VYNDAQEL - VYNDAQEL - CT11936 - HAS - Medecine\nVYNDAQEL - VYNDAQEL - CT11936\nIntroduction VYNDAQEL 20 mg, soft capsules B/2x15 capsules in blister (PVC/alu) (CIP code: 218 245-9) Posted on Apr 11 2012 Active substance (DCI) tafamidis (as meglumine) Maladies rares - Nouveau médicament Progrès thérapeutique mineur dans la prise en charge d'une polyneuropathie symptomatique liée à une amylose à transthyrétine et compte tenu de l’absence d’alternative médicamenteuse VYNDAQEL a l’AMM dans le traitement de l’amylose à transthyrétine (TTR) chez les patients adultes ayant une polyneuropathie symptomatique de stade 1, pour retarder le déficit neurologique périphérique.L’efficacité du tafamidis pour ralentir l’évolution du déficit neurologique périphérique n’est documentée qu’à un stade précoce de la maladie et en cas de mutation V30M de la TTR. Son intérêt dans la prise en charge est modeste et reste à confirmer. Aucun effet sur les complications cardiaques n’a été établi.Le recul d’utilisation est limité pour évaluer le profil de tolérance à plus long terme, notamment le risque d’infection et d’atteinte hépatique.Pour en savoir plus télécharger la synthèse ou l'avis complet VYNDAQEL. ATC Code N07XX08 Laboratory / Manufacturer PFIZER FRANCE VYNDAQEL 20 mg, soft capsules B/2x15 capsules in blister (PVC/alu) (CIP code: 218 245-9) Posted on Apr 11 2012\nSource : http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1247876/fr/vyndaqel?xtmc=&xtcr=743\nCOMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 11 avril 2012 VYNDAQEL 20 mg, capsules molles B/2x15 capsules en blister (PVC/alu) (CIP : 218 245-9) Laboratoire PFIZER France Tafamidis (méglumine) Code ATC : N07XX08 Liste I  Médicament à prescription hospitalière  Prescription réservée aux spécialistes en neurologie. Date de l'AMM européenne : 16 novembre 2011 (Procédure d’enregistrement centralisée, avis du CHMP du 21 juillet 2011) Médicament orphelin (28 août 2006) Conditions d’octroi de l’AMM : Il est précisé dans l’AMM que VYNDAQEL a été octroyée sous "conditions exceptionnelles". Cela signifie que suite à la rareté de cette maladie il n’a pas été possible d’obtenir une information complète sur ce médicament. L’Agence Européenne du Médicament a décidé d’évaluer chaque année toute nouvelle information disponible ; le RCP de ce produit sera mis à jour si nécessaire. En France, le tafamidis a été disponible dans le cadre d’ATU nominatives depuis décembre 2009. Une ATU de cohorte a été accordée par l’Afssaps le 1eraoût 2011 « dans le traitement de l’amylose à transthyrétine (TTR) chez les patients adultes présentant une polyneuropathie symptomatique de stade 1 pour ralentir la progression de la neuropathie ». Motif de la demande : inscription Sécurité sociale et Collectivités. Direction de l’évaluation médicale, économique et de santé publique\n1.1. Principe actif Tafamidis (méglumine)\n1.2. Originalité Le tafamidis (VYNDAQEL) est le premier médicament indiqué dans le traitement de la polyneuropathie amyloïde à transthyrétine1 ou polyneuropathie amyloïde familiale à (TTR) TTR (TTR-FAP). Son action est liée à l’inhibition d e la dissociation des tétramères de transthyrétine en monomères, empêchant ainsi la formation des dépôts amyloïdes. 1.3. Indication « VYNDAQEL est indiqué dans le traitement de l’amylose à transthyrétine (TTR) chez les patients adultes présentant une polyneuropathie symptomatique de stade 1 pour retarder le déficit neurologique périphérique. » 1.4. Posologie « Le traitement doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients ayant une polyneuropathie amyloïde à transthyrétine. La posologie recommandée est de 20 mg administré par voie orale en une prise journalière. VYNDAQEL doit être ajouté à la prise en charge habi tuelle des patients ayant une polyneuropathie amyloïde à transthyrétine (TTR-FAP). Les médecins doivent suivre leurs patients et continuer à évaluer le besoin d’autres thérapies, notamment la nécessité d’une transplantation hépatique. Comme il n’y a pas de données disponibles concernant l’utilisation de VYNDAQEL chez les patients après transplantation hépatique, il doit être arrêté chez les patients bénéficiant d’une transplantation hépatique. Populations/situations particulières : Population pédiatrique L’utilisation de Tafamidis n’est pas pertinente dans la population pédiatrique. L’EMA a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats des études dans toutes les sous-classes de population pédiatrique atteinte de polyneuropathie amyloïde familiale héréditaire. Sujets âgés Les données chez les patients âgés sont très limitées. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (≥65 ans). Insuffisance rénale ou hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Tafamidis n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère. La prudence est donc recommandée chez ces patients.\n1 La transthyrétine est une protéine qui assure le transport de la thyroxine plasmatique (T4) et du rétinol (vitamine A). Elle est synthétisée dans le foie, les plexus choroïdes et secondairement par la rétine et l’hypophyse. Elle est constituée de quatre monomères identiques (peptides de 127 acides aminés). Dans l’organisme, elle se présente essentiellement sous forme tétramérique. 2/19\nGrossesse Il n’existe pas de données concernant l'utilisation de VYNDAQEL chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. VYNDAQEL n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge d’avoir des enfants n’utilisant pas de contraception. Allaitement Les données disponibles de pharmacodynamie et de toxicologie montrent que le tafamidis est excrété dans le lait. Un risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu. VYNDAQEL ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Modalités d’administration : La capsule doit être avalée entière, sans la croquer, ni la couper, et prise avec ou sans nourriture. Si des vomissements se produisent peu de temps après l’administration du médicament et que la capsule de VYNDAQEL est retrouvée, une nouvelle dose doit si possible être administrée. Si la capsule n’est pas retrouvée, aucune dose additionnelle n’est nécessaire et la prise du médicament doit se faire le lendemain normalement. »\n2.1. N N07 N07X N07XX N07XX08 2.2. Néant. 2.3. Néant.\nClassement ATC (2012)\nSystème nerveux Autres médicaments du système nerveux Autres médicaments du système nerveux Autres médicaments du système nerveux Tafamidis\nMédicaments de même classe pharmaco-thérapeuti que\nL’évaluation du tafamidis (VYNDAQEL) dans le traitement de l’amylose à transthyrétine chez l’adulte repose sur les résultats d’une étude clinique comparative de phase II/III (étude pivot dite Fx-0052) versus placebo et sa phase d’extension ouverte non comparative (étude Fx-006). Les patients inclus avaient majoritairement une polyneuropathie symptomatique de stade 1 (98 % des patients) et étaient porteurs de la mutation V30M3. Une seconde étude de phase II, de pharmacodynamie, non comparative, a évalué la stabilisation de la transthyrétine par tafamidis ch ez des patients porteurs d’une autre mutation génétique (étude Fx1A-201). En raison de l’objectif de cette étude, seules les données de tolérance seront rapportées. Il est à noter que la réalisation d’études cliniques de puissance suffisante chez ces patients est rendue complexe du fait de la très faible préva lence de la maladie et de son hétérogénéité, associées à l’absence de critères cl iniques standardisés et de scores neurologiques spécifiques validés pour évaluer l’évolution de la maladie. 