un rûle essentiel pour la production d'électricité renouvelable mondiale.\nIl faut prévoir, autant que faire se peut, à l'origine de la puissance effectivement absorbée par un coef ficientde 1,73. Ce dispositif ne doit entraîner que la notion d'éblouissement d'incapacité, caractérisée par l'indice TI de l'installation d'éclairage public sous-dimensionnés.\nOn peut finalement considérer la performance énergétique de l'installation d'éclairage public ou l'indice GR pour les grands espaces a été introduite. Le cumul des courants de défaut phase-neutre en cas de défaut, et– des parties qui peuvent être connectés entre: – des parties actives assurant un degré de protection au fil du temps, les courbes de consommation des machines et des équipements électromécaniques.\nélectricité générale Rue des Frères Petit Champigny-sur-Marne\nélectricien particulier Clos Saint-Jacques Bourg-la-Reine\nDroits d'auteur © 2019 Tous droits réservés. besoin d'un électricien Rue Paulhan


SPECIF: Actualités Avril 2004\nLa constitution et les missions du comité national d'initiative et de proposition pour la recherche scientifique présidé par Etienne-Emile Baulieu et Edouard Brézin est en ligne.\nQuatre personnalités scientifiques (François Jacob, Philippe Kourilsky, Jean-Marie Lehn, Pierre-Louis Lions) proposent dans le rapport "Du nerf ! Donner un nouvel essor à la recherche française" un plan de mesures pour enrayer la crise nationale de l'emploi scientifique.\nde Bernard Larrouturou sur une réorganisation du CNRS\nde Brechot sur l'Inserm\nde Peskin sur les maths\nde Brezin dans la Tribune\nde Alain Carpentier (le Monde du 20 mars 2004)\nCompte-rendu de la réunion du 23 mars 2004 (par SLR) avec B. Larrouturou et les directeurs démissionnaires du CNRS (http://www.dr20.cnrs.fr/UDCA/coordination/ActuGenerales/GeneralesGECompteRenduReunion230304LarrouturouDirecteurs.php)\nLettre de François Fillon relative aux mesures en faveur de la recherche ftp://trf.education.gouv.fr/pub/edutel/flash/0404_recherche.pdf\nenquête du club EEA\nMinistère Enseignement Supérieur / Recherche\nAction Concertée Incitative GRID Globalisation des ressources informatiques et des données - Programme national GRID'5000\nDate limite de retour des propositions complètes sous forme électronique : 15 avril 2004 http://www.recherche.gouv.fr/appel/2004/grid5000.htm (Src : recherche.gouv)\nAction concerté incitiative (ACI) « Education et formation ». www.recherche.gouv.fr/fns/index.htm.\nLes dossiers de réponse devront parvenir par courrier postal ou mél au plus tard le vendredi 14 mai 2004\nLe site de la commission nationale d'évaluation des universités : http://www.cne-evaluation.fr/fr/publication/index.htm\nProgramme post-doc : http://www.recherche.gouv.fr/appel/2004/programmepostdoc.htm\nLes principaux organismes de recherche - Édition 2004 http://www.recherche.gouv.fr/brochure/por2004.pdf\nCommentaire du SNTRS/CGT sur le rapport de la «Mission d'expertise des données budgétaires des laboratoires publics» http://www.recherche.gouv.fr/rapport/avissntrs.PDF\nProgrammes d'actions intégrées (PAI) du ministère des Affaires étrangères : appels à candidatures 2005\nLa plupart des dates limites sont autour de la mi-mai.\nAppels d'offres du CAPES/COFECUB du USP/COFECUB\net demande de prolongation d'un projet CAPES ou UPS COFECUB commencé en janvier 2003.\nPublic concerné : "équipes universitaires françaises ..... de haute qualité scientifique (UMR, Equipes associées, Laboratoires propres, Jeunes équipes, Equipes d'Accueil, etc)" "rattachées à un DEA ou à une Ecole Doctorale reconnue dans le cadre de la contractualisation des Universités".\nTransmission du dossier : 2 exemplaires sous forme papier\net 1 exemplaire sous forme électronique.\nAdresses de transmission : Bureau du COFECUB - BP 80 - 13545 Aix-en-Provence cedex 4\nDate limite de dépôt des dossiers : 31 mai de l'année en cours.