Cápsula& 250 mg\nEpilepsia2: DEPAKENE® é indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante ao tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.\nDEPAKENE® também é indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.\nAusência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais3 clínicos detectáveis. A ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais3 também estão presentes.\nA eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência4 de crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois ensaios controlados usando divalproato de sódio comprimidos revestidos.\nEm um estudo multiclínico, placebo5-controlado, empregado como terapia adjuvante, 144 pacientes que continuaram a apresentar oito ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas no “intervalo terapêutico”, foram randomizados para receber, em adição às suas medicações antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou placebo5. Pacientes foram escolhidos ao acaso para prosseguir os estudos por um total de 16 semanas. A Tabela 1 descreve os achados.\nTabela 1 – Estudo de Terapia Adjuvante\nIncidência4 Média de CPC por 8 semanas\nIncidência4 no início\n*Redução estatisticamente significativa no início maior para divalproato de sódio do que em placebo5 no nível p ≤ 0,05.\nA Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo5. O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo5. Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo5.\nO segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em reduzir a incidência4 de CPCs como monoterapia antiepilética. O estudo comparou a incidência4 de CPCs entre os pacientes randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente se:\napresentaram duas ou mais CPCs por quarto semanas, durante um período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas de antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona); e\nTabela 2 – Estudo Monoterápico\nIncidência4 Média de CPC em 8 semanas\nIncidência4 na Fase de Randomização\nA Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que a redução na incidência4 de CPCs foi significantemente maior quando administrada altas doses de divalproato de sódio. Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia2 parcial complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalproato de sódio.\nEm um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia2, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50mg/Kg/dia em média, tiveram pelo menos um valor ≤75 × 109 plaquetas6 por litro. Aproximadamente metade dos pacientes tiveram o tratamento descontinuado e o retorno da contagem normal das plaquetas6. Nos pacientes restantes, a contagem de plaquetas6 normalizou-se com a continuidade do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia7 aparece aumentar significativamente em concentrações de valproato ≥110 mcg/mL em mulheres ou ≥135 mcg/mL em homens.\nEm um estudo duplo-cego8, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência9 (idade média=83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao placebo5 e embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação10. Descontinuações devido à sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo5. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade), houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina11, menor depuração de valproato e maior ureia12 sanguínea.\nReferências Bibliográficas: caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para este medicamento, por favor, entre em contato com nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor – Abbott Center através do telefone 0800 7031050.\nO ácido valproico se dissocia no íon13 valproato no trato gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda não foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA14) no cérebro15.\nAbsorção e biodisponibilidade: doses orais equivalentes dos produtos DEPAKOTE® e DEPAKENE® cápsulas liberam quantidades equivalentes de íon13 valproato sistemicamente. Embora a taxa de absorção do íon13 valproato possa variar de acordo com a formulação administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as condições de uso (jejum ou pós- prandial) e métodos de administração (isto é, se o conteúdo das cápsulas é espalhado nos alimentos ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado em uso crônico16 no tratamento da epilepsia2. No entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de valproato no Tmáx e Cmáx possam ser importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas sprinkle (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do valproato como anticonvulsivante em uso crônico16 não é afetada. Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal determinante do controle da convulsão17 e que as diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da enxaqueca18. A coadministração de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido valproico provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia2. No entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização do estado clínico e concentração plasmática do valproato.\nLigação às proteínas19: a ligação do valproato a proteínas19 plasmáticas é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130 mcg/mL. A ligação proteica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças hepáticas20 crônicas, em pacientes com insuficiência renal21 e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às proteínas19 (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).\nDistribuição no SNC22: as concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas19 no plasma23 (aproximadamente 10% da concentração total).\nMetabolismo24: valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado25. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada aparece na urina26 como conjugado glucoronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante, contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada pela urina26. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor, devido às proteínas19 plasmáticas de ligação que se saturam. A cinética27 do medicamento não ligado é linear.\nEliminação: a eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos28 ocorre principalmente na urina26, em uma menor quantidade nas fezes e no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina26. A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56 L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente. As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são& de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73 m2, respectivamente. A meia vida terminal média para a monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas hepáticas29. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.\nNeonatos30: crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas19 de ligação plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.\nCrianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações 50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, mL/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças têm parâmetros farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.\nIdosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.\nGênero: não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se ajusta a área de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73m2, respectivamente).\nEtnia: os efeitos da etnia sobre a cinética27 do valproato não foram estudados.\nDoenças hepáticas20: Doenças hepáticas20 diminuem a capacidade de eliminação de valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose31 e em 16% em quatro pacientes com hepatite32 aguda, comparada com seis indivíduos saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de 12 para 18 horas. Doenças hepáticas20 estão também associadas com o decréscimo das concentrações de albumina11 e com grandes frações não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas nos pacientes com doença hepática33 enquanto que as concentrações totais podem parecer normais.\nDoenças renais: uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado foi relatada em pacientes com insuficiência renal21 (depuração de creatinina34 < 10 mL/minuto). No entanto, a hemodiálise35 tipicamente reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto, ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal21. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser enganosa.\nNíveis plasmáticos e efeitos clínicos: a relação entre concentração plasmática e resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração da substância. Então, o monitoramento do valproato sérico total não pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de valproato é dependente das proteínas19 de ligação plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para 18,5% em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que as esperadas podem ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas20 e renais.\nEpilepsia2: o intervalo terapêutico na epilepsia2 é comumente considerado entre 50 e 100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados com menores ou maiores concentrações plasmáticas.\nDoença hepática33 ou disfunção hepática33 significativa;\nConhecida desordem na mitocôndria36 causada por mutação37 na DNA polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome38 de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada à POLG;\nDistúrbios do ciclo da ureia12 (DCU);\nPacientes com porfiria39.\nTestes laboratoriais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia7 e anormalidade nos parâmetros da coagulação40 (ex. fibrinogênio41 baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas6 e realização de testes de coagulação40 antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Antes de cirurgias eletivas42, recomenda-se que os pacientes que estão recebendo ácido valproico sejam monitorados com relação à contagem de plaquetas6 e testes de coagulação40.\nRecomendações: evidências de hemorragia43, manchas roxas ou desordem na hemostasia44/coagulação40 é um indicativo para a redução da dose ou interrupção da terapia.\nUma vez que o ácido valproico pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial. O ácido valproico é eliminado parcialmente pela urina26, como metabólito45 cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina26.