3.1. Données d’efficacité Etude pivot Fx-005 Cette étude avait pour objectifs principaux d’évaluer l’efficacité du tafamidis (VYNDAQEL) sur la progression de la maladie après 18 mois de traitement chez des patients ayant une polyneuropathie amyloïde familiale à TTR porteurs de la mutation V30M et d’étudier la survenue des effets indésirables. Les objectifs secondaires étaient l’étude de l’effet du tafamidis sur la stabilisation de la transthyrétine (pharmacodynamie) et sa pharmacocinétique. Plan d’étude : Etude comparative de supériorité, randomisée, double-aveugle en 2 groupes parallèles : tafamidis et placebo (randomisation 1:1). Critères d’inclusion : Patients âgés d’au moins 18 ans ayant un diagnostic d’amylose documenté par une biopsie, une mutation documentée V30M de la transthyrétine et une neuropathie périphérique ou autonome avec un indice de performance de Karnofsky4,5au moins égal à 50. Parmi les critères de non-inclusion : - prise d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) plus de 3 à 4 fois par mois. Seuls les AINS dépourvus d’une activité sur la stabilisation du tétramère de TTR ont été autorisés au cours de l’étude - antécédent de transplantation hépatique - insuffisance cardiaque de classe NYHA (New York Heart Association)≥3 - insuffisance rénale sévère (avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min) - pathologie hépatique évolutive (ALAT et/ou ASAT supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale - autres étiologies pouvant expliquer une neuropathie sensitivo-motrice (déficit en vitamine B12, diabète, VIH traité par des antirétroviraux, dysthyroïdie, dépendance alcoolique, maladie inflammatoire chronique)\n2 Etude non publiée à la date de l’avis. 3 La mutation V30M est la mutation la plus fréquemment observée. Les neuropathies amyloïdes V30M se différencient des neuropathies non V30M par leur présentation clinique et leur réponse aux traitements. 4 Karnofsky D. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. Columbia University Press, New-York 1949 :191-205. 5 L'indice de Karnofsky mesure la capacité d'une personne à exécuter des actes habituels. Il permet également d'apprécier les progrès d'un patient qui suit un essai thérapeutique. Valeur maximale 100 : pas d’anomalie détectée. 4/19\n- absence de perception sensitive mesurable de la vibration au niveau des deux pieds par les tests d’évaluation « quantitative » de la sensibilité et des douleurs (QST). Traitements à l’étude : Tafamidis 20 mg/j en une prise quotidienne ou un pl acebo avec une durée de traitement prévue de 18 mois. Critères de jugement principaux : - Taux de répondeurs défini par une augmentation du score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL) de moins de 2 points entre l’inclusion et 18 mois. Et, - Modification de la qualité de vie entre l’inclusion et 18 mois mesurée par le test de qualité de vie de Norfolk  questionnaire de neuropathie diabétique (QOL-DN). Parmi les critères secondaires d’efficacité : - Réponse au traitement mesurée par le score NIS-LL à 6 et 12 mois. - Variation du score NIS-LL et de ses sous-échelles entre l’inclusion et les mois 6, 12 et 18. - Variation de la qualité de vie selon le score total de Norfolk entre l’inclusion et les mois 6 et 12. L’évolution de la fonction électrophysiologique des grosses et petites fibres nerveuses6et du statut nutritionnel7entre le début et la fin de l’étude a aussi été évaluée. Méthode et stratégie d’analyse des résultats : Une différence statistiquement significative pour les deux critères principaux de jugement était requise pour démontrer la supériorité du tafamidis par rapport au placebo. Pour établir la supériorité du tafamidis par rapport au placebo, le calcul du nombre de sujets nécessaire a été fondé sur les éléments suivants : - comparaison entre les groupes sur le score NIS-LL : sur la base d’un taux de réponse attendu de 20% sous placebo et de 50% sous tafamidis, d’un risque bilatéralα=0,05 et d’une puissance de 90 %, 58 patients/bras devaient être inclus. - comparaison entre les deux groupes sur la qualité de vie selon le test de Norfolk : l’inclusion de 58 patients par bras permettait d’atteindre une puissance de 90% pour détecter une différence réelle de 0,6 ET8 entreles deux bras avec un risque bilatéral α0=0,.5 Le taux de perdus de vue ayant été estimé entre 5 e t 10%, la taille de l’échantillon nécessaire pour cette étude était de 61 à 64 patients/bras. Trois populations d’analyses ont été définies : - Population en intention de traiter modifié (« ITTm ») : patients randomisés ayant été traités par au moins une dose du traitement de l’étude (VYNDAQEL ou placebo) et ayant eu au moins une évaluation post-inclusion des scores NIS-LL et QOL-DN ou ayant arrêté l’étude pour cause d’une transplantation hépatique ou de décès ; - Population « évaluable pour l’efficacité » : patients ayant eu une évaluation des scores NIS-LL et QOL-DN à 18 mois et ayant reçu au moins 8 0% des doses prévues du traitement de l’étude et ne présentant pas de violation majeure du protocole pouvant avoir eu un retentissement sur l’évaluation de l’efficacité.\n6 La fonction des grosses fibres nerveuses (conduction nerveuse, seuil vibratoire et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et des petites fibres nerveuses (sensibilité thermoalgique et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) ont été évalués par des sc ores composites. 7 Le statut nutritionnel a été évalué par l’indice de masse corporelle corrigé. Il est calculé en multipliant l’IMC par la concentration (en g/l) en albumine sérique pour corriger un éventuel œdème. 8 ET : écart type estimé par l’ANCOVA. L’ANCOVA est une technique statistique qui combine analyse de variance ANOVA (comparaison des moyennes entre des groupes) et analyse de régression (comparaisons des moyennes entres les groupes tenant compte de covariables). 5/19\n- Population de tolérance : patients randomisés ayant été traités par au moins une dose du traitement de l’étude (VYNDAQEL ou placebo). Les résultats ont été anal tion de traiter modifiée (ITTm) en LOCF9néon des lerutmpi ruop( . Pour l18 mois)naet s àsem nauqe d ud xuatana’esylysés dans la poplutaoi nnei tnne répondeurs selon le score NIS-LL, les patients ayant arrêté le traitement pour cause de transplantation hépatique ou de décès ont été considérés comme « non-répondeurs ». Des analyses complémentaires (pré-spécifiées) des critères principaux de jugement ont été réalisées notamment en considérant que la transplantation hépatique n’est pas un échec de traitement. En effet, la transplantation hépatique, en éliminant la principale source de production de protéine amyloïdogène permet de ralentir la progression systémique de la maladie notamment neurologique, cardiaque et rénale. Une analyse de sensibilité du score NIS-LL a été faite pour estimer la progression des patients s’ils n’avaient pas été transplantés. Résultats Cette étude s’est déroulée entre le 16 janvier 2007 et le 26 mai 2009 en Europe (Allemagne, Espagne, France, Royaume-Uni, Suède et Portugal), en Amérique du sud (Argentine, Brésil) et aux Etats-Unis. Au total, 128 patients ont été randomisés : 65 dans le groupe tafamidis et 63 dans le groupe placebo : Tableau 1 : Répartition du nombre de patients selon les populations d’analyse tafamidis placebo Population de tolérance 65 (100) 63 (100)\n64 (98,5) 61 (96,8) « Population évaluable pour l’efficacité » 45 (69,2 ) 42 (66,7) L’écart entre les populations « évaluable pour l’ef ficacité » et ITTm s’explique essentiellement par la sortie de l’étude des patients ayant une transplantation hépatique (cf. annexe 1 : diagramme de flux des patients de l’étude Fx-005). Caractéristiques de la population évaluée Les caractéristiques démographiques (valeurs médianes et moyennes) des patients du groupe tafamidis et du groupe placebo ont été similaires. Concernant les caractéristiques de la maladie, à l’inclusion : - la durée médiane des symptômes a été de 28 mois dans le groupe VYNDAQEL et de 21 mois dans le groupe placebo. - la médiane des scores NIS-LL a été de 4 dans le g roupe tafamidis et de 6 dans le groupe placebo. - la médiane des scores de qualité de vie a été de 19 dans le groupe tafamidis et de 22 dans le groupe placebo.\n9 Dans une analyse LOCF (Last Observation Carried Forward), la dernière observation de chaque participant est considérée comme le résultat, même si le moment de cette observation ne coïncide pas avec le moment prévu pour la mesure. 