Dordogne : un sexagénaire suspecté d'avoir voulu tuer sa femme en utilisant une bouteille de gaz\nLundi 19 août 2019 à 19:16 -\nPar Marie-Sylvie Prudhomme, Macipsa Aït, France Bleu Périgord\nUn homme de 59 ans a été interpellé hier dimanche à Brouchaud en Dordogne. Il a été découvert chez lui avec une bouteille de gaz ouverte. Il est suspecté d'avoir voulu tuer sa femme après une dispute.\nCe dimanche, les gendarmes de Savignac-les-Eglises ont interpellé un sexagénaire qui menaçait d'en finir avec une bouteille de gaz qu'il avait ouverte. L'homme se trouvait dans sa maison à Brouchaud à côté de Thenon. C'est son fils apeuré par les propos de son père qui a appelé les pompiers vers 13h15.\nAllongé à côté d'une bouteille de gaz qui sifflait\nArrivés sur place, les pompiers ont senti une forte odeur de gaz. Une femme les a accueillis dans un état second et leur a expliqué qu'elle avait pris des somnifères et que son compagnon était dans la maison. L'homme a été découvert dans la chambre, à moitié conscient, à côté d'une bouteille de gaz qui était ouverte.\nSa femme voulait le quitter\nInterpellé par les gendarmes, l'individu très imbibé d'alcool a été placé en garde à vue. Lors de son audition, ce chauffeur-routier de 59 ans a expliqué qu'il ne supportait plus les tensions dans son couple. La veille, sa compagne lui aurait annoncé qu'elle voulait qu'ils se séparent. Ils auraient fait chambre part. Il avait visiblement beaucoup bu, un cubitainer de rosé selon elle. D'après les analyses, il avait 1 gramme 80 d'alcool dans le sang. L'homme a expliqué qu'il voulait faire peur à sa femme en installant la bouteille de gaz ouverte dans la chambre. Le parquet a ouvert une enquête pour "tentative de meurtre".\nDéjà condamné pour harcèlement moral sur sa compagne\nApparemment, le couple ne s'entendait plus depuis plusieurs années déjà. En 2011, l'homme a déjà été condamné à une peine de prison avec sursis pour harcèlement moral sur sa compagne. Ce lundi soir, la garde à vue du sexagénaire a été prolongée. Il devrait être présenté au parquet ce mardi.\nFaits divers - JusticeDordogne : une enquête ouverte pour tentative de meurtre dans l'affaire de la bouteille de gaz à Brouchaud\nFaits divers - JusticeDordogne : une fuite de gaz provoque l'évacuation de 16 personnes à Saint-Astier\nFaits divers - JusticeLe gaz et l'électricité sont coupés dans un quartier de La Force à cause d'un feu de poubelle


Apaisée veut dire aussi une entreprise plus souple, moins in or out. Trop de stress pour préserver une position où on ne se sent pas bien. Il faut désacraliser la sortie. Apprendre à manager densément pour préparer des départs, des breaks, des retours. La vie en entreprise n’est pas un mariage à vie: on n’a pas la charge d’enfants, ou de devoir moral inconditionnel.\nLa vie en entreprise doit devenir pour chacun un parcours plus libre, plus varié, peut-être moins obsédé par la réussite et la nostalgie des temps anciens. Une entreprise est faite pour servir les Hommes aujourd’hui et demain.\nOui c’est une forme d’utopie parce que c’est une quête infinie. On ne sera jamais 100% apaisés.\nOn aura toujours des démons intimes qui généreront du stress ; l’entreprise n’est pas responsable de tout. On aura toujours des coups durs, des épidémies paniques qui pèseront sur le moral et le sang-froid. Mais les progrès humains ont toujours été rendus possible par des idées, souvent la liberté, parfois l’égalité, ou encore l’harmonie.


Audric Doche Le 08 Avril 2016 à 18h00\nFaire de la glisse avec une automobile à la puissance suffisante et sur une piste n'est pas nécessairement quelque chose de compliqué. Mais réussir à tenir cette même glisse, à mettre de l'angle et de la vitesse devient tout de suite bien plus difficile. Enfin pas tant que ça pour ce pilote japonais, Masata Kawabata, le champion nippon du drift dans la catégorie D1.\nSur l'aéroport de Fujaïrah, aux Émirats Arabes Unis, Nissan avait donc réuni son pilote et une GT-R Nismo pour un record un peu spécial. Les 600 ch de la Nismo d'origine ne suffisaient toutefois pas à la réalisation de cet exploit. C'est pourquoi Nissan a partagé le développement de cette auto de 1380 ch (et à la transmission arrière, à la différence d'une GT-R à transmission intégrale) avec GReddy Trust et l'a testée pendant quelques semaines sur le site de Fuji Speedway avant de tenter l'expérience à Fujaïrah.\nLe pilote japonais est donc rentré dans le livre des records avec un drift enregistré à 304 km/h et un angle de glisse de 30°. La vidéo n'est pas encore disponible mais je vous laisse imaginer le degré de maîtrise requis pour lancer une telle glisse...\nPar mekinsy Le 08 Avril 2016 à 18h21\nUn drift a 300km/h...Bon surtout n'envoyait pas Olivier Pages comme passager !!!\nCar la, je crois qu'il fait une crise cardiaque.\nPar vioc et pochtron Le 08 Avril 2016 à 20h18\nmdr à croire que Nissan nargue pages hahahaha excellent . Ça c'est autre chose encore audi peut aller dormir\nPar zemik Le 08 Avril 2016 à 20h23\nles apprentis jardiniers/cultivateurs de la propale team du Cara Drift Master club feraient bien d'en prendre de la graine au lieu de nous faire des figures spéciales hors contrôles comme dab\nPar zemik Le 08 Avril 2016 à 20h28\nPar zemik Le 08 Avril 2016 à 20h30\nil aurait perdu 10kg d'un coup en perte liquide (plus ou moins) sur le sièges\nPar jmr51000 Le 08 Avril 2016 à 21h00\n1380 cv, un peut logique non , déjà que le gars est champion du monde, ca m'aurait fait chier s'il n'y était pas arrivé.\nMais belle prestation.\nPar hervimode Le 08 Avril 2016 à 21h02\ndu drift à plus de 300 km/h, faut en avoir dans le pantalon. Félicitation au pilote. A fait cara à quand un article sur la formule 1, la nouvelle saison a commencé depuis longtemps et toujours rien\nPar Maître_Yoda Le 08 Avril 2016 à 21h51\nBen Audi n'est pas en F1, pourquoi voudrais-tu qu'ils en parlent ?\nPar hervimode Le 08 Avril 2016 à 22h55\nPourtant Renault y ait maintenant officiellement, ça devrait les motiver un peu sachant qu'en plus Ferrari met les bâtons dans les roues à Mercedes maintenant\nPar zemik Le 09 Avril 2016 à 09h27\nfallait le faire quand même c'est pas à la portée de tout le monde\nEn tout cas bravo pour Masato Kawabata le pilote


Passant des œufs de drones pour le plaisir et la science - tubefr.com\nPassant des œufs de drones pour le plaisir et la science\nBackground : Chaque année Fort Worth Academy (FWA) participe à un projet Egg Drop pour la classe de 5e. Les élèves de 5e essayent de construire une boîte à chaussures remplie de matériaux ou d’engins afin de protéger un oeuf cru et la boîte entière est tombée d’une hauteur. C’est une expérience scientifique traditionnelle. Le twist de la FWA n’est qu’une équipe d’élèves de 3e année organise et hôte de l’événement. L’équipe de grade 3ème apprend à organiser un projet, de recueillir et de gérer l’événement.\nCette année l’équipe de projet 3 rd grade voulait faire quelque chose d’un peu différent. Ils ont voulu utiliser des Drones en quelque sorte dans cet événement. Ils m’a contacté en décembre 2014 pour l’aide au projet. Par le biais de plusieurs itérations de concepts de niveau élevés et des options alternatives que les élèves de 3ème a insisté sur les drones, mais au lieu de laisser tomber les engins le drone serait tomber les oeufs et les niveleuses 5e construirait des engins pour tenter d’attraper les oeufs.\nJe n’ai pas un drone et n’avait aucune expérience de travail avec eux, mais j’ai aidé l’équipe à développer leur concept et leurs attentes. L’équipe de comprend que la complexité du projet et qu’il n’y a aucune solution sur étagère disponible. Ils ont déterminé que lever et laisser tomber un oeuf avec un drone seraient considérée comme un succès. En février 2015 l’équipe des élèves de 3e année « embauché » me comme un ingénieur-conseil pour offrir une solution pour supprimer les œufs de drones.\nBesoin d’un drone et pilote prêt à travailler avec moi j’ai tendu la main au Groupe utilisateurs de North Texas Drone à l’aide. Nick McCarthy ont répondu avec enthousiasme et volontaire de son drone et l’expertise. Ensemble, nous mis au point deux méthodes de l’abandon des œufs depuis des drones, satisfait aux exigences 3 rd Grade équipes livrable et avait une tonne de plaisir !\n* Fromage annonceur voix * Voici comment vous aussi pouvez laisser tomber oeufs de drones pour le plaisir et la science.\nMots clés: Arduino, Drone, Science, École, Oeuf, Iris, Chute de l’oeuf\nRéutilisation des briquets électriques morts pour le plaisir !\nSalut! Je suis Didier Halder. Je suis un étudiant de lycée et je suis folle de faire des choses et apprentissage de la science. Aujourd'hui je vais parler un peu de comment électriques briquets travail et partager quelques choses amusant à faire à l'\nDes œufs de dinosaures DIY\nmon fils aîné a été d'apprendre sur les dinosaures dans sa classe et il m'a donné la motivation de faire ces oeufs de dinosaures de libre-service (bricolage) (ou roches si vous ne voulez pas les Formez des œufs.)Nous avions tous les ingrédients, mais\nModding mes petits poneys pour le plaisir et le Profit\nil y a beaucoup de plaisir et de l'argent me fait mes trucs de modding, livres, chaussures, ordinateurs, quoi que ce soit et, bizarrement, il y a beaucoup de choses la scène du modding pour MLP (mes petits poneys pour les gens normaux).Il y a deux so\nCorps d’empaler des effets spéciaux pour Halloween\ndes gens très bien où j'habite a organisé une collecte de fonds « Zombie Walk » et je savais que je devais participer à qui. Mais je savais aussi que mes compétences de maquillage manquaient. J'avais besoin d'un accessoire pour me passer à travers av\nDSLR liveview depuis un drone pour iPad\nLancé en Kickstarter, Lumera est un nouveau dispositif hackeable qui transforme le plus intelligent des appareils photo reflex numériques.Notre drone hexacopter voler un appareil photo reflex numérique avec Lumera dessus ! vous pouvez voir Lumera viv\nComment : Vintage Pin Up maquillage Salut Salut !Voici le tutoriel complet, y compris toutes les étapes et une voix off pour expliquer le proces ensemble.Si ...\nComment faire des bracelets couverts (cuillère et fourches) j'aime re-but de vieux couverts en portable, œuvres d'art. Voici comment je le fais.Étape 1 : je choisis 2 morceaux ass ...\nComment ensembles drap de lit rabattable dans un "drap de lit Bundle / Package" (fonctionne pour les feuilles de plat & Fitted, toutes les tailles) A Brief History :Nous, les humains ont besoin de dormir. Dès le début une personne figuré dehors que l'herbe et la paill ...\ncomment reset mot de passe sa sqlserver fabriquer fausse flamme lampe plexiglas tube remise a l heure ds1307 Gomme electrique fait maison filtre i movie pluie programme calibrage servo arduino fouetté de beurre outil bois pour faire des bols faire une scie a ruban maison


