Repas et alimentation Archives - Et Bébé Grandit à Paris\nCroyez moi ou pas mais j’ai tellement du mal à trouver des idées de plats équilibrés pour ma fille que je prends en photos discrètement le menu de la crèche, pour m’en inspirer. Bouh ! je sais, je suis tombée... Continue reading →\nA presque 3 ans, ma puce mange toute seule bien entendu, surtout qu’elle fréquente la crèche, donc elle le fait depuis plus d’un an déjà. A la maison, nous essayons de lui faire confiance. Nous essayons de ne pas l’obliger... Continue reading →\nComment rendre un enfant autonome pendant les repas ? Mardi, je suis allée chercher ma fille à la crèche plus tôt que d’habitude pour l’emmener chez l’orl. Je suis arrivée dans sa section vers 16h30. Les enfants étaient encore à... Continue reading →\nSi si bébé mange bien maintenant ! Il y a quelques jours, j’ai vu une émission sur plusieurs familles qui ont des enfants qui ne mangent pas ou ne mangent que des yaourts pour l’un, ou que des biberons à... Continue reading →\nRepas pour bébé de 2 ans Comme mon bébé va avoir 2 ans dans moins d’un mois, je me suis renseignée pour savoir ce qu’elle doit manger et dans quelle quantité. Cela peut intéresser d’autres parents dans mon cas, alors... Continue reading →\nDepuis quelques temps mon bébé veut manger seul. J’ai tellement peur qu’elle se salisse que j’ai un peu du mal à la laisser faire. D’autant plus que généralement elle est déjà lavée et en pyjama avant le diner. Du coup,... Continue reading →


Russia Today propulse les Bobards d’Or à l’international - :: Novopress.info - arme de réinformation massive\nRussia Today propulse les Bobards d’Or à l’international\nLa cérémonie des Bobards d’Or est un événement en France. Ce rendez-vous annuel, incontournable depuis 10 ans, a réuni plus de 700 personnes au théâtre du Gymnase il y a quelques jours. Mais les Bobards d’Or, c’est également un concept qui s’exporte très bien puisque, malheureusement, les Bobards médiatiques ne sont pas circonscrits à l’hexagone !\nLes Bobards d’Or, un concept fait en France qui plaît aux étrangers\nPolémia a déjà réalisé un tour de force dont nous ne sommes pas peu fiers : avoir donné à Donald Trump lui-même l’idée d’organiser ses « Fake News Awards » !\nCette année, la cérémonie voyage de nouveau à l’étranger puisque c’est Russia Today qui consacre une vidéo de près de 3 minutes 30 aux Bobards d’Or !\nL’influence de Polémia grandit. Tout d’abord en France, bien entendu.\nLibération a d’ailleurs récemment reconnu la qualité de notre travail.\nMais l’influence de Polémia s’étend également à l’international ! Et puisque la lutte contre la caste au pouvoir n’est pas seulement nationale mais mondiale, c’est évidemment un immense motif de satisfaction !\nMerci à tous ceux – contributeurs, donateurs, équipes, habitués, simples lecteurs – qui permettent aux idées et aux travaux de Polémia de prospérer.\nTexte daté du 26 février 2019 et repris du site de Polémia\nCatégories Actualité internationale, France, Médias Étiquettes Bobards d'Or, RT France, Russie Today Navigation des articles\nDes gilets jaunes à la démocratie directe, par Jean-Gilles Malliarakis\nEntretien avec Loup Mautin (forum Terres de France): « Agriculture : promouvons le localisme ! »


Echanges autour du "choc de civilisation" - Commun COMMUNE [le blog d'El Diablo]\nOn nous prépare à la guerre. Le discours du Pape n'est pas l'erreur d’un théologien réactionnaire égaré… Chacun sait bien comment les médias interviennent, en général on leur signale qu’un discours va avoir lieu, l’attaché de presse note même le passage et en général les caméras se mettent en marche au moment indiqué… Donc nul ne peut croire qu’il s’agit d’une interprétation abusive d’un obscur passage sur lequel se seraient jetés les journalistes. Un philosophe jusqu’ici bouffeur de curé vient dans le Figaro vomir sa haine de l’islam avec des mots que l’on croirait emprunté à ceux par lesquels le nazisme provoquait la haine du juif, il appuie le pape…\nOn nous prépare à la guerre, la censure de plus en plus dure qui s’exerce sur toute opinion qui remettrait en cause une certaine image du monde, c’est un véritable conditionnement, il ne s’agit pas en effet simplement de mensonges mais bien d’un conditionnement des esprits. Mon intérêt pour Cuba m'avait alertée, il fallait que dès que le nom de Fidel Castro soit prononcé aussitôt l’épithète dictateur lui soit collée, ou ce qui revient au même en bouffon « lider maximo ».. Le même travail est opéré sur le reste du monde. Chavez est un « militaire », « un dictateur en puissance » comme le disait Condoleezza Rice, et il s’acoquine avec de « mauvaises fréquentations ». Et on égrène l’Iran, la Chine, la Russie… Sur lesquels on se contente le plus souvent de répéter la vulgate.(1)\nCe qui est encore plus frappant est la manière dont un Français de gauche, qui peut à la rigueur éprouver de la sympathie pour Chavez cédera aisément sur ce point là. Sans jamais s'interroger sur ce qu'il représente lui-même aux yeux de ces peuples agressés, avec quelles alliances il avance, les Etats-Unis, Israël, l’union Européenne, le japon. A partir du moment où il sera dans l'opposition à son propre gouvernement il ne mesurera même plus l’impuissance de cette opposition. Alors même que les élections de 2007, telles qu’elles se préparent, devraient lui montrer cette impuissance par rapport à ce que son pays inflige au reste de l’humanité. Le jeu « démocratique » qui laisse de moins en moins de place à une alternative réelle, et qui donne de plus en plus le sentiment d'un théâtre de mannequins, les blanchit encore de tout ce qui se commet en leur nom et leur donne pouvoir de juger du reste du monde et d’accepter les discours de haine, sous prétexte qu'il n'y a pas de fumée sans feu.\nC’'est ce qui donne à nos propres positions ce caractère creux, une sorte d'arrière salle de bistrot où chacun sans mesurer l'urgence de l'heure développe une illusoire maîtrise d’une réalité qui échappe, et dans lequel ne peuvent que se multiplier les divisions… Face à cela, un Chavez qui intervient à l’ONU pour dire que le monde ne peut continuer ainsi, avec quelques maîtres fous qui prétendent en régir les ressources, des ressources qui s’épuisent, des êtres humains sacrifiés, quelques grandes puissances qui se sont arrogées le droit de veto sur l’immense majorité de la planète. Des grandes puissances qui pratiquent le pillage, le meurtre, une violence quotidienne dont la guerre n’est que l'aboutissement logique, et qui sont nos gouvernants. Chavez parle au nom de l'humanité, en défense de l'humanité et explique que les choses ne peuvent pas poursuivre ainsi, il défie le maître…\nEt nous face à cette monstruosité à laquelle nous participons au même titre que le citoyen des Etats-Unis nous croyons encore avoir le droit de donner des leçons de démocratie. C’est de cela peut-être qu’il faudrait prendre conscience. Et voir à quel point ces multiples conditionnements sont en train de nous mener jusqu’à l’acceptation du crime qui se développe partout, des êtres qui ne peuvent plus vivre là où ils sont nés, et qui sont condamnés à s’enfuir pour tenter de survivre. C’est de cela dont il a été question au sommet des Non Alignés, ou encore à l’assemblée générale des nations Unies. Sommes-nous encore capable d’entendre ce discours ? Nous participons d’une fascisation de la planète et rien de ce que j’entends de tous ceux qui prétendent aujourd’hui s'opposer ici même à ce qui se fait n’est à la hauteur de ce qui se passe sur cette planète et de l'autodestruction qui s’accomplit sous nos yeux.\nHonnêtement je ne sais plus à écouter tous les discours des candidats, celui ou celle capable de s’opposer à ce conditionnement des esprits, à avoir un peu de cette fermeté, de cette dignité que l’on perçoit chez un Chavez, chez un Evo Morales, chez un Fidel. Des dirigeants qui savent qu'ils jouent leur vie, parce qu’ils savent qu’ils ne peuvent plus reculer, Marx le notait déjà quand la réaction a eu peur la vengeance est impitoyable, ils ont tous en tête le sort de Salvador Allende, les déstabilisations, le terrorisme, les divisions, Evo Morales les affronte en ce moment même… Croyez-vous réellement que le jour où ici même nous aurons réellement choisi d’affronter leur ordre du monde, nous pourrons espérer de la clémence, qu’on nous laissera jouer en paix au jeu des chaises musicales du candidat le plus « rassembleur » ? Nous parlons de néo-libéralisme mais est-ce que nous mesurons bien la violence réelle de ce système… Déjà certains en vivent les échos assourdis, chômage, précarité, destruction morale et physique…\nPersonne n’a la solution, mais ce qu’il faut mesurer c’est la nature du mal auquel nous sommes confrontés.\nRéponse du Comité Valmy:\nJe fais suivre ce cri d'alarme de Danièle B., tout à fait d'accord avec elle sur la gravité de la situation politique actuelle et sur le constat qu'on nous prépare à la guerre. Un peu partout dans le monde. En France et dans l'ensemble de l'Euro- dictature, l'abandon de la démocratie, dont témoigne le refus de prendre en compte le non des peuples à la constitution européenne, à l'Europe atlantiste de la barbarie du capitalisme néo-libéral, laisse prévoir dés maintenant que le recours à la violence de classe du Capital mondialisé est à l'étude chez les représentants de celui-ci. L'abandon dans notre pays, de l'armée de conscription, de l'armée du peuple au profit d'une armée de mercenaires sans patrie et en cours "d'européanisation" est significative à cet égard. Au delà des contradictions inter - impérialistes, cette Europe fédérale qu'il faut imposer aux peuples s'affirme atlantiste et solidaire des dirigeants des Etats-Unis. Ceux-ci mettent en pratique leur stratégie annoncée de guerres préventives.\nQue vont faire les troupes françaises au Liban? Protéger ce pays d'une nouvelle agression israélo - américaine? Chirac n'a t'il pas plutôt, l'ambition de jouer les matamores et la prétention illégitime tout autant qu'illusoire, de désarmer la Résistance libanaise et tout particulièrement le Hezbollah? Les atlantistes veulent-ils se rapprocher de L'Iran pour être sur place au cas où les néo-conservateurs us se décideraient à déclencher cette nouvelle guerre impérialiste qu'ils désirent ouvertement?\nEn France, dans la perspective de la prochaine élection présidentielle, la manipulation politico - médiatique est intense. L'appareil souterrain euro - atlantiste a choisi, pour le moment, le couple Sarkozy - Royal, comme candidats officiels pour continuer la politique européiste néo-libérale et d'abandon de la souveraineté populaire. Mais il n'est pas dit que le peuple de France, une fois de plus ne réagira pas à l'overdose, à l'intoxication.\nA propos des retraites Que faire en 2007... et après !