6/19\nTableau 2 : caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude Fx-005 (valeurs moyennes) lapboce p 1 atafimid s=N46 N=6 Age (années) 0 3 IMntoeyrevanlnlee (SD) 392,85 ;( 1724, 7) 382,24 (; 1721, 9) ,39 Groupe d'âge, n(%) 5 ≤ sn9( 9 a 565,(9 1)2)2,8 50 0,519) 3 (4 > 65 ans 5 (7,8) , Sexe, n(%) Femmes 32 (50) 35 (57,4) 0,410 IMC modifié lors de la phase d'éligibilité IMntoeyrevanlnlee (SD) 160550,41, 6; (1156150,,24) 513031,13,5 (1251821,9) 0,739 ; ,5 Score NIS-LL à l'inclusion (0 à 88) IMntoeyrevanlnlee (SD) 8,04 ;( 1514, 4) 11,04 ; (5173 ,5) 0,089 Score QOL-DN à l'inclusion (-2 à 138) Moyenne (SD) 27,3 (24,2) 30,8 (206,7) 0,401 Intervalle -1 ; 110 0 ; 1 7 Durée des symptômes (mois) IMntoeyrevanlnlee (SD) 473, 0; (24688, 4) 342, 7; (13323, 9) 0,319 La majorité des patients (97,6%) avaient des troubl es du système nerveux avec des antécédents de neuropathie à la fois périphérique et autonome (73,4% dans le groupe tafamidis vs. 82% dans le groupe placebo. Environ 20% des patients avaient seulement une neuropathie périphérique et une minorité (3,1% dans le groupe tafamidis et aucun dans le groupe placebo) seulement une neuropathie autonome. Parmi les autres atteintes, 70,4% avaient des troubles gastro-intestinaux, 34,4% des troubles musculo-squelettiques et systémiques ; 33,6% une atteinte rénale et des voies urinaires, 28,8% des troubles du métabolisme et de la nutrition. Les antécédents médicaux des patients de l’étude ont été similaires entre les groupes de traitement et correspondent à ce que les patients ayant une TTR-FAP ont habituellement. Critères principaux de jugement : Score NIS-LL : Dans la population ITTm, le taux de patients « répondeurs au traitement» à 18 mois n’a pas différé entre les deux groupes : 45% dans le groupe tafamidis versus 29,5% dans le groupe placebo, p=0,0682. Dans la population « évaluable pour l’efficacité », il a été plus élevé dans le groupe tafamidis (60%) que dans le groupe placebo (38,1%), p=0,041. Analyses secondaire (population ITTm) : Les patients de l’étude étaient susceptibles de recevoir une transplantation hépatique dès que possible. La réalisation d’une transplantation hépatique n’était donc pas un traitement de secours en cas d’échec : la considérer comme un échec au traitement est une approche statistique « conservative ». Une analyse de sensibilité a estimé la progression des patients s’ils n’avaient pas été transplantés : selon cette analyse, ces patients auraient eu un taux de réponse au traitement à 18 mois plus élevé (54,7%) que ceux du groupe placebo (36,1%), p=0,0367.\nQualité de vie mesurée par le test de Norfolk (score QOL-DN) Dans la population ITTm, la qualité de vie mesurée par la variation du score QOL-DN à 18 mois n’a pas différé entre les deux groupes (2,0 dans le groupe tafamidis versus 7,2 dans le groupe placebo). Dans la population « évaluable pour l’efficacité », la qualité de vie s’est moins dégradée dans le groupe tafamidis (0,1) que dans le groupe placebo (8,9), p=0,045. Tableau 3 : Résultats sur les deux co-critères prin cipaux (Répondeurs au score NIS-L et modification du score TQOL), d’après le RCP de Vyndaqel.\nCritères secondaires d’efficacité : Les résultats d’ordre pharmacodynamique (de nature électrophysiologique) ne sont pas rapportés dans cet avis Les résultats des principaux critères secondaires sont présentés dans le tableau 4. Tableau 4 : Résultats sur les principaux critères secondaires Population ITTm Tafamidis Placebo N=64 N=61 Pourcentages de répondeurs mesurés par M6 : 60,9% M6 : 54,1% le score NIS-LL à différents temps M12 : 57,4% M12 : 32,8% M18 : 45,3% M18 : 29,5% Variations moyennes du score NIS-LL par M6 : 1,26 M6 : 2,08 rapport à l’inclusion à différents temps M12 : 1,35 M12 : 4,72 M18 : 2,81 M18 : 5,83 Variations moyennes des scores des sous- Force musculaire : 0,8 Force musculaire : 3,4 échelles du score NIS-LL par rapport à Sensations : 1,3 Sensations : 1,6 l’inclusion à M18 Réflexes : 0,5 Réflexes : 0,8 Variations moyennes du score TQOL par M6 : 1,2 M6 : 0,2 rapport à l’inclusion à différents temps M12 : 1,5 M12 : 4,5 M18 : 2,7 M18 : 7,8 Variations moyennes de l’IMC modifié par M6 : 17,1 M6 : -30,5 + rapport à l’inclusion à différents temps M12 : +19,4 M12 : -30,7 M18 : +39,3 M18 : -33,8\n- Pourcentages de répondeurs : l’analyse de la réponse au traitement selon le score NIS-LL au cours du temps suggère que les patients du gr oupe tafamidis ont eu un ralentissement plus important de la progression de la maladie entre l’inclusion et le 6ème mois ainsi qu’entre l’inclusion et le 12ème mois par rapport aux patients du groupe placebo mais cette différence n’a été statistiquement significative qu’à 12 mois. - Variations mo opathie mesurée par une augmentation yreelnantievse dduu ssccoorree NNIISS--LLLL : al’ua g1g2rèamveouiat ate8d1 n l e èam er pappra ms oin nilcsuoiro tr uà’enl a été moins importante dans le groupe tafamidis que dans le groupe placebo. - Variations des sous-échelles du score NIS-LL entre l’inclusion et le 18èmemois : La force musculaire a été mieux préservée chez les patients traités par tafamidis que chez ceux ayant reçu un placebo. La perte de l’activité réflexe et de la sensibilité a été similaire dans les deux groupes. - Dès le 6ème mois, l’IMC modifié des patients du groupe tafamidis a augmenté alors que celui des patients du groupe placebo a diminué. Analyses en sous-groupes prévuesa priori: - Les analyses en sous-groupes des critères principaux de jugement (NIS-LL et QOL-DN) à 18 mois en fonction de l’âge (</≥ 65 ans), de l’âge de début des symptômes (</≥ 50 ans) et du sexe ont montré une similarité de l’efficacité clinique parmi les différents groupes testés. - Les résultats d’une analyse complémentaire suggèr ent que les patients du groupe tafamidis ont eu une meilleure évolution que ceux du groupe placebo indépendamment de leur statut de répondeur ou non ; les patients « non répondeurs » du groupe tafamidis ont eu une meilleure évolution de leurs scores NIS-LL, de qualité de vie et d’IMC modifié que les patients « non répondeurs » ayant reçu un placebo. Etude d’extension ouverte Fx-006 Quatre-vingt-six (86) des 91 patients ayant terminé les 18 mois de traitement de l’étude Fx-005 ont ensuite reçu 20 mg/j de tafamidis pendant 12 mois supplémentaires. A noter que pour certains patients, il y a eu une interruption de la prise de tafamidis (patients inclus en Amérique du sud et au Portugal). Les patients ayant eu une transplantation hépatique ou ayant une atteinte hépatique (notamment si les valeurs des ASAT et/ou des ALAT étaient supérieures à 2 fois la valeur usuelle) et ceux recevant un AINS au moins 3 à 4 fois par mois, n’ont pas été concernés par cette phase d’extension. Tableau 5 : nombre de patients selon la population d’analyse  étude ouverte Fx-006 tafamidis placebo Ensemble des patients N=45 N=41 N=86 n(%) n(%) n(%) Tolérance* 44 (97,8) 41 (100) 85 (98,8) ITT 38 (84,4) 33 (80,5) 71 (82,6) Evaluable pour l’efficacité 30 (66,7) 30 (73,2) 60 (69,8) Arrêts de traitement 6 (13,3) 8 (19,5) 14 (16,3) * Un patient a été inclus mais n'a pas reçu de trai tement en raison d'une transplantation hépatique. Il n'a donc été inclus dans aucune des analyses de l'étude Résultats d’efficacité L’objectif principal était de recueillir des donnée s relatives aux effets indésirables du tafamidis. Compte tenu de la faible prévalence de la maladie, les résultats d’efficacité de la phase d’extension ne sont présentés qu’à titre informatif (cf. annexe 2).\nCes données suggèrent que l’effet du tafamidis se m aintient jusqu’à 12 mois supplémentaires de traitement. Par ailleurs, le pourcentage de changement du score NIS-LL pendant les 12 mois de traitement a été similaire à celui observé chez les patients randomisés et traités par tafamidis pendant la période précédente de 18 mois en double aveugle. 3.2. Effets indésirables 3.2.1 Données provenant des études cliniques Les données de tolérance sont issues des essais cli niques ayant évalué l’efficacité de tafamidis, notamment les études Fx-005, Fx-006 et Fx1A-201. Dans l’étude comparative (Fx-005), 65 patients ont été exposés au tafamidis et 63 à un placebo. A l’issue des 18 mois de traitement et dans le cadre de la phase d’extension (Fx-006), 44 patients ont continué leur traitement par tafamidis et 41 patients issus du groupe placebo ont reçu pour la première fois tafamidis. Dans l’étude Fx1A-201, 21 nouveaux patients ayant une mutation autre que la mutation V30M ont été exposés au tafamidis. Au total, 127 patients ont reçu au moins une dose de tafamidis avec une exposition de 175 patients années. Etude Fx-005 (étude pivot) L’exposition moyenne au traitement a été similaire dans le groupe tafamidis et le groupe placebo (15,5 mois). Le nombre de patients ayant eu au moins un événement indésirable a été de 60/65 (92,3%) dans le groupe tafamidis et de 61/63 (96,8%) dans le groupe placebo. Six (9,2%) patients du groupe tafamidis et 9 (14,3%) patients du groupe placebo ont eu un événement d’intensité « sévère ». Il y a eu un arrêt de traitement à cause d’un événement indésirable chez 4/65 patients ayant reçu le tafamidis et 3/63 patients ayant reçu le placebo. Les événements indésirables ont été considérés comme liés au traitement chez 39 (60,0%) patients du groupe tafamidis et 43 (68,3%) patients du groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les infections urinaires (10,8% des patients dans le groupe tafamidis vs. aucun