Indications - Quelles sont les indications thérapeutiques du sildénafil?\nPosologie - Quel est le dosage de Sildenafil?\nContre-indications - Quand ne pas utiliser Sildenafil?\nAvertissements - Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Sildenafil?\nInteractions - Quelles sont les interactions médicamenteuses du sildénafil?\nLes effets secondaires - Quels sont les effets secondaires de Sildenafil?\nEffets indésirables avec une incidence <1% en cas de dysfonction érectile\nEffets indésirables post-commercialisation (indication thérapeutique: dysfonction érectile)\nEffets indésirables avec incidence = 3% dans l'hypertension artérielle pulmonaire (sildénafil vs placebo)\nEffets indésirables avec incidence = 1% et <3% en cas d'hypertension artérielle pulmonaire (sildénafil vs placebo)\nRapports post-commercialisation d'effets indésirables associés au sildénafil chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire\nToxicité - Quelle est la toxicité du sildénafil?\nPharmacologie - Comment fonctionne le sildénafil?\nTroubles de l'excitation sexuelle chez les femmes préménopausées\nTraitement du phénomène de Raynaud résistant aux vasodilatateurs\nPharmacocinétique - Quel est le profil pharmacocinétique du sildénafil?\nLe sildénafil est indiqué pour le traitement de la dysfonction érectile (incapacité d'atteindre ou de maintenir une érection adéquate).\nNous rapportons ci-dessous les indications thérapeutiques du sildénafil:\n1) le sildénafil est indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile (incapacité à atteindre ou maintenir une érection adéquate) (Agence européenne des médicaments - EMA, Food and Drug Administration - FDA).\n2) le sildénafil est indiqué chez les patients adultes dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire de classe II et III (classification OMS) pour améliorer la capacité à exercer. L'efficacité du sildénafil a été démontrée dans l'hypertension pulmonaire primaire et l'hypertension pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif (European Medicines Agency - EMA, Food and Drug Administration - FDA);\n3) le sildénafil est indiqué chez les patients pédiatriques (1-17 ans) dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Les données cliniques d'efficacité (augmentation de la capacité d'effort ou hémodynamique pulmonaire) font référence à l'utilisation du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire primaire ou d'hypertension pulmonaire secondaire à une cardiopathie congénitale (European Medicines Agency - EMA).\nNous rapportons ci-dessous la posologie du sildénafil dans différentes indications thérapeutiques.\nAdultes: dose initiale de 50 mg / jour en une seule administration, 1 heure avant les rapports sexuels; en fonction de l'efficacité et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 100 mg / jour ou réduite à 25 mg / jour en une seule administration.\nLe médicament a une action plus rapide et efficace lorsqu'il est administré à jeun.\nLa dose maximale recommandée est de sildenafil 100 mg administrés en une seule dose quotidienne.\nAdultes (> 65 ans): aucun ajustement posologique n'est nécessaire.\nAdultes atteints d'insuffisance hépatique: dose initiale de 25 mg / jour en une seule administration, 1 heure avant les rapports sexuels. En fonction de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée à 50 ou 100 mg. L'autorisation de sildenafil diminue dans les patients avec la fonction hépatique diminuée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le sildénafil est contre-indiqué.\nAdultes atteints d'insuffisance rénale (CLcr: 30-80 ml / min): dose initiale de 50 mg / jour en une seule administration, 1 heure avant les rapports sexuels; en fonction de l'efficacité et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 100 mg / jour ou réduite à 25 mg / jour en une seule administration.\nLa dose maximale recommandée est de 100 mg / jour en une seule administration par jour.\nAdultes atteints d'insuffisance rénale (CLcr <30 ml / min): dose initiale de 25 mg / jour en une seule administration, 1 heure avant les rapports sexuels. En fonction de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée à 50 ou 100 mg. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la clairance du sildénafil diminue.\nPatients pédiatriques (âge <18 ans): dans cette classe de patients, le sildénafil n'est pas indiqué pour le traitement de la dysfonction érectile.\nInhibiteurs de l'enzyme cytochrome CYP3A4: chez les patients prenant des inhibiteurs du CYP3A4, la dose initiale recommandée de sildénafil est de 25 mg.\nAlpha-bloquants: chez les patients recevant des alpha-bloquants, il est nécessaire de stabiliser le patient avec ces médicaments avant d'administrer le sildénafil pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique (et le risque consécutif de chute). La dose initiale recommandée de sildénafil chez ces patients est de 25 mg.\nHypertension artérielle pulmonaire de classe II-III (classification OMS)\nAdultes (âge = / 18 ans): 60 mg / jour réfractaire dans 3 administrations, à une distance de 6-8 heures l'une de l'autre, à jeun et estomac plein.\nAdultes (âge> 65 ans): un ajustement posologique n'est pas requis. Chez les patients âgés, l'efficacité clinique du médicament, mesurée en fonction de la distance parcourue en temps standard, 6 minutes, peut être inférieure à celle observée chez les patients de moins de 65 ans.\nAdultes atteints d'insuffisance rénale: aucun ajustement posologique n'est requis, même pour des valeurs CLcr inférieures à 30 ml / min. Dans le cas où la thérapie n'est pas bien tolérée, la posologie peut être modifiée à 20 mg / jour 2 fois par jour, après évaluation du rapport bénéfice / risque.\nAdultes atteints d'insuffisance hépatique (classe A et B de Child Pugh): aucun ajustement posologique n'est requis; En cas de problèmes de tolérabilité du sildénafil, un schéma posologique peut être adopté prévoyant deux administrations quotidiennes de 20 mg. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, le sildénafil est contre-indiqué.\nPatients pédiatriques (poids = / <20 kg): 30 mg / jour à diviser en trois fois par jour (dose unique égale à 10 mg). Spaced les doses de 6-8 heures.\nPatients pédiatriques (poids> 20 kg): 60 mg / jour à répartir en trois administrations toutes les 6 à 8 heures (dose unique pariax 20 mg).\nChez les patients pédiatriques, les doses supérieures à celles recommandées ne doivent pas être utilisées car elles sont associées à un risque accru de mortalité (Italian Drug Agency, 2011, Barst et al., 2014).\nInhibiteurs de l'enzyme du cytochrome CYP3A4: la dose de sildénafil doit être réduite à 40 mg / jour (20 mg deux fois par jour) lorsqu'il est administré à des patients recevant des inhibiteurs de la CYP3A4 avec une puissance similaire à l'érythromycine ou le saquinavir et 20 mg / jour (20 mg une fois par jour), lorsque administré en association avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone.\nMédicaments inducteurs du CYP3A4: en association avec ce type de médicament, il peut être nécessaire de modifier la posologie du sildénafil (augmentation).\nAdultes: dose de 30 mg / jour (10 mg trois fois par jour) de sildénafil en bolus intraveineux. La dose injectable de 10 mg devrait induire une exposition au sildénafil et à son métabolite N-déméthylé chevauchant la dose orale de 20 mg.\nAdultes atteints d'insuffisance rénale: aucun ajustement posologique du sildénafil n'est requis pour les valeurs de CLcr inférieures à 30 ml / min. Cependant, en présence de symptômes d'intolérance, réduire la dose quotidienne à 20 mg / jour (10 mg ou deux fois par jour).\nAdultes atteints d'insuffisance hépatique (classe A et B de Child Pugh): un ajustement posologique n'est pas requis. En cas de problèmes de tolérabilité, la dose quotidienne peut être réduite à 20 mg / jour (10 mg ou deux fois par jour)\nPatients pédiatriques: l'administration par voie parentérale de sildénafil aux patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée (les données sur la sécurité et l'efficacité du médicament ne sont pas suffisantes).\nContre-indications à l'utilisation du sildénafil:\n1) le sildénafil est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité;\n2) le sildénafil est contre-indiqué par un traitement pharmacologique concomitant avec des donneurs d'oxyde nitrique (nitrite d'amyle) et de nitrates, car le sildénafil augmente les effets hypotenseurs de cette classe de médicaments;\n3) le sildénafil lorsqu'il est utilisé contre la dysfonction érectile est contre-indiqué chez les patients qui ne sont pas recommandés pour une activité sexuelle (hypertension artérielle supérieure à 170/110 mm Hg, insuffisance cardiaque grave, maladie coronarienne causée par un angor instable);\n4) le sildénafil est contre-indiqué en cas d'hypotension (pression artérielle inférieure à 90/50 mmHg), d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral (l'innocuité du sildénafil n'a pas été évaluée chez les patients atteints de ces pathologies);\n5) le sildénafil est contre-indiqué en cas de perte de la vision causée par une neuropathie optique ischémique non artéritique (NOIAN);\n6) le sildénafil est contre-indiqué en cas de troubles rétiniens dégénératifs héréditaires (l'innocuité du sildénafil n'a pas été évaluée chez cette classe de patients);\n7) le sildénafil est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (l'innocuité du sildénafil n'a pas été évaluée chez cette classe de patients);\n8) le sildénafil est contre-indiqué en association pharmacologique avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Kétoconazole, itraconazole, ritonavir).\nÉvaluation du risque cardiovasculaire: Étant donné que le sildénafil peut induire une hypotension en raison de ses propriétés vasodilatatrices, il est nécessaire d'évaluer soigneusement l'état cardiovasculaire du patient avant d'administrer le médicament. Les patients les plus sensibles à un éventuel effet vasodilatateur sont ceux présentant une hypotension, une déplétion liquidienne, une diminution de la sécrétion systolique (sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique), une atrophie multisystémique, une affection rare qui se manifeste par une altération grave de la pression autonome contrôle.\nL'utilisation du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile était associée à des événements cardiovasculaires graves comprenant un infarctus du myocarde, une angine de poitrine intermédiaire, une mort cardiaque subite, des arythmies ventriculaires, un accident vasculaire cérébral, une ischémie transitoire, une hypertension / hypotension. La majorité des patients chez qui ces événements sont survenus ont des facteurs de risque cardiovasculaire; ces événements se sont également produits pendant ou immédiatement après l'activité sexuelle ou après avoir pris le médicament en l'absence d'activité sexuelle. Bien que l'analyse des événements cardiovasculaires graves associés à l'utilisation du sildénafil n'ait pas montré d'augmentation statistiquement significative du risque par rapport au placebo, l'administration de sildénafil chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante nécessite une évaluation attentive des risques et des bénéfices.\nAssociation avec des médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile: l'utilisation combinée de sildénafil avec d'autres médicaments indiqués pour le traitement de la dysfonction érectile n'a pas été évaluée. Il s'ensuit que l'association thérapeutique n'est pas recommandée.\nHypertension artérielle pulmonaire sévère: les données de la littérature concernant l'utilisation du sildénafil chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV) ne sont pas suffisantes, cette pathologie doit être traitée avec la thérapie recommandée pour la phase grave de la maladie (ex: époprosténol) .\nHypertension artérielle pulmonaire de classe I: le rapport bénéfice / risque du sildénafil chez les patients de cette classe n'a pas été évalué. En outre, il n'y a pas d'essais cliniques sur l'utilisation du médicament dans des formes connexes d'hypertension pulmonaire autres que celles liées à la maladie du tissu conjonctif et à la réparation chirurgicale.