\nPutain que je me sens moins seul tout à coup ! J'allais finir par croire que je cédais complètement à la parano !! L'Atlantisme a formé depuis plus d’un demi-siècle ses cadres pour les disséminer aux quatre coins de l'Europe et du Monde: France, Etats Baltes, Allemagne, Angleterre... mais aussi anciennes républiques du bloc soviétiques, Irak, Afghanistan, Extrême-Orient… Et l'on oppose les révolutions "démocratiques" comme en Ukraine aux terroristes arabes et sud américains. Le vent divin de la Liberté voudrait faire tomber les dernières résistances ! Dieu se serait enfin penché sur cette terre ? Que dire encore ? Nous pourrions passer la nuit à énumérer ces coups pendables qui depuis Allende sont devenus de plus en plus faciles tant la mécanique est huilée à souhait, la machinerie hollywoodienne ayant névrosé les esprits par un demi-siècle d’âneries septième-artisé. Et nous autres pauvres couillons qui nous laissons bercer par des discours de démocratie non violente, puérilement contents de voir quelques écharpes oranges s'agiter dans le froid de l'hiver ukrainien. Vaste mascarade organisée avec l’intendance Etats-Unienne. Le retour en arrière... Qui ose encore croire à une révolution blanche dans ces pays !? Et qu'apporterait-elle ? Des retraites et de la viande pour ces malheureux qui se sont fait spolier par un système néo-libéral complètement mafieux qui a fini d'achever ce que les dictateurs soviétiques avaient entrepris : le sacrifice d'un grand peuple et l'anéantissement de la vraie pensée qui devait apporter la liberté, l'égalité et la fraternité sur cette planète ?\nNon rien de tous ces courants progressistes ne subsiste, pas même chez ceux qui se réclament de gauche et nous servent à volonté la rhétorique du prêt à penser en guise de vision politique.\nLe chômage, la misère, la précarité, la guerre, les pires fléaux justifiés par la simple réplique qu’il n’y a pas assez de libertés. Liberté d’entreprendre, liberté d’ingérence, liberté de fusion, liberté de décider de la vérité comme bon leur semble, de disposer du destin des petites gens que nous sommes. On ne parle même plus de droit à l’autodétermination, mais de droit de survie physique et intellectuelle. L’autodétermination n’est valable que lorsque des choix sont possibles. Le pluralisme intellectuel à disparu. Pfuiit balayé par le contrôle des médias, des entreprises, des nations pour le grand ordre mondial.\nTriste République, bafouée, salie, traînée comme une catin dans la fange des affaires, du mensonge d'état, des magouilles et de la jeanfoutrerie institutionnalisée. La République violée dans ses principes et dans ses fondements! Pauvre république qui apparaît presque coupable des libertés qu’elle osait vouloir apporter à ses enfants ! Y'a pas de raison que ça ne continue pas, Y'a pas de raison tant que nous n'imposerons pas à ces pseudos vertueux de faire ce que le peuple attend d'eux et qui ne se passe pas systématiquement l'inverse. Sous prétexte que la plèbe est un animal que l'on caresse dans le sens du poil à l'approche des élections et que l'on prend pour une masse de crétins le reste du temps! Pour éviter cela il faut que la République se dote des outils nécessaires et efficaces afin que le peuple puisse disposer de son destin. En l'état actuel des choses une utopie de plus...Cependant je reste convaincu que c’est la seule voie possible pour rallumer le phare qui devrait éclairer l’Homme de ce pays en attendant que la lumière se propage comme cela a déjà été le cas il y a plus de deux cents ans. Et je m'énerve une fois de plus...


Traylor Howard met fin à sa carrière d'actrice - Médiamass\nÀ 54 ans, Traylor Howard met fin à sa carrière d'actrice\nTraylor Howard va-t-elle réellement tourner la page?\nChoc : selon des sources bien informées l'actrice américaine serait sur le point d'annoncer la fin de sa carrière et son départ à la retraite imminent. Traylor Howard, qui fêtait ses 54 ans en juin dernier, s'avouerait en privé lasse mais surtout totalement dépassée par l'industrie cinématographique actuelle.\n« La vie est ponctuée de phases et de remises en question; avec l'âge, je trouve qu'être actrice n'est plus aussi fun qu'avant », aurait-elle confié à un proche, qui souhaite conserver l'anonymat. Dans son entourage, on laisse entendre que Traylor s'orienterait vers des activités plus créatives qui l'intéressent vraiment, sans fournir de détails.\nDans l'attente d'une confirmation officielle, la rumeur traumatise les Américains. La popularité de l'actrice célèbre pour son rôle dans la série télévisée Un toit pour trois ne s'est jamais démentie et les fans ont du mal à encaisser :\n« Retraitée à 54 ans, c'est tout de même un peu fort de café, Traylor! » — Lil99, 13 août 2020


One Good Thing : une chaîne YouTube de désencombrement qui a fait que ma sœur et moi avons cessé de nous crier dessus - News 24\nposté par Gaspar BazinetDernière modification 19 octobre 2021 - 11:11 19 octobre 2021 - 11:11\nThe Organized Soprano est une chaîne YouTube créée par Kay Patterson, une organisatrice et chanteuse professionnelle de la région de Boston. Ses vidéos sont entrées dans ma vie de la source la plus improbable – ma sœur, qui m’a suggéré d’essayer la chaîne. Quand elle m’a dit cela, j’ai métaphoriquement levé les yeux au ciel. J’avais du mal à croire que ma sœur apprendrait un jour à être soignée. J’avais essayé de l' »aider » littéralement toute ma vie. De plus, comment pourrais-je avoir quelque chose à apprendre sur l’organisation ? Ma bibliothèque a tout contenu de Comment la reine nettoie tout à La magie du rangement qui change la vie, mais il s’est avéré que même moi, j’avais quelque chose à apprendre de Patterson. Les amis, si vous faites une chose, regardez « Comment j’utilise les crochets de commande pour organiser ma petite maison ». Non seulement elle présente tant de façons utiles et uniques de rendre votre espace plus habitable, mais c’est dans cette vidéo que je l’ai vue mettre des tiroirs sous son évier de cuisine. Tiroirs! C’est un tout nouveau niveau d’organisation.\nDe plus, elle est juste… tellement… gentille. Il est facile d’être négatif ; pour dénigrer le piratage de l’organisation de quelqu’un ou pour juger le désordre encombré de quelqu’un. C’est simple et un peu vulgaire de dire de telles choses. Croyez-moi, je le fais tout le temps. Les solutions de Patterson sont disponibles en morceaux de 10 minutes, pour ceux qui sont moins intéressés par la lecture de livres complets de désencombrement. Il existe une pléthore de listes de lecture qui vous offrent des trucs et astuces pour l’organisation, qu’il s’agisse d’une vidéo expliquant ce que l’encombrement signifie même pour les critiques de produits qui vous permettent de savoir si ce nouveau gant de vaisselle en silicone vaut la peine d’être acheté. De plus, son adorable chien Clover est la vedette de chaque vidéo. Patterson n’a ni commandements ni règles. Elle vous pousse dans la bonne direction au lieu de vous y pousser.\nLes vidéos de la soprano organisée sont disponible sur YouTube. Pour plus de recommandations du monde de la culture, consultez le Une bonne chose les archives.


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Concernant la vente de matériel de videosurveillance à Paris, nous mettons à votre disposition les plus grandes marques, les dernières innovations technologiques ainsi que les dispositifs d’espionnage et video camera de surveillance en direct. Nous privilégions une sélection de produits d’une fiabilité à toute épreuve.\nNotre force est d’une part notre capacité à comprendre votre besoin sur site, à proposer le système adéquat et à procéder à l’installation de la videosurveillance et video camera de surveillance en direct sur Paris. Nous gérons ou coordonnons les travaux de mise en place donc notre champ d’action n’est bien évidement pas limité à la connexion des sorties audio et vidéo sur un enregistreur.\nContactez nous dès maintenant et profitez de conseils personnalisés pour vous aider à trouver la solution optimale qui répondra parfaitement à vos besoins de sécurité et video camera de surveillance en direct sur Paris.\nLes différents modèles et video camera de surveillance en direct possèdent des caractéristiques distinctes et notamment la résolution, la distance maximum en vision de nuit.Ce type de caméra est idéal pour la protection d’un local d’entreprise, un entrepôt, tous types de bâtiments y compris des habitations de particuliers à Paris.\nfournisseur video surveillance Arcueil 94110\npose video surveillance Jouars-Pontchartrain 78760\nsurveillance vidéo à distance Vernouillet 78540\ninstallateur videosurveillance Viry-Châtillon 91170\nvideo surveillance magasin Magny-les-Hameaux 78114\ninstallation video surveillance Longjumeau 91160


Utiliser Google+ pour vous aider avec votre référencement -\nC’est un sujet qui a été beaucoup discuté en ligne, depuis que Google Plus a fait ses débuts. Il y a une bonne raison à cela. il peut être un outil de marketing multimédia très puissant et qui ne devrait pas être négligé par les entreprises qui tentent de développer leur réputation en ligne. Si vous exploitez un site Web de vente au détail en ligne ou essayez d’accroître votre visibilité sur le Web, vous devez absolument envisager un profil d’entreprise sur cette plate-forme de réseaux sociaux.\nIl est logique que les moteurs de recherche Google aient un faible pour l’activité Google plus et il a été prouvé qu’ils le font. Combiner les efforts sur votre site Web avec des publications , des vidéos commerciales YouTube et un compte Local peut contribuer grandement à améliorer votre position en ligne et peut améliorer la façon dont votre entreprise apparaît lorsqu’elle apparaît dans les résultats de recherche.\nCette plateforme est également très conviviale pour les entreprises, comme il se trouve. De nombreuses fonctionnalités rendent la communication d’entreprise à consommateur très viable et attrayante. Une fois le compte Google Local créé, une entreprise peut apparaître dans le pack local lorsque des termes de recherche pertinents sont saisis, ce qui renforce encore la reconnaissance de la marque, et les avis sur la page Google+ ajoutent à la crédibilité de l’entreprise tout en améliorant la réputation du référencement.\nIl y a vraiment quelques choses que vous devriez faire, si vous n’utilisez pas encore Google+ à son plein potentiel.\nTout d’abord, créez une page commerciale et utilisez-la. Des millions et des millions de personnes ont un compte Google+, mais un grand pourcentage l’utilise rarement, voire jamais. Il ne suffit pas de créer le compte, vous devez le garder actif.\nEnsuite, assurez-vous d’avoir validé votre fiche Google+ Local.\nTroisièmement, encouragez les autres avec des appels à l’action et des boutons +1. Assurez-vous d’utiliser ces boutons sur votre site Web et utilisez les CTA pour créer une liste d’avis sur Google Plus provenant d’anciens clients.\nEnfin, assurez-vous que vos publications sont riches en mots clés. Plus vos publications sont optimisées, mieux elles aideront votre référencement global.