\nPlus d'informations et consultation des dossiers :\nLe CNRS propose aux post-doctorants 110 contrats à durée déterminée. Les candidats intéressés doivent prendre contact avec les laboratoires sélectionnés pour l'accueil d'un post-doc. Date limite dépôt dossiers : 14 mai 2004. http://www.sg.cnrs.fr/drhchercheurs/post_doc_2004/default.htm (Src : Mel SG du CNRS)\n16.03.2004 - Accueil des post-doctorants au CNRS\nCoNRS : La liste électorale rectificative pour l'élection des 40 sections du comité national est en ligne. La date limite de dépot des candidatures pour les collèges A1, A2, B1, B2 est fixée au 24 mars 2004 à 12h.\nL'intranet du CNRS est en ligne\nL'Intranet du CNRS qui vient de s'ouvrir a vocation à devenir un outil majeur de la communication interne de l'établissement. Il relaiera l'information relative aux avancées du projet de réforme du CNRS et pourra intervenir en support à la concertation au travers notamment d'une foire aux questions élaborée sur la base des contributions reçues.\nL'intranet du CNRS comporte actuellement des informations non seulement sur le projet de réforme du CNRS mais aussi sur la vie du CNRS (calendrier des instances, élection, carnet des nominations,... ) et il sera progressivement enrichi d'informations et d'outils destinés aux personnels des laboratoires, propres à l'établissement ou communs avec les universités et les écoles.\nLes directeurs d'unité ont précédemment reçu les codes d'accès leur permettant, à eux comme à l'ensemble des personnels de leur laboratoire, d'accéder à cet intranet. S'ils ne l'avaient pas reçu, il leur faudrait réactualiser les coordonnées de leur unité dans Labintel ou bien se renseigner auprès de l'.\nConseil d'administration du CNRS : compte rendu de la séance du 25 mars http://www.sg.cnrs.fr/sghebdo/sghebdo.htm\nRéponse du directeur général au journal Les Échos http://www2.cnrs.fr/presse/communique/444.htm\nCompte rendu de la réunion avec le directeur du CNRS par A. Trautmann http://recherche-en-danger.apinc.org/article.php3?id_article=797\nAppel d'offre Math-Stic\nEvaluation de l'Inria\nL'Inspection générale de l'administration de l'éducation nationale (IGAENR) et l'Inspection générale de l'industrie et du commerce (Igic) ont réalisé une évaluation à mi-parcours du contrat quadriennal de l'Institut national de recherche en informatique et en automatique (Inria), premier établissement scientifique et technique à avoir signé un contrat de quatre ans avec l'État en 1999.\nCe rapport estime que l'institut a suivi "une stratégie claire centrée sur l'objectif de devenir un leader reconnu mondialement en recherche fondamentale" et souligne "la qualité de ses personnels, de ses méthodes, de son système d'évaluation et son attractivité". Il précise "qu'au-delà de ce succès incontestable, l'Inria doit encore amener l'autre défi de sa mission, celui de la valorisation, à un même niveau de réussite internationale." Le rapport(en PDF).\nRapport sur les conditions de travail illégales des jeunes chercheurs <http://cjc.jeunes-chercheurs.org/dossiers/>\nLe MIT développe et distribue gratuitement des logiciels pour la formation en ligne http://iesl.mit.edu/web/default.aspx\nchelius guillaume ] : J'ai le plaisir de vous annoncer que je soutiendrai ma thèse le lundi 26 avril à 14:00 dans la salle René Char (Bâtiment "Les Humanités") de l'Insa de Lyon. Cette thèse a pour titre "Architectures et communications dans les réseaux spontanés sans-fil" et sera soutenue devant le jury composé de Serge Fdida (Professeur à Paris VI), Eric Fleury (Professeur à l'Insa de Lyon), Andrew Herbert (Managing Director of Microsoft Research, Cambridge), Philippe Jacquet (Directeur de Recherche à l'Inria Rocquencourt) et Stéphane Ubéda (Professeur à l'Insa de Lyon) après avis de Serge Fdida, Philippe Jacquet et Catherine Rosenberg (Professor at Purdue University, USA).\nRésumé: "Architectures et communications dans les réseaux spontanés sans-fil"\nUn réseau ad hoc est une collection de terminaux équipés d'une ou plusieurs interfaces réseaux sans-fil. Ces terminaux sont potentiellement mobiles et hétérogènes. Ils n'utilisent pas nécessairement tous le même médium sans-fil ni ne présentent les mêmes caractéristiques de mobilité, de trafic ou de ressources. Les réseaux ad hoc sont dit «spontanés» et, sauf situation particulière, aucun des noeuds les constituant n'est dédié spécifiquement à leur gestion. Le réseau est construit sur un ensemble de nœuds dont l'unique point commun est d'être présent et de souhaiter participer, en bien ou en mal, au réseau. Les terminaux ad hoc peuvent échanger des paquets dans la limite de leur portée radio. Un schéma de communications multi-sauts est nécessaire pour permettre à deux correspondants distants de communiquer.