\nHypertension pulmonaire associée à une maladie veino-occlusive: l'utilisation de vasodilatateurs (prostacycline) en cas d'hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaire veino-occlusive peut induire un œdème pulmonaire, voire fatal. En cas d'œdème pulmonaire avec le sildénafil, envisager la possibilité d'une maladie pulmonaire veino-occlusive associée.\nPatients pédiatriques atteints d'hypertension pulmonaire: l'administration de sildénafil à des doses supérieures à celles recommandées a été associée à une augmentation de la mortalité chez les patients pédiatriques. La cause du taux de mortalité le plus élevé chez les patients traités à fortes doses (60 mg / jour chez les enfants de 8 à 20 kg, 120 mg / jour chez les enfants de 20 à 45 kg, 120 mg / jour et 240 mg / jour chez les enfants pesant plus de 45 kg) n'est pas connue. Les résultats des essais d'efficacité et de mortalité étaient favorables pour les doses de 30 mg / jour et de 60 mg / jour chez les enfants de moins de 20 kg et chez les enfants de plus de 20 kg (Barst et al., 2014; Agence italienne des médicaments, 2011).\nAnémie drépanocytaire: le sildénafil n'est pas recommandé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à l'anémie falciforme, car les données de la littérature indiquent une augmentation de la crise vaso-occlusive chez les patients traités avec ce médicament. Les patients qui ont traversé les crises vaso-occlusives ont nécessité une hospitalisation.\nArrêt du traitement chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe III (définition de l'OMS): dans les essais cliniques, la suspension soudaine de sildénafil n'a pas induit une aggravation de la maladie. Pour minimiser ce risque, cependant, il est recommandé d'arrêter le traitement médicamenteux progressivement, en surveillant le patient.\nMédicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire: comme les données de la littérature sur l'utilisation combinée du sildénafil avec d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, tels que l'iloprost, le bosentan et l'époprostanol, sont limitées, l'association n'est pas recommandée.\nAntagonistes de la vitamine K: l'administration concomitante de sildénafil et d'antagonistes de la vitamine K chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire peut entraîner un risque accru de saignement.\nStimulation cardiaque cardiaque adrénergique: le sildénafil semble inhiber la stimulation cardiaque bêta-adrénergique. En effet, si les effets du sildénafil cardiaque étaient minimes dans les conditions de repos, sous stimulation bêta ou surcharge, ils semblent pertinents (le sildénafil diminue les réponses cardiaques induites par la dobutamine et les effets systoliques résultant de la stimulation bêta) (Borlaug et al., 2005 ).\nAnomalies structurelles du pénis, tendance au priapisme: le sildénafil doit être administré avec précaution chez les patients présentant des anomalies structurelles du pénis telles que angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie ou avec tendance au priapisme comme chez les patients atteints de myélome multiple, de leucémie ou de drépanocytose. maladie .\nCoagulopathies, ulcère gastro-duodénal: l'administration de sildénafil chez les patients présentant une coagulopathie ou un ulcère gastro-duodénal nécessite une attention particulière et une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque. In vitro, le sildénafil potentialise l'action antiplaquettaire du nitroprussiate de sodium.\nHypomotilité œsophagienne: les patients présentant une motilité œsophagienne réduite peuvent présenter un risque accru de développer un ulcère œsophagien après la prise de sildénafil. Pour réduire ce risque, prenez le médicament avec beaucoup d'eau.\nToxicité ophtalmique: Les inhibiteurs de la PDE5 phosphodiestérase sont associés à d'éventuels effets indésirables sur les structures oculaires. La cause de ces effets se trouve dans l'interaction du médicament avec la PDE6 oculaire, une enzyme impliquée dans la phototransduction rétinienne en cascade. La base de données de l'OMS contient 892 rapports d'effets indésirables oculaires associés à l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. Pour certains effets indésirables, la relation causale est définie (altération de la couleur et de la luminosité, vision floue, hyperémie conjonctivale, douleur oculaire, photophobie). Pour les autres effets indésirables, le lien causal est considéré comme possible (neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, mydriase, sous-conjonctivale). hémorragie et événements vasculaires rétiniens). De tous les cas de cécité, 82 étaient liés au sildénafil (Bif, 2005). Si vous éprouvez des problèmes de vision soudains pendant le traitement par le sildénafil, arrêtez l'administration du médicament.\nNeuropathie optique ischémique non artéritique: l'administration de sildénafil peut entraîner une perte de vision pour la neuropathie optique ischémique non artéritique (NOIAN). Une perte de vision soudaine et indolore, plus fréquente le matin, peut survenir dans un ou dans les deux yeux (perte plus fréquente de la vision unilatérale) et est causée par le blocage du flux sanguin vers le nerf optique. Les patients qui présentent une NAION ont un risque plus élevé de développer un deuxième épisode dans l'autre œil. La NOIAN a été rapportée chez des patients utilisant le sildénafil pendant plusieurs années ainsi que chez des patients dont l'utilisation du médicament était beaucoup plus récente. Presque tous les patients qui se plaignaient de l'apparition de la neuropathie optique présentaient également les facteurs de risque de cette pathologie: préexistence de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, diabète, hyperlipidémie) et faible rapport excavation / papille optique. Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de vision pour une neuropathie optique ischémique non artéritique.\nTroubles dégénératifs rétiniens héréditaires: le profil de tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles rétiniens dégénératifs héréditaires (tels que la rétinite pigmentaire, un faible pourcentage de patients atteints de cette pathologie a altéré la fonctionnalité des phosphodiestérases rétiniennes) n'a pas été défini. Par conséquent, dans cette classe de patients, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée.\nNitrates, donneurs d'oxyde nitrique: l'association avec le sildénafil est contre-indiquée.\nMédicaments alpha-bloquants: l'administration concomitante de sildénafil et d'inhibiteurs des récepteurs alpha-adrénergiques peut provoquer une hypotension symptomatique chez les patients prédisposés. Le risque est plus grand dans les premières heures après l'administration du médicament. Chez les patients prenant du sildénafil pour traiter la dysfonction érectile, le fabricant recommande de commencer avec des doses de 25 mg (Italian Drug Agency - AIFA, 2014).\nInhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, érythromycine, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, néfazodone): les inhibiteurs du CYP3A4 modifiant le profil pharmacocinétique du sildénafil entraînant une augmentation de son exposition systémique, il est recommandé d'évaluer une réduction de la dose de sildénafil après une analyse attentive du rapport bénéfice / risque.\nChez les patients recevant du sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, une dose de 20 mg deux fois par jour est recommandée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs de CYP3A4 de puissance moyenne (érythromycine, saquinavir); une dose de 20 mg / jour une fois par jour avec des inhibiteurs du CYP3A4 de puissance intermédiaire (clarithromycine, télithromycine, néfazodone).\nL'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir est contre-indiquée.\nRitonavir: le sildénafil-ritonavir est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire; il n'est pas recommandé en cas de dysfonction érectile (en tout cas, la dose maximale de sildénafil administrable est de 25 mg en 48 heures).\nMédicaments inducteurs du CYP3A4 (bosentan, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, hypericum, rifampicine): en association avec ces médicaments, évaluer avec soin l'efficacité thérapeutique du sildénafil.\nGrossesse et allaitement: le sildénafil ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui allaitent (les données de la littérature ne sont pas suffisantes). Chez les femmes en âge de procréer, l'utilisation du sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire nécessite l'utilisation de mesures de précaution de la contraception (Agence pharmaceutique italienne - AIFA, 2014).\nLactose: la présence de lactose en tant qu'excipient est contre-indiquée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase de Lapp, une malabsorption du glucose-galactose.\nActivités qui nécessitent une attention constante: puisque le sildénafil peut causer des vertiges et des troubles visuels, avant d'utiliser des machines ou de conduire, il est important que les patients connaissent les effets du médicament sur eux-mêmes.\nLe sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes du cytochrome CYP3A4 (voie primaire) et CYP2C9 (voie secondaire). Il s'ensuit que la co-administration avec des médicaments qui inhibent ou induisent ces enzymes peut entraîner une augmentation ou une réduction de l'exposition systémique au sildénafil. In vitro, le sildénafil était un inhibiteur faible des isoenzymes cytochromes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 (IC> 150 micromoles).\nInhibiteurs de l'ECA: en association avec le sildénafil, il existe des preuves d'un effet d'amélioration de la fonction endothéliale. Comme les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de la PDE5 augmentent la vasodilatation dépendante de l'endothélium, l'administration de ramipril (10 mg) et de sildénafil (50 mg) a entraîné une augmentation de la dilatation médiée à 1, 2 et 4 heures (augmentation significative par rapport au placebo).\nAcide acétylsalicylique, acénocoumarol: absence d'interaction pharmacologique avec le sildénafil.\nAlcool: l'administration de 50 mg de sildénafil à des volontaires sains, avec des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 80 mg / dl d'alcool, n'a pas modifié les effets hypotenseurs induits par l'alcool lui-même.\nL'administration de sildénafil (100 mg) chez des patients hypertendus traités par l'amlodipine a été associée à des variations de pression avec celles observées en monothérapie (diminution supplémentaire de la pression systolique en supination: 8 mmHg, réduction supplémentaire de la pression diastolique en supination: 7 mmHg).\nAntiacides contenant Al / Mg: la co-administration avec le sildénafil n'a pas modifié la biodisponibilité.\nAtorvastatine: le sildénafil a induit une légère augmentation de l'ASC de l'aborastatine (+ 11%) qui ne semble pas avoir de pertinence clinique.\nAzithromycine (inhibiteur du CYP3A4): chez des volontaires sains, l'administration de sildénafil avec de l'azithromycine (500 mg / jour pendant 3 jours) n'a pas modifié l'ASC, le pic plasmatique, le pic plasmatique et la demi-vie du sildénafil.\nCélécoxib: une gynécomastie a été signalée en association avec le sildénafil (Canadian ADR Newsletter, 2000).