LES INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH OÙ EN EST-ON EN 2005? (*) - PDF\nLES INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH OÙ EN EST-ON EN 2005? (*)\nDownload "LES INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH OÙ EN EST-ON EN 2005? (*)"\n1 117 Bull. Soc. Pharm. Bordeaux, 2005, 144, LES INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH OÙ EN EST-ON EN 2005? (*) Corinne FERRAND (1) Face à l ampleur de la pandémie mondiale d infection par le virus d immunodéficience humaine (VIH) à la fin du siècle dernier, le monde pharmaceutique se devait de réagir rapidement en proposant des médicaments efficaces. Faute de pouvoir «éradiquer» le virus au sein d un organisme infecté, la stratégie actuelle se base sur l utilisation de multi-thérapies antirétrovirales ayant pour but de ralentir l évolution de la maladie, notamment le passage au stade terminal de l infection, le syndrome d immunodéficience humaine (SIDA). En associant plusieurs molécules (jusqu à quatre) ayant pour cibles différentes étapes clés du cycle réplicatif rétroviral, on améliore les chances de stabiliser l infection. Ces thérapies anti-rétrovirales (TARV), dont la mise en place et le suivi clinique s avèrent parfois délicats, favorisent un contrôle de la charge virale et le maintien du statut immunologique des patients. La mise sur le marché des premiers inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) à la fin des années 1990 a représenté une avancée majeure dans le traitement de l infection. Les molécules de cette classe agissent sur l une des étapes tardives du cycle réplicatif du VIH en empêchant la maturation des protéines virales, favorisant ainsi la production de nouveaux virions non fonctionnels. Toutefois, l utilisation clinique de ces inhibiteurs a coïncidé avec l apparition d effets indésirables chez les patients traités. Ces effets regroupés sous le terme général de syndrome lipodystrophique sont caractérisés par des perturbations (*) Manuscrit reçu le 18 mai (1) Grand-rue 91, CH-1844 Villeneuve, Suisse.\n2 118 biologiques importantes touchant les métabolismes lipidique (dyslipémie) et glucidique (insulinorésistance voire diabète) associées ou non à une lipodystrophie pouvant se révéler «esthétiquement» invalidante. Les inhibiteurs de la protéase du VIH restent cependant très employés du fait de leur importante efficacité. De nombreuses équipes de recherche tentent actuellement de découvrir l origine moléculaire précise de ces effets, tandis que le développement de nouveaux partenaires de la classe continue. L une des dernières molécules mise sur le marché en 2004, l atazanavir, se révèle ainsi être un nouvel «atout» thérapeutique, notamment parce qu elle n induit pas d élévation lipidique chez les patients traités. INTRODUCTION Dans les années 1990, face à l augmentation croissante du nombre de patients infectés par le virus d immunodéficience humaine (VIH), la mise en place de stratégies médicamenteuses a dû être réalisée rapidement, ceci afin de tenter d endiguer la pandémie [ 1 ]. Le tropisme du VIH, virus de la famille des rétrovirus, est ciblé sur les lymphocytes T CD4+ (L T CD4+) et son appartenance au genre des lentivirus lui confère un caractère latent. Il affaiblit progressivement le système immunitaire de son hôte jusqu au développement du stade ultime de l infection, le syndrome d immunodéficience acquise ou SIDA [ 2 ]. Le développement des différentes classes de médicaments antirétroviraux (ARV) a été facilité par la découverte du cycle réplicatif du virus présenté dans la Figure 1. Après reconnaissance spécifique de la cellule à infecter, le VIH s adsorbe et fusionne (étape de pénétration virale). Virus à ARN, il intègre son matériel génétique à l ADN de la cellule-hôte après rétrotranscription (étape de rétrotranscription). Les protéines virales peuvent être alors synthétisées par l hôte, maturées et assemblées pour produire de nouveaux virions infectants (étapes de production, maturation et assemblage). Les différentes classes d antirétroviraux développées pour traiter l infection par le VIH inhibent ainsi spécifiquement différentes étapes du cycle viral [ 3 ]. Ils sont quasi systématiquement utilisés en association afin d obtenir une efficacité anti-virale optimum, en inhibant simultanément le cycle à plusieurs niveaux : très précoce (fusion), précoce (génique) et tardif (protéique).\n3 119 Fig. 1 : Action au sein du cycle réplicatif du VIH des molécules anti-rétrovirales commercialisées. INRT : inhibiteur de nature nucléosidique ou nucléotidique de la reverse transcriptase INNRT : inhibiteur de nature non-nucléosidique et non-nucléotidique de la reverse transcriptase\n4 120 les inhibiteurs de la reverse transcriptase du VIH agissent à un stade précoce, en inhibant la rétrotranscription. Ils peuvent être de nature nucléosidique ou nucléotidique (INRT), ou de nature nonnucléosidique et non-nucléotidique (INNRT) [ 4 ]. Les molécules de cette classe ont été les premiers médicaments commercialisés, telle la zidovudine (ou AZT pour 3 -Azido-3 -DésoxyThymidine) analogue structural de la désoxythymidine. les inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) ont quant à eux une action plus tardive en inhibant la maturation virale. Leur introduction en 1996 dans l arsenal thérapeutique anti-vih a permis une importante réduction de la morbi-mortalité des patients infectés. les inhibiteurs de la fusion virale avec leur action très précoce représentent une nouvelle classe en développement. Ainsi, l enfuvirtide (T20 Fuzéon ), disponible depuis 2003, représente un nouvel acteur disponible pour enrichir et améliorer les stratégies et l efficacité des associations anti-rétrovirales [ 5 ]. Cet article se propose de dresser une revue générale sur la classe des inhibiteurs de la protéase du VIH. Ces molécules entrant très fréquemment dans la composition des multi-thérapies antirétrovirales restent des éléments fondamentaux en prescription clinique. En effet, une grande majorité des individus infectés recevront un ou plusieurs inhibiteurs de la protéase au moins une fois au décours de leur TARV. Toutefois, ces médicaments présentent certaines caractéristiques et effets indésirables à ne pas négliger qui impliquent un suivi des patients traités. Il est donc intéressant de dresser un tableau précis de la classe en 2005, d autant que de nouvelles molécules, telle l atazanavir, viennent encore compléter la classe. PRÉSENTATION CLINIQUE DE LA CLASSE DES INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH Médicaments disponibles La recherche pharmaceutique a développé activement la classe des IP qui compte désormais huit molécules.\n5 121 L un des premiers inhibiteurs disponibles a été le Norvir à la fin des années Le dernier IP commercialisé en 2005 est le Telzir [ 6-7 ], pro-drogue d un autre IP depuis bien longtemps disponible, l Agenerase. Le Tableau I présente les différents médicaments disponibles en Tableau I : Inhibiteurs de la protéase du VIH commercialisés. DCI (Dénomination Commune Internationale) Spécialités Formes galéniques disponibles Dosages disponibles Notes Amprénavir Agenerase capsules solution buvable 50 mg/150 mg 15 mg/ml Atazanavir Reyataz gélules 100 mg/150 mg /200 mg Fosamprénavir Telzir comprimés pelliculés suspension buvable 700 mg 50 mg/ml «pro-drogue» de l amprénavir Indinavir Crixivan gélules 200 mg/400 mg Lopinavir + Ritonavir Kaletra capsules solution buvable 133 mg + 33 mg 80 mg/ml + 20 mg/ml permet le boostage dans une même forme galénique Nelfinavir Viracept comprimés pelliculés flacon de poudre orale Ritonavir Norvir capsules solution buvable 250 mg/625 mg 50 mg/g 100 mg 80 mg/ml le dosage à 625 mg n est pas encore autorisé en Suisse Saquinavir Invirase Fortovase gélules capsules 200 mg 200 mg les capsules ne sont plus vendues en Suisse depuis 2004\n6 122 Deux «innovations» récentes sont à notifier : premièrement, la sortie de l association de deux inhibiteurs de la protéase sous une même forme galénique commercialisée sous le nom de Kaletra (lopinavir et ritonavir à faible dose) qui a favorisé une amélioration du traitement, notamment au niveau de la compliance, en utilisant le nouveau concept de «boostage» pharmacocinétique ; et plus récemment encore, la sortie de l atazanavir (Reyataz ), l un des derniers IP ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché qui possède des propriétés bien particulières par rapport aux autres molécules de la classe, surtout en ce qui concerne les effets indésirables. Schémas posologiques Les patients sous multithérapies antirétrovirales doivent la plupart du temps respecter des schémas posologiques complexes, combinant répétitions multiples des prises quotidiennes et quantité importante de fractions médicamenteuses par prise (comprimés, gélules ). Les premiers IP disponibles n échappaient pas à cette règle et nécessitaient un grand nombre de prises (Tableau II). Si on prend l exemple du ritonavir (Norvir ), le patient se devait d avaler six capsules en deux prises quotidiennes ; on pouvait même aller jusqu à six capsules trois fois par jour pour le saquinavir (sous sa forme commerciale Fortovase ), ou huit capsules deux fois par jour pour l amprénavir (Agenerase ). De plus, ces schémas posologiques complexes étaient le plus souvent accompagnés de restrictions alimentaires à respecter (estomac plein, repas riche en graisse ) pour obtenir une efficacité optimale du médicament. Pour les patients traités, l impact d un traitement aussi lourd, fréquemment associé à une tolérance gastro-intestinale médiocre, se ressent bien souvent au niveau de l observance. Or, les arrêts de traitement intempestifs ou bien encore le non respect du nombre de prises quotidiennes peuvent avoir des conséquences cliniques assez tragiques à long terme, à savoir reprise de l infection avec hausse de la charge virale et diminution du taux de L T CD4+.