dans le groupe placebo), douleurs des extrémités (7,7% vs. 4,8%), céphalées (7,7% vs. 15, 9%), diarrhée (9,2% vs. 11,1%), douleurs abdominales (7,7% vs. 3,2%), nausées (6,2% vs. 9,5%), vomissements (4,6% vs. 7,9%) et constipation (1,5% vs. 6,3%). Parmi les événements indésirables, les infections vaginales ont été plus fréquentes dans le groupe tafamidis (18,2%) que dans le groupe placebo (8,1%) sans que les investigateurs n’aient identifié ces événements comme étant liés au traitement. Une élévation des enzymes hépatiques (Gamma GT, ALAT et/ou ASAT) supérieure à 3 fois les valeurs usuelles normales a été observée chez 2 patients du groupe tafamidis et un patient du groupe placebo. Etude Fx-006 (étude d’extension) L’exposition moyenne totale (Fx-005 et Fx-006) au traitement a été environ de 31,0 mois chez les patients du groupe tafamidis-tafamidis (TT) et de 12,0 mois chez les patients du groupe placebo-tafamidis (PT). Les événements indésirables ont été plus fréquemment observés chez les patients qui n’avaient pas reçu le tafamidis au cours de l’étude pivot : 37/44 patients (84,1%) dans le groupe TT et 40/41 patients (97,6%) dans le groupe PT. Une rhinopharyngite a été le seul événement plus fréquemment rapporté dans le groupe TT que dans le groupe PT (11,4% vs. 7,3%). Six patients du groupe TT et 4 patients du groupe PT ont eu un événement d’intensité « sévère ». Aucun arrêt de traitement dû à un événement indésirable n’a été observé dans cette étude. Les événements indésirables ont été considérés comme liés au traitement chez 14 (31,8%) patients du groupe TT et 18 (43,9%) patients du groupe PT. Six patients ont eu une augmentation des Gamma GT supérieures à 3 fois la valeur normale.\nEtude Fx1A-201 (étude chez les patients ayant une mutation non V30M) L’exposition moyenne au traitement a été de 11,2 mois. Dix-sept parmi les 21 (81%) patients ont rapporté un total de 137 événements indésirables, les plus fréquents étant : une chute (5/21), une diarrhée (5/21), des douleurs des extrémités (4/21), des vertiges, une dyspnée, des vomissements et une constipation (3/21 pour chacun). La plupart des événements ont été de sévérité légère à modérée. Parmi les 21 patients, 8 (38%) ont présenté un événement indésirable considéré comme au moins possiblement lié au traitement : diarrhée, vomissements, névralgie et paresthésies (chaque événement rapporté deux fois). Le nombre important de chute rapportée dans l’étude a été considéré comme probablement lié à l’âge élevé des patients (64,3 ans en médiane). Selon le RCP « Sur la base des données cliniques provenant de l’exposition de 127 patients atteints de polyneuropathie amyloïde à TTR traités par 20 mg de tafamidis une fois par jour pendant en moyenne 538 jours (variant de 15 à 994 jours), les effets indésirables très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥100 et < 1/10) ont été : Infections : très fréquents : infections des voies urinaires, fréquents : infection vaginale Troubles gastro-intestinaux : très fréquents : diarrhée, fréquents : douleurs abdominales hautes.»\n3.2.2 Données des ATU VYNDAQEL a fait l'objet d'une ATU de cohorte débutée en septembre 2011, dans l'indication de l’AMM. Des ATU nominatives ont également été accordées également dans le traitement des polyneuropathies amyloïdes à transthyrétine de stade 2. Actuellement 43 patients sont traités dans l'indica tion de l'AMM et 16 dans les polyneuropathies de stade 2. Les données d’efficacité et de tolérance sont en cours d’analyse. 3.3. Autres informations Plan de gestion de risque L’AMM de VYNDAQEL est conditionnée par un plan de gestion de risque afin de contrôler et minimiser trois types de risques :  Risques importants identifiés : infections des voi urinaires, diarrhée, douleurs es abdominales hautes, infections vaginales  importants potentiels Risques toxicité hépatique :10, réactions d’hypersensibilité, toxicité sur la reproduction, modification de la fonction thyroïdienne, en particulier chez la femme enceinte importantes : sécurité et efficacité chez le sujet âgé, sécurité à manquantes Données long terme.\n10 Une hépatotoxicité du tafamidis a été observée chez 3 espèces animales lors des études précliniques. Des élévations enzymatiques ont été rapportées chez des patients t raités par tafamidis dans le cadre d’essais cliniques. 11/19


Une question de genre... (Assignée garçon + Héritages 2 - 6) - Ninou CyricoNinou Cyrico\n← Argh…. (Héritages 2 – 5)\nDeux papas en lettres grecques (Tadaima, Okaeri + Héritages 2-7) →\nUne question de genre… (Assignée garçon + Héritages 2 – 6)\nPublié le 4 septembre 2017 par Ninou Cyrico\nBlabla désolée du retard blablabla WE un peu chargé blabla vie réelle un peu compliquée en ce moment blablabla automne qui s’annonce apocalyptique etc…\nSinon ça va;\nCette semaine, chose promise, chose due, je vais donc vous causer un peu d’un petit web-comic canadien.\nAssignée garçon est donc un webcomic canadien de Sophie Labelle, débuté en 2014.\nNous y suivons la vie de Stéphie, toute jeune transsexuelle en pleine transition, ainsi que ses proches, ses parents, ses amis, dans de petits strips assez courts, principalement comiques, mais souvent très cyniques, interrogeant la transphobie comme le sexisme ou l’homophobie, ou notre vision du monde si souvent binaire et surtout bisexuée, en général.\nJe me suis un peu intéressée à ces fameuses questions de genre, à quelques études. J’avoue que, pour toute pas normale que j’ai plus ou moins toujours été, pas dans les clous et n’ayant aucune envie de l’être, j’ai par contre toujours acceptée et intégrée l’idée d’être une fille, puis une femme. Il y a en fait très peu de temps, à l’échelle de ma vie, que j’ai conscience des discriminations que ça implique un peu souvent, quoi qu’on en dise.\nSi je suis contre les étiquettes à outrance, quelles qu’elles soient, ce n’est pas par rejet des différences ou volonté de les effacer, et encore moins pour nier le ressenti ou le vécu parfois très douloureux de certaines personnes, mais juste parce que je m’en fous à partir du moment où j’ai un être humain face à moi, que ce soit il, elle, ille, iel ou que sais-je. On se met d’accord sur ce qu’elle considère être et c’est plié.\nJe trouve que c’est parce qu’on stigmatise et qu’on accorde une si grande, trop grande place à ces questions et que simplement se considérer tous comme des êtres humains tous égaux règleraient quand même pas mal de problèmes. Cet individu considéré comme un mâle veut qu’on parle de lui au féminin ? Et ben on dit « elle » et POINT.\nMais bon, point de grandes théories ou de longs discours dans cette BD, qui est juste du vécu qui remet les choses en place, sur des réalités bien plus basiques, mais ô combien révélatrices des stéréotypes et comportements sexistes latents et si bien intégrés dans nos têtes qu’on y fait même pas gaffe…\nAinsi, refuser à une enfant de 11 ans qui est « née garçon » d’aller dans les toilettes des filles sous le prétextes qu’elle risque en fait d’agresser les autres filles, puisqu’ « elle est un garçon », en niant totalement les dangers de harcellement et d’agression qu’elle court dans les toilettes pour garçons…\nParce que c’est bien connu que le monde de l’enfance est merveilleux, que les enfants, surtout les graines de machos de 11 ans, et je sais de quoi je parle, sont des merveilles de tolérance qui ne brimeraient jamais un camarade différent. Ça se saurait… Si on acceptait de le savoir.\nJe me dis souvent que les gens qui parlent du « paradis de l’enfance » n’ont jamais été enfants…\nJ’ai aimé cette BD pour son bon sens et comme je disais, son sens concret. C’est bien les beaux discours et les grandes théories, mais la réalité est un peu trop souvent oubliée dans des débats souvent stériles qui ne règle pas les questions réelles et urgentes… Comme où aller pisser. C’est souvent urgent.\nParce que si les enfants étaient globalement élevés dans la tolérance, le respect et l’égalité quel que soit leur genre, il n’y aurait pas besoin de toilettes séparées. Enfin moi ce que j’en dis…\nBref, n’hésitez pas à aller lire ça, c’est aussi intéressant que drôle et ça met pas mal de points sur pas mal de i.\nSur ce, moi je vais dodo. je vous laisse avec Alec et Mattéo pour le chapitre 6 de la seconde partie d’Héritages.\nCe contenu a été publié dans Alec, Bande dessinée, BD, Gay themed, Héritages, Humour, Matteo, mm, Polar, roman, Romance, Romance MM, Romance MxM, shonen-aï, Yaoi. Vous pouvez le mettre en favoris avec ce permalien.