\nCimétidine (inhibiteur non spécifique du CYP3A4): l'administration concomitante de cimétidine (800 mg) et de sildénafil (50 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de 56% des taux plasmatiques de sildénafil. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.\nContraceptifs oraux (éthinylestradiol / lévonorgestrel): ne modifient pas la pharmacocinétique du sildénafil.\nDihydrocodéine: l'administration de sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile chez les patients sous traitement analgésique à la dihydrocodéine a été associée à une érection prolongée (Goldmeier et al., 2002).\nDoxazosine: L'administration de sildénafil (25 mg, 50 mg, 100 mg) chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisée par la doxazosine (4 et 8 mg) a été associée à des augmentations moyennes supplémentaires de la tension artérielle systolique et diastolique. / 7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg avec les trois doses de sildénafil: réductions moyennes supplémentaires de la pression verticale, respectivement de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg. Rarement, les changements de pression supplémentaires induits par le sildénafil ont rarement entraîné des effets hypotenseurs symptomatiques.\nErythromycine (inhibiteur spécifique du CYP3A4): l'administration de sildénafil (100 mg) avec de l'érythromycine à l'état stable (500 mg b.i.d. pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de 182% de l'ASC du sildénafil. L'association sildénafil-érythromycine nécessite une réduction de la dose de sildénafil (40 mg / jour en cas d'hypertension artérielle pulmonaire, 25 mg en cas de dysfonction érectile).\nInducteurs du CYP3A4 (bosentan, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, hypericum, rifampicine): chez des volontaires sains, co-administration de bosentan, inducteur modéré de CYP3A4, 2C9 et probablement 2C19, à l'état d'équilibre (125 mg bid) et de sildénafil (80 mg ) ont entraîné une diminution du pic plasmatique du sildénafil et de l'ASC, respectivement, à 55,4% et 62,6% (Paul et al., 2005). Le sildénafil peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. L'association pharmacologique n'a pas entraîné de changements de pression cliniquement significatifs dans les positions debout et couchée (Hoeper et al., 2004). L'association pharmacologique exige de la prudence.\nInhibiteurs du CYP2D6 (p. Ex. Tolbutamide, warfarine, phénytoïne), inhibiteurs du CYP2D6 (ex. ISRS, antidépresseurs tricycliques), diurétiques thiazidiques, diurétiques de l'anse, diurétiques épargneurs du potassium, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes du ca, antagonistes bêta, antagonistes angiotensine II, antihypertenseurs alpha-adrénergiques: non Des interactions pharmacocinétiques ont été observées avec le sildénafil.\nInhibiteurs du CYP3A4: réduisent la clairance du sildénafil et augmentent l'exposition systémique. Bien que dans les études cliniques, l'association du sildénafil avec les inhibiteurs du CYP3A4 n'ait pas entraîné d'augmentation des effets indésirables du sildénafil, il est conseillé de commencer le traitement par le sildénafil en réduisant sa dose après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque. le type de maladie pour lequel l'administration de sildénafil est indiquée.\nInterféron bêta-1b: un épisode de spasme musculaire généralisé à la suite de l'administration de sildénafil (50 mg) à un patient recevant de l'interféron bêta-1b pour le traitement de la sclérose en plaques a été rapporté dans la littérature (Canadian ADR Newsletter, 2000).\nNicorandil: peut augmenter l'action vasodilatatrice du sildénafil en raison de son activité similaire aux nitrates.\nNitrate: le sildénafil augmente son activité hypotensive en fonction des effets observés sur la voie oxyde nitrique / cGMP. L'association sildénafil-nitrate est contre-indiquée.\nRitonavir (inhibiteur spécifique du CYP3A4): l'administration de sildénafil (100 mg) avec du ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation du pic plasmatique du sildénafil de 300% (Cmax 4 fois) et une ASC de 1000% fois). Après 24 heures, les taux de sildénafil étaient de 200 ng / ml contre 5 ng / ml lorsque le sildénafil était administré seul. Le sildénafil n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du ritonavir.\nL'association sildénafil-ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire; il n'est pas recommandé en cas de dysfonction érectile (en tout cas, la dose maximale de sildénafil administrable est de 25 mg en 48 heures).\nSaquinavir (inhibiteur du CYP3A4): l'administration concomitante de saquinavir à l'état d'équilibre (1200 mg tid) et de sildénafil (100 mg, dose unique) a été associée à une augmentation du pic plasmatique et à une ASC du sildénafil de 140% et 210% respectivement. Le sildénafil n'a pas modifié la pharmacocinétique du saquinavir.\nNitroprusside sodique: in vitro, le sildénafil renforce ses effets antiplaquettaires.\nSubstrats du CYP3A4: l'administration de sildénafil à des patients recevant des substrats du CYP3A4 ou à d'autres bêta-bloquants était associée à une augmentation de l'exposition systémique au sildénafil de 43% et de 66%, respectivement. L'exposition systémique au sildénafil était 5 fois plus élevée lors de l'administration à 80 mg trois fois par jour comparativement à 20 mg trois fois par jour chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Le sildénafil (dose unique de 100 mg) n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du saquinavir.\nJus de pamplemousse: le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du CYP3A4 intestinal et peut induire une légère augmentation des taux de sildénafil. Bien que l'ajustement de la posologie ne soit pas nécessaire pour l'association, le jus de sildénafil-pamplemousse n'est pas recommandé (Italian Drug Agency - AIFA, 2014).\nThéophylline, dipyridamole (inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase): il n'existe aucune donnée bibliographique sur l'interaction de ces médicaments avec le sildénafil.\nEnanthate de testostérone: Une gynécomastie (signalisation unique) a été signalée en association avec le sildénafil (Canadian ADR Newsletter, 2000).\nWarfarine: en association avec le sildénafil, une augmentation de l'indice INR peut survenir (Canadian ADR Newsletter, 2000).\nChez les patients traités par le sildénafil pour traiter la dysfonction érectile, les effets secondaires les plus fréquents ont été des céphalées, des bouffées de chaleur, une dyspepsie, une congestion nasale et des troubles visuels. Environ 2% des patients ont arrêté le traitement pour événements indésirables.\nChez les patients traités pour une hypertension artérielle pulmonaire de classe III, les effets indésirables les plus fréquents, avec une incidence de plus de 10%, ont été des céphalées, des bouffées vasomotrices, de la dyspepsie, des maux de dos, des diarrhées et des douleurs des membres. Les maux de tête et les bouffées de chaleur étaient les effets secondaires les plus fréquents chez les patients traités pour dysfonction érectile.\nChez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, l'arrêt du traitement médicamenteux pour des effets indésirables a impliqué une fraction de patients avec un placebo (2,9% avec le sildénafil à la dose recommandée de 20 mg t.i.d. et un placebo).\nChez les patients pédiatriques traités par le sildénafil pour l'hypertension artérielle pulmonaire, le profil d'effets indésirables était similaire à celui observé chez les patients adultes. Les effets indésirables avec plus de fréquence égale ou supérieure à 1% chez les patients traités par le médicament et à une fréquence supérieure à 1% chez les patients du groupe placebo étaient: fièvre (11,5%), infections des voies respiratoires (11,5%), vomissements (10,9 %, augmentation de l'érection (y compris érections spontanées) (9%), nausées (4,6%), bronchite (4,6%), pharyngite (4%), rhinorrhée (3,4%), pneumonie (2,9%) et rhinite (2,9%): Les effets secondaires liés au traitement les plus fréquents étaient la toux (1,7%), la douleur abdominale (1,1%) et la photophobie (1,1%). Chez les enfants traités en moyenne 2,2 ans avec le sildénafil (période 0-5 ans), les les effets indésirables fréquents liés au traitement étaient les suivants: céphalées (13,2%), augmentation de l'érection (9%), vomissements (6,8%), douleurs abdominales (3,4%), toux (2,6%) et dyspepsie (2,6%).\nEffets indésirables avec incidence> 1% en cas de dysfonction érectile\nCentral: maux de tête (12,8%), bouffées de chaleur (10,4%), vertiges (1,2%).\nLes maux de tête et les bouffées de chaleur dépendent de l'effet de la vasodilatation périphérique du médicament. Les céphalées étaient l'effet indésirable le plus fréquemment causé par l'arrêt du sildénafil dans les essais cliniques à dose fixe (0,6% chez les patients traités par 100 mg). Dans les essais cliniques avec une dose flexible ou "à la demande", l'incidence de l'arrêt du traitement était de 1,1% pour les céphalées, égale à 0,4% pour les bouffées de chaleur et les nausées, respectivement.\nAppareil digestif: dyspepsie (7%) (dans les essais cliniques, l'incidence de la dyspepsie tend à augmenter avec l'augmentation de la dose, 12% avec la dose de 100 mg).\nLa dyspepsie a été attribuée à la relaxation musculaire induite par le sildénafil en raison de l'inhibition de la PDE-5. Cet effet a été évalué pour un usage thérapeutique possible dans l'achalasie idiopathique (Bortolli et al., 2000), mais il peut en même temps représenter un inconvénient car il semble favoriser les phénomènes de reflux gastro-œsophagien (rapports post-commercialisation d'ulcères œsophagiens chez les patients traité avec du sildénafil).\nTroubles ophtalmiques: troubles visuels (2-8%) (dans les essais cliniques, les effets secondaires de l'œil tendent à augmenter avec l'augmentation de la dose, atteignant 11% avec la dose de 100 mg), défauts de la vision (bleu-vert).\nLes anomalies visuelles induites par le sildénafil dépendent de l'inhibition de la PDE-6 présente dans la rétine. In vitro et in vivo, les concentrations de médicament requises pour bloquer la PDE-6 étaient 10 fois plus élevées que celles requises pour la PDE-5 (IC50: 34-38 nmol / L vs IC50: 3,5 nmol / L) (Stief et al., 2000; Gonzalez et al., 1999).\nMusculo-squelettique: douleur musculaire associée à une fréquence d'administration supérieure à celle recommandée pour le traitement de la dysfonction érectile.\nRespirateurs: congestion nasale (4%).\nCardiovasculaire: palpitations, tachycardie, accélération du rythme cardiaque, fibrillation auriculaire, hypertension, hypotension.\nCentral: somnolence, hypoesthésie, accidents vasculaires cérébraux, syncope.\nDermatologique: éruption cutanée.\nOphtalmique: troubles conjonctivaux, altération des déchirures.\nOrganes génitaux: hématospermie, hémorragie pénienne.\nRespirateurs: congestion nasale, saignements de nez (épistaxis).\nSystémique: Douleur thoracique, fatigue, hypersensibilité.\nAuditif: vertiges, acouphènes, surdité.\nCardiovasculaire: Infarctus du myocarde, angine de poitrine intermédiaire, mort cardiaque subite, arythmies ventriculaires, hémorragie cérébrovasculaire, crise ischémique transitoire, hypertension, hypotension, syncope, tachycardie, palpitations.