\n7 123 Tableau II : Schémas posologiques des IP avec boostage. Médicament Ritonavir Norvir Nelfinavir Viracept Amprénavir Agénérase Indinavir Crixivan Saquinavir Invirase Saquinavir Fortovase Posologie 6 capsules de 100 mg (soit 600 mg) 2 fois/j posologie à instaurer progressivement avec un repas ou durant les 2 h suivant un repas (estomac plein) 5 comprimés de 250 mg (soit 1250 mg) 2 fois/j ou 3 comprimés de 250 mg (soit 750 mg) 3 fois/j avec un repas ou durant les 2 h suivant un repas (estomac plein) 8 capsules de 150 mg (soit 1200 mg) 2 fois/j avec un repas pauvre en graisses ou en dehors des repas éviter un apport complémentaire en vitamine E 2 gélules de 400 mg (soit 800 mg) fois/j une à deux heures avant un repas à jeun de matière grasse (collation possible pauvre en matière grasse et en protéines de moins de 300 calories) hydratation indispensable au minimum 1,5 L d eau par jour 3 gélules de 200 mg (soit 600 mg) 3 fois/j avec un repas ou durant les 2 h suivant un repas 6 capsules de 200 mg (soit 1200 mg) 3 fois/j avec un repas ou juste après un repas (estomac plein) plus efficace que l invirase sauf en cas de boostage avec le ritonavur où l invirase est alors mieux toléré Les industriels ont alors mis au point le «boostage», stratagème pharmacocinétique, ayant pour but d améliorer les schémas posologiques et par la même la vie quotidienne des individus sous TARV. Cette stratégie qui\n8 124 se base sur l association d une faible dose de ritonavir avec un autre inhibiteur de protéase, a été utilisée pour la première fois pour le développement du Kaletra [ 8 ]. Elle est maintenant communément utilisée. Seul le nelfinavir continue d être prescrit indépendamment du ritonavir car avec ce dernier le «boostage» s est révélé inefficace. On aboutit ainsi à une simplification des schémas posologiques (Tableau III) [ 9 ]. Tableau III : Schémas posologiques des IP avec boostage. Médicament Posologie Lopinavir/ Ritonavir Kaletra Nelfinavir Viracept Amprénavir + Ritonavir Agenerase + Norvir Fosamprénavir + Ritonavir Telzir + Norvir Indinavir + Ritonavir Crixivan + Norvir Saquinavir + Ritonavir Invirase + Norvir Saquinavir + Ritonavir Fortovase + Norvir 3 capsules de 150 mg (soit 450 mg) 2 fois/j avec un repas ou durant les 2 h suivant un repas (estomac plein) 5 comprimés de 250 mg (soit 1250 mg) 2 fois/j avec un repas ou durant les 2 h suivant un repas (estomac plein) non utilisé de façon boosté 4 capsules de 150 mg (soit 600 mg) + 1 capsule de ritonavir à 100 mg 2 fois/j avec un repas pauvre en graisses ou en dehors des repas / éviter un apport complémentaire en vitamine E 1 comprimé de 700 mg + 1 capsule de ritonavir à 100 mg 2 fois/j avec un repas ou en dehors des repas 2 gélules de 400 mg (soit 800 mg) + 1 capsule de ritonavir à 100 mg 2 fois/j une à deux heures avant un repas / hydratation indispensable au minimum 1,5 L d eau/jour 5 gélules de 200 mg (soit 1000 mg) + 1 capsule de ritonavir à 100 mg 2 fois/j avec un repas ou durant les 2 h suivant un repas 5 capsules de 200 mg (soit 1000 mg) + 1 capsule de ritonavir à 100 mg 2 fois/j\n9 125 Par exemple, les patients prennent maintenant quatre capsules d amprénavir (plus une de ritonavir) au lieu des huit auparavant, toujours en deux prises quotidiennes. Seulement deux prises de trois capsules par jour sont nécessaires avec le Kaletra. Mieux encore, il est désormais possible pour les patients de n avoir qu une mono-prise quotidienne («once-daily») grâce à la mise sur le marché du Reyataz. De plus, les doses administrées étant plus faibles pour une efficacité identique voire supérieure, la tolérance s en trouve améliorée en conséquence. CARACTÉRISTIQUES PHARMACOLOGIQUES DES INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH Mode d action et efficacité La protéase du VIH appartient à la famille des protéases aspartiques. C est une molécule symétrique composée de deux chaînes polypeptidiques. Elle est active sous forme homodimérique, mais les monomères sont inactifs. Cette enzyme possède un rôle central dans le cycle viral en réalisant le clivage protéolytique de différents précurseurs peptidiques viraux produisant à la fois des protéines structurales et fonctionnelles nécessaires à la formation de nouveaux virions [ 10 ]. Elle a été considérée comme une cible potentielle d intérêt pour un traitement antiviral à partir de De ce fait, plusieurs inhibiteurs ont été conçus avec une approche rationnelle de type «design moléculaire». Les inhibiteurs de la protéase du VIH sont tous des peptidomimétiques de la classe des azapeptides (Figure 2). Ils se fixent sur le site actif de la protéase virale et l empêchent de catalyser le clivage des polypeptides viraux. La maturation protéique étant altérée, les virions formés et relargués sont inactifs et non-infectieux [ ]. Cette classe de molécules est caractérisée par une activité anti-virale importante, se traduisant par une diminution durable et marquée de l ARN plasmatique viral et s accompagnant d une élévation des L T CD4+ circulants. La pénétration intracellulaire des inhibiteurs de la protéase est bonne, y compris dans les macrophages et les cellules dendritiques. Ils ne nécessitent pas d étape d activation préalable. Ces agents sont actifs in vitro contre le VIH à des concentrations nécessaires pour réduire la production virale de 50 % (CI 50 ) allant de 2 à 60 nm. Les inhibiteurs de la protéase ont\n10 126 une grande spécificité vis-à-vis de la protéase virale. Ils ne sont pas ou peu actifs in vitro sur les protéases cellulaires (Ki >10000 nm pour la rénine et la pepsine). Les protéases cellulaires sont des enzymes extrêmement répandues et le fait qu elles ne soient pas des cibles des inhibiteurs de protéase laissait espérer une toxicité plus faible qu avec les INRT, qui interfèrent avec les polymérases cellulaires (toxicité mitochondriale). Fig. 2 : Structures chimiques des inhibiteurs de la protéase du VIH.\n11 127 Propriétés pharmacocinétiques et «boostage» Chacun des IP possède ses propres caractéristiques pharmacologiques et pharmacocinétiques. De caractère plutôt lipophile, ils possèdent en général une biodisponibilité médiocre étant à l origine de volumineuses formulations galéniques et d un nombre important de prises journalières [ 13 ]. C est pourtant grâce à une autre de leur propriété pharmacocinétique que la biodisponibilité des IP a pu être améliorée. En effet, ces derniers possèdent une caractéristique commune particulière, à savoir que leur métabolisme principal est réalisé majoritairement au niveau hépatique par l isoforme 3A4 du cytochrome p450 (ou cyp3a4) et qu ils sont tous des inhibiteurs des cytochromes p450 [ ]. L effet inhibiteur du cyp3a4 est d intensité variable selon l IP considéré, mais il est maximal avec le ritonavir. Cette action inhibitrice du ritonavir est paradoxalement utilisée dans un but favorable afin d augmenter les concentrations plasmatiques d autres IP associés. Ce phénomène s appelle le «boostage» [ 9,18 ]. En effet, l inhibition du cyp3a4 induite par une faible dose de ritonavir permet un ralentissement du métabolisme de l IP qui lui est associé. La concentration plasmatique et le temps de demi-vie de ce dernier sont alors augmentés. Il s agit de l un des effets favorables du «boostage» par le ritonavir. Le second concerne l absorption intestinale. En effet, le ritonavir est également un substrat d un transporteur intestinal, la p glycoprotéine (ou pgp) [ 19 ], protéine membranaire de la famille des ABC (ATP-Binding Cassette transporter) responsable de l efflux actif de certains xénobiotiques à caractère lipophile. L utilisation du ritonavir comme «booster» permet ainsi une augmentation de l absorption (utilisation de doses moins importantes), ainsi qu une diminution de la métabolisation de l IP qui lui est associé (maintien durable d une concentration plasmatique optimale et ainsi diminution du nombre de prises). Cependant, si l efficacité des produits peut s accroître, leur toxicité également. Les IP peuvent ainsi interférer avec le métabolisme de certaines substances administrées conjointement [ 20 ]. Certaines associations s avèrent contre-indiquées, du fait d un risque important de toxicité, d autres nécessitent un ajustement posologique [ 21 ]. Les conséquences cliniques pratiques sont une nécessité de choix et de surveillance lors d associations médicamenteuses incluant des IP.\n12 128 Interactions médicamenteuses Actuellement les IP sont majoritairement tous utilisés «boostés» par le ritonavir. Étant donné que ce dernier est un inhibiteur du cyp3a4 considérablement plus puissant que les autres molécules de la classe, son profil d interaction métabolique pourrait ainsi être prédominant. Les principales interactions corrélées avec la prise d IP sont présentées ci-après. Les IP principalement métabolisés par le cyp3a4 ne devraient pas être co-administrés avec d autres médicaments considérés comme inducteurs du cyp3a4, en raison d un échec probable du traitement (réduction des concentrations plasmatiques des IP et diminution de leur effet thérapeutique) accompagné d un possible développement accéléré de résistance. Cela concerne particulièrement la carbamazépine, le phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et le topiramate [ 22 ]. L emploi de rifampicine est contre-indiqué avec les IP car cette dernière diminue d environ 90 % les concentrations plasmatiques de la plupart des IP [ 23 ]. Les IP en tant que substrats inhibiteurs du cyp3a4 ne doivent pas être administrés avec des médicaments eux-aussi substrats du cyp3a4 ayant un index thérapeutique étroit. C est le cas par exemple de la terfénadine, du bépridil ou des dérivés de l ergot de seigle [ 24 ]. L utilisation combinée des inhibiteurs calciques (type vérapamil ou diltiazem) avec des IP est également contre-indiquée, notamment du fait d un risque d anomalies cardiaques (allongement significatif de l intervalle PR). La coadministration des inhibiteurs de l HMG-CoA réductase (famille des statines) principalement métabolisés par le cyp3a4 (principalement lovastatine, simvastatine, atorvastatine) avec les IP est contre-indiquée du fait d un risque accru de rhabdomyolyse [ ]. C est pourquoi l usage de ces hypocholestérolémiants n est pas forcément recommandé en cas d apparition de désordres lipidiques sous IP. Les IP ne devraient pas être utilisés en même temps que les contraceptifs oraux, le ritonavir diminuant les concentrations d éthinylestradiol lors d un traitement simultané. Il est ainsi conseillé d utiliser des méthodes alternatives fiables de contraception [ 28 ]. Les interactions médicamenteuses avec les IP étant vastes, l introduction d une nouvelle substance devra se faire avec précaution et sous surveillance, comme chez tous les patients fortement polymédicamentés.