\nForam relatadas alterações nos testes da função da tireoide46 associadas ao uso de valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato.\nHá estudos “in vitro” que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus47 HIV48 e CMV em certas condições experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas “in vitro” é incerta para pacientes49 recebendo terapia antirretroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV48 recebendo ácido valproico ou no acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV.\nOs pacientes com deficiência subjacente de carnitina-palmitoil-transferase (CPT) tipo II devem ser advertidos do alto risco de rabdomiólise50 durante o tratamento com valproato.\nA frequência de efeitos adversos (particularmente o aumento das enzimas hepáticas29 e trombocitopenia7) podem ser dose- relativos. O benefício terapêutico que pode acompanhar as doses mais altas deve, portanto, ser pesado contra a possibilidade de maior incidência4 de efeitos adversos.\nParece prudente não usar ácido valproico em pacientes com traumatismo51 craniano agudo52 para profilaxia de convulsões pós-traumáticas até informações adicionais disponíveis.\nCondições de ocorrência: casos de insuficiência hepática54 resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valproico. Estes incidentes55 usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento.\nDeve-se ter muito cuidado quando ácido valproico for administrado em pacientes com história anterior de doença hepática33. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, pacientes com doenças metabólicas congênitas56, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade53 fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando o ácido valproico for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia (controle da convulsão17) devem ser avaliados em relação aos riscos. A experiência em epilepsia2 tem indicado que a incidência4 de hepatotoxicidade53 fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos.\nSinais3 sugestivos: hepatotoxicidade53 grave ou fatal pode ser precedida por sintomas57 não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia58, edema59 facial, anorexia60 e vômito61. Em pacientes com epilepsia2, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas57. Detecção: testes de função hepática33 deverão ser realizados antes do início do tratamento e em intervalos frequentes após iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos cuidadosos.\nO medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção hepática33 significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática33 progrediu apesar da descontinuação do medicamento.\nInsuficiência hepática54 aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática33 têm sido reportadas em pacientes com síndrome38 neurometabólica hereditária causada por mutação37 no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome38 de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome38.\nDeve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas57 sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia62 inexplicável, epilepsia2 refrataria (focal, mioclônica63), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora64, neuropatia65 sensomotora axonal, miopatia66, ataxia67 cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea68 complicada com aura occipital. O teste para mutação37 de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o ácido valproico deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com ácido valproico para desenvolvimento de lesão69 hepática33 aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática33.\nCasos de pancreatite70 envolvendo risco de morte foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam ácido valproico. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos71 com rápida progressão dos sintomas57 iniciais a óbito72. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite70 recorreu após nova tentativa com valproato. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea73, vômito61 e/ou anorexia60, podem ser sintomas57 de pancreatite70, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite70, o ácido valproico deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.\nTem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia2 do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia2 quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Qualquer um que leve em consideração a prescrição do ácido valproico ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia2 e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade74 e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surjam durante o tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas57 em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes e responsáveis devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais3 e sintomas57 de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre automutilação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde1.\nA frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas29 elevadas e trombocitopenia7) pode estar relacionada à dose. Em um estudo clínico de ácido valproico como monoterapia em pacientes com epilepsia2, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia, em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas6 ≤ 75 x 109 /L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas6 ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas6 normalizaram-se mesmo com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia7 pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110 mcg/mL (mulheres) ou ≥ 135 mcg/mL (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência4 de eventos adversos.\nFoi relatada hiperamonemia em associação com a terapia com ácido valproico e pode estar presente apesar dos testes de função hepática33 normais. Em pacientes que desenvolvem letargia58 inexplicada e vômito61 ou mudanças no status mental, a encefalopatia62 hiperamonêmica deve ser considerada e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia75. Se a amônia estiver elevada, a terapia com ácido valproico deve ser descontinuada. Intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e os pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as desordens do ciclo da ureia12.\nElevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma23. Se a elevação persistir a descontinuação da terapia com ácido valproico deve ser considerada.\nDistúrbios do ciclo da ureia12 (DCU)\nFoi relatada encefalopatia62 hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia12, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com ácido valproico, a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes:\naqueles com história de encefalopatia62 inexplicável ou coma76, encefalopatia62 associada a sobrecarga proteica, encefalopatia62 relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmáticas elevadas;\naqueles com vômitos77 cíclicos e letargia58, episódios de irritabilidade extrema, ataxia67, baixos níveis de nitrogênio de ureia12 sanguínea, evacuação proteica;\naqueles com outros sinais3 ou sintomas57 de DCU. Pacientes que desenvolverem sinais3 ou sintomas57 de encefalopatia62 hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da ureia12 subjacente.\nHiperamonemia e encefalopatia62 associadas com o uso concomitante de topiramato: os sintomas57 clínicos de encefalopatia62 por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva78, com letargia58 ou vômito61. Hipotermia75 também pode ser uma manifestação de hiperamonemia. Em muitos casos, os sintomas57 e sinais3 diminuem com a descontinuação de uma das drogas. Este evento adverso não está relacionado com uma interação farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está associada a hiperamonemia.\nPacientes com erros inatos do metabolismo24 ou atividade mitocondrial hepática33 reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia62. Embora não estudada, a interação de topiramato e ácido valproico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis.\nDefinida como uma queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC tem sido relatada em associação com a terapia com ácido valproico em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia75, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia58, confusão, coma76 e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoramento e avaliação clínica devem incluir a análise dos níveis de amônia no sangue79.\nHouve relatos pós-comercialização de atrofia80 (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon13 valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas81 permanentes. Foi observado prejuízo psicomotor82 e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia80 cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais3 de atrofia80 cerebral.\nSíndrome38 de Hipersensibilidade Sistêmica a Drogas (síndrome38 DRESS ou SHSD), também conhecido como reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos, foram raramente relatadas com associação temporal próxima após o início da terapia com o ácido valproico em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais3 e os sintomas57 deste distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre83 e erupções cutâneas84, com envolvimento de outros órgãos do sistema. Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia, hepatite32, anormalidade de testes de função do fígado25, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia85, trombocitopenia7, neutropenia86), prurido87, nefrite88, oligúria89, síndrome38 hepatorrenal, artralgia90 e astenia91. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais3 e sintomas57 de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome38 não seja clara, a experiência com drogas associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é possível.\nObservou-se uma variedade de neoplasmas92 em ratos Sprague-Dawley e camundongos ICR (HA/ICR) recebendo ácido valproico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a 50 % da dose diária humana máxima, em mg/m2). Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidência4 de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos recebendo altas doses de ácido valproico e de adenomas pulmonares benignos relacionados à dose, em camundongos machos recebendo ácido valproico. O significado desses achados para humanos não é conhecido até o momento.