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Garde d'enfants à domicile : comment faire confiance ? - The BodyGuard\nJuin 10, 2020 | Enfant / Bébé | 0\nUne nounou de confiance : quels critères ?\nUne personne fiable pour la garde de vos enfants\nQualification et expérience : atouts majeurs pour une nounou\nUne personne ouverte et honnête\nGarde d’enfants à domicile : quelles questions poser lors de l’entretien ?\nVotre congé maternité prend fin et vous reprenez le travail ? Il vous faudra faire appel à une nounou pour garder vos enfants. Pour de nombreux parents, il est difficile de faire entrer une personne étrangère au sein de leur domicile afin de lui confier leurs enfants. Pourtant, cela est nécessaire et particulièrement pratique. Comment éliminer cette crainte ? Comment faire confiance ? Faisons un point sur le sujet !\nIl est normal que l’on n’accorde pas d’emblée sa confiance à n’importe qui. Cependant, il est nécessaire d’établir un climat de confiance pour que la relation parent/nounou puisse fonctionner. Pour cela, prenez le temps de bien choisir la personne, notamment une nounou de confiance via des sites tels que https://www.kinougarde.com qui effectuent une sélection rigoureuse des candidates. De plus, un suivi régulier est effectué auprès des familles afin d’évaluer leur satisfaction, un vrai atout dans ce contexte.\nIl est important de choisir un prestataire sérieux prenant son travail et ses responsabilités à cœur. Une nounou doit veiller au bien-être et à la sécurité des enfants, mais elle doit aussi avoir certaines qualités telles que la ponctualité, la discrétion et la politesse. Elle doit être capable de respecter les règles qu’on lui impose et assurer les missions confiées. La certification Qualicert est un gage de qualité et l’agence répondra aux besoins précis et spécifiques des familles.\nSi vous prévoyez de faire appel à une nounou à domicile, pensez à choisir une personne qualifiée et expérimentée. En effet, c’est important, dans la mesure où prendre soin d’un enfant est une grande responsabilité.\nPour trouver une nounou de confiance, privilégiez les agences de nourrices certifiées Qualicert, garantissant un processus de recrutement rigoureux. En effet, dans ces agences, les nounous sont sélectionnées avec soin. Ces professionnels vous proposeront une personne fiable, qualifiée et répondant à vos exigences.\nNotons que le service de garde d’enfants à domicile est avantageux et totalement flexible, pouvant répondre parfaitement à vos besoins. Vous pourrez solliciter la nounou pour une garde à temps plein, à la sortie de l’école ou de la crèche, à des horaires variables. Un atout non négligeable !\nL’honnêteté est un critère majeur, car il est en effet important de choisir une personne avec qui vous pourrez parler de vos principes, notamment sur l’éducation des enfants. La nounou idéale ne doit jamais les laisser sans surveillance ni les confier à quelqu’un d’autre.\nPour savoir si la personne possède toutes ces qualités essentielles, pensez à poser les bonnes questions lors de l’entretien. Tout d’abord, vérifiez ses qualifications et ses références.\nAfin de lever le doute, pensez également à demander sa situation personnelle, notamment si elle a des enfants, si elle sait cuisiner, etc. Cela vous permettra de savoir à qui vous confiez vos enfants !\nPensez aussi à lui demander comment elle organisera la journée avec votre enfant afin que vous puissiez définir vos exigences en tant que parents.\nPour finir, n’oubliez pas de la tester pour savoir si elle s’impliquera dans son rôle de nounou à 100 % au quotidien. Définissez vos exigences afin d’éviter les éventuels désaccords.\nPrécédentQuels sont les animaux les plus dangereux du monde ?\nSuivantChantiers ferroviaires : louer un matériel adapté\nLes 6 prénoms de garçons tendances en 2020


Rainsoft Ultrefiner Ii Système D'eau Potable Haut De Gamme\nLorsque vous avez un système ultrefiner ii installé dans votre maison, vous remarquerez une différence spectaculaire dans la saveur de l'eau potable qui s'étend également aux boissons et des soupes qui sont préparés avec. Ce système est installé sous l'évier de cuisine et utilise trois filtres à plusieurs étages de haute qualité pour purifier l'eau du robinet et l'adresse pratiquement toute préoccupation de l'eau potable. Son disponible dans un certain nombre de configurations différentes et offre un potentiel de réduction des coûts des avantages par rapport aux autres systèmes sur le marché. Comme tous les systèmes RainSoft de traitement de l'eau, son testé et certifié par des experts indépendants et construit pour durer toute une vie.\nL'élément " RainSoft ultrefiner ii système d'eau potable de qualité " est en vente depuis vendredi 19 juin 2020. Cet article est dans la catégorie " Maison et jardin \_ cuisine, salle à manger et bar petits appareils de cuisine de la purification de l'eau \_ filtres à eau ". Le vendeur est " 1papoose1 " et est situé à melbourne, en Floride. Cet article peut être expédié aux États-Unis.\nModèle: ultrefiner ii <\_/ li>\nl'élimination des contaminants: presque tous <\_/ li>\nmarque: douce pluie <\_/ li>\nGarantie du fabricant: pas sûr <\_/ li>


Vu du balcon: Un été pour Matisse\nquel chance de pouvoir accéder gratuitement à tous les musées..\nen payant 10€, un pas est franchi ...\nchez nous, tout est cher, tout se paye ... (j'aimerai voir cette expo..)\n29 juin 2013 à 07:48\nDommage que je sois si éloignée .\nEn effet, 8 expo en 7 jours, c'est la course. Mais Matisse vaut certainement l'achat d'un deuxième pass.\n29 juin 2013 à 15:43\nLà je reconnais qu'il va y avoir un bug certainement. C'est une drôle d'idée que d'imposer ce rythme.\nBon je fais malheureusement partie d'une catégorie de personnes qui ne payent pas l'entrée aux musées ainsi que l'accompagnateur.\nJ'irai certainement en septembre en plusieurs fois. Nous verrons bien.\nj'aime beaucoup aller voir les musées.\nDrôle de façon d'attirer les visiteurs! Une exception aurait pu être faite pour les locaux, non?\n29 juin 2013 à 18:36\nUn arrêt par Nice s'imposera cet été !\n30 juin 2013 à 06:35\nMême si 10€ sont une somme raisonnable, il faut reconnaître que le fait que le pass est à durée limitée ne facilite guère les visites et le risque de surdosage n'est pas loin si l'on veut tout faire en si peu de temps.\nCela reste cependant une expo qui mérite le détour.\nMais matisse vaut bien 10€\nceci dit je trouve que bien souvent musée, expo ou parc sont très chers !\nmême les jardins et les sites comme la pointe du raz sont payants !\nOui en effet c'est bizarre comme idée, de quoi avoir une indigestion car même si on aime car 8 expos en 7 jours ... faut le faire !


Thomas Pesquet s’envole pour la Centrafrique avec l’association Aviation sans frontières – CARRIER AVIATION NEWS\nNo Comments on Thomas Pesquet s’envole pour la Centrafrique avec l’association Aviation sans frontières\nPour ne rien manquer de l’actualité africaine, inscrivez-vous à la newsletter du « Monde Afrique » depuis ce lien. Chaque samedi à 6 heures, retrouvez une semaine d’actualité et de débats traités par la rédaction du « Monde Afrique ».\nLa piste de Sibut en Centrafrique lors de la livraison de médicaments par l’ONG Aviations sans frontières en novembre 2015. ZEPPELIN\nSous un ciel pluvieux, le Cessna a décollé de l’aéroport du Bourget mercredi 13 avril à 13 h 30, comme prévu sur son plan de vol. Cap au sud. Après une escalade dans la soirée à Palma de Majorque (Espagne), il devrait survoler les côtes africaines le lendemain et atterrir en fin de semaine à Bangui, capitale de la République centrafricaine. A bord ont pris place deux mécaniciens et trois pilotes français, dont l’un a déjà passé près de 400 jours dans l’espace : Thomas Pesquet.\n« Je suis impatient de survoler le Sahara et de faire des escalades sur le territoire africain, confie au Monde l’astronaute. Dans la station spatiale, je regardais longuement l’Afrique, j’étais impressionné par sa dimension. La projection d’une sphère sur une carte obligeant à réduire certaines parties, le continent est en réalité plus vaste qu’on ne le croit. J’étais aussi émerveillé par la diversité des paysages, y compris dans le désert… »\nLire aussi Thomas Pesquet devient le premier Français à commander la Station spatiale internationale\nSon vol s’inscrit cette fois dans le cadre d’un convoi pour l’association Aviation sans frontières. Celle-ci a été créée par trois pilotes pendant la guerre du Biafra (de 1967 à 1970). Elle compte aujourd’hui 800 bénévoles et fournit un appui logistique à plus de 120 ONG et organisations internationales telles que le Programme alimentaire mondial (PAM), Handicap International, Action contre la faim, la Croix-Rouge française, Mécénat chirurgie cardiaque…\n« La fonction principale de cet avion sera de transporter des médecins ou des infirmières dans des régions où seul un avion permet de se rendre car les routes sont inaccessibles ou trop dangereuses, explique Gérard Feldzer, président d’Aviation sans frontières. Notre association permet un appui logistique à des ONG dans des zones où intervient l’ONU. » Les Nations unies sont aujourd’hui la principale source de financement de l’association qui fonctionne aussi avec une vingtaine de partenaires (Air France, Direction générale de l’aviation civile, Michelin, Aéroports de Paris…)\nL’ONU exige que les pilotes aient 50 heures de vol avant de partir en mission. Thomas Pesquet, malgré six sorties extravéhiculaires au cours de ses deux séjours dans la station spatiale internationale, ne pourra pas effectuer ses premiers vols dans la brousse centrafricaine au terme de ce premier convoyage. « Il va faire ses heures et viendra nous donner un coup de main, indique Gérard Feldzer. On envoie qu’il a envie d’être utile et de s’investir sur le terrain. »\n« J’ai hâte de partir à l’aventure et de mettre l’aérien au service de l’humanitaire », a conclu Thomas Pesquet qui a reçu comme dernier hommage un salut de l’eauun passage de son avion sous les gerbes d’eau des pompiers de l’aéroport, quelques instants avant le décollage.\n← Crash du vol Y61103 de la compagnie Ab Aviation « Si c’était une panne mote → Aviation militaire : partenariat stratégique avec Sabca, Sabena Aerospace et Lockheed Martin