\n13 129 Résistance virale La survenue de résistances médicamenteuses est un problème majeur lors des thérapies antirétrovirales contre le VIH. Ce virus présente des séquences d acides aminés hautement mutables [ ]. Des mutations peuvent survenir, rendant le VIH résistant aux IP sans pour autant annuler la fonction enzymatique de la protéase virale. Des mutations conférant un profil de résistance ont été rapportées pour tous les IP. Il est indispensable de maintenir une concentration plasmatique en IP supérieure à celle requise pour supprimer totalement la réplication virale, ceci afin d éviter le développement de résistance et assurer une efficacité constante. La résistance croisée entre les IP et les INRT/INNRT est peu probable du fait de l implication de cibles enzymatiques différentes. EFFETS INDÉSIRABLES DE INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH Syndrome lipodystrophique Les TARV ont favorisé une importante diminution du taux de mortalité des individus infectés par le VIH en permettant l amélioration de la survie et du statut nutritionnel des patients traités. Cependant, les perturbations des métabolismes glucidique, protéique, énergétique et lipidique, déjà rapportées avant l ère de la TARV, sont devenues plus fréquentes après l introduction des thérapies anti-rétrovirales [ ]. L ensemble des symptômes associés aux perturbations métaboliques induites par les TARV chez les patients infectés est regroupé sous le terme général de «syndrome lipodystrophique» (Tableau IV) [ 33 ]. Ce syndrome associe des anomalies cliniques et des anomalies biologiques, pouvant toutefois être dissociées. Il apparaît clairement que les IP, mais également les analogues nucléosidiques, contribuent aux anomalies métaboliques du syndrome lipodystrophique. Pour décrire le syndrome, il est judicieux de parler d une part d anomalies «cliniques» et d autre part d anomalies «biologiques».\n14 130 Tableau IV : Anomalies et symptômes du syndrome lipodystrophique induit par les thérapies anti-rétrovirales (TARV). 1- Perte de graisse localisée sur les extrémités (bras - jambes) la face les fesses le tronc Critères cliniques à prendre en compte : *Face : atrophie des boules de Bichat, tempes creusées, orbites enfoncées, arcade zygomatique proéminente *Bras et jambes : maigreur sur visualisation d un réseau veineux non variqueux et sur visualisation musculaire et osseuse *Fesses : diminution des plis cutanés sur visualisation musculaire, perte des contours, évidemment des masses graisseuses Critères majeurs retenus pour définir la lipoatrophie : atrophie des joues sur visualisation d un réseau veineux aux membres inférieurs, perte de contour des fesses 2- Accumulation de graisse concerne cinq localisations : augmentation du tour de taille, gynécomastie, bosse de bison, lipomes, accumulation de graisse faciale et cervicale Le recueil de ces informations peut être obtenu par : notification par le patient, estimation par le médecin, photographies standardisées ou rapportées par le patient, mesure anthropométrique : plis cutanés, rapport taille sur hanche, circonférence du cou, imagerie (IRM-scanner-DEXA-mammographie-échographie) 3- Anomalies lipidiques Dosages : triglycérides et cholestérol total à jeun depuis 12 heures, LDL et HDL cholestérol optionnel Les variations des dosages par rapport à la valeur initiale au début de la TARV sont importantes à recueillir 4- Anomalies glucidiques Dosages : glycémie à jeun (12 heures), test de tolérance au glucose (glycémie 2 heures après absorption de 75 g de glucose), insuline à jeun et 2 heures après charge en sucre (75 g), test de HOMA En outre, la présence d antécédents personnels ou familiaux de diabète doit être notée ainsi que l indice de masse corporelle (IMC poids/taille) 5- Autres informations concernant des manifestations susceptibles d avoir un lien avec le syndrome lipodystrophique : - hypertension artérielle (HTA) - sécheresse cutanée - perte de cheveux - ongle incarné - anomalie des fonctions sexuelles Les facteurs de risques vasculaires tels que tabac, sédentarité, antécédents familiaux (maladies cardiovasculaires, HTA et diabète) sont à rechercher Les examens complémentaires suivants peuvent être recueillis : - numération formule sanguine - hémoglobine - lactate - amylase\n15 131 - Anomalies cliniques : ces anomalies sont communément décrites sous le terme de lipodystrophie [ ]. Elle consiste en une répartition anormale des graisses avec fonte des tissus adipeux périphériques (à savoir les membres, les fesses et le visage qui prend un aspect émacié caractéristique), associée à un dépôt de graisses au niveau dorso-cervicale (c est-à-dire au niveau du tronc, de l abdomen, de la poitrine chez la femme et du cou avec le développement d une «bosse de bison»). Cette accumulation de graisses (ou lipohypertrophie) est encore plus nette autour des organes intra-abdominaux, et est à l origine de problèmes digestifs de type flatulences. Il existe une augmentation du rapport tissu adipeux périviscéral/tissu adipeux total. La mise en place de cette lipodystrophie s effectue de manière progressive lors des premiers mois de traitement, aussi bien chez les adultes que chez les enfants infectés, sa fréquence augmentant avec la durée d exposition au traitement anti-rétroviral. Elle peut prendre différentes formes : obésité tronculaire, lipoatrophie périphérique ou mixte (Figure 3). Fig. 3 : Anomalies cliniques lors du syndrome lipodystrophique A) amaigrissement facial B) obésité abdominale C) bosse de bison. - Anomalies biologiques : Le syndrome touche plusieurs métabolismes, notamment glucidique, lipidique et osseux. En ce qui concerne les perturbations du métabolisme glucidique, des cas de diabète ont été décrits chez au moins 5 % des patients sous IP et un état d insulinorésistance chez environ 30 % [ 36 ]. Des anomalies du métabolisme lipoprotéique sont également présentes et regroupées sous le terme de dislipémies [ 37 ]. Lors de TARV incluant un IP, une hypertriglycéridémie est observée chez 15 à 40 % des patients. Cette dernière peut être associée à une hypercholestérolémie (augmentation du cholestérol total) trouvée chez 20 % des patients traités. On notera également que le métabolisme osseux peut être touchée avec apparition d ostéonécrose [ 38 ].\n16 132 Origines potentielles des anomalies métaboliques De nombreuses théories ont été publiées pour tenter d expliquer l apparition des différentes perturbations métaboliques sous TARV. À l heure actuelle, aucune hypothèse n a été réellement confirmée et de nombreux points restent encore à clarifier. Même si les IP comme les analogues nucléosidiques possèdent certains effets indésirables communs (notamment en ce qui concerne la répartition des graisses corporelles), il semble que certains effets soient spécifiques de classes. Par exemple, les INRT sont à l origine d acidose lactique alors que les IP ne provoquent pas le développement d un tel symptôme [ 39 ]. Les schémas thérapeutiques avec IP ou INNRT peuvent induire une hypercholestérolémie, mais pas ceux sous INRT [ 40 ]. De plus, les effets peuvent être légèrement différents selon les molécules au sein d une même classe. Par exemple, les syndromes lipodystrophiques sont plus marqués sous indinavir que sous saquinavir. De même, le ritonavir est à l origine d une augmentation de la triglycéridémie plus importante que celle observée avec les autres IP. Une évidence semble actuellement se dégager et envisage une étiologie pluri-factorielle pour le syndrome lipodystrophique observé lors de l infection par le VIH, avec imbrication de différents éléments jusque-là considérés isolément. Les premières descriptions du syndrome lipodystrophique semblent correspondre à l introduction de nouvelles associations anti-rétrovirales contenant des IP [ 41 ]. De plus, de nombreux éléments supportent l implication des IP dans les perturbations métaboliques observées [ 31 ], notamment : 1) une administration de ritonavir pendant 14 jours à des sujets séronégatifs suffit à induire une augmentation importante des taux de triglycérides, de lipoprotéine (a) et d apolipoprotéine B ; 2) une monothérapie sous indinavir chez des sujets sains non infectés entraîne le développement d une insulinorésistance ; 3) la prévalence des syndromes lipodystrophiques est plus importante au sein des cohortes sous TARV incluant un ou des IP en comparaison à celles sous thérapies sans IP ; 4) l introduction des IP dans les thérapeutiques coïncide avec l observation d anomalies métaboliques telles qu augmentation de la glycémie, insulinémie, triglycéridémie et cholestérolémie ; 5) la durée de traitement par IP est un facteur favorisant le développement du syndrome lipodystrophique et d anomalies métaboliques ;\n17 133 6) les perturbations métaboliques sont réversibles, tout du moins partiellement, après changement de l IP pour un INNRT comme la névirapine. Par conséquent, les premières hypothèses concernant la pathogénèse de ce syndrome se sont particulièrement focalisées sur les effets directs des molécules de cette classe médicamenteuse [ ]. La Figure 4 présente un récapitulatif des cibles et mécanismes potentiels pouvant être à l origine des anomalies métaboliques apparaissant chez les patients sous TARV. Les différentes classes de médicaments antirétroviraux peuvent affecter différemment les dépôts adipeux : les IP et les INRT ralentissent la différentiation et l adipogénèse dans les tissus adipeux sous cutanés. L augmentation absolue ou relative du tissu adipeux viscéral est indépendant des changements du tissu adipeux sous cutané. Les causes spécifiques d hypertrophie viscérale ne sont pas encore connues. Le développement des anomalies métaboliques induites par les TARV semblent également être fonction de susceptibilités génétique et environnementale aussi bien que de l âge et des prises médicamenteuses associées. Fig. 4 : Mécanismes potentiels à l origine des anomalies métaboliques induites par les thérapies anti-rétrovirales. VLDL : Very Low Density Lipoprotein ; INRT : inhibiteur de nature nucléosidique ou nucléotidique de la reverse transcriptase ; IP : inhibiteur de la protéase du VIH.