\nEstudos com valproato, usando sistemas bacterianos “in vitro” (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético “in vivo” em ratos. Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia2. O significado biológico desse aumento não é conhecido.\nEstudos de toxicidade93 crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia80 testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente a ou maior do que a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2) e 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base de mg/m2) durante 60 dias não afetaram a fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.\nAmenorreia94, ovários95 policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres usando ácido valproico. A administração de ácido valproico pode afetar a fertilidade em homens96. Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.\nNão foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios clínicos97 duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) apresentavam idade superior a 65 anos. Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção98, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.\nSonolência em idosos: um estudo em pacientes idosos com demência9 revelou sonolência relacionada à droga e interrupção da sonolência. A dose inicial deve ser reduzida nesses pacientes e as reduções de dosagem ou a descontinuação devem ser consideradas em pacientes com sonolência excessiva. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação10, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.\nA experiência indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade53 fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, o ácido valproico deverá ser usado como agente único, com extrema cautela, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima de dois anos, experiência em epilepsia2 indicou que a incidência4 de hepatotoxicidade53 fatal diminui consideravelmente em grupo de pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valproico não ligado e total desejados. A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valproico. A interpretação das concentrações de ácido valproico em crianças deverá levar em consideração os fatores que afetam o metabolismo24 hepático e ligação às proteínas19.\nEm pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, ácido valproico só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes. Este grupo mais antigo de pacientes deve ser monitorado de perto durante o tratamento com ácido valproico para o desenvolvimento de lesão69 hepática33 aguda com avaliações clínicas regulares e monitoramento do teste da função hepática33. A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia99 retiniana em ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m2. Eles não foram encontrados com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m2.\nO ácido valproico tem um alto potencial teratogênico100 e crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino têm um alto risco de malformações101 congênitas56 e distúrbios no desenvolvimento neurológico.\no potencial de gravidez102 seja avaliada para todas as pacientes do sexo feminino;\na paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações101 congênitas56 e distúrbios no desenvolvimento\nneurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino;\na paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez102 antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;\na paciente tenha entendido a necessidade de revisões regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em epilepsia2;\na paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção103 e antes de interromper os métodos contraceptivos;\nEssas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez102.\no médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informa-lo assim que a paciente utilizando ácido valproico fique menstruada pela primeira vez (menarca104);\no médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de malformações101 congênitas56 e distúrbios no desenvolvimento neurológico, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao ácido valproico em ambiente intrauterino;\nA possibilidade de gravidez102 deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKENE®.\nMulheres em idade fértil que estejam utilizando ácido valproico devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção a gravidez102 e devem ser orientadas quanto à não utilização de métodos contraceptivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único (como dispositivo ou implante106 intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção105, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a escolhe do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia94, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção105 eficaz.\nDeve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o ácido valproico foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações101 congênitas56 e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino.\nPlanejamento da gravidez102\nPara a indicação de Epilepsia2, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com ácido valproico e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção103 e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de ácido valproico para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.\nSe, apesar dos riscos conhecidos de ácido valproico na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber ácido valproico para o tratamento de epilepsia2. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.\nCaso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia107 podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.\nTodas as pacientes expostas ao ácido valproico durante a gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural108 ou outras malformações101.\nAs evidências disponíveis não indicam que a suplementação109 com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural108, que podem ocorrer em qualquer gestação.\nComo forma de esclarecer os profissionais de saúde1 e os pacientes quanto à exposição ao ácido valproico, a Abbott providenciará materiais educacionais como um Guia Médico para reforçar as precauções do uso do produto. Além disso, providenciará um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulher em idade fértil e os detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez102. O Guia do Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes em idade fértil utilizando ácido valproico.\nPara tratamento de Epilepsia2: Categoria de risco: D – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez102.\nRisco de gravidez102 relacionada ao ácido valproico\nTanto o ácido valproico como monoterapia quanto administrado a outras terapias está associado à uma gestação anormal. Dados disponíveis sugerem que a politerapia antiepilética que inclui ácido valproico está associada a um maior risco de más formações congênitas56 do que ácido valproico monoterápico.\nMás formações congênitas56\nDdos derivados de meta-análise (incluindo registros e estudos de coorte110) demonstraram que 10,73% das crianças filhas de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com ácido valproico durante a gravidez102 sofreram com más formações congênitas56 (95% CI: 8,16-13,29). Esse risco de más formações é maior que na população em geral, sendo que para essa população o risco é de 2-3%. O risco é dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não exista risco não pode ser estabelecida baseada nos dados disponíveis. Dados disponíveis demonstraram um aumento na incidência4 de más formações maiores e menores. Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural108, dismorfismo facial, fissura111 de lábio112 e palato113, crânio114-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e urogenitais, defeitos nos membros (incluindo aplasia bilateral do radio115) e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.\nDados disponíveis demonstraram que a exposição ao ácido valproico em ambiente intrauterino pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O risco parece ser dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não exista risco não pode ser estabelecida baseado nos dados disponíveis. O exato período gestacional predispostos a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída. Estudos em crianças em idade escolar, expostas ao ácido valproico em ambiente intrauterino demonstraram que até 30-40% dos desenvolvimentos tardios nos desenvolvimentos primário como fala e andar tardio, baixa habilidade intelectual, habilidades linguísticas pobres (fala e entendimento) e problemas de memória, possivelmente indicando distúrbios no desenvolvimento neurológico. O coeficiente de inteligência (QI116) avaliado em crianças em idade escolar (6 anos) com história de exposição intrauterina ao ácido valproico foi, em média, 7-10 pontos abaixo das de crianças expostas a outros antiepilépticos.\nApesar de o papel dos fatores de confusão não poderem ser excluídos, há provas em crianças expostas ao ácido valproico de que o risco de dano intelectual pode ser independente de QI116 materno. Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato em ambiente intrauterino tem um maior risco de apresentar transtorno do espectro autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca de cinco vezes) em comparação com a população geral do estudo. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao ácido valproico em ambiente intrauterino podem estar mais predispostas a desenvolver sintomas57 de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).\nRisco em neonatos30\nCasos de síndrome38 hemorrágica117 foram relatados muito raramente em recém-nascidos que as mães utilizaram ácido valproico durante a gravidez102. Essa síndrome38 hemorrágica117 está relacionada com trombocitopenia7, hipofibrinogenemia e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação40. Afibrinogenemia também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome38 deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina118 K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fatores de coagulação40 devem ser investigados em neonatos30.\nCasos de hipoglicemia119 foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram ácido valproico durante o terceiro trimestre da gravidez102.