Les meilleurs casques gamer en 2021 - Fluxenet.fr\nInformatiquemartine 3 juin 2021\nLes passionnés de jeux le savent bien : le plaisir de jouer à son jeu vidéo favori n’est pas le même si le son n’est pas excellent. L’usage d’un casque permet d’obtenir un son pur, de se couper des bruits environnants et d’être ainsi totalement immergé dans l’univers unique du jeu. Il évite en outre de déranger son entourage qui n’a pas forcément envie de partager un son qui s’avère assez pénible à la longue pour celui qui ne participe pas à la cession de jeu. Le casque a donc une place essentielle dans l’équipement du gamer et ce matériel est en constante évolution technique. Nous vous disons ici quels sont les meilleurs produits du marché en 2021 selon les critères indispensables pour effectuer le choix le plus adapté.\nLes critères de choix d’un bon casque de gaming\nQuand on pense casque gamer, on visualise aussitôt un modèle avec un arceau passant sur le haut du crâne et des coussins en mousse sur les oreilles. Ce type de casque gamer est en effet à privilégier par rapport à un modèle intra-auriculaire qui à la longue va se révéler très inconfortable. Le casque externe est en outre plus immersif que de simples oreillettes, aussi perfectionnées soient elles, même s’il prend plus de place lors du rangement ou d’un déplacement à l’extérieur de son domicile.\nPour le choix du modèle il faut aussi opter entre un casque filaire ou non. Ce dernier type a beaucoup évolué ces dernières années avec des batteries qui durent plus longtemps, jusqu’à 6h et certaines peuvent être remplacées en pleine séance de jeu. Il ne faut pas oublier que le casque peut toujours être relié à un port USB en cas de problème d’autonomie. La version sans fil est donc à privilégier pour plus de confort mais cette option fait grimper le prix.\nLe premier critère du choix d’un bon casque gamer devrait être la qualité du son mais de plus en plus les fabricants négligent cet aspect au profit du design. La puissance qui est un élément clé du produit doit être comprise entre 20 et 20.000 Hz et il convient de prendre en compte la capacité du casque à émuler le son c’est-à-dire à donner l’impression au joueur que le son vient de toute part, comme de l’arrière par exemple. C’est ce que l’on appelle le son « suround ».\nL’autre élément du casque à prendre en considération est le micro qui est à privilégier rétractable et doit disposer d’un réducteur de bruit et être si possible unidirectionnel. Enfin, il faut étudier les options telles que l’affichage LED paramétrable, les boutons physiques réglables, le design, la gestion des appels ou encore la présence d’un support de pose.\nLes leaders du marché sont actuellement Razer et Logitech. Ce dernier propose le modèle Logitech G733 Lightspeed qui dispose en effet de toutes les qualités précitées afin d’immerger totalement le joueur dans sa partie. Avec un son Casque au son DTS Headphone, une technologie sans fil et une mousse d’oreillette à mémoire de forme il offre un confort absolu. Il bénéficie en outre d’un rétro-éclairage Lightsync RGB pour des effets réactifs et d’une autonomie de 20 heures avec éclairage et de 29 heures sans éclairage afin de jouer encore plus longtemps.\nChez Razer le modèle phare est le Nari Essential qui dispose des caractéristiques suivantes : une réponse en fréquence de 20 – 20 000 Hz avec des hauts-parleurs de 40 mm, avec aimants en néodyme et des coussinets d’oreille en gel refroidissant pour encore plus de confort. Ses 16 heures d’autonomie permettent de longues cessions de jeu et il est compatible non seulement avec un PC mais aussi avec une PlaysStation 4. Quant à son micro unidirectionnel il permet donc de s’isoler des bruits environnants.\nIl faut enfin savoir que tous les produits de ces deux marques sont performants et que vous ne serez jamais déçu.


La Grande Vague De Kanagawa | Shogun Japon\nBOITE À THÉ JAPONAIS\nArt japonais ·\n16 Secrets sur La Grande Vague de Kanagawa\nInstantanément reconnaissable, la Grande vague de Kanagawa du grand maître Katsushika Hokusai distille avec grâce la puissance de l'océan en une image bidimensionnelle aussi simple qu'envoûtante. Mais ce qui se cache sous ce chef-d'œuvre du XIXe siècle pourrait vous surprendre. D'ailleurs si tu es fan du travail d'Hokusai, retrouve ici La Grande Vague De Kanagawa Tableau\n1. C'est une série de gravures, pas un tableau\nBien qu'Hokusai ait également été un grand peintre, il était surtout connu pour ses gravures sur bois. La Grande Vague au large de Kanagawa est devenue la plus célèbre de sa série Trente-six vues du mont Fuji. Pleines de couleurs vives et d'une utilisation irrésistible de l'espace, chacune de ces estampes dépeint le pic dominant sous différents angles. Cette oeuvre gravée est une parfaite symbolique de la culture japonaise. Les vagues dépeignent parfaitement l’ère Edo (l’âge d’or des samouraï, geisha, ninja japonais et du shogun).\n2. La Grande Vague de Kanagawa peut être vue dans les musées du monde entier\nÉtant donné qu’il s'agit d'une gravure sur bois, il y a beaucoup de reproductions des Grandes Vagues à découvrir. Le Metropolitan Museum of Art de New York, le British Museum de Londres, l'Art Institute de Chicago, le LACMA de Los Angeles, la National Gallery of Victoria de Melbourne et la maison et le jardin de Claude Monet, souvent représentés, possèdent tous une gravure dans leurs expositions publiques.\nBien que son travail artistique porte le nom d'une vague, on peut aussi apercevoir non pas un volcan mais une montagne dans le fond du tableau.\nPose ton regard juste à droite du centre. Ce que tu as peut-être pris pour la crête d’une vague est en fait le Mont Fuji, le plus haut sommet nippon.\n4. Opération Business Juteuse ?\nLa réalisation de cette série de gravure a été une décision commerciale judicieuse. Le Mont Fuji est considéré comme sacré par beaucoup et a inspiré un culte littéral à ses adeptes. Une série de portraits imprimés, facilement produits en masse et vendus à bas prix, était donc une évidence. Lorsque le tourisme au Japon s'est développé, les tirages ont connu une nouvelle fois un regain d’intérêt dans chaque boutique japonaise touristique.\n5. 60 ans pour créer son oeuvre ?\nHokusai a peint pendant 60 ans avant de peindre et de montrer au public sa célèbre oeuvre. Son âge exact est difficile à déterminer au moment de la création de la Grande Vague de Kanagawa. Cependant, on pense qu'il avait plus de soixante-dix ans. Il a été formé et influencé par plusieurs grands-maîtres. Hokusai a commencé à peindre à l'âge de 6 ans. À 14 ans, il devient l'apprenti d'un sculpteur sur bois. À 18 ans, Hokusai prit des leçons chez le graveur de style ukiyo-e Katsukawa Shunshō. Il ne le savait pas encore, mais son parcours et ses différentes influences allait le mener à réaliser l'œuvre d’art japonaise la plus emblématique du pays du soleil levant.\n6. Le Japon a voulu cacher cette oeuvre au monde entier ?\nLa Grande Vague au large de Kanagawa a probablement été imprimée entre 1829 et 1832. Mais à cette époque, le Japon avait une politique extérieure protectionniste.\nExcepté pour le commerce avec la Chine et la Corée, qui était strictement contrôlé (et les Hollandais, qui n'étaient autorisés à opérer qu'à Nagasaki). Près de 30 ans s'écouleront avant que des pressions politiques poussent le Japon à ouvrir ses ports et ses exportations aux nations étrangères. En 1859, l'estampe japonaise a déferlé sur l’Europe. L’art occidental représenté par Vincent Van Gogh, James Abbott McNeill Whistler et Claude Monet ont particulièrement été marqué par ce nouveau style authentique\n7. La grande vague de kanagawa signification mortelle ?\nLes vagues scélérates portent bien des noms dont les "vagues monstrueuses", "vagues océaniques ", ou "vagues tueuses" car elles se produisent en pleine mer pendant lors d’une tempête ou d’un typhon. Elles sont même capable de renverser brusquement des grands paquebots. Cette vague scélérate particulière peut être mesurée grâce aux trois bateaux de pêche (oshiokuri-bune). Cartwright et Nakamura ont utilisé leur taille pour déterminer que la Grande Vague au large de Kanagawa mesure entre 9 et 12 mètres.