\nL'épisode cardiopalmus et prélépotimique chez un homme atteint de cardiomyopathie hypertrophique, traité par le vérapamil, après prise de sildénafil, a été rapporté dans la littérature consultée. L'échocardiogramme effectué après l'administration de sildénafil a montré une diminution significative de la taille du ventricule gauche avec une augmentation de la fraction d'éjection et du gradient sous-aortique; l'ECG dynamique a montré une augmentation significative des extrasystoles ventriculaires avec des épisodes répétés de tachycardie ventriculaire non soutenue (Stauffer et al., 1999).\nCentral: crises tonico-cloniques; troubles neurologiques et psychologiques.\nDeux cas de crises tonico-cloniques sont survenus quelques heures après la prise de sildénafil (3-5 heures), dans des conditions de repos, ont été rapportés dans la littérature. Les deux patients ont présenté les résultats de la norme aux investigations cliniques: examen neurologique, tomodensitométrie cérébrale, imagerie par résonance magnétique et encéphalogramme après privation de sommeil (Gilad et al., 2002).\nEn ce qui concerne la corrélation possible entre l'utilisation du sildénafil et les modifications comportementales, les événements indésirables rapportés à la FDA (base de données Advers Event Reporting System - AERS) ont été analysés: environ 90% des rapports proviennent de l'industrie pharmaceutique). Sur 12378 rapports liés au sildénafil, 274 étaient liés à des troubles neurologiques, psychologiques ou émotionnels, à l'amnésie ou à la perte de conscience, à un comportement agressif ou à la dépression jusqu'à la tentative de suicide. Plus précisément, les 274 rapports incluaient: activité de rêve anormale, pensées anormales, agressivité, agitation, amnésie, anxiété, tentative de suicide, trouble de l'attention, confusion, délire, délire, dépersonnalisation, dépression, désorientation, vertiges, troubles émotionnels, euphorie, hostilité, hallucinations , irritabilité, perte de conscience, manie, idées homicides, nervosité, troubles neurologiques ou mentaux, troubles psychotiques, paranoïa, troubles de la personnalité, violence, idées suicidaires, tentative de suicide. Le mécanisme hypothétique sous-tendant une corrélation possible entre l'utilisation du sildénafil et la réaction neurologique / psychiatrique est lié à l'inhibition possible de la phosphodiestérase 5 dans le cerveau: l'hippocampe, le cortex cérébral et les ganglions de la base. L'hippocampe est impliqué dans la modulation du comportement tandis que le cortex cérébral dans les processus de stockage de l'information.\nDermatologique: éruption lichénoïde induite par un médicament (Goldman, 2000).\nSang: saignement hémorroïdaire (Sheik et al 2001).\nAppareil digestif: vomissements, ulcère oesophagien.\nL'administration de sildénafil a été associée à l'apparition d'ulcères de l'œsophage (Higuchi et al., 2001). Les hypothèses faites pour expliquer cet événement indésirable ont pris en compte l'acidité de la solution saturée en sildénafil (la solution saturée obtenue en dissolvant 50 mg de médicament dans 10 ml d'eau a un pH de 4,4) et / ou le muscle relaxant du muscle lisse, ce qui favoriserait le reflux acide de l'estomac. Le risque d'ulcération pourrait également être augmenté chez les patients présentant une motilité œsophagienne réduite (Higuchi et al., 2001).\nOphtalmique: Douleur oculaire et rougeur / inflammation oculaire; plus rarement la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, l'occlusion veineuse rétinienne, les anomalies du champ visuel.\nDe la FDA américaine, 38 cas de neuropathie optique ischémique non artéritique ont été rapportés chez des patients ayant pris du sildénafil, certains qui utilisent ce médicament depuis quelques années et d'autres récemment. Presque tous les patients qui s'étaient plaints de l'apparition de la neuropathie optique présentaient également les facteurs de risque de cette pathologie: préexistence de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, diabète, hyperlipidémie) et rapport élevé excavation / papille optique. Le lien de cause à effet entre le sildénafil et la neuropathie optique ischémique non artéritique n'a pas été établi; Cependant, pour 19 des cas de neuropathie optique ischémique non artéritique, une relation temporelle entre l'utilisation du sildénafil et l'apparition de la maladie a été observée. La neuropathie optique ischémique non artéritique peut entraîner une perte de la vision, généralement observée le matin, au réveil, probablement en corrélation avec l'abaissement circadien de la tension artérielle. Il est probablement causé par un blocage ou une pression de perfusion réduite dans les artères qui alimentent la papille optique, ce qui provoque une ischémie ou de petits infarctus dans le nerf optique. Comme le sildénafil peut avoir un effet légèrement hypotenseur sur la pression systémique (après une dose orale unique, la pression systolique / diastolique diminue de 8,4 / 5,5 mmHg), il peut induire un risque accru d'ischémie au niveau du disque optique chez les patients prédisposés. Sur les 38 rapports signalés pour le sildénafil, 31 étaient également associés à une perte de vision, dont 22 étaient permanents ou permanents; Dans 19 cas sur 38, la réduction ou la perte de vision est survenue dans les 36 heures suivant la prise du sildénafil (Pomeranz, Bhavsar, 2005). Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de vision pour une neuropathie optique ischémique non artéritique.\nAuditif: perte auditive soudaine avec ou sans symptômes vestibulaires (acouphènes et vertiges).\nUne perte auditive soudaine a été rapportée pour le sildénafil et les deux autres inhibiteurs de la phosphodiestérase-5, le tadalafil et le vardénafil. Pour le sildénafil, il a été rapporté à la fois chez des patients traités pour dysfonction érectile et chez ceux traités pour hypertension artérielle pulmonaire. Un petit nombre de patients avaient rapporté une perte auditive soudaine même dans des essais cliniques. On ne sait pas s'il existe un type de patient le plus à risque et / ou un seuil de risque pour la posologie. Dans la plupart des cas, la perte auditive était unilatérale, non précédée de signaux d'alarme prédictifs; chez environ un tiers des patients, l'événement indésirable était transitoire (FDA, 2007).\nUrogénitales: érections prolongées et / ou priapisme.\nCardiovasculaire: rinçage (12 vs 4%).\nCentral: maux de tête (46 vs 39%), insomnie (6 vs 1%).\nAppareil digestif: dyspepsie (11 contre 7%), diarrhée (10 vs 6%).\nAppareil locomoteur: Douleur dans les membres (10 vs 6%), myalgie (9 vs 4%).\nOphtalmique: troubles visuels (4 vs 0%).\nRespirateurs: toux (7 vs 6%), épistaxis (7 vs 1%).\nSystémique: pyrexie (6 vs 3%), grippe (5 vs 3%).\nCentral: vertige, paresthésie, tremblements, sensation de brûlure, migraine, hypoesthésie, anxiété.\nDermatologique: alopécie, érythème, sueurs nocturnes.\nAppareil digestif: distension abdominale, gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, bouche sèche.\nOphtalmique: sensation oculaire anormale, chromatopsie, cyanopsie, diplopie, irritation oculaire, photophobie, hémorragie rétinienne, réduction de l'acuité visuelle.\nRespirateurs: bronchite, rhinite, congestion nasale.\nSystémique: infections (sinusite, cellulite), prise de poids, rétention d'eau.\nAppareil génito-urinaire: gynécomastie, sang dans l'urine (hématurie), hémorragie pénienne, hématospermie.\nAuditif: perte auditive soudaine.\nUrogénitales: priapisme, augmentation de l'érection.\nSurdosage: en cas de surdosage chez des volontaires sains, les effets indésirables sont similaires à ceux observés aux doses recommandées (céphalées, bouffées congestives, dyspepsie, vertiges, troubles oculaires), mais l'incidence et l'intensité sont augmentées (après administration unique de 200 mg, augmentation de l'incidence des événements indésirables est observée, après 800 mg également de l'intensité de la même chose). Le traitement du surdosage implique l'utilisation de thérapies symptomatiques. Compte tenu de la forte liaison sérique, la dialyse rénale n'est pas une méthode efficace pour éliminer le médicament du corps.\nMutagénicité, cancérogénicité: le sildénafil ne semble pas avoir d'effets mutagènes ou cancérogènes.\nToxicité pour la reproduction: le sildénafil ne semble pas avoir d'effets tératogènes ou embryotoxiques; il n'a pas été trouvé pour affecter la fertilité. In vivo, à des concentrations supérieures à 50 fois la dose recommandée chez l'homme (20 mg trois fois par jour) ont été rapportés: réduction de la taille et du poids des naissances et survie au jour 4.\nLe sildénafil est le premier médicament oral indiqué pour le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme (Goldenstein et al., 1998). Le médicament est également indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire de classe II-III (classification OMS).\nLe sildénafil est un puissant inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) spécifique au GMPc, situé au niveau du corps caverneux du pénis et dans le muscle lisse des vaisseaux pulmonaires. La phosphodiestérase catalyse la réaction de dégradation de la GMP cyclique, qui induit la relaxation de la cellule musculaire lisse. L'inhibition de la PDE5 détermine donc un effet myorelaxant et vasodilatateur qui, au niveau des corps caverneux du pénis, favorise l'érection de l'organe et, au niveau pulmonaire, provoque une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, mesure, vasodilatation. de la circulation systémique.\nDes études in vitro ont montré que le sildénafil est particulièrement sélectif vis-à-vis de la PDE5 par rapport aux autres phosphodiestérases (> 80 pour PDE1;> 700 pour PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11). La plus grande sélectivité du médicament (4000 fois) vis-à-vis de la PDE5 vis-à-vis de la PDE3 par exemple est à la base de sa faible efficacité dans le cœur, tandis que la plus faible sélectivité pour la PDE6 (10 fois) présente dans la rétine la principale cause des effets secondaires de l'oeil (vision colorée).\nLes effets du sildénafil sur la PDE6, une enzyme impliquée dans la phototransduction rétinienne, peuvent être trouvés dans les effets secondaires du sildénafil dans l'œil. En fait, le médicament induit des changements légers et transitoires dans la perception chromatique du bleu / vert, qui disparaissent après 2 heures d'administration, en l'absence de changements dans l'acuité visuelle ou le sens de la couleur. Chez les patients présentant une dégénérescence maculaire rétinienne documentée, le sildénafil (100 mg) n'était pas associé à des modifications cliniquement significatives des examens de la vision: acuité visuelle, réticulum d'Amsler, capacités de détection des couleurs, périmétrie de Humprey et fotostress.\nLes changements dans la pression artérielle du sildénafil peuvent être considérés comme légers et transitoires et, chez la plupart des patients, ne sont pas associés à des manifestations cliniques. Avec la dose de 100 mg, la moyenne des réductions de pression artérielle systolique maximales, en position couchée, était de 8,4 mmHg, tandis que pour la pression diastolique, elle était de 5,5 mmHg. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, 80 mg trois fois par jour (la dose recommandée pour cette maladie est de 20 mg trois fois par jour), la réduction de la tension artérielle systolique et diastolique était de 9,4 mmHg et de 9,1 mmHg; Aucun changement de pression n'a été observé à la dose recommandée.\nLe sildénafil n'a pas modifié la trace d'ECG après l'administration de 100 mg (volontaires sains) et après 80 mg t.i.d (patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire).\nL'efficacité locale du sildénafil, après administration orale, est rendue possible grâce à son mécanisme d'action. Le mécanisme physiologique mâle sous-jacent à l'érection implique la libération d'oxyde nitrique (NO) des cellules endothéliales dans le corps caverneux pendant la stimulation sexuelle. L'oxyde nitrique, à son tour, induit l'activation de l'enzyme guanylate cyclase, ce qui favorise une augmentation des taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc); Le cGMP détermine la relaxation du muscle lisse dans les corps caverneux, favorisant le flux sanguin et provoquant l'érection. Ce processus est inversé en présence d'une enzyme, la phosphodiestérase de type 5, qui transforme le GMPc en GMP dans le corps caverneux.\nLe sildénafil agit comme un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5); Grâce à son mécanisme d'action, le médicament stimule l'action de l'oxyde nitrique dans les corps caverneux, augmentant la concentration de GMPc et permettant l'érection du pénis. Le médicament n'a aucun effet en l'absence de stimulation sexuelle; il n'a pas d'effet relaxant musculaire direct sur le corps caverneux isolé, mais augmente significativement l'action de l'oxyde nitrique sur ce tissu.\nDans les études cliniques, il a été montré que la rigidité pénienne induite par le sildénafil, égale à 60% (suffisante pour les rapports sexuels) apparaît après un délai moyen de prise du médicament à jeun de 25 minutes (intervalle entre 13 et 37 minutes). Il était également possible d'induire une érection à la suite de la stimulation sexuelle à nouveau 4-5 heures après l'administration de sildénafil.\nLa population inscrite à des essais cliniques (3000 personnes) pour l'évaluation du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile présentait les caractéristiques suivantes; entre 19 et 87 ans (21% avec l'âge> 65 ans), hypertension (24% des patients), diabète sucré (16%), cardiopathie coronarienne et autres maladies cardiovasculaires 14%), hyperlipidémie (14%), moelle épinière ( 6%), la dépression (5%), la résection transurétrale de la prostate (5%), la prostatectomie radicale 4%). Les patients subissant une chirurgie pelvienne, présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ou des pathologies cardiovasculaires spécifiques non compatibles avec l'activité sexuelle et / ou l'utilisation du sildénafil ont été exclus des essais ou ne sont pas adéquatement représentés.\nDans les essais cliniques, le pourcentage de patients présentant une amélioration de la dysfonction érectile a augmenté avec l'augmentation de la dose du médicament (62% à la dose de 25 mg, 74% à la dose de 50 mg, 82% à la dose de 100 mg ) et varient selon le type de maladie (77% des patients traités en cas de dysfonction érectile psychogène, 77% en cas de dysfonction érectile mixte, 68% en cas de dysfonction érectile organique, 67% chez les patients âgés, 59% pour le diabète, 69% pour la cardiopathie ischémique, 68% pour l'hypertension, 43% pour la prostatectomie radicale, 83% pour la lésion de la moelle épinière et 75% pour la dépression).\nChez les patients présentant une sténose coronaire significative (> 70%, au moins une artère coronaire), l'administration de sildénafil (100 mg) a induit une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique de 7 et 6%, respectivement. Aucune modification du débit cardiaque et de la circulation sanguine des artères coronaires avec sténose n'a été observée.\nChez les patients souffrant d'angine chronique stable et de dysfonction érectile, l'administration de sildénafil n'a pas modifié le moment de l'apparition de l'angine lors du test d'effort (les nitrates n'étaient pas inclus dans les antiangineux pris par les patients).\nLe médicament n'a pas été influencé par la fonction fibrinolytique et la fonction vasomotrice endothéliale chez les patients atteints de maladie coronarienne. De la comparaison entre les patients coronariens (16 patients) et les volontaires sains (8 patients), e.v. du sildénafil a induit une réduction de la pression artérielle pendant la perfusion tant dans les artères coronaires (réduction moyenne de la pression artérielle de 92 à 82 mmHg) que chez les volontaires sains (réduction moyenne de la pression artérielle de 94 à 82 mmHg). Augmentation de la vasodilatation endothélium-indépendante avec le nitroprusside de sodium, mais pas de la réponse du flux sanguin à l'acétylcholine ou au vérapamil chez les volontaires coronaires et sains, ni de l'augmentation dose-dépendante induite par la substance P dans les concentrations plasmatiques de l'antigène tPA al., 2006).\nLa dysfonction érectile (jusqu'à 75%) est également souvent observée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. un traitement au sildénafil (60 mg) pendant 12 semaines était associé à une amélioration des érections (74% vs 18%, respectivement avec le sildénafil et le placebo) et une amélioration des rapports sexuels (68% vs 16%). Le taux de réussite des actes sexuels était de 53% contre 20% dans le groupe placebo. Environ 60% des patients traités par le médicament ont présenté des effets secondaires (vs 20% avec le placebo), dont les plus fréquents étaient les céphalées transitoires, les bouffées vasomotrices, les infections respiratoires et l'asthénie (Katz et al., 2005).\nDans le cas de la sclérose en plaques, le sildénafil a été efficace pour améliorer la dysfonction érectile contre un profil de tolérabilité acceptable. Dans l'étude clinique, qui a inclus 217 patients, l'efficacité thérapeutique du sildénafil 25-100 mg a été évaluée en utilisant le questionnaire IIEF (International Index of Eractile Function). Après 12 semaines, 89% des patients ont rapporté une amélioration de l'érection et 43% une augmentation significative du score de qualité de vie, comparé à 13% dans le groupe placebo (Fowler et al., 2005).\nL'hypertension artérielle pulmonaire consiste en une augmentation de la pression artérielle dans la circulation pulmonaire; la cause peut être due à une sclérose diffuse des vaisseaux pulmonaires, à des embolisations pulmonaires répétées, à un shunt entre le cercle bronchique haute pression et la circulation pulmonaire. L'augmentation de la pression sanguine dans la circulation pulmonaire soumet le cœur droit à une plus grande charge de travail qui peut évoluer vers un cœur pulmonaire chronique.\nLe traitement standard implique l'administration d'un anticoagulant (warfarine) et d'un diurétique (furosémide) pour contrôler la rétention d'eau induite par l'insuffisance cardiaque droite; un antagoniste du calcium (amlodipine) peut également être ajouté au traitement chez les patients sensibles aux vasodilatateurs. Chez les patients non-vasoréactifs, l'antagoniste du calcium peut provoquer une mort subite (Runo, Loyd, 2003, Humbert et al., 2004).\nL'utilisation du sildénafil dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire trouve sa justification dans l'inhibition induite par le PDE5 présent dans les vaisseaux pulmonaires, une inhibition qui maintient des taux élevés de GMPc, favorise l'action vasodilatatrice de l'oxyde nitrique (Humbert, Simonneau, 2004 ). Le sildénafil a montré une activité antiproliférative vis-à-vis des cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire (Tantini et al., 2005).\nChez les patients souffrant d'hypertension artérielle, le sildénafil a été efficace pour augmenter la distance, marcher à pied, dans un délai fixé de 6 minutes (critère principal): + 45 mètres à la dose de 20 mg t.i.d. (+ 13%), + 46 mètres à la dose de 40 mg t.i.d. (+ 13,3%) et + 50 mètres à la dose de 80 mg t.i.d (+ 14,7%). L'amélioration de la distance de marche a été observée après 4 semaines de thérapie et a été maintenue jusqu'à la huitième et douzième semaine. Avec les trois doses de sildénafil, la pression artérielle pulmonaire moyenne a été réduite, sans différence significative entre les trois doses; la réduction de la résistance vasculaire pulmonaire était de -122 dyne.sec / cm2 (sildénafil 20 mg t.i.d.); le pourcentage de réduction de la résistance vasculaire pulmonaire après 12 semaines de traitement était de 11,2% alors que celui de la résistance vasculaire systémique était de 7,2% (Galie et al., 2005).\nLes patients traités avec le sildénafil avaient un âge moyen de 49 ans (18-81 ans), étaient masculins à 25% et avaient montré, au départ, une distance parcourue en 6 minutes entre 100 et 450 mètres. Chez 63% des patients, une hypertension artérielle pulmonaire primitive a été diagnostiquée, une hypertension artérielle pulmonaire à 30% avec une maladie du tissu conjonctif et une hypertension artérielle pulmonaire à 7% après une chirurgie réparatrice de malformations cardiaques congénitales. 39% des patients étaient dans la classe fonctionnelle II, 58% dans la classe fonctionnelle III, 0,4% dans la classe fonctionnelle I et 3% dans la classe fonctionnelle IV.\nLes patients présentant une fraction d'éjection gauche <45% ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche <0,2%, des patients recevant de la prostacycline, des analogues de ce dernier médicament ou des antagonistes de l'endothéline ont été exclus de l'étude.\nDans une autre étude, le sildénafil (dose unique de 75 mg) a été comparé à l'oxyde nitrique inhalé et au sildénafil et à l'oxyde nitrique inhalé. Les patients (13 dont 9 femmes) avaient un âge moyen de 42/46 ans, presque tous atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe III ou IV (hypertension artérielle pulmonaire primitive, hypertension artérielle pulmonaire, hypertension pulmonaire secondaire). La réduction de la résistance vasculaire pulmonaire était similaire pour le sildénafil et l'oxyde nitrique inhalé (-27 ± 3% vs -19,5%), plus élevée pour le sildénafil et l'oxyde nitrique par inhalation que celle-ci (-35 ± 5% vs -19? 5%). L'index cardiaque a augmenté seulement dans le groupe de patients traités avec le sildénafil, seul ou en combinaison (17-5% et 17-4%); la pression de calage diminuait avec le sildénafil (-9? 7%), alors qu'elle augmentait avec l'oxyde nitrique inhalé (+15? 6%) (Michelakis et al., 2002).\nEn association avec l'iloprost, chez les patients déjà traités à long terme avec ce dernier médicament inhalé et dont la détérioration progressive rendait le traitement conventionnel inefficace ou inefficace, le sildénafil était efficace pour améliorer la capacité d'effort et l'hémodynamique pulmonaire. Les bénéfices obtenus avec le sildénafil, l'amélioration du «test de marche» de 6 minutes et la réduction de la résistance vasculaire pulmonaire, survenus après 3 mois de traitement, ont été maintenus jusqu'à 12 mois (Ghofrani et al., 2003).\nChez les patients traités par l'époprostanol ou les antagonistes du calcium ou le bosentan pour l'hypertension artérielle pulmonaire, l'ajout de sildénafil (25-100 mg) au traitement déjà en cours a entraîné une amélioration du débit cardiaque et de la pression artérielle pulmonaire. Après 3 mois, le «test de marche» de 6 minutes et l'analyse de l'état fonctionnel n'ont montré aucune amélioration significative (Bhatia et al., 2003).\nDans une étude comparant le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire subissant un cathétérisme cardiaque droit, seul le sildénafil était efficace pour améliorer l'oxygénation artérielle (Ghofrani et al., 2004).