\nCasos de hipotireoidismo120 foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram ácido valproico durante a gravidez102.\nSíndrome38 de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinésia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães utilizaram ácido valproico no último trimestre da gravidez102.\nO ácido valproico é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos30/crianças lactentes122 de mães tratadas com ácido valproico. A decisão quanto a descontinuação da amamentação123 ou da terapia com ácido valproico deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação123 para a criança e o benefício da terapia para a paciente.\nComo o ácido valproico pode produzir depressão no sistema nervoso central124 (SNC22), especialmente quando combinado com outro depressor do SNC22 (por exemplo: álcool), pacientes devem ser aconselhados a não se ocupar de atividades perigosas, como dirigir automóveis ou operar maquinário perigoso, até que se saiba se o paciente não teve sonolência com o uso do medicamento.\nOs medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas29, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração de ácido valproico. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de ácido valproico, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do ácido valproico até o momento reportados.\nácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo24 do ácido valproico. A fração livre de ácido valproico aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando& comparada com o ácido valproico, administrado como monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, e 3-ceto ácido valproico foi diminuída de 25% do total de metabólitos28 excretados quando o ácido valproico foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se ácido valproico e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.\nantibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de ácido valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valproico caia significativamente ou haja piora no controle das crises.\ncontraceptivos hormonais contendo estrogênio: contraceptivos hormonais contendo estrogênio podem aumentar o clearance do ácido valproico o que pode diminuir a concentração de valproato e aumentar a frequência de crises epiléticas. Recomenda-se que os médicos monitorem os níveis séricos de ácido valproico e sua resposta clínica quando houver introdução ou retirada de medicamentos contendo estrogênio, preferencialmente durante os intervalos do ciclo de contraceptivos hormonais.\nfelbamato: um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de felbamato com ácido valproico em pacientes com epilepsia2 (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de ácido valproico. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de ácido valproico pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.\nrifampicina: um estudo de coadministração de dose única de ácido valproico (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de ácido valproico oral. Neste caso, a dose de ácido valproico deve ser ajustada, quando necessário.\ninibidores da protease125: inibidores da protease125 como lopinavir e ritonavir diminuem os níveis plasmáticos de ácido valproico quando coadministrados.\ncolestiramina: colestiramina pode levar a uma diminuição nos níveis plasmáticos de ácido valproico quando coadministrados.\nantiácidos126: um estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de ácido valproico com antiácidos126 comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do ácido valproico.\nclorpromazina: um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo ácido valproico (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do ácido valproico.\nhaloperidol: um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo ácido valproico (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de ácido valproico.\ncimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do ácido valproico.\namitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam ácido valproico (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do ácido valproico e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de ácido valproico e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade93. O monitoramento dos níveis de amitriptilina deve ser considerado para pacientes49 recebendo ácido valproico concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de ácido valproico.\ncarbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de ácido valproico e CBZ em pacientes epilépticos. clonazepam: o uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.\ndiazepam: o ácido valproico desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina11 plasmática e inibe seu metabolismo24. A coadministração de valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de ácido valproico. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de ácido valproico.\netossuximida: o ácido valproico inibe o metabolismo24 de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com ácido valproico (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios (n=6), foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias.\nlamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com ácido valproico (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele127 (como síndrome38 de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica128) foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e ácido valproico. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com ácido valproico.\nfenobarbital: o ácido valproico inibe o metabolismo24 do fenobarbital. A coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de ácido valproico. Há evidências de depressão grave do SNC22, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de ácido valproico. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade93 neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando necessário.\nfenitoína: o ácido valproico desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina11 plasmática e inibe seu metabolismo24 hepático. A coadministração de ácido valproico (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de ácido valproico. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de ácido valproico e fenitoína em pacientes com epilepsia2. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.\nOs níveis dos metabólitos28 de ácido valproico podem aumentar caso haja uso concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto, pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais3 e sintomas57 de hiperamonemia.\nprimidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do ácido valproico com fenobarbital.\npropofol: uma interação clinicamente significante entre ácido valproico e propofol pode ocorrer levando a um aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando coadministrado com ácido valproico, a dose de propofol deve ser reduzida.\ntolbutamida: em experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com ácido valproico. A relevância clínica desse fato é desconhecida.\ntopiramato e acetazolamida: administração concomitante do ácido valproico e do topiramato ou acetazolamida foi associada com hiperamonemia, e/ou encefalopatia62. Pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais3 e sintomas57 de encefalopatia62 hiperamonemíaca. A administração concomitante de topiramato com ácido valproico também foi associada com hipotermia75 em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia75.\nvarfarina: em um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica129 deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação40 deverão ser realizados se o tratamento com ácido valproico for instituído em pacientes tomando anticoagulantes130.\nzidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV48, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de ácido valproico (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.\nquetiapina: a coadministração de ácido valproico e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia86/leucopenia131.\nparacetamol: o ácido valproico não apresentou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando administrado concomitantemente à três pacientes com epilepsia2.\nclozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações quando o ácido valproico foi administrado concomitantemente com clozapina.\nlítio: a coadministração de ácido valproico (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.\nlorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, duas vezes ao dia) concomitante com ácido valproico (500 mg, duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.\nO valproato é eliminado parcialmente pela urina26, como metabólito45 cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina26.\nDEPAKENE® não deve ser ingerido com bebidas alcoólicas.\nCápsula flexível, de formato oval e de coloração metade laranja opaco e metade laranja claro. É insípida e possui odor característico.\nAs cápsulas de DEPAKENE® deverão ser engolidas inteiras, sem mastigar, para evitar irritação local da boca132 e garganta133.\nCrianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com ácido valproico deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista no tratamento de epilepsia2. O tratamento com ácido valproico somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O ácido valproico deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez102, conforme descrito no item 3. CONTRAINDICAÇÕES e 4. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES. Após o médico especialista determinar que a paciente está adequada, preferencialmente, o ácido valproico deve ser prescrito como monoterapia e na menor dose eficaz, se possível utilizar a formulação de liberação prolongada. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.\nDEPAKENE® é indicado como monoterapia ou terapia adjuvante em crises complexas parciais em pacientes adultos e pediátricos acima de dez anos e em crises de ausência simples e complexa. Como a dosagem de ácido valproico é titulada para cima, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas.\nMonoterapia (tratamento inicial): o ácido valproico não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. A probabilidade de ocorrer trombocitopenia7 aumenta significativamente com concentração plasmática total de valproato acima de 110 mcg/mL em mulheres e 135 mcg/mL em homens. O benefício de melhor controle das convulsões com doses mais elevadas deve ser pesado contra a possibilidade de maior incidência4 de reações adversas.