\n18 134 Stratégies cliniques de gestion du syndrome À l heure actuelle, une des principales questions concerne le risque cardiovasculaire induit par les anomalies lipido-glucidiques du syndrome [ ]. En effet, parallèlement à la présence d un profil lipidique fortement athérogène, un diabète de type 2 peut également apparaître chez les patients développant un syndrome lipodystrophique. Il est important de diagnostiquer et de suivre l évolution du syndrome lipodystrophique chez les patients infectés sous TARV. Différentes méthodes de suivi sont très souvent utilisées : questionnaires, photographies, examens cliniques et radiologiques, analyses biologiques sériques. Face à la présence d un ou plusieurs symptômes du syndrome lipodystrophique chez un patient, plusieurs stratégies sont possibles. Elles seront le plus souvent à adapter individuellement en fonction du patient et de son historique. La mise en place et le suivi de règles hygiéno-diététiques doivent être envisagés en premier lieu, accompagnés ou non d un traitement médicamenteux spécifique (Tableau V) [ 51 ]. Tableau V : Thérapeutiques proposées dans le traitement des complications métaboliques induites par les TARV. Effet indésirable observé graisse abdominale amaigrissement / masse musculaire Traitements testés metformine, hormone de croissance hormone de croissance, stéroïdes anabolisants, glitazones Mode d action stimulation du catabolisme, perte de poids stimulation de l anabolisme, gain de poids hypertriglycéridémie fibrates activation PPARα hypercholestérolémie statines inhibition de l HMG-coA réductase diabète de type 2 insuline sulfamides hypoglycémiants metformine glitazones favorise l utilisation du glucose stimulation de la sécrétion d insuline sensibilisation à l insuline ; favorise la gluconéogenèse hépatique agoniste PPARγ ; favorise l action de l insuline acidose lactique antioxydants inversion des ratios lactate/pyruvate et β-hydroxybutyrate/acétoacétate ; amélioration des fonctions mitochondriales ostéoporose bi-phosphonates en cours d évaluation\n19 135 On peut cependant s interroger sur le «bénéfice / risque» d introduire un nouveau médicament chez des patients déjà fortement polymédicamentés [ ]. Ceci explique que parfois un «shift thérapeutique» soit préférable si les effets indésirables sont trop importants ou le traitement médicamenteux à risque (passage d un IP vers un INNRT, par exemple). ATAZANAVIR : UN INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH NOVATEUR ET SINGULIER En France et en Suisse, l atazanavir a été mis sur le marché en 2004 sous la forme commerciale Reyataz [ ]. Ce dernier a reçu une indication en association avec d autres agents antirétroviraux dans le traitement de l infection par le VIH-1 chez des adultes prétraités n ayant pas répondu à un traitement antérieur. Les formes commercialisées disponibles pour le Reyataz sont actuellement des gélules de 100, 150 et 200 mg. Le schéma posologique préconisé est de deux gélules de 150 mg d atazanavir et une capsule de 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas (Figure 5). Il faut noter qu aux États-Unis l atazanavir peut être également prescrit seul (sans «boostage») à la dose de 400 mg une fois par jour sachant que son efficacité a été démontrée par rapport à l efavirenz (un INNRT) et au nelfinavir. Ce dernier-né de la classe des IP possède des propriétés bien particulières ayant apporté une nouvelle «donne» dans les TARV incluant des IP [ 55 ]. Ces dernières sont présentées ci-après. Forte efficacité Fig. 5 : Schéma posologique du Reyataz. L efficacité de l atazanavir a été démontrée dans une étude comparant l association fixe de Reyataz (300 mg une fois par jour) et de\n20 136 ritonavir (100 mg une fois par jour) à l association de référence lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras étant associé au ténofovir (un INRT) [ 56 ]. Un des critères d inclusion pour cette étude comprenait au moins l échec de deux traitements antérieurs du VIH. La durée moyenne du traitement antirétroviral aux IP a été de 2,5 ans. On a pu observer des efficacités virologique et immunologique du traitement Reyataz /Norvir comparables à celles trouvées sous traitement lopinavir/ritonavir avec diminution du nombre de copies d ARN viral/ml et augmentation et stabilisation du taux de L T CD4+. Le Reyataz est donc actuellement prescrit à la dose de 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour. Il n y a pas de données sur l efficacité chez les patients présentant une immunosuppression sévère (L T CD4+ < 50 cellules/mm 3 ). Pharmacocinétique permettant le «once daily» Actuellement, l atazanavir est le seul IP permettant le «once daily» c est-à-dire une prise unique par jour pour les patients [ 57 ]. Ceci est un facteur non négligeable favorisant l observance et la qualité de vie chez des patients fortement médicamentés. La pharmacocinétique de l atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains (adultes) et des patients infectés par le VIH. Aucune différence importante n a été observée entre les deux groupes. Il faut signaler que les études ont pu montrer que l atazanavir sans boostage peut être administré en «once daily» [ 58 ]. Ceci est favorisé par le fait que cet IP est actif à de faibles doses (Concentrations Efficaces 50 et 90 % : CE 50 à 5 nm et CE 90 entre 9 et 15 nm). L atazanavir est rapidement absorbé et la concentration maximum à l équilibre (Cmax) est obtenue en environ trois heures. Son élimination est à 79 % fécale et 13 % urinaire, la demi-vie d élimination étant de 8,6 heures. L atazanavir est principalement métabolisé par le foie, essentiellement par le cyp3a4 tout comme les autres membres de la classe des IP. Il est un faible inhibiteur et également un faible substrat de la pgp. Par conséquent, le boostage par le ritonavir, comme on a pu le voir dans un paragraphe précédent, améliore d autant plus sa biodisponibilité. Lors d une prise à jeun de l atazanavir, de fortes variabilités inter et intra individuelles de différents paramètres pharmacocinétiques (notamment la Cmax) ont été mises en évidence. La prise de Reyataz associée à de la nourriture augmente sa biodisponibilité et diminue la variabilité interpatient. On a pu observer de meilleures résultats avec un repas léger par rapport à un repas riche en graisse.


EBO ORIKEInstitutrice le jour et femme la nuit.\nInformations basiques OrigineAisikiÂge39 délugesMétierInstitutriceSexualitéhétéroAvatarZhu Rong – Dynasty Warriors\nAgenouillée sur le bord du lac, je contemple mon misérable reflet. Mon visage est dur et fermé, presque sévère ; cependant des larmes coulent le long de cette forteresse bien scellée. Dans mes mains gît le cadavre d’un nourrisson. Le mien. Encore une fois, j’ai échoué. Oh non, ce n’était pas le premier. Je n’y arrivais tout simplement pas. Mon corps ne parvenait pas à porter une grossesse jusqu’à son terme sainement. L’Homme que j’aimais était à mes côtés, sa main sur mon épaule. Au contact de ma peau encore travaillée par la fausse couche, ses mains me paraissaient froides. La chaleur humaine ne m’atteignait plus. Je l’aimais pourtant… Enfin je crois.\n- Rentrons, Ebo.\nMon enfance fut d’un ennuie mortel, d’une banalité à toute épreuve. Un père, une mère et un frère. Ma famille était fervente admiratrice de la reine Ayaba. De génération en génération, la fille épousait un homme et lui donnait deux enfants. Règle à laquelle ma mère n’avait pas dérogé. Le fils, lui, devenait chasseur afin de combler les besoins de sa moitié. Nous avions un modèle de vie assez banale, bien que la tradition familiale interdît la séparation des deux êtres. En somme, si la fille ou le fils échouaient dans le rôle qu’il leur était imposé, ils devaient expier leur « crime » en se déportant dans la montagne jusqu’à ce que la mort les emporte, ou du moins, jusqu’à que plus personne n’entende parler d’eux.\nLorsque j’ai rencontré l’homme que j’aimais, j’avais 12 déluges. En vérité, nous faisions tous les deux le service obligatoire. Au terme de cette année d’apprentissage, je l’ai suivi, par amour candide et insouciant. Nous avons fait la tournée des villages ensemble. Puis nous nous sommes séparés pendant quelques temps, en se perdant de vue. Jusqu’à mes 19 déluges, je me suis consacrée à la religion et à la pratique des bonnes manières dans l’espoir de servir un jour la Reine Ayaba.\nUn beau jour où j’allais me promener dans un grand marché à Isokan : je l’ai retrouvé. Celui que je n’avais jamais pu oublier : ma seule et unique moitié, celui que j’aimais. Ce jour-là, je ne suis pas rentrée chez moi. J’ai passé la journée, la soirée, la nuit aussi avec lui. Nous avons vécu une courte, éphémère mais passionnée idylle. Lorsque je suis retournée chez moi le lendemain, mon frère annonçait son union avec une femme d’Isokan, une marchande. Mon absence passa sous tabou, et personne n’en parla.\nLes saisons passaient, j’avais 26 déluges. J’avais décidé de révéler mes liaisons amoureuses à mes parents. Ils ne montrèrent rien d’autre que de l’enthousiasme, surtout quand je leur confiais qu’il était un chasseur d’Aisiki.\nNous ne tardâmes pas à emménager ensemble. Nous avions décidé de rester à Isokan. Je l’aimais tellement, et lui aussi. Nous étions fiers l’un de l’autre. L’année qui suivit fut comme un rêve.\nMais au terme des 4 saisons, je fus sommée de venir en toute urgence au foyer familiale. En arrivant, je n’ai pas tardé à comprendre la situation. Mon frère était là, le visage fermé, les yeux larmoyants.\n- Ebo… Ma sœur… Essaie de les raisonner !\nMais que pouvais-je dire ? Je n’étais rien pour contredire les paroles de mes parents. Et ce fut le premier échec de ma vie : je n’avais même pas essayé de lutter pour mon frère. La situation me fut quand même clairement expliquée. La marchande d’Isokan avec qui il avait décidé de partager sa vie avait décidé de mettre un terme à leur union lorsque mon frère s’était blessé au cours d’une chasse. Ne pouvant plus chasser, elle était partie en emportant tout ses biens. Il était la risée des d’Isokan. Et il n’en fallut pas plus à mes parents, qui se sentant eux aussi déshonorés, décidèrent d’envoyer mon frère en exil dans la montagne, pour disparaître.\nIl parti le soir même. Et plus jamais il ne rentra.\nPendant les 4 cycles de saisons qui passèrent, des cauchemars me réveillèrent, haletante et transpirante. Dans mes cauchemars, mon frère, le corps écorché, à moitié mangé, sale et presque défiguré, se tenait au-dessus de moi, les mains plaquées contre mon visage, me hurlant dessus d’un cri désespéré : « Pourquoi ? Pourquoi tu n’as pas essayé de me sauver ? Tu aurais pu ! Tu m’as volé ma vie, alors je te volerai ton avenir ! »\nLorsque je me réveillais de ces cauchemars, celui que j’aimais me réconfortait. Dans ses bras, j’avais tout le réconfort dont j‘avais besoin. Dans ses bras, j’avais l’avenir, peu importe ce que ces cauchemars pouvaient bien me susurrer au creux de l’oreille dans l’obscurité.