\nL'efficacité du sildénafil chez les enfants a été évaluée dans une étude clinique qui a recruté 234 enfants (âgés de 1 à 17 ans) traités par des doses faibles, moyennes et élevées de sildénafil trois fois par jour (étude clinique STARTS-1). La dose a été définie en fonction du poids. Dans le groupe d'enfants pesant entre 8 et 20 kg, les enfants ont reçu 30 mg / jour de sildénafil (dose moyenne) ou 60 mg / jour (dose élevée). Dans le groupe de 20 à 45 kg, les doses de sildénafil administrées étaient de 30 mg / jour (faible dose), de 60 mg / jour (dose moyenne) ou de 120 mg / jour (dose élevée). Dans le groupe ayant un poids corporel supérieur à 45 kg, les doses de sildénafil étaient respectivement de 30 mg / jour, de 120 mg / jour et de 240 mg / jour.\nLes enfants inscrits n'avaient jamais reçu de traitement spécifique pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Le principal résultat clinique de l'étude était de vérifier l'amélioration de la capacité à exercer après un traitement au sildénafil (le paramètre mesuré était le pic de consommation d'oxygène, PVO2). Les résultats cliniques secondaires incluaient la tendance des paramètres hémodynamiques, la symptomatologie, les changements possibles dans la classe fonctionnelle de l'OMS, les changements dans le traitement de base et la qualité de vie. A la fin de l'étude, la variation de PVO2 par rapport à la valeur initiale était comparable dans tous les groupes traités avec le sildénafil (17,37-18,03 ml / kg / min), légèrement plus faible que le groupe placebo (20,02 ml / kg / min). le pourcentage de variation de PVO2 pour les trois doses de sildénafil combinées au placebo (résultat clinique principal) n'a pas atteint la signification statistique (Variation en pourcentage: 7,7 ± 4,0%, p = 0,056). La PVO2, la classe fonctionnelle de l'OMS et les paramètres hémodynamiques se sont améliorés avec des doses de sildénafil moyennes et élevées, et non avec la dose la plus faible (Barst et al., 2012).\nLes patients participant à l'essai clinique STARTS-1 ont été inclus dans un deuxième essai clinique à long terme. Les enfants recevant le sildénafil ont continué à recevoir le médicament à la même dose, tandis que les patients du groupe placebo ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement du sildénafil. L'étude d'extension comprenait une première phase en aveugle et une deuxième phase ouverte. En août 2011, tous les enfants ont reçu au moins 3 ans de traitement à partir de STARTS-1 comme base de référence. Les décès étaient de 37 (1 dans la première année de traitement), dont la plupart (28) chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique / héréditaire, avec une classe fonctionnelle III ou IV au départ et avec des paramètres hémodynamiques initiaux moins favorables. Les estimations des taux de survie à trois ans étaient de 94%, 93% et 88% pour les trois groupes de doses, respectivement faible, moyen et élevé; le pourcentage de patients vivants à trois ans était de 87%, 89% et 80%. Le rapport de risque entre la dose élevée et faible de sildénafil était de 3,95 et entre 1,92 et 1,92. Bien que la cause de l'incidence de mortalité la plus élevée n'ait pas été identifiée, sur la base de ces données cliniques, les agences de réglementation ne doivent pas dépasser les doses recommandées de 30 mg / jour et 60 mg / jour chez les enfants respectivement poids 20 kg. (Barst et al., 2014, Agence italienne des médicaments - AIFA, 2011).\nLes données bibliographiques sur l'utilisation du sildénafil dans le traitement de la dysfonction sexuelle chez la femme indiquent des avantages cliniques mineurs liés à l'augmentation du débit sanguin au niveau génital (Shields, Hrometz, 2006). Dans une étude dans laquelle le sildénafil (25 et 50 mg) a été administré à des femmes présentant des troubles de l'éveil préménopausiques, des améliorations de l'excitation sexuelle et de l'orgasme ont été observées par rapport aux femmes traitées par placebo. Dans l'étude, aucune différence n'a été observée entre les deux différents dosages de médicaments utilisés (Caruso et al., 2001).\nChez les femmes présentant des troubles de l'excitation sexuelle, subissant une hystérectomie ou une hormonothérapie post-ménopausique et hormonale, l'administration de sildénafil jusqu'à 100 mg pendant 12 semaines semble améliorer la satisfaction sexuelle, l'excitation, la réalisation de l'orgasme et la lubrification vaginale.\nChez les patients présentant un phénomène de Raynaud résistant aux vasodilatateurs, le sildénafil (100 mg / jour réfracté en 2 administrations pendant 4 semaines) a été efficace pour augmenter le débit sanguin dans les capillaires, avec une augmentation des vélocités capillaires moyennes de tous les quadruple patients (0,53 vs 0,13 mm / sec, respectivement avec le sildénafil et le placebo). En outre, dans le groupe sildénafil, la fréquence moyenne des attaques raynaud (35 vs 52), une durée d'attaque unique plus courte (581 vs 1046 minutes) et un score moyen au score de Raynaud, une échelle d'évaluation symptomatique significativement plus faible, ont diminué. (2,2 vs 3 points) (Fries et al., 2005).\nAprès administration orale, le sildénafil est rapidement absorbé par voie orale et métabolisé dans le foie. Après une administration répétée 3 fois par jour, le pic plasmatique et l'ASC augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle de 20 à 40 mg; ils augmentent plus que prévu selon un rapport de proportionnalité pour la dose de 80 mg 3 fois par jour.\nBiodisponibilité: environ 40%.\nLa biodisponibilité augmente dans l'hypertension artérielle pulmonaire: chez les patients traités par 80 mg trois fois par jour, la biodisponibilité du sildénafil était supérieure de 43% à la dose la plus faible. Chez les patients atteints de cette maladie, l'administration de sildénafil entre 20 et 80 mg trois fois par jour était associée à des concentrations plasmatiques supérieures à 20-50% par rapport à celles mesurées chez des volontaires sains. De plus, une augmentation égale au double de la concentration minimale a également été mise en évidence. Il est donc probable que chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, la clairance du sildénafil soit plus faible et / ou sa biodisponibilité orale supérieure à celle des volontaires sains.\nTemps de pointe du plasma: environ 60 minutes (30-120 minutes) à jeun.\nConcentration plasmatique: 113 ng / ml (20 mg trois fois par jour); 440 ng / ml (dose unique de 100 mg).\nLa présence de nourriture dans l'estomac (surtout dans le cas des aliments gras) ralentit le pic plasmatique d'environ une heure et réduit la concentration maximale du médicament (environ 29%), mais ne modifie pas sensiblement la quantité de médicament absorbée ( ASC diminuée de 11%) (Muirhead et al., 1996).\nLien séroprotéique (sildénafil et métabolite N-déméthylé): 96%, indépendamment de la concentration du médicament.\nLe sildénafil est largement distribué dans tous les tissus et liquides corporels. La concentration de sildénafil (dose unique de 100 mg) dans l'éjaculat, obtenue 90 minutes après l'administration du médicament, était inférieure à 0,0002% (moyenne de 118 ng) de la dose.\nLe sildénafil est largement métabolisé dans le foie par les enzymes du cytochrome P450, le CYP3A4 (enzyme majeure du métabolisme) et le CYP2C9.\nLa N-déméthylation du médicament conduit à la formation de son métabolite actif qui a une activité pharmacologique similaire à celle du sildénafil et, in vitro, une efficacité vis-à-vis de la PDE5 égale à 50% de celle de l'ingrédient actif. La concentration plasmatique du dérivé N-déméthylate est de 40% de celle du sildénafil; le métabolite est en outre catabolisé avec une demi-vie d'environ 4 heures. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, la concentration du métabolite N-déméthylé est d'environ 72% de celle du sildénafil administré 20 mg 3 fois par jour et entraîne une contribution de 36% des effets pharmacologiques du sildénafil.\nLiquidation (sildénafil): 41 L / h.\nDemi-vie (sildénafil): 3-5 heures.\nLe sildénafil est principalement éliminé sous forme de métabolites avec des fèces (80%), de l'urine (13%) et du sperme (0,001%).\nDéfinitivement augmenter les performances. Je souffrais régulièrement de mal à maintenir une érection due à la nervosité, surtout la première fois avec un partenaire particulier, mais cela a été fantastique en éliminant cela.\nToujours avoir d'excellents résultats avec Sildenafil. Obtenez l'étrange mal de tête mineur, mais pas d'autres effets secondaires.\nFait exactement ce qu'il dit sur le paquet. Vraiment changé les choses pour moi. Je suis un jeune homme de 55 ans très ordinaire et j'étais trop timide pour parler à ma femme GP (un ami de la famille). Ce service discret a eu un grand impact sur ma vie conjugale et mon bonheur personnel général. Merci Rapac et Mylan Pharma (fabricant générique de Sildenafil - d'autres fabricants sont disponibles). Je n'hésiterais pas à recommander ce service ou à l'utiliser à nouveau. Rapac représentait également la moitié / un tiers ou le quart du prix des pharmacies concurrentes.\n100MG me garde dur pendant plusieurs heures. Ma femme n'arrive pas à croire que le sexe dans nos années 50 est meilleur qu'il y a 30 ans. J'ai une éjaculation rétrograde due à l'utilisation de Flomax pour des problèmes urinaires, mais il n'y a eu aucun effet secondaire de la combinaison. Tous les deux manquent le sentiment de l'éjaculation, mais l'érection de longue durée compense le problème.


Package snowboard Nidecker et fixation\nVotre package snowboard et fixation Nidecker : un ensemble parfait\nAvec l’expertise de Nidecker, la seule chose que vous risquez est de trouver le snowboard qui vous convient parfaitement ! Nous vous proposons des packages qui associent snowboards et fixations : une fois que vous avez choisi votre planche, que ce soit l’Escape, la Megalight ou la Platinium, un certain choix de fixations s’offre à vous. Bien entendu, les associations proposées sont parfaitement compatibles ; cependant, pour vous offrir un choix le plus large possible, nous proposons des produits de marques, de programmes et de niveaux différents sur une même planche, pour qu’il vous soit possible de trouver vraiment ce que vous recherchez.\nLes snowboards Nidecker sont pour la plupart orientés all-mountain freeride : un caractère polyvalent pour rider sur tous les terrains, mais une propension à préférer la poudre. Chacune a pourtant ses caractéristiques, selon sa construction, qui fait la variété de la gamme Nidecker : en entrée de gamme, l’Axis sera une planche abordable et tolérante, tandis que la Megalight séduira les pro riders qui cherchent la performance et la réactivité. Quant à l’Escape et à la Platinium, elles échelonnent la gamme en offrant divers compromis entre prix, performance et maniabilité. Proposés en package avec la fixation de votre choix, ces boards vous combleront, c’est certain !\nVotre taille, votre budget, votre niveau de snow, sont tous autant de critères pour choisir votre board Nidecker ; pensez à en prendre une Wide si vous êtes un grand gabarit, elle vous offrira plus de portance ! Une fois votre snowboard sélectionné, il ne vous reste plus qu’à choisir la fixation pour compléter votre package. Chaque modèle a ses caractéristiques : performante, destinée aux riders aguerris ou aux riders débutants, choisissez-en une qui vous correspond, pour un ensemble parfait ! Par exemple, la Flow Five est tolérante et conviendra à ceux qui veulent débuter ou s’améliorer doucement, alors qu’une Wizard de Nitro sera plus orientée performance, pour ceux qui rident déjà à un bon niveau.