\nConversão para monoterapia: a dose do medicamento antiepilépticos usado concomitantemente, comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o tratamento com ácido valproico, ou adiada em uma ou duas semanas se existir preocupação com a possibilidade de ocorrerem convulsões com a redução. A velocidade e a duração da retirada do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser altamente variável e os pacientes devem ser monitorados durante este período quanto ao aumento da frequência de convulsões.\nTratamento adjuvante: se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada. Em um estudo de tratamento adjuvante de convulsões parciais complexas, no qual os pacientes estavam recebendo tanto carbamazepina quanto fenitoína além do ácido valproico, não foi necessário ajuste das doses de carbamazepina ou de fenitoína. Entretanto, considerando que o valproato pode interagir com essas substâncias ou outros antiepilépticos comumente administrados, bem como com outros medicamentos, recomenda-se determinar periodicamente a concentração plasmática dos antiepilépticos concomitantes durante a fase inicial do tratamento.\nCrises de ausência simples e complexa: a dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, até que as convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos colaterais134 impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.\nNão foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentrações séricas e efeito terapêutico. Entretanto, as concentrações séricas terapêuticas do valproato para a maioria dos pacientes com convulsões tipo ausência devem variar de 50 a 100 mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações séricas mais baixas ou mais elevadas. Na medida em que a dose do ácido valproico é titulada para cima, as concentrações sanguíneas do fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas.\nInterrupção do tratamento: medicamentos antiepilépticos não devem ser interrompidos repentinamente em pacientes que os recebem para prevenir crises graves, devido à grande possibilidade de ocorrência de estado de mal epiléptico, seguido de má oxigenação cerebral e risco à vida. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser danoso ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.\nPacientes idosos: devido a um decréscimo na depuração do valproato não ligado e possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial deverá ser reduzida nesses pacientes.\nA dose deverá ser aumentada mais lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação10, sonolência e outros eventos adversos.\nReduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou líquidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica129 deverá ser alcançada com base na resposta clínica e na tolerabilidade.\nIrritação gastrointestinal: pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação ou com uma elevação gradativa da dose a partir de um baixo nível de dose inicial.\nEfeitos adversos relacionados à dose: a frequência de efeitos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas29 e trombocitopenia7) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia7 parece aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥110 mcg/mL (mulheres) ou ≥135 mcg/mL (homens). O benefício de um melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado contra a possibilidade de uma maior incidência4 de eventos adversos.\nAs reações adversas a seguir possivelmente relacionadas ao ácido valproico estão exibidas conforme classificação do sistema MedDRA. A frequência de reações adversas está classificada conforme abaixo:\nAlterações congênitas56, hereditárias e genéticas\nMás formações congênitas56 e distúrbios de desenvolvimento – ver item 3. Advertências e Precauções.\nAlterações do sistema sanguíneo e linfático135\nAnemia136, anemia136 hipocrômica, leucopenia131, trombocitopenia7 púrpura137.\nAgranulocitose138, deficiência de anemia136 folato, anemia136 macrocítica, anemia136 aplástica, falência da medula óssea139, eosinofilia85, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia140, inibição da agregação plaquetária.\nAumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase1, aumento creatinina34 sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato141 desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia12 sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado251, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos.\nAumento de bilirrubina142 sérica1, diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide46.\nAlteração do sistema nervoso143\nAmnesia144, ataxia67, tontura145, disgeusia, cefaleia146, nistagmo147, parestesia148, alteração da fala.\nAfasia149, incoordenação motora, disartria150, distonia151, encefalopatia622, hipercinesia152, hiperreflexia153, hipertonia154, hipoestesia155, hiporreflexia, convulsão173, estupor, discinesia tardia156, alteração na visão157.\nAsteríxis, atrofia80 cerebelar4, atrofia80 cerebral4, desordem cognitiva78, coma76, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora64, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação1585\nAlteração do labirinto159 e ouvido\nZumbido no ouvido160\nSurdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem161.\nAlteração respiratória, torácica e mediastino162\nTosse, dispneia163, disfonia164, epistaxe165.\nDor abdominal, constipação167, diarreia168, dispepsia1697, flatulência, vômitos777.\nIncontinência170 anal, alteração anorretal, mau hálito, boca132 seca, disfagia171, eructação172, sangramento gengival, glossite173, hematêmese174, melena175, pancreatite708, tenesmo176 retal, hipersecreção salivar.\nDistúrbios gengivais, hipertrofia177 gengivais, aumento da glândula parótida178.\nAlteração urinária e renal179\nHematúria180, urgência181 em urinar, poliúria182, incontinência urinária183.\nEnurese184, síndrome38 Fanconi9, falência renal179, nefrite88 do túbulo-intersticial185.\nAlteração nos tecidos e pele127\nAlopecia18610, equimose187, prurido87, rash188 cutâneo189.\nAcne190, dermatite191 esfoliativa, pele127 seca, eczema192, eritema nodoso193, hiperidrose194, alteração na unha, petéquias195, seborreia196.\nVasculite197 cutânea198, síndrome38 de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome38 DRESS ou SHSD), eritema multiforme199, alteração do cabelo200, alteração do leito ungueal201, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson202, necrolise epidérmica tóxica.\nEspasmo203 muscular, convulsão17 muscular, fraqueza muscular.\nDiminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia, osteoporose204, rabdomiólise50, lúpus205 eritematoso206 sistêmico207.\nHiperandrogenismo11, hipotireoidismo120, secreção inapropriada de hormônio208 antidiurético.\nAlteração do metabolismo24 e nutrição209\nHipercalemia210, hipernatremia211, hipoglicemia119, hiponatremia212, hipoproteinemia.\nDeficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia, resistência à insulina213, obesidade214.\nNeoplasias215 benignas, malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos216)\nHemangioma de pele127\nHipotensão218 ortostática, Pallor, desordem vascular219 periferal, vasodilatação.\nAlteração na marcha, edema59 periférico.\nDor no peito220, edema59 facial, pirexia221.\nAlteração na mama223 e sistema reprodutivo\nAmenorreia94, dismenorreia224, disfunção erétil, menorragia225, alteração menstrual, metrorragia226, hemorragia vaginal227.\nAumento das mamas228, galactorréia229, infertilidade230 masculina12,\nmenstruação231 irregular, ovário232 policístico.\nAgitação, ansiedade, apatia233, catatonia, delírio234, humor eufórico, alucinação235, hostilidade, transtorno de personalidade.\nBradicardia236, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva237, taquicardia238.\nAlteração nos olhos239\nCromatopsia, olho242 ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos239, desordem da lacrimal, miose243, fotofobia244, deficiência visual.\nAlteração do sistema imunológico245\nReação anafilática246, hipersensibilidade.\nInfecção98 e infestações\nBronquite, furúnculo247, gastroenterite248, herpes simples, gripe249, rinite250, sinusite251.\nOtite média252, pneumonia253, infecção98 do trato urinário254.\nLesão69, intoxicação e complicações processuais\nPode refletir em uma potencial hepatotoxicidade53 séria.\nEncefalopatia62 com ou sem febre83 foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com ácido valproico sem evidência de disfunção hepática33 ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia62 hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia12 subjacente. Encefalopatia62 na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.\nReversíveis e irreversíveis. Atrofia80 cerebral também foi observada em crianças expostas ao ácido valproico em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor82.\nObservado que pacientes recebendo somente ácido valproico mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada255. Sedação158 normalmente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos.\nInclui pancreatite70 aguda, incluindo fatalidades.\nCom eventos aumentados de hirsutismo256, virilismo, acne190, alopecia186 de padrão masculino, andrógeno257.\nIncluindo azoospermia258, análise de sêmen259 anormal, diminuição da contagem de esperma260, morfologia anormal dos espermatozoides261, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides261.\nNotificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante, pois permite o monitoramento contínuo do risco-benefício do medicamento. Solicitamos a todos os profissionais de saúde1 que notifiquem qualquer suspeita de reação adversa à empresa e através do sistema de notificações da vigilância sanitária.\nEm casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.\nDoses de ácido valproico acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio cardíaco262, hipotensão218 e colapso263/choque264 circulatório e coma76 profundo. Fatalidades têm sido relatadas; no entanto, os pacientes têm se recuperado de níveis plasmáticos de valproato tão altos quanto 2120 mcg/mL.\nA presença de teor de sódio nas formulações de DEPAKENE® pode resultar em hipernatremia211 quando administradas em doses acima do recomendado.