\n8. Plus la gravure est ancienne, plus elle est appréciée\nOn estime que 5000 à 8000 tirages de La Grande Vague de Kanagawa ont été réalisés. Malheureusement, au cours de toute cette production, les blocs de bois utilisés pour estamper les couleurs se détérioraient, et avec eux la qualité de l'image. Cette dégradation progressive est la raison pour laquelle les musées se vantent de la qualité de leurs tirages comme étant des tirages « anciens".\n9. La vague Hokusai n’a pas un pur style japonais ?\nHokusai a étudié et s’est inspiré des œuvres européennes en plus des œuvres japonaises. Il a été particulièrement influencé par la perspective linéaire utilisée dans l'art néerlandais. Sa propre interprétation de ce style est évidente. On l’aperçoit dans la ligne d'horizon basse, tandis que l'influence européenne se manifeste dans son utilisation du bleu de Prusse, une couleur très populaire sur le continent à l'époque.\n10. Ce n'est pas un tsunami ?\nLa puissance de la houle de cette vague donne un aspect minimaliste de la montagne. Les bateaux qui affrontent la vague semblent condamnés à la destruction. La puissance de la vague semble tellement violente que de nombreuses personnes pensent qu’il s’agit d’un tsunami.\nCependant, les chercheurs Julyan H.E Cartwright et Hisami Nakamura ont étudié l’empreinte du travail du peintre japonais afin de déterminer s'il s'agit finalement d'une vague scélérate ou, plus scientifiquement, d'un "déferlement de vagues ».\n11. Cette oeuvre japonaise a été signée deux fois ?\nDans le coin supérieur gauche de la gravure, on remarque une boîte avec des inscriptions à l'intérieur et à l'extérieur. Dans la boîte, Hokusai a gravé le nom de la pièce, y compris sa place dans la série des Trente-six vues du Mont Fuji. Mais à sa gauche, il a écrit "Hokusai aratame Iitsu hitsu", ce qui se traduit par "Du pinceau de Hokusai. Il a ensuite son nom en Iitsu". Au cours de sa carrière, Hokusai a changé son nom plus de 30 fois. Aujourd'hui, ces différents noms sont utilisés pour distinguer les différents chapitres de son œuvre nippone.\n12. La vague d'hokusai a inspiré la poésie\nEn regardant l'ambitieuse création de Hokusai, le poète bohémien-autrichien Rainer Maria Rilke a été frappé par la diligence qui a dû être mise en œuvre pour la réaliser. C'est ainsi qu'est né son poème, "La montagne".\n13. Inspiration musicale ?\nLe compositeur français Claude Debussy a partagé l'inspiration de sa composition orchestrale La Mer sur la couverture de la partition de son édition de 1905. Une esquisse inspirée de La Grande Vague de Kanagawa y est présentée, donnant aux mélomanes une image à associer à ses vertuosités symphoniques. Nous avons retrouvé la vidéo de : Debussy, La Mer\n14. De 0 à 60000 dollars ?\nBien qu'elles aient été autrefois bon marché, les estampes japonaises atteignent aujourd'hui un prix élevé. Même si des milliers d'exemplaires aient été imprimés, on estime qu'il n’en reste qu’une petite centaine répartie à travers le monde. L'état d’une oeuvre en détermine sa valeur. Le premier exemplaire des éditions Nishimuraya Yohachi présentait un contour bleu distinctif, tandis que le second avait un contour noir. Le premier est estimé entre 40 000 et 60 000 dollars, tandis que le second ne coute que la moitié du premier. Même une bonne réplique pourrait valoir plusieurs milliers de dollars à un collectionneur.\n15. Ce n'est pas une oeuvre artistique ?\nLes politiciens et les collectionneurs ne considéraient pas la grande vague comme une véritable création artistique. Elle a a atteint une telle renommée uniquement à partir du moment ou elle a été considérée comme le symbole de l’art et de la culture nippone à l’international. Mais comme l'explique l'historienne de l'art Christine Guth de la School of Oriental and African Studies de l'Université de Londres, "au Japon, les estampes sur bois n'étaient pas considérées comme de l'art, mais comme une forme d'expression populaire et une impression commerciale". Autrefois utilisées pour les textes sur bouddha, les gravures sur bois étaient devenues synonymes d’illustrations, de poèmes et de romans d'amour.\nLes responsables gouvernementaux et les historiens de l'art japonais n'étaient donc pas du tout ravis qu'une forme d'art aussi peu intellectuelle en soit venue à les définir.\n16. Le talent de la fille d’Hokusai surpassait grandement le sien ?\nCe dernier point est l'un des plus importants, car il y a un vrai mystère autour de l'oeuvre d'Hokusai et de sa fille " Oi ".\nKatsushika Oi, est l'une des artistes japonaise la plus indirectement influente. Les talents de Oi sont évidents dans les quelques œuvres qui nous restent d'elle. Cette artiste est entourée de mystère; beaucoup de questions restent sans réponses. Selon certains, la main qui se cache derrière la grande oeuvre d’Hokusai ne serait nul autre que sa fille.\nBien que l'héritage artistique d'Hokusai soit très connu, on ne sait que très peu de choses sur sa lignée familiale. Les historiens supposent que la fille d'Hokusai, Katsushika Oi, est née vers 1800. Elle est née de la deuxième femme d'Hokusai, Koto, et avait un frère et une sœur. Ainsi qu’un demi-frère et deux demi-sœurs issus du premier mariage de son père.\nLe nom Oi parfois écrit Oei est dérivé de おい, l'équivalent japonais de " hey you ". Selon certains historiens, il s’agit du nom que lui donnait Hokusai. Julie Nelson Davis, professeur associé d'histoire de l'art à l'Université de Pennsylvanie, a décrit la relation entre le duo dans un article de blog qu'elle a écrit pour le British Museum. Elle souligne dans ses écrits l'origine du nom de Katsushika Oi : « appeler une personne "Oi" en japonais était à l’époque, très informel et même plutôt impoli. »\nLa relation père, fille s'est donc construite sur une base de jeu entre ce duo, mais aussi d'intimité et de respect mutuel.\nLes peintures de Katsushika Oi\nIl n’y a que très peu d’oeuvres connues de Oi. C’est pour cela qu’il est difficile d'établir un aperçu complet, visuel et chronologique de sa carrière d’artiste peintre. Elle excellait dans les portraits de belles femmes, et il est probable qu'elle ait été chargée de terminer de nombreuses œuvres de son père. Ainsi que de colorer certains de ses shunga.\nCréée au milieu des années 1800, cette oeuvre "Hua Tuo Opérant le Bras de Guan Yu", est un excellent point de départ pour découvrir le gigantesque talent d’Oi. Cette peinture japonaise est incroyablement détaillée et très libérale dans le choix des couleurs.\nL'utilisation magistrale de la couleur par Oi est parfaitement mise en valeur dans son œuvre intitulée "Salle de Divertissement de Yoshiwara pendant la nuit", une représentation des anciens quartiers de bordels japonais. S'appuyant sur le mystère qui obscurcissait la vie et la carrière des courtisanes japonaises, Oi a peint ces femmes d'une manière artistiquement obscurcie. Le spectateur en voit assez pour savoir qui elles sont et quel est leur rôle, mais pas grand-chose d'autre.\nCe tableau intitulé "3 Femmes Jouant d’un Instrument" est un pur exemple du talent de Oi pour représenter des " peintures de belles femmes ". N'étant pas liée par des normes artistiques, Oi pouvait essayer de nouveaux styles sans pour autant répondre aux codes standards de la peinture japonaise. La troisième geisha japonaise a le dos tourné au spectateur, un procédé artistique très inhabituel au pays du soleil levant.\nCette estampe, intitulée "Fleur de Cerisier la Nuit", incarne la capacité de Oi, tout au long de sa carrière, à utiliser des symboles japonais et à les explorer avec une approche différente. Comme pour les geishas de La Salle de Divertissement, et les joueuses de shamisen de Trois Femme, Oi a utilisé un élément commun en lien avec l'art japonais. Les fleurs de cerisier par exemple sont cachées ici dans l'ombre, afin que nous nous demandions si la puissance de cette image réside dans sa manifestation physique, ou plutôt dans les messages que nous lui attribuons.\nCe kakemono intitulé, "Une Beauté Foulant un Tissu au Clair de Lune", est une élégante peinture bijin-ga (peintures de belles femmes). Oi utilise des blocs de couleur pour capter l'attention du spectateur. En regroupant tous les dessins en bas de la toile, la forme et l'approche stylistique attirent l'œil du spectateur vers le centre du tableau et du mouvement. En utilisant des ombres plus sombres en haut, l'image n'est jamais déséquilibrée.\nC'est l'une des seules impressions de collaboration confirmées par ce duo père-fille. Une représentation visuelle de l'harmonie créative familiale, Oi a peint l'extérieur floral, et Hokusai le milieu de cet oni japonais. En l'occurence il s'agirait plus ici d'un Komainu. C'est un chien lion gardien d'un temple shinto dans la culture et folklore japonais.\nElle vécue à tout jamais dans l'ombre d'Hokusai\nLa carrière artistique d'Oi a été et sera probablement toujours éclipsée par l'héritage de son père.