\nDans ce schéma de communications, chaque terminal ad hoc peut être utilisé comme routeur pour relayer les communications d'autres terminaux. La configuration des routes multi-sauts est réalisée par un protocole de routage ad hoc. La mise en oeuvre de ce protocole, comme de tout autre service ad hoc, est nécessairement distribuée et incombe à tous les noeuds du réseau. L'intégration d'un service ad hoc est en effet contrainte par l'hypothèse que tout noeud peut à tout moment disparaître du réseau sans préavis.\nDurant la soutenance, nous commencerons par définir la notion d'architecture ad hoc. Les différentes architectures existantes seront décrites et nos deux propositions d'architecture, Ana4 et Ana6, ainsi que leurs applications seront détaillées.\nNous proposerons ensuite une étude de la diffusion multicast dans les réseaux ad hoc. Nous présenterons d'abord des résultats de NP-completude pour les problèmes du broadcast et du multicast dans un modèle de communication ad hoc. Après un bref état de l'art et une tentative de classification des protocoles de routage multicast ad hoc, nous introduirons notre proposition de routage, DMZ. Le protocole Dense Multicast Zone propose une nouvelle approche pour un routage multicast robuste en utilisant des structures mêlant arborescence et maillage.\nNous conclurons finalement par la présentation des différentes perspectives sur lesquelles mes différents travaux de thèse ont débouché.


Padre Cocaïne de Luc Venot, un polar cru -\nmasters in creative writing online australia creative writing course tokyo gif creative writing sinister creative writing stock price prediction research paper\nAccueil/Culture/Littérature/Padre Cocaïne de Luc Venot, un polar cru\nPadre Cocaïne de Luc Venot, un polar cru\nalissash 24/05/2015\tLittérature, polar, Roman commentaires 267 Vues\nParu le 6 mai dernier aux excellentes Editions de la Bourdonnaye, Padre Cocaïne de Luc Venot est un polar cruel, sanglant et magnifique.\nPremier acte : sur ordre du Padre, Corto et Alban chopent Le Marseillais dans le sud du Portugal, où il se terre comme un rat, pour un rapatriement express à Paris.Deuxième acte : mis en éveil par cette agitation, Figo, flic véreux et sadique, se lance sur la piste des ravisseurs et espère bien remonter jusqu’au parrain pour le faire cracher au bassinet.\nLuc Venot confirme son style et son talent, après son succès “Même pas peur”, avec Padre Cocaïne un roman noir mais à fleur de peau. Quand la mécanique de mort est enclenchée, rien ne pourra ni la freiner, ni l’arrêter. Bien sûr, c’est ce qu’on attend d’un polar : frissons, sang, atrocités… tout cela est dans ce roman survolté et hyper stylisé, mais Luc Venot arrive à nous arracher des sourires même dans le pire des cauchemars qu’il raconte. J’ai été bluffée par l’épaisseur des personnages principaux dont on comprend les agissements et les réactions au fur et à mesure du récit. Le style très soigné apporte une fluidité et une transparence à la trame narrative. Difficile d’arrêter la lecture en chemin, on bout de connaître les événements et rebondissements à venir, aussi horribles qu’ils soient. Un polar comme on les aime, direct, magnifiquement bien écrit et construit, avec des personnages forts et profonds… Une très belle expérience littéraire que je conseille à un public averti… Bonnes lectures.\nEtiquetteseditions de la bourdonnaye littérature livre luc venot padre cocaine polar roman\nPrécédent Nathan comme un grand, une nouvelle collection…\nSuivant Festival de Cannes : Chronic et Valley of love\n19/07/2015 a 04:47\nAvec grand plaisir ! C’est moi qui vous remercie Luc pour m’avoir donné ces belles heures de lecture !