\nJ’avais beau essayer, écouter les conseils des guérisseurs de tout Ijoba, rien n’y faisait. Je ne pouvais concevoir d’enfant. Tout ce qui pouvait sortir de mon corps était mort, sans vie, sans avenir. Mon avenir… Les cauchemars…\nAlors je sombrais de plus en plus dans une sorte de mutisme. Je ne voulais plus sortir, plus voir ma famille. Je ne voulais pas les décevoir. Je ne voulais pas disparaître. Alors je me souviens des paroles de mon frère dans mes cauchemars. C’était lui ! Il me volait mon avenir parce que je n’avais pas essayé de le sauver !\nJ’ai tenté d’expier mon crime en priant les Dieux, et en comblant celui que j’aimais d’amour… Mais comment éprouver de l’amour pour quelqu’un quand on est incapable de s’aimer soi-même ? Je ne voulais plus blesser personne, alors je n’ai rien dit.\nArrivée à mon 32ième déluge, j’ai craqué. Mon corps se fatiguait des fausses couches à répétition, et mes échecs consécutifs avaient aussi des répercussions sur la santé mentale de celui que j’aimais. Alors, lors de la nouvelle saison, j’ai fui. Je suis parti me cacher à Aisiki. Ebo Orike était morte aux yeux de ses parents. Mais mon histoire ne s’arrête pas là.\nLes cauchemars ne cessaient pas. J’ai tout fait pour oublier. Mais ça ne fonctionnait pas. A chaque fausse couche que j’avais faite, des cadavres de nourrisson croulaient sous mes pieds, gémissant de douleur. C’était une torture physique et mentale.\nMais bientôt, je manquais d’argent. Mais je ne savais rien faire de mes mains… Mais de mon corps …\nAlors oui, je l’ai vendu. Contre de l’argent, contre de la nourriture, contre des vêtements, contre des bijoux. J’étais morte mentalement. Mais je le faisais avec consentement. Alors je n’avais pas le droit de me plaindre.\nFinalement, j’ai réussi à me faire un nom dans Aisiki ; les chasseurs étaient souvent des âmes solitaires cherchant un peu de réconfort auprès d’une femme qu’ils n’avaient pas à cause de leur mode de vie parfois contraignant. J’avais une belle maisonnette à moi. De beaux vêtements. De beaux bijoux. De la bonne nourriture. Je ne manquais plus de rien, contre quelques faveurs moralement incorrectes. Mais mon nom ne courrait pas les rues : j’étais bien trop précieuses pour eux pour qu’ils me perdent. Si j’étais dénoncée, tout leur univers s’écroulait. Leur monde tournait autour de moi, un monde secret, un monde dans l’ombre.\nEt pourtant j’avais toujours peur du noir et de la solitude. Car dès lors que j’étais seule, ses visions revenaient me hanter : des nourrissons, mon frère … Et lui, que j’avais aimé.\nMais vous savez le plus triste dans tout cela ? C’est que je ne me souviens même plus du prénom de celui que j’aimais tant. Et que cette solitude, j’essaye encore de la combler tant bien que mal.\nAujourd’hui, j’ai 39 déluges.\nLa journée, je suis un modèle pour les enfants du village. Je leurs apprends la manière de s’occuper des animaux, comment respecter ce qu’Iseda, la déesse de la nature nous offre, je leur conte des histoires sur la montagne, celle qui m’a tant prise. Je les traite comme mes propres enfants.\nLa nuit, je suis le cauchemar des femmes. Je sais que la plupart parle de moi, mais qu’importe, je n’ai besoin de personne. La seule chose qui compte pour moi aujourd’hui, ce sont ces enfants que j’aime tant.\nCaractèreLorsqu’Ebo n’était encore qu’une enfant, elle n’avait pas l’habitude de jouer avec les autres. Elle préférait s’assoir dans son coin pour s’occuper de ses animaux ou jouer de la musique. Elle ne sortait que pour ça. C’était une jeune fille obéissante, charmante même. Elle était serviable, n’hésitant pas à se plier en quatre pour aider sa mère. Elle adorait son frère, et parfois, lorsque l’envie lui prenait, elle l’accompagnait chasser. En cachette, le soir dans sa chambre, elle s’habiller avec ses vêtements les plus élégants et se prenait pour la Reine Ayaba. Elle l’enviait et la respectait.\nEn grandissant, Ebo devint encore plus posée, plus mature. Elle tomba éperdument amoureuse de celui avec qui elle partagea une partie de sa vie, développant un côté cachotier et mystérieux chez Ebo. Encore plus pieuse qu’avant, elle ne cessait de demander bénédiction aux dieux, pour elle et sa famille. Un mauvais côté apparu chez elle : la jalousie, bien que ce fus éphémère.\nEn devenant adulte, Ebo découvrit la passion, et la trahison. Pas celle qu’on subit, mais celle qu’on fait subir. Le dégoût pour sa personne ne tarda pas à faire son apparition. La disparition de son frère sonna le glas de sa tranquillité, de sa paix intérieure.\nTourmentée par d’horribles cauchemars et visions nocturnes, elle cru devenir folle. Elle mangeait moins, devenait dépressive, ne sortait plus, ne souriait plus, et enfin, ne parlait plus. Peu à peu, des sentiments comme l’amour, la passion, la joie disparurent, laissant le cœur d’Ebo à moitié vide et torturé.\nPuis elle connue la déchéance. Des sentiments comme le dégoût devint plus persistant. Et pourtant, elle continuait à faire ce qui ne lui plaisait pas. Mais en plus, elle devenait cupide, intéressé, arrogante et égoïste. Une partie d’elle était morte, elle le savait : surtout depuis le décès de son frère, ses fausses couches à répétition et son départ, laissant ses parents et celui qu’elle aimait derrière elle.\nCependant, Ebo était devenue une femme indépendante et opportuniste. Elle savait que pour s’en sortir dans la vie, sans ses parents qui souhaitaient certainement la savoir disparue dans la montagne, il fallait être astucieuse et sans pitié.\nMais cette vie ne comblait pas ce trou dans son cœur. Elle qui n’avait jamais eu d’enfant, elle comprit rapidement que c’était ce qui lui manquait. Elle usa de relation et de pistonnage pour parvenir à un métier qui pouvait lui rapporter encore plus d’argent, mais aussi un peu de réconfort, pas charnel cette fois ci, mais mental.\nCes enfants la transformèrent. Du moins, la journée. Si le soir elle reprenait ses mauvais travers, la journée, Ebo est une institutrice exemplaire, très impliquée dans son travail, et très protectrice envers ses élèves. Qui l’aurait cru ? L’unique chose dans la vie qui lui était impossible d’avoir, certainement sur décision injuste des Dieux, elle avait réussi à l’obtenir d’une autre manière. Et comme si ça ne suffisait pas, elle est rancunière.\nCorpulence :C’est une bombasse en vrai\nCouleur/longueur des cheveux : Blond cendré, longs\nApparence : Beaucoup de fourrures et de cuirs\nOrnements/modifs corporelles :plusieurs motifs dessinés sur le corps et le visage avec une sorte de peinture à l’argile.\nAutre : peau mate et relativement musclée\nLorsqu’Ebo dort, son visage semble détendu, doux, et sensible. Ses longs cheveux blonds tombent en cascade sur ses épaules mâtes. Ses paupières sont fermées. Derrière elles, se trouvent des yeux de couleur hazel. On ne peut pas voir à quel point son regard est vide lorsqu’elle ne travaille pas. Sa peau est sans artifice. Elle dort paisiblement, le temps ne semble pas avoir d’effet sur elle.\nLorsqu’Ebo se réveille, seule, chez elle : elle ne sourit pas. Elle est muette à cet instant. Ses yeux s’ouvrent difficilement, larmoyants. Ses cheveux sont ternes. Elle souhaite prendre une douche pour effacer avec la saleté son ennuie et sa solitude.\nLorsqu’Ebo part travailler, elle se prépare. Elle s'habille avec des vêtements en peaux, cuirs et tissus. Elle aime beaucoup cette longue robe en tissus blanc, fendue sur la cuisse. Elle aime aussi ce pantalon en peaux, mais elle ne le porte uniquement que pour ses parties de chasse. Elle met de beaux bijoux, avec de belles pierres. Elle brosse ses cheveux dorés : en séchant, ils onduleront. Elle les laisse long la plupart du temps, sinon, elle ramène ses cheveux en arrière grâce à un bandeau ou en tressant la moitié de son crâne. Ensuite, elle se regarde dans le miroir. Pas une ride, mais elle dégage un air fatigué et las. Le contour de ses yeux est légèrement rosé. Pour ne pas faire peur à ses élèves, elle égaye son visage. D’abord, elle met un peu de fard, puis elle noirci le contour de ses yeux. Elle rehausse la couleur de ses lèvres, avant de dessiner d’étranges motifs sur sa tempe droite. Parfois de couleur brune, mais aujourd’hui, elle avait décidé que ça serait blanc.\nLorsqu’Ebo travaille, les tracas semblent loin derrière elle. Ses yeux pétillent devant ses élèves qu’elle chérie plus que tout. Son visage affiche un air chaleureux, parfois sévère quand il le faut, et ses lèvres dessinent un sourire bienveillant. C’est à ce moment de la journée qu’Ebo se sent radieuse. Mais ce moment est souvent bien trop court, et lorsque tous les enfants retournent chez eux, son sourire s’efface.\nLorsque la nuit tombe, Ebo continue de travailler. Mais elle fait autre chose. Pour cela, elle n’a plus besoin d’être simplement radieuse : elle a besoin d’être belle. Elle met du rouge sur ses lèvres, efface les motifs sur le côté de sa tête, et détache ses cheveux. C’est à ce moment là qu’Ebo porte un masque. Elle se demande pourquoi elle continue, mais au fond, elle sait qu’elle en a besoin.\nLorsqu’Ebo rentre chez elle, elle est redevenue muette. Ses jambes fonctionnent, mais sans volonté. En arrivant chez elle, elle se démaquille complètement, et s’assoit sur son grand lit, seule. Elle regarde son corps. Elle est grande, et étonnement en forme. Elle aime chasser lorsqu’elle a du temps libre, et cela lui permet d’entretenir son corps. Ses formes avantageuses sont parfois contraignantes de son point de vue. Elle aimerait remonter le temps, mais les larmes ne coulent plus. Car la tristesse abime le visage, et qu’elle souhaite rester belle. Alors elle pense à ses élèves, à ce qu’elle pourra bien leur enseigner, à ce qu’ils pourront faire. Finalement, elle s’endort, en souriant.\nSurnomAiden le poiluÂge irl21 délugesDC ? Aiden Dean Sanders\nSam 21 Juil - 14:17\nQuelle bgette ! Rebienvenue sur ton fofo ! 8D\nDim 22 Juil - 15:03\nhuhu , merci\nJe terminerai le caractère et le physique demain :D (ou ce soir)\nJeu 2 Aoû - 15:13\nBon ben, tu le sais déjà mais j'aime énormément Ebo, son histoire est super originale et sa torture la rend presque attachante ! (oui je suis un poil sadique)\nBref, j'ai rien à redire au niveau du caractère non plus. J'ai bien aimé le fait que tu décrives son évolution !\nBref, jtm, viens rp avec mwa\nEbo est une prof, ça fait plaisir de voir un nouveau métier par ici ! On a hâte de la découvrir plus en profondeur, elle et ses activités... illicites.