\nEm situações de superdosagem, a fração da substância não ligada à proteína é alta e hemodiálise35 ou hemodiálise35 mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção da substância. O benefício da lavagem gástrica265 ou emese266 varia com o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção do fluxo urinário.\nO uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de elevadas doses de valproato sobre o SNC22. Como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do ácido valproico, deve ser usada com cautela.\n14 GABA: GABA ou Ácido gama-aminobutírico é o neurotransmissor inibitório mais comum no sistema nervoso central.\n36 Mitocôndria: Organelas semi-autônomas que se auto-reproduzem, encontradas na maioria do citoplasma de todas as células, mas não de todos os eucariotos. Cada mitocôndria é envolvida por uma membrana dupla limitante. A membrana interna é altamente invaginada e suas projeções são denominadas cristas. As mitocôndrias são os locais das reações de fosforilação oxidativa, que resultam na formação de ATP. Elas contêm RIBOSSOMOS característicos, RNA DE TRANSFERÊNCIA, AMINOACIL-T RNA SINTASES e fatores de alongação e terminação. A mitocôndria depende dos genes contidos no núcleo das células no qual se encontram muitos RNAs mensageiros essenciais (RNA MENSAGEIRO). Acredita-se que a mitocôndria tenha se originado a partir de bactérias aeróbicas que estabeleceram uma relação simbiótica com os protoeucariotos primitivos.\n37 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.\n41 Fibrinogênio: Proteína plasmática precursora da fibrina (que dá origem à fibrina) e que participa da coagulação sanguínea.\n42 Eletivas: 1. Relativo à eleição, escolha, preferência. 2. Em medicina, sujeito à opção por parte do médico ou do paciente. Por exemplo, uma cirurgia eletiva é indicada ao paciente, mas não é urgente. 3. Cujo preenchimento depende de eleição (diz-se de cargo). 4. Em bioquímica ou farmácia, aquilo que tende a se combinar com ou agir sobre determinada substância mais do que com ou sobre outra.\n44 Hemostasia: Ação ou efeito de estancar uma hemorragia; mesmo que hemóstase.\n51 Traumatismo: Lesão produzida pela ação de um agente vulnerante físico, químico ou biológico e etc. sobre uma ou várias partes do organismo.\n62 Encefalopatia: Qualquer patologia do encéfalo. O encéfalo é um conjunto que engloba o tronco cerebral, o cerebelo e o cérebro.\n63 Mioclônica: Contração muscular súbita e involuntária que se verifica especialmente nas mãos e nos pés, devido à descarga patológica de um grupo de células nervosas.\n64 Psicomotora: Própria ou referente a qualquer resposta que envolva aspectos motores e psíquicos, tais como os movimentos corporais governados pela mente.\n68 Migrânea: Sinônimo de enxaqueca. Resulta da pressão exercida por vasos sangüíneos dilatados no tecido nervoso cerebral subjacente. O tratamento envolve o uso de drogas vaso-constritoras para aliviar esta pressão. No entanto, esta medicamentação pode causar efeitos secundários no sistema circulatório e é desaconselhada a pessoas com problemas cardiológicos. A prevalência varia de 10 a 20% da população. Ocorre principalmente em mulheres com uma proporção homem:mulher de 1:2-3. As razões para esta preponderância feminina ainda não estão bem entendidas, mas suspeita-se de alguma relação com o hormônio feminino.\n71 Hemorrágicos: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.\n75 Hipotermia: Diminuição da temperatura corporal abaixo de 35ºC.Pode ser produzida por choque, infecção grave ou em estados de congelamento.\n78 Cognitiva: 1. Relativa ao conhecimento, à cognição. 2. Relativa ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.\n82 Psicomotor: Próprio ou referente a qualquer resposta que envolva aspectos motores e psíquicos, tais como os movimentos corporais governados pela mente.\n89 Oligúria: Clinicamente, a oligúria é o débito urinário menor de 400 ml/24 horas ou menor de 30 ml/hora.\n92 Neoplasmas: Tumor ou massa anormal de tecido decorrente do crescimento anormal ou divisão de células incontrolada e progressiva.\n95 Ovários: São órgãos pares com aproximadamente 3cm de comprimento, 2cm de largura e 1,5cm de espessura cada um. Eles estão presos ao útero e à cavidade pelvina por meio de ligamentos. Na puberdade, os ovários começam a secretar os hormônios sexuais, estrógeno e progesterona. As células dos folículos maduros secretam estrógeno, enquanto o corpo lúteo produz grandes quantidades de progesterona e pouco estrógeno.\n96 Fertilidade em Homens: Habilidade de engravidar uma mulher. Para isso, o sistema reprodutivo do homem precisa produzir, armazenar e transportar os espermatozóides para fora do corpo, de modo que eles possam entrar no trato reprodutivo da mulher.\n99 Displasia: Desenvolvimento ou crescimento anormal de um tecido ou órgão.\n100 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.\n101 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).\n103 Concepção: O início da gravidez.\n104 Menarca: Refere-se à ocorrência da primeira menstruação.\n107 Hipóxia: Estado de baixo teor de oxigênio nos tecidos orgânicos que pode ocorrer por diversos fatores, tais como mudança repentina para um ambiente com ar rarefeito (locais de grande altitude) ou por uma alteração em qualquer mecanismo de transporte de oxigênio, desde as vias respiratórias superiores até os tecidos orgânicos.\n108 Tubo neural: Estrutura embrionária que dará origem ao cérebro e à medula espinhal. Durante a gestação humana, o tubo neural dá origem a três vesículas: romboencéfalo, mesencéfalo e prosencéfalo.\n109 Suplementação: Que serve de suplemento para suprir o que falta, que completa ou amplia.\n110 Estudos de coorte: Um estudo de coorte é realizado para verificar se indivíduos expostos a um determinado fator apresentam, em relação aos indivíduos não expostos, uma maior propensão a desenvolver uma determinada doença. Um estudo de coorte é constituído, em seu início, de um grupo de indivíduos, denominada coorte, em que todos estão livres da doença sob investigação. Os indivíduos dessa coorte são classificados em expostos e não-expostos ao fator de interesse, obtendo-se assim dois grupos (ou duas coortes de comparação). Essas coortes serão observadas por um período de tempo, verificando-se quais indivíduos desenvolvem a doença em questão. Os indivíduos expostos e não-expostos devem ser comparáveis, ou seja, semelhantes quanto aos demais fatores, que não o de interesse, para que as conclusões obtidas sejam confiáveis.\n111 Fissura: 1. Pequena abertura longitudinal em; fenda, rachadura, sulco. 2. Em geologia, é qualquer fratura ou fenda pouco alargada em terreno, rocha ou mesmo mineral. 3. Na medicina, é qualquer ulceração alongada e superficial. Também pode significar uma fenda profunda, sulco ou abertura nos ossos; cesura, cissura. 4. Rachadura na pele calosa das mãos ou dos pés, geralmente de pessoas que executam trabalhos rudes. 5. Na odontologia, é uma falha no esmalte de um dente. 6. No uso informal, significa apego extremo; forte inclinação; loucura, paixão, fissuração.\n113 Palato: Estrutura que forma o teto da boca. Consiste em palato duro anterior (PALATO DURO) e de palato mole posterior (PALATO MOLE).\n116 QI: O QI é utilizado para dimensionar a inteligência humana em relação à faixa etária a que um sujeito pertence. Em 1905, os franceses Alfred Binet e Theodore Simon desenvolveram uma ferramenta para avaliar os potenciais cognitivos dos estudantes, tentando detectar entre eles aqueles que precisavam de um auxílio maior de seus mestres, criando a Escala de Binet-Simon. Outros estudiosos aperfeiçoaram esta metodologia. William Stern foi quem, em 1912, propôs o termo “QI“�. O Quociente de Inteligência é a razão entre a Idade Mental e a Cronológica, multiplicada por 100 para se evitar a utilização dos decimais. Seguindo-se este indicador, é possível avaliar se um infante é precoce ou se apresenta algum retardamento no aprendizado. Os que apresentam o quociente em torno de 100 são considerados normais, os acima deste resultado revelam-se precoces e os que alcançam um valor mais inferior (cerca de 70) são classificados como retardados. Uma alta taxa de QI não indica que o indivíduo seja mentalmente são, ou mesmo feliz, e também não avalia outros potenciais e capacidades, tais como as artísticas e as de natureza espiritual. O QI mede bem os talentos linguísticos, os pensamentos lógicos, matemáticos e analíticos, a facilidade de abstração em construções teóricas, o desenvolvimento escolar, o saber acadêmico acumulado ao longo do tempo. Os grandes gênios do passado, avaliados dessa forma, apresentavam uma taxa de aproximadamente 180, o que caracteriza um superdotado.\n118 Vitamina: Compostos presentes em pequenas quantidades nos diversos alimentos e nutrientes e que são indispensáveis para o desenvolvimento dos processos biológicos normais.\n120 Hipotireoidismo: Distúrbio caracterizado por uma diminuição da atividade ou concentração dos hormônios tireoidianos. Manifesta-se por engrossamento da voz, aumento de peso, diminuição da atividade, depressão.\n125 Inibidores da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.\n126 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.\n134 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.\n135 Linfático: 1. Na histologia, é relativo à linfa, que contém ou que conduz linfa. 2. No sentido figurado, por extensão de sentido, a que falta vida, vigor, energia (diz-se de indivíduo); apático. 3. Na história da medicina, na classificação hipocrática dos quatro temperamentos de acordo com o humor dominante, que ou aquele que, pela lividez das carnes, flacidez dos músculos, apatia e debilidade demonstradas no comportamento, atesta a predominância de linfa.\n139 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.\n140 Pancitopenia: É a diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas).\n141 Lactato: Sal ou éster do ácido láctico ou ânion dele derivado.\n144 Amnésia: Perda parcial ou total da memória.\n147 Nistagmo: Movimento involuntário, rápido e repetitivo do globo ocular. É normal dentro de certos limites diante da mudança de direção do olhar horizontal. Porém, pode expressar doenças neurológicas ou do sistema de equilíbrio.