Quelles sont les préférences et habitudes des voyageurs d'affaires ?\nPublié par Charles Cohen le 24 févr. 2012 - mis à jour à 17:51\nEgencia a fait un tour d'horizon des “petites” habitudes des voyageurs d'affaires en déplacement après avoir questionné 900 personnes. Résultats.\nQuelles sont les préférences et les habitudes des voyageurs d'affaires en déplacement ?\nTel est le thème de la dernière étude réalisée par Egencia auprès de 900 voyageurs d’affaires en Europe.\nAinsi, parmi les options les plus plébiscitées par les répondants pour améliorer le confort lors de voyages en avion figurent :\n- Le fait d’avoir plus d’espace pour les jambes (70 %) ;\n- Le fait d’éviter de se voir attribuer le siège du milieu (61 %) ;\n- Le fait de ne pas faire la queue aux contrôles de sécurité (59 %) ;\n- Le fait de ne pas faire la queue lors de l'embarquement (47 %) ;\n- Le fait d’avoir accès au wi-fi pendant le vol (43 %).\nAutres réponses marquantes : “avoir accès au salon business” et “avoir un plateau-repas s’il n’est pas inclus”.\nQuels sont les aéroports préférés des voyageurs ? Les personnes interrogées élisent Paris-Charles de Gaulle comme étant leur aéroport préféré (40 %), suivi de Schiphol à Amsterdam (23 %) et de l’aéroport de Munich (20 %).\nPar ailleurs, les personnes interrogées ont désigné les restrictions et procédures de sécurité à l’aéroport (60 %) comme étant le plus fort désagrément durant leur déplacement suivi par le temps passé loin de chez eux et de leur famille (48 %), puis par le fait de transporter leurs affaires de bureau (équipement informatique, chargeurs, dossiers, etc.) (31 %) et de devoir s’occuper des notes de frais à leur retour (28 %).\n40 % des personnes interrogées ont indiqué l’utilisation de la piscine de l’hôtel comme le premier petit luxe dont elles profitent au cours de leur séjour, ainsi que l’utilisation du spa et du centre de fitness. L’utilisation du set bouilloire/thé dans la chambre et le fait d’avoir le temps de visiter sont des petits luxes qui permettent d’agrémenter un déplacement professionnel.\nParmi les services standards hôteliers les plus prisés, les répondants citent les chargeurs de téléphone portable-MP3-ordinateur (59 %), le dentifrice (50 %), les adaptateurs électriques (44 %) et les chaussons (32 %).\nEnfin, rappelons que près de 40 % des voyageurs d’affaires profitent de leur déplacement pour les associer aux loisirs : 50 % prennent le temps de faire du tourisme, 22 % rendent visite à des amis et 15 % prolongent leur séjour.


Coupe De Cheveux Mi Long Dégradé cheveux long et mi longs quelle coupe choisir femme actuelle 461 X 600 pixels | Design Maison Interieur\nCoupe De Cheveux Mi Long Dégradé cheveux long et mi longs quelle coupe choisir femme actuelle 461 X 600 pixels\nCoupe De Cheveux Mi Long Dégradé cheveux long et mi longs quelle coupe choisir femme actuelle 461 X 600 pixels,5 / 5 ( 1votes )\nCoupe De Cheveux Mi Long Dégradé cheveux long et mi longs quelle coupe choisir femme actuelle 461 X 600 pixels. Ralentir pour concevoir un espace fonctionnel, durable, répond aux besoins de la famille maintenant et plus tard, et, bien sûr, élégant et confortable, c'est le but du mouvement de la maison lentement.\nMais même si vous ne partez pas de zéro, vous pouvez toujours participer à la vie lent Coupe De Cheveux Mi Long Dégradé cheveux long et mi longs quelle coupe choisir femme actuelle 461 X 600 pixels. Réaménagez vos pièces pour vous assurer qu'elles sont fonctionnelles pour la vie quotidienne de votre famille. Au lieu d'acheter un nouveau meuble, cherchez des objets de la famille ou les magasins d'aubaines. Organisez votre cuisine salle de bain, vos placards et bureau à l'aide de poubelles, des flacons, des boîtes et des plats que vous possédez déjà mais que vous n'utilisez que rarement.\nSlow Home est une philosophie qui a grandi dans les domaines de la conception et de la construction, et ne va pas continuer à croître dans le marché de consommation, le propriétaire Coupe De Cheveux Mi Long Dégradé cheveux long et mi longs quelle coupe choisir femme actuelle 461 X 600 pixels.\nRandom attachment Coupe De Cheveux Mi Long Dégradé cheveux long et mi longs quelle coupe choisir femme actuelle 461 X 600 pixels


Archives des association - Espoirs d'enfantsEspoirs d'enfants\nArchives des association - Espoirs d'enfants\nDepuis plusieurs années durant le mois de décembre, Espoirs d’Enfants s’associe à Cultura Grand Quartier de Rennes pour emballer les cadeaux de Noël de ses clients en échange d’une participation volontaire. Espoirs d’Enfants y sera donc présente, en alternance avec d’autres associations, du 20 novembre jusqu’au 4 janvier. Cette opération qui connaît un véritable succès nous permet de recueillir des fonds pour […]\n680 scolaires issus de 7 écoles primaires ont participé à un cross solidaire pour venir en aide aux enfants du Bénin. Janzé, Amanlis, Boistrudan, Brie, Corps Nuds, Essé et Tresboeuf, 7 écoles qui collectivement ont souhaité se regrouper pour mener une belle action solidaire au profit d’enfants défavorisés. Initialement, c’est au complexe sportif de la […]\nReprésentant de l’association au Bénin, Yaceinth a fait un détour par la Bretagne fin juillet. L’occasion d’une soirée de retrouvailles, avec des membres de l’association. Tous ceux qui se sont rendus au Bénin avec Espoirs d’Enfants connaissent Yaceinth. Directeur des Ecoles Catholiques de Parakou, Yaceinth est aussi et avant tout, le représentant de l’association au […]\nUne rentrée solidaire avec la banque scolaire Cultura\nDu 24 août au 11 septembre, le magasin Cultura de Grand Quartier à Saint Grégoire de Rennes a proposé à ses clients de participer à une banque scolaire. Sur le principe de la banque alimentaire, les clients du magasin avaient la possibilité d’ajouter à leurs achats de rentrée des fournitures scolaires et d’en faire don à Espoirs d’Enfants. […]\nOuest- France relate l’engagement de l’association en Inde et la possibilité pour des volontaires d’aller y effectuer une mission. Cliquez ici pour plus d’infos sur le volontariat en Inde\nC’est devant une salle comble que les jeunes de la Faculté des Métiers ont officié pour le repas gastronomique, réalisé au profit d’Espoirs d’Enfants. Il y a quelques mois, Serge, formateur à la Faculté des Métiers, prenait contact avec l’association, proposant d’organiser un déjeuner gastronomique dont les bénéfices seraient reversés à Espoirs d’Enfants. Une initiative qui […]\nOrphelinat Inde (3)


accès aux archives : Forum Généatique 2020 - Logiciel de généalogie - Forum de Généalogie / Forum de Généatique\nj'ai G2013 dernière version ; l'utilitaire d'accès aux archives départementales se bloque souvent sur le site et je ne peux consulter les tables décennales et les actes. Je suis obligé d'y accéder par internet ;cela vous arrive aussi?\nde dan_69007 » Mer 10 Avr 2013 12:47\nles affichages des services d'archives utilisent les sous-programmes (plug-ins) FLASH et/ou JAVA\nces deux "machins" sont hypersensibles en ce moment, à cause de diverses malversations ou attaques sur la toile...\nle "navigateur" incorporé à Geneatique n'est pas forcément optimisé pour cela !\nen tous cas, il importe d'avoir la dernière mise à jour pour les 2 plug'in : en évitant à chaque fois de télécharger (décocher la case ad-hoc) les "barres d'outils" ou "pseudo utilitaires" proposés, qui ne sont que des sources de galères\nConstatez-vous une amélioration après ces mises à jour ?\nde DUFOUR Serge » Mer 10 Avr 2013 14:16\ntout à l'heure j'ai dit non,mais maintenant çà marche !!!!!!\nde DUFOUR Serge » Mer 10 Avr 2013 14:54\nfausse joie çà ne marche plus Le logiciel s'est bloqué et Windows l'a fermé ,je l'ai rouvert puis réindexation...mais non,coincé\nde DUFOUR Serge » Ven 31 Mai 2013 08:26\nce matin reblocage. J'ai ouvert G2013 dernière version cliqué sur accéder aux archives départementales et l'écran est devenu blanc laiteux, une fenêtre s'est ouverte indiquant :le logiciel ne fonctionne plus, Windows recherche une solution au problème .puis j'ai cliqué sur fermer, G2013 s'est fermé et au redémarrage l'indexation s'est mise en marche.\nAccès aus archives\nde jeanlouis » Sam 22 Sep 2018 10:47\nLun 24 Sep 2018 06:46\nDernier message de Lycaon\nMar 15 Mai 2007 18:00\npb sur le volet 'accés aux archives'\nde phdore1 » Lun 22 Nov 2010 08:59\nLun 22 Nov 2010 08:59


Acheter Prazosin Online Sans Ordonnance\nPrazosine est dans un groupe de médicaments appelés alpha-adrénergiques (AL-fa annonce-ren-ER-jik) bloquants. Prazosine détend vos veines et les artères Alors QUE mûres sang peut facilement passer à travers eux.\nPrazosine est utilisé pour traiter l'hypertension (haute pression sanguine).\nPrazosine abaisse la tension artérielle et peut causer des étourdissements ou des évanouissements, en particulier lorsque vous avez terminé premier départ prendre ou si votre dose est modifiée. Appelez votre médecin si vous avez des étourdissements graves ou sentir comme vous évanouir.\nPRAZOSIN PLUS D'INFO:\nPrazosine peut affecter vos élèves cours de la chirurgie de la cataracte. Dites à votre chirurgien à l'avance que vous utilisez ce médicament. Ne pas cesser d'utiliser la prazosine avant la chirurgie moins que votre chirurgien vous dit.\nFDA grossesse catégorie C. On ne sait pas si la prazosine nuira à un bébé à naître. Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte en utilisant ce médicament. Prazosine peut passer dans le lait maternel et peut nuire au bébé. Ne pas utiliser ce médicament sans en parler à votre médecin si vous êtes allaitez un bébé.\n©2014-2021 - Acheter Prazosin Online