Page:Revue de Paris, 7è année, Tome 3, Mai-Juin 1900.djvu/14 - Wikisource\nPage:Revue de Paris, 7è année, Tome 3, Mai-Juin 1900.djvu/14\nsinait d’un contour précis la figure musicale de chaque mot, donnait plus de relief encore à cette singulière qualité de sa parole. Aussi tous ceux qui l’entendaient pour la première fois éprouvaient-ils un sentiment ambigu, mêlé d’admiration et d’aversion, parce qu’il se manifestait lui-même sous des formes si fortement marquées qu’elles semblaient résulter d’une volonté constante d’établir entre lui et les étrangers une différence profonde et infranchissable. Mais, comme sa sensibilité égalait son intelligence, il était facile à tous ceux qui le fréquentaient et l’aimaient de recevoir à travers le cristal de son verbe la chaleur de son âme passionnée et véhémente. Ceux-là savaient combien était illimité son pouvoir de sentir et de rêver, et de quelle combustion sortaient les belles images en lesquelles il avait coutume de convertir la substance de sa vie intérieure.\nElle le savait aussi, celle qu’il appelait Perdita ; et, de même que l’âme pieuse attend du Seigneur un secours surnaturel pour opérer son salut, de même elle semblait attendre qu’il la mît enfin dans l’état de grâce nécessaire pour s’exalter et se maintenir en un feu de ce genre, vers lequel la poussait le désir de brûler et de se consumer, par désespoir d’avoir perdu jusqu’au dernier vestige de sa jeunesse et par effroi de se retrouver seule dans un désert de cendres.\nÀ mi-voix, la tragédienne rappela les paroles adressées par\nRécupérée de « https://fr.wikisource.org/w/index.php?title=Page:Revue_de_Paris,_7è_année,_Tome_3,_Mai-Juin_1900.djvu/14&oldid=10005270 »\nLa dernière modification de cette page a été faite le 2 novembre 2019 à 15:37.


Toutes les informations sur l'équipe AG2R LA Mondiale\nBEMANAGER - Manager de football pour Android - Téléchargez…\nFootball Manager 2010 est la dernière version du titre principal de simulation de gestion de football. Le jeu est plus nerveux, plus prenant et plus réaliste avec une prise en main plus... Le jeu est plus nerveux, plus prenant et plus réaliste avec une prise en main plus... Jeux par navigateur Meilleurs jeux de gestion Vous trouvez tous les meilleurs jeux de gestion en ligne, de management et de simulation économique présents sur Internet! Ces jeux par navigateur sont classés par les joueurs. Et pour vous, quel est le meilleur jeu parmi eux? Les meilleurs jeux de football sur Android | AndroidPIT 9 juin 2019 ... Voici une petite sélection des meilleurs jeux de football sur Android. .... Top Eleven 2019 - Manager de football : plus que du foot. Si ce que ...\nJeu classique de penaltys, viens tirer une série de 15 penaltys pour réaliser le meilleur score ! Le jeu idéal pour passer le temps pour les fans de football ou ceux qui aiment les jeux de penaltys depuis toujours. Construction Simulator 3 pour Android - Télécharger Construction Simulator 3 Télécharger pour Android - Construction Simulator 3 (Construction Simulator 3) 1.0: Un jeu de construction et réparation pour mobile. Construction Simulator 3 est un jeu à installer sur smartphone et tablette… Télécharger logiciels de Jeux pour Windows Télécharger logiciels de Jeux pour Windows. Télécharger DS4Windows, Roblox, Fortnite Battle Royale et autres\n11Manager.com - Jeu en ligne de management d'équipe de ... Jeu de foot, jeu de football en ligne, football manager en ligne, jeu de l'entraîneur . Créez votre équipe de foot, vos joueurs, gérez toute la vie du club, préparez ... COMMENCER - Manager Football - Le jeu de gestion ... JEU goalunited LEGENDS est une simulation footballistique, dont la profondeur de jeu unique vous tiendra en haleine comme aucun autre jeu de football en ... Cherche jeux d'entraineur de foot en ligne !! [Résolu] - Comment ... il y a foot-land, virtuafoot, 11manager ... voila les meilleurs.\nCette liste de jeux Android recense les jeux vidéo sortis sur le système d' exploitation Android .... Flight Control · Floor Kids · Florence · FNAF World · Football Manager Handheld 2014 · Football Manager Handheld 2015 · Football Manager ... 11Manager.com - Jeu en ligne de management d'équipe de ... Jeu de foot, jeu de football en ligne, football manager en ligne, jeu de l'entraîneur . Créez votre équipe de foot, vos joueurs, gérez toute la vie du club, préparez ... COMMENCER - Manager Football - Le jeu de gestion ... JEU goalunited LEGENDS est une simulation footballistique, dont la profondeur de jeu unique vous tiendra en haleine comme aucun autre jeu de football en ...


Google Quality Score ou comment diminuer son budget Adwords\nLe Google Quality Score est un paramètre essentiel dans le fonctionnement de Google Adwords mais comment est-il calculé ? Et surtout comment réaliser des économies ?\nNous vous avons plusieurs fois parlé du célèbre système de liens sponsorisés Google Adwords à travers lequel Google tire la majeure partie de ses revenus. En juin dernier, nous vous proposions notamment d'optimiser vos campagnes Google Adwords en évitant les 10 erreurs les plus fréquentes.\nJ'ai eu l'occasion d'assister ces derniers mois à 3 conférences Google. A chaque fois, la présentation était à peu près similaire avec bien entendu l'exemple de la fameuse "Fitness Boutique".\nLes explications données lors de ces conférences concernant le classement des annonces Adwords sont fort simples, les deux critères pris en compte étant :\nLe CTR : Nombre de clics sur la publicité divisé par son nombre d'affichages\nLe Googler (employé de Google) effectue une petite simulation et démontre (non sans une certaine jubilation) que sans augmenter son CPC, il est possible de gagner des places dans le classement des annonceurs, d'arriver devant un concurrent qui paye plus et de réduire son CPC.\nLe système parait donc simpliste et renforce la bonne image de Google puisque l'on peut être mieux classé simplement en travaillant le texte de son annonce.\nLors de la 3ème convention e-commerce tenue à Paris (Palais des Congrés) en septembre dernier, quelqu'un assistant à la conférence à demander des détails sur le Quality Score (QS pour les intimes). Le Googlers n'a pas paru gêné mais presque. Il faut dire qu'il n'avait pas parlé de l'existence d'autres critères que le CPC et le CTR dans le fonctionnement de Google Adwords.\nPourtant, cela n'est pas un secret puisque Google parle très ouvertement du QualityScore sur son site et même en détails ici.\nLe Quality Score influence donc le CPC minimum à payer pour être visible. Les annonceurs dont les pages ont un faible Quality Score verront les CPC minimum augmenter significativement.\nPour une même annonce, deux annonceurs différents pourront ainsi payer un CPC minimal de 0,1$ ou de 0,5$.\nIl devient alors très intéressant de connaître son Quality Score et surtout de savoir comment il est calculé ?\nD'après Google, le QS est déterminé en fonction du CTR, du texte de l'annonce Adwords, de l'historique de la performance du mot clef, de la qualité de la page de destination ainsi que d'autres facteurs.\nMalheureusement il n'est pas possible de connaître son Quality Score mais on peut l'estimer en suivant l'évolution du CPC minimum.\nDans la liste de critères donnée par Google, la qualité de la page de destination est prise en compte mais comment est-t-elle calculée ?\nGoogle a mis en place un nouvel algorithme baptisé AdRank calculé via le robot Adsbot dont nous vous avons déjà parlé. Il est donc très important d'avoir une page de destination personnalisée et en rapport avec le mot clef acheté. Le fait qu'il ne faille pas diriger systématique les internautes vers la home page du site faisait d'ailleurs parti des 10 erreurs à ne pas commettre.\nOn peut logiquement supposé qu'une page bien classée dans les résultats naturels sur une requête donnée obtiendra "une bonne note" par Adsbot et donc un bon Quality Score.\nEn complément de l'analyse automatique de la page de destination, Google propose aux internautes d'évaluer directement la pertinence des publicités Google Adwords (même si je n'ai jamais eu l'occasion de me voir proposer cette fonctionnalité).\nSeroundtable propose des critères susceptibles d'accorder un faible Quality Score à une page de destination et émet également des suggestions pour augmenter son Quality Score.\nParmi les critères d'attribution d'un faible QS, Seroundtable retient :\nUn contenu trop pauvre\nUne politique de respect de la vie privée pas suffisamment détaillée (?)\nL'absence d'une "page Contact"\nAucun lien externe vers des ressources utiles (Et la fuite du Page Rank alors :D)\nNous pouvons ajouter à cette liste :\nUn faible Page Rank\nUn faible Trust Rank\nL'absence du mot clef acheté ( l'indice de densité ?)\nLe non respect des recommandations de Google (cf. l'article "La base du référencement")\nIl y a quelques jours, une amie m'a demandé si il fallait systématiquement arrêter d'acheter les mots clef sur lequel son site a atteint un très bon positionnement naturel.\nLa réponse n'est pas aussi évidente que l'on pourrait le penser de prime abord. En effet, il est fort probable que le Quality Score pour ces mots clef soit élevé. Ils augmentent ainsi le QS globale du groupe d'annonces (En admettant que cela soit calculé) avec les conséquences que nous connaissons maintenant. En fonction de votre budget, il peut être intéressant de garder des annonces sur ce type de mots clef.\nQuelles sont les conclusions à tirer du Quality Score de Google Adwords ?\nQuoi que puisse en dire certains, la force de Google est la pertinence. Derrière une logique économique inhérente à toutes les entreprises, Google continue sa quête vers la pertinence optimale. Le but est d'orienter les visiteurs vers une page qui répondra parfaitement à leurs attentes.\nAinsi, vous pouvez continuer sans difficulté à :\nAcheter des mots clef n'étant pas en rapport directe vers la page de destination\nRatisser large en achetant de très nombreux mots clef ("Il faut bien dépenser le budget accordé par mon entreprise")\nNe pas travailler le contenu de votre site\nIl faudra alors payer plus car vous créez de l'insatisfaction pour les utilisateurs de Google en proposant des publicités peu pertinentes.\nTravailler le contenu de votre site\nPrendre le temps de créer une page de destination pour chaque groupe d'annonces\nClasser vos campagnes et vos groupes d'annonces logiquement\nSuspendre les annonces ayant un trop faible CTR\nEnchérir sur des mots clef plus précis et éviter les mots clef trop généralistes\nVotre budget "liens sponsorisés Google Adwords" diminuera certainement alors que votre retour sur investissement augmentera puisque à priori les visiteurs acquis seront plus qualifiés.\nEn complément des liens postés tout au long de l'article, voici des ressources sur lesquels je me suis basé pour réaliser cette synthèse :\nle « Quality Score » est influencé par vos pages de renvoi\nAdwords Quality Score now includes rating of Landing Page\nQuality Score KO's KPI\n18/03/2015 par Aurélien Bardon : 14310 lectures.