\n149 Afasia: Sintoma neurológico caracterizado pela incapacidade de expressar-se ou interpretar a linguagem falada ou escrita. Pode ser produzida quando certas áreas do córtex cerebral sofrem uma lesão (tumores, hemorragias, infecções, etc.). Pode ser classificada em afasia de expressão ou afasia de compreensão.\n150 Disartria: Distúrbio neurológico caracterizado pela incapacidade de articular as palavras de maneira correta (dificuldade na produção de fonemas). Entre as suas principais causas estão as lesões nos nervos centrais e as doenças neuromusculares.\n151 Distonia: Contração muscular involuntária causando distúrbios funcionais, dolorosos e estéticos.\n152 Hipercinesia: Motilidade patologicamente excessiva, com aumento da amplitude e da rapidez dos movimentos.\n153 Hiperreflexia: Definida como reflexos muito ativos ou responsivos em excesso. Suas causas mais comuns são lesão na medula espinal e casos de hipocalcemia.\n154 Hipertonia: 1. Em biologia, é a característica de uma solução que apresenta maior concentração de solutos do que outra. 2. Em medicina, é a tensão excessiva em músculos, artérias ou outros tecidos orgânicos.\n155 Hipoestesia: Perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo.\n156 Discinesia tardia: Síndrome potencialmente irreversível, caracterizada por movimentos repetitivos, involuntários e não intencionais dos músculos da língua, boca, face, pescoço e (mais raramente) das extremidades. Ela se caracteriza por movimentos discinéticos involuntários e irreversíveis e pode se desenvolver com o uso de medicamentos tais como antipsicóticos e neurolépticos.\n158 Sedação: 1. Ato ou efeito de sedar. 2. Aplicação de sedativo visando aliviar sensação física, por exemplo, de dor. 3. Diminuição de irritabilidade, de nervosismo, como efeito de sedativo. 4. Moderação de hiperatividade orgânica.\n159 Labirinto: 1. Vasta construção de passagens ou corredores que se entrecruzam de tal maneira que é difícil encontrar um meio ou um caminho de saída. 2. Anatomia: conjunto de canais e cavidades entre o tímpano e o canal auditivo, essencial para manter o equilíbrio físico do corpo. 3. Sentido figurado: coisa complicada, confusa, de difícil solução. Emaranhado, imbróglio.\n160 Zumbido no ouvido: Pode ser descrito como um som parecido com campainhas no ouvido ou outros barulhos dentro da cabeça que são percebidos na ausência de qualquer fonte de barulho externa.\n163 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.\n164 Disfonia: Alteração da produção normal de voz.\n165 Epistaxe: Hemorragia de origem nasal.\n167 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.\n168 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.\n169 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.\n170 Incontinência: Perda do controle da bexiga ou do intestino, perda acidental de urina ou fezes.\n171 Disfagia: Sensação consciente da passagem dos alimentos através do esôfago. Pode estar associado a doenças motoras, inflamatórias ou tumorais deste órgão.\n172 Eructação: Ato de eructar, arroto.\n173 Glossite: Inflamação da mucosa que reveste a língua, produzida por infecção viral, radiação, carências nutricionais, etc.\n174 Hematêmese: Eliminação de sangue proveniente do tubo digestivo, através de vômito.\n176 Tenesmo: Sensação constante de necessidade de esvaziar os intestinos, acompanhada de dor e esforço involuntário.\n177 Hipertrofia: 1. Desenvolvimento ou crescimento excessivo de um órgão ou de parte dele devido a um aumento do tamanho de suas células constituintes. 2. Desenvolvimento ou crescimento excessivo, em tamanho ou em complexidade (de alguma coisa). 3. Em medicina, é aumento do tamanho (mas não da quantidade) de células que compõem um tecido. Pode ser acompanhada pelo aumento do tamanho do órgão do qual faz parte.\n178 Glândula parótida: A maior dos três pares de GLÂNDULAS SALIVARES, que ficam do lado da FACE, imediatamente abaixo e em frente à ORELHA.\n179 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.\n180 Hematúria: Eliminação de sangue juntamente com a urina. Sempre é anormal e relaciona-se com infecção do trato urinário, litíase renal, tumores ou doença inflamatória dos rins.\n181 Urgência: 1. Necessidade que requer solução imediata; pressa. 2. Situação crítica ou muito grave que tem prioridade sobre outras; emergência.\n182 Poliúria: Diurese excessiva, pode ser um sinal de diabetes.\n183 Incontinência urinária: Perda do controle da bexiga que provoca a passagem involuntária de urina através da uretra. Existem diversas causas e tipos de incontinência e muitas opções terapêuticas. Estas vão desde simples exercícios de fisioterapia até complicadas cirurgias. As mulheres são mais freqüentemente acometidas por este problema.\n184 Enurese: Definida como a perda involuntária de urina. Ocorre quando a pressão dentro da bexiga excede aquela que se verifica dentro da uretra, ou seja, há um aumento considerável da pressão para urinar dentro da bexiga, isso ocorre durante a fase de enchimento do ciclo de micção. Pode também ser designada de “incontinência urinária“. E ocorre com certa frequência à noite, principalmente entre os idosos.\n186 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.\n187 Equimose: Mancha escura ou azulada devido à infiltração difusa de sangue no tecido subcutâneo. A maioria aparece após um traumatismo, mas pode surgir espontaneamente em pessoas que apresentam fragilidade capilar ou alguma coagulopatia. Após um período de tempo variável, a equimose desaparece passando por diferentes gradações: violácea, acastanhada, esverdeada e amarelada.\n190 Acne: Doença de predisposição genética cujas manifestações dependem da presença dos hormônios sexuais. As lesões começam a surgir na puberdade, atingindo a maioria dos jovens de ambos os sexos. Os cravos e espinhas ocorrem devido ao aumento da secreção sebácea associada ao estreitamento e obstrução da abertura do folículo pilosebáceo, dando origem aos comedões abertos (cravos pretos) e fechados (cravos brancos). Estas condições favorecem a proliferação de microorganismos que provocam a inflamação característica das espinhas, sendo o Propionibacterium acnes o agente infeccioso mais comumente envolvido.\n191 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).\n192 Eczema: Afecção alérgica da pele, ela pode ser aguda ou crônica, caracterizada por uma reação inflamatória com formação de vesículas, desenvolvimento de escamas e prurido.\n194 Hiperidrose: Excesso de suor, que costuma acometer axilas, palmas das mãos e plantas dos pés.\n195 Petéquias: Pequenas lesões da pele ou das mucosas, de cor vermelha ou azulada, características da púrpura. São lesões hemorrágicas, que não desaparecem à pressão, cujo tamanho não ultrapassa alguns milímetros.\n196 Seborréia: Também conhecida como dermatite seborreica, caspa ou eczema, é uma afecção crônica que se manifesta em partes do corpo onde existe maior produção de óleo pelas glândulas sebáceas ou a presença de um fungo, o Pityrosporum ovale. Manifesta-se sob a forma de lesões avermelhadas que descamam e coçam principalmente no couro cabeludo, sobrancelhas, barba, perto do nariz, atrás e dentro das orelhas, no peito, nas costas e nas dobras de pele (axilas, virilhas e debaixo dos seios). Nos bebês, é conhecida como crosta láctea, uma placa gordurosa que adere ao couro cabeludo, mas que pode também aparecer na região das fraldas. Não é contagiosa.\n197 Vasculite: Inflamação da parede de um vaso sangüíneo. É produzida por doenças imunológicas e alérgicas. Seus sintomas dependem das áreas afetadas.\n198 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.\n200 Cabelo: Estrutura filamentosa formada por uma haste que se projeta para a superfície da PELE a partir de uma raiz (mais macia que a haste) e se aloja na cavidade de um FOLÍCULO PILOSO. É encontrado em muitas áreas do corpo.\n201 Ungueal: Relativo ou pertencente à unha, garra ou casco, ou que a eles se assemelha.\n202 Síndrome de Stevens-Johnson: Forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso, que acomete a pele e as mucosas oral, genital, anal e ocular. O início é geralmente abrupto, com febre, mal-estar, dores musculares e artralgia. Pode evoluir para um quadro toxêmico com alterações do sistema gastrointestinal, sistema nervoso central, rins e coração (arritmias e pericardite). O prognóstico torna-se grave principalmente em pessoas idosas e quando ocorre infecção secundária. Pode ser desencadeado por: sulfas, analgésicos, barbitúricos, hidantoínas, penicilinas, infecções virais e bacterianas.\n203 Espasmo: 1. Contração involuntária, não ritmada, de um ou vários músculos, podendo ocorrer isolada ou continuamente, sendo dolorosa ou não. 2. Qualquer contração muscular anormal. 3. Sentido figurado: arrebatamento, exaltação, espanto.\n204 Osteoporose: Doença óssea caracterizada pela diminuição da formação de matriz óssea que predispõe a pessoa a sofrer fraturas com traumatismos mínimos ou mesmo na ausência deles. É influenciada por hormônios, sendo comum nas mulheres pós-menopausa. A terapia de reposição hormonal, que administra estrógenos a mulheres que não mais o produzem, tem como um dos seus objetivos minimizar esta doença.\n205 Lúpus: 1. É uma inflamação crônica da pele, caracterizada por ulcerações ou manchas, conforme o tipo específico. 2. Doença autoimune rara, mais frequente nas mulheres, provocada por um desequilíbrio do sistema imunológico. Nesta patologia, a defesa imunológica do indivíduo se vira contra os tecidos do próprio organismo como pele, articulações, fígado, coração, pulmão, rins e cérebro. Essas múltiplas formas de manifestação clínica, às vezes, podem confundir e retardar o diagnóstico. Lúpus exige tratamento cuidadoso por médicos especializados no assunto.\n206 Eritematoso: Relativo a ou próprio de eritema. Que apresenta eritema. Eritema é uma vermelhidão da pele, devido à vasodilatação dos capilares cutâneos.\n207 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.\n208 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.\n209 Nutrição: Incorporação de vitaminas, minerais, proteínas, lipídios, carboidratos, oligoelementos, etc. indispensáveis para o desenvolvimento e manutenção de um indivíduo normal.\n210 Hipercalemia: É a concentração de potássio sérico maior que 5.5 mmol/L (mEq/L). Uma concentração acima de 6.5 mmol/L (mEq/L) é considerada crítica.\n211 Hipernatremia: Excesso de sódio no sangue, indicativo de desidratação.\n212 Hiponatremia: Concentração de sódio sérico abaixo do limite inferior da normalidade; na maioria dos laboratórios, isto significa [Na+] < 135 meq/L, mas o ponto de corte [Na+] < 136 meq/L também é muito utilizado.\n213 Resistência à insulina: Inabilidade do corpo para responder e usar a insulina produzida. A resistência à insulina pode estar relacionada à obesidade, hipertensão e altos níveis de colesterol no sangue.\n214 Obesidade: Condição em que há acúmulo de gorduras no organismo além do normal, mais severo que o sobrepeso. O índice de massa corporal é igual ou maior que 30.\n215 Neoplasias: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.\n216 Pólipos: 1. Em patologia, é o crescimento de tecido pediculado que se desenvolve em uma membrana mucosa (por exemplo, no nariz, bexiga, reto, etc.) em resultado da hipertrofia desta membrana ou como um tumor verdadeiro. 2. Em celenterologia, forma individual, séssil, típica dos cnidários, que se caracteriza pelo corpo formado por um tubo ou cilindro, cuja extremidade oral, dotada de boca e tentáculos, é dirigida para cima, e a extremidade oposta, ou aboral, é fixa.\n217 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.\n218 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.\n219 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.\n220 Peito: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original\n221 Pirexia: Sinônimo de febre. É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.\n222 Hepatobiliar: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.\n223 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.\n224 Dismenorréia: Dor associada à menstruação. Em uma porcentagem importante de mulheres é um sintoma normal. Em alguns casos está associada a doenças ginecológicas (endometriose, etc.).\n225 Menorragia: Também chamada de hipermenorréia, é a menstruação anormalmente longa e intensa em intervalos regulares. As causas podem ser: coagulação sangüínea anormal, desregulação hormonal do ciclo menstrual ou desordens do revestimento endometrial do útero. Dependendo da causa, a menorragia pode estar associada à menstruação dolorosa (dismenorréia).\n226 Metrorragia: Hemorragia uterina produzida fora do período menstrual. Pode ser sinal de menopausa. Em certas ocasiões é produzida pela presença de tumor uterino ou nos ovários.\n227 Hemorragia vaginal: Hemorragia vaginal anormal é a perda de sangue por via vaginal fora do período menstrual ou que surge em grandes quantidades (durante mais de sete dias). É preciso considerar a situação menstrual da mulher: se ela tem menstruações normais, irregulares, com falhas, se é muito jovem, se está perto da menopausa ou se já está na menopausa.\n228 Mamas: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.\n229 Galactorréia: Secreção mamária anormal de leite fora do período de amamentação. Pode ser produzida por distúrbios hormonais ou pela ação de medicamentos.\n230 Infertilidade: Capacidade diminuída ou ausente de gerar uma prole. O termo não implica a completa inabilidade para ter filhos e não deve ser confundido com esterilidade. Os clínicos introduziram elementos físicos e temporais na definição. Infertilidade é, portanto, freqüentemente diagnosticada quando, após um ano de relações sexuais não protegidas, não ocorre a concepção.\n232 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários\n233 Apatia: 1. Em filosofia, para os céticos e os estoicos, é um estado de insensibilidade emocional ou esmaecimento de todos os sentimentos, alcançado mediante o alargamento da compreensão filosófica. 2. Estado de alma não suscetível de comoção ou interesse; insensibilidade, indiferença. 3. Em psicopatologia, é o estado caracterizado por indiferença, ausência de sentimentos, falta de atividade e de interesse. 4. Por extensão de sentido, é a falta de energia (física e moral), falta de ânimo; abatimento, indolência, moleza.\n234 Delírio: Delirio é uma crença sem evidência, acompanhada de uma excepcional convicção irrefutável pelo argumento lógico. Ele se dá com plena lucidez de consciência e não há fatores orgânicos.\n235 Alucinação: Perturbação mental que se caracteriza pelo aparecimento de sensações (visuais, auditivas, etc.) atribuídas a causas objetivas que, na realidade, inexistem; sensação sem objeto. Impressão ou noção falsa, sem fundamento na realidade; devaneio, delírio, engano, ilusão.\n236 Bradicardia: Diminuição da freqüência cardíaca a menos de 60 batimentos por minuto. Pode estar associada a distúrbios da condução cardíaca, ao efeito de alguns medicamentos ou a causas fisiológicas (bradicardia do desportista).\n237 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.\n238 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.\n240 Ambliopia: Ambliopia ou â€œolho preguiçosoâ€� é um termo oftalmológico usado para definir a baixa visão que não é corrigida com óculos. Isso quer dizer que a causa desse déficit não está especificamente no olho, mas sim na região cerebral que corresponde à visão e que não foi devidamente estimulada no momento certo (â€œo olho não aprende a verâ€�). Afeta 1 a 2% da população, sendo a principal causa de baixa visão nas crianças. É um problema que pode passar despercebido pela criança ou pelos pais, por isso as triagens visuais para as crianças são tão importantes.\n241 Diplopia: Visão dupla.\n242 Olho: s. m. (fr. oeil; ing. eye). Órgão da visão, constituído pelo globo ocular (V. este termo) e pelos diversos meios que este encerra. Está situado na órbita e ligado ao cérebro pelo nervo óptico. V. ocular, oftalm-. Sinônimos: Olhos\n243 Miose: Contração da pupila, que pode ser fisiológica, patológica ou terapêutica.\n244 Fotofobia: Dor ocular ou cefaléia produzida perante estímulos visuais. É um sintoma freqüente na meningite, hemorragia subaracnóidea, enxaqueca, etc.\n245 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.\n246 Reação anafilática: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.\n247 Furúnculo: Infecção de folículo piloso da pele, caracterizada pelo acúmulo de pus no interior do mesmo com abaulamento da superfície cutânea adjacente e eritema. Após a sua maturação pode haver drenagem espontânea, eliminando material necrótico-purulento. A drenagem pode também ser realizada através de incisão cirúrgica.\n248 Gastroenterite: Inflamação do estômago e intestino delgado caracterizada por náuseas, vômitos, diarréia e dores abdominais. É produzida pela ingestão de vírus, bactérias ou suas toxinas, ou agressão da mucosa intestinal por diversos mecanismos.\n249 Gripe: Doença viral adquirida através do contágio interpessoal que se caracteriza por faringite, febre, dores musculares generalizadas, náuseas, etc. Sua duração é de aproximadamente cinco a sete dias e tem uma maior incidência nos meses frios. Em geral desaparece naturalmente sem tratamento, apenas com medidas de controle geral (repouso relativo, ingestão de líquidos, etc.). Os antibióticos não funcionam na gripe e não devem ser utilizados de rotina.\n250 Rinite: Inflamação da mucosa nasal, produzida por uma infecção viral ou reação alérgica. Manifesta-se por secreção aquosa e obstrução das fossas nasais.\n251 Sinusite: Infecção aguda ou crônica dos seios paranasais. Podem complicar o curso normal de um resfriado comum, acompanhando-se de febre e dor retro-ocular.\n252 Otite média: Infecção na orelha média.\n253 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.\n254 Trato Urinário:\n255 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.\n256 Hirsutismo: Presença de pêlos terminais (mais grossos e escuros) na mulher, em áreas anatômicas características de distribuição masculina, como acima dos lábios, no mento, em torno dos mamilos e ao longo da linha alba no abdome inferior. Pode manifestar-se como queixa isolada ou como parte de um quadro clínico mais amplo, acompanhado de outros sinais de hiperandrogenismo (acne, seborréia, alopécia), virilização (hipertrofia do clitóris, aumento da massa muscular, modificação do tom de voz), distúrbios menstruais e/ou infertilidade.\n257 Andrógeno: Termo genérico para qualquer composto natural ou sintético, geralmente um hormônio esteróide, que estimula ou controla o desenvolvimento e manutenção das características masculinas em vertebrados ao ligar-se a receptores andrógenos. Isso inclui a atividade dos órgãos sexuais masculinos acessórios e o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas. Também são os esteróides anabólicos originais. São precursores de todos os estrógenos, os hormônios sexuais femininos. São exemplos de andrógeno: testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenediona (Andro), androstenediol, androsterona e dihidrotestosterona (DHT).\n258 Azoospermia: Ausência de espermatozódes no líquido seminal.\n259 Sêmen: Sêmen ou esperma. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O sêmen é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.\n260 Esperma: Esperma ou sêmen. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O esperma é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.\n261 Espermatozóides: Células reprodutivas masculinas.\n262 Bloqueio cardíaco: Transtorno da condução do impulso elétrico no tecido cardíaco especializado, manifestado por uma diminuição variável da freqüência dos batimentos cardíacos.\n263 Colapso: 1. Em patologia, é um estado semelhante ao choque, caracterizado por prostração extrema, grande perda de líquido, acompanhado geralmente de insuficiência cardíaca. 2. Em medicina, é o achatamento conjunto das paredes de uma estrutura. 3. No sentido figurado, é uma diminuição súbita de eficiência, de poder. Derrocada, desmoronamento, ruína. 4. Em botânica, é a perda da turgescência de tecido vegetal.\n264 Choque: 1. Estado de insuficiência circulatória a nível celular, produzido por hemorragias graves, sepse, reações alérgicas graves, etc. Pode ocasionar lesão celular irreversível se a hipóxia persistir por tempo suficiente. 2. Encontro violento, com impacto ou abalo brusco, entre dois corpos. Colisão ou concussão. 3. Perturbação brusca no equilíbrio mental ou emocional. Abalo psíquico devido a uma causa externa.\n265 Lavagem gástrica: É a introdução, através de sonda nasogástrica, de líquido na cavidade gástrica, seguida de sua remoção.\n266 Êmese: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Sinônimo de vômito. Pode ser classificada como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.