\nHokusai, cependant, aurait été le premier à admettre que dans de nombreuses pratiques artistiques, le travail de sa fille surpassait grandement le sien. Dans son article de blog, Davis cite Hokusai en disant : " quand il s'agit de peintures de belles femmes, je ne peux pas rivaliser avec elle. Elle est très talentueuse et experte dans les aspects techniques de la peinture ".\nQuand elle était plus jeune, Katsushika Oi a épousé un autre artiste nommé Minamisawa Tomei. Mais le couple n'a pas eu la relation la plus harmonieuse, en grande partie parce que Oi le considérait comme un artiste médiocre. Lorsqu'ils divorcèrent, Oi revint vivre et peindre avec son père. Les deux étaient notoirement si concentrés sur leur travail que tout le reste est tombé à l'eau. On dit qu'ils ne faisaient jamais la cuisine, ni le ménage, une fois qu'une maison devenait trop sale, ils faisaient simplement leurs valises et déménageaient ailleurs.\nDavis cite également la légendaire artiste ukiyo-e Keisai Eisen (1790-1848) qui a chanté les louanges d'Oi, disant qu'elle " était douée pour le dessin, et qu'à la suite de son père, elle est devenue une artiste professionnelle tout en acquérant une réputation de peintre de talent ".\nÀ la fin de sa vie, Hokusai devint paralytique. C’est à cette époque qu'Oi travailla en étroite collaboration avec son père. Elle l'assista dans un nombre non divulgué de ses œuvres. Il n'y a qu'une dizaine d'images attribuées spécifiquement à Oi, mais beaucoup supposent que sa main a joué un rôle beaucoup plus actif dans la vie d'Hokusai qu'elle n'est créditée. Après le décès de son père, Oi semble avoir disparu de la vue du public, ajoutant une dimension encore plus profonde à sa légende japonaise.\nAu fil des ans, les historiens ont creusé plus profondément dans l'héritage d'Oi et ont découvert des informations biographiques assez fascinantes. Le maître d'hôtel japonais NHK a produit un documentaire sur Katushika Oi intitulé Kurara : The Dazzling Life of Hokusai's Daughter (Kurara : la vie éblouissante de la fille d'Hokusai) qui décrit l'importance de l'artiste dans le monde de l'art japonais\nUne autre excellente façon de voir la vie d'Oi est de jeter un coup d'œil à l’animé " Miss Hokusai " de 2016. Un voyage biographique à travers ses débuts jusqu'à sa mystérieuse disparition. Il s'agit d'un regard contemporain sur l'une des figures les plus intrigantes de l'art japonais.\nSi toi aussi tu as un attrait particulier pour l’artiste Hokusai et son oeuvre sur La Vague De Kanagawa, Shogoun-Japon a selectionné pour toi son top des produits inspirés de l’oeuvre : tableau japonais, t-shirt Hokusai, noren, haori, kimono ou vêtement japonais en tout genre\n© 2021 Shogun Japon | Tous droits réservés


Assurance Vie : une mutation accélérée - La Jaune et la Rouge\nQuel est le contexte de l’assurance vie ?\nL’assurance vie reste la solution préférée des Français pour la gestion de leur patrimoine, après l’immobilier. Elle représente fin novembre 2015 plus de 1,588 Mds € (source : FFSA). Spécificité française, elle est essentiellement (environ 80 % en France) investie sur le fonds en euros, dans lequel l’assureur « assure » une protection permanente du capital investi.\nL’assureur, en face de ses engagements de rendre au moins le capital investi, investit ses actifs prudemment, principalement sur des marchés obligataires.\nLa situation actuelle est donc double : d’un côté, avec la baisse des taux, les assurés ont des perspectives de rendement plus faibles sur le fonds en euros ; de l’autre, l’assureur, s’il veut respecter les règles prudentielles de Solvabilité 2 sans immobiliser trop de capitaux propres (le montant minimum requis doit permettre d’absorber un choc bicentenaire), est incité à investir sur des actifs à faible risque, dont le rendement est très dégradé, et qui ne répondent pas au besoin de financement de l’économie réelle.\nLes différents agents économiques, que ce soit les gouvernements, les entreprises, les ménages ou les assureurs ont donc collectivement intérêt à faire évoluer la structure des patrimoines vers une prise de risque et un potentiel de performance accrus.\nQuels sont les mécanismes et innovations pour faire évoluer cette structure des patrimoines ?\nLes assureurs développent régulièrement des innovations dans leurs offres ; une des dernières en date est l’€urocroissance, qui a vu le jour fin 2014.\nCertains assureurs, dont Predica, permettent à leurs clients d’investir à long terme sur un support à capital garanti totalement ou partiellement à échéance (et non en permanence), tout en bénéficiant d’une participation plus dynamique aux marchés financiers ou immobiliers.\nSi la valeur actualisée du capital garanti à terme est par exemple de 90 %, l’assureur va pouvoir utiliser une enveloppe de risque de 10 % du capital investi par les clients ayant choisi cette option. Avec cette enveloppe, c’est le rôle des équipes d’Ingénierie financière de l’assureur (investissements, gestion actif passif, actuariat), de trouver des stratégies d’investissement à long terme qui vont apporter une performance attendue supplémentaire aux clients.\nDeuxième assureur vie en France avec 228 Mds € d’encours gérés (2014), Predica, au sein du métier Crédit Agricole Assurances, est aussi le leader en prévoyance individuelle et en PERP sur le marché français.\nLa quote-part des actifs investis dans l’économie, sur l’immobilier ou les entreprises (actions, dette, non coté) sera en moyenne plus importante que sur le fonds en euros.\nEnfin, les assureurs, que ce soit par une pédagogie accrue ou par des mécanismes incitatifs, peuvent aussi accompagner les Français dans leur prise de risque, en leur apportant un rendement supplémentaire s’ils acceptent de consacrer une partie plus importante de leur contrat d’assurance vie à des actifs financiers ou immobiliers.


Une histoire relativement anodine, même au Maroc, mais rendue subversive par le fait que la jeune femme porte le voile. Un film à voir, photographie d’une société intelligente, qui se cherche et qui réfléchit, qui débat. Une série romantique indienne 5. Avertissez-moi par e-mail des nouveaux commentaires. Une fois dépassée la première sensation, fugitive, de voir un téléfilm sentimental assez moyen, on découvre un angle de vue plus original qu’il n’y paraissait et on se prend au jeu.\nQoboul 2 saison 2: Batoul est une jolie femme de 28 ans. J’aime chargement… Sur le même thème Étiquettes: Rémunération en droits d’auteur Offre Premium Cookies et données personnelles. La jeune femme est tiraillée entre la tradition et son élan amoureux pour un homme bien décidé à ne pas fonder une famille avec elle. Je connais beaucoup de Marocaines qui se drapent de foulard et qui cachent mille et un flirts.\nCe consommateur de la Femme. Et pour eux, une femme qui a des relations sexuelles sans être mariée est une prostituée. Voilà qui renverse les idées reçues.\nElle rencontre un jour Hamza, divorcé et père, et une idylle heureuse commence entre eux. Le cinéma nous renvoie notre image. Porter le hojab est devenu une mode. Comment marche votre film?\nHimab vos coordonnées ci-dessous ou cliquez sur une icône pour vous connecter: Un film à voir, photographie d’une société intelligente, qui se cherche et qui réfléchit, qui débat.\nZahrat Al Kasr 3 saison 3: Documentation sur le cinéma marocain: Bab Al Hara saison 7 pendant Ramadan Mon film a pourtant pour ambition de lever le voile sur la frange des trentenaires qui ont lhib socialement.\nOn entre dans Amours voilées avec méfiance: Hijqb s’engager, c’est prendre yijab risque, hypothéquer son avenir, et finalement, allons plus loin, ne traversons jamais la rue, ça pourrait être dangereux, on risquerait l’accident, n’est-ce pas? Prochainement, en décembreFestival international du film de Marrakech.\nPour en savoir davantage, y compris comment contrôler les cookies, voir: Lhobb en étant modernes, ces femmes ressentent, chacune à leur façon, le poids de leur inscription dans la société marocaine. Wadi diab 10 saison Pour cet islamiste influent, Amours voilées souille la religion. D autant lho le réalisateur n a pas hésité filk montrer le couple s embrasser et même prendre un bain ensemble.\nUne série turque traitant le sujet du mariage des mineurs. De salles de cinéma, le pays est passé à 90 écrans avec un public rare.\nUne série romantique indienne 5. Généralement, ce ne sont que deux, voire quatre.\nArchives janvier décembre septembre juin mai avril mars février janvier décembre novembre mai avril janvier décembre novembre octobre septembre août juillet juin mai avril mars février janvier décembre novembre octobre septembre août juillet juin octobre Ce site utilise des cookies.\nHuit bobines circulent dans le pays. Mais il leur manque, dans leur émancipation, une chose essentielle: Cet filmm qui se prétend libre, puisqu’il refuse l’hypocrisie hiijab certaine société traditionnelle, puisqu’il se moque des rites religieux, cet homme, cependant, tremble de peur à l’idée d’être enfermé à nouveau dans le rôle de mari et de père.\nQuant au falot personnage d’Annas Aziz Hattaba priori incapable de surprendre, sans caractère, il va s’affirmer dans les dernières minutes du film, grandir, le boulanger de Marcel Pagnol, une belle âme, en fait. Le voile, fipm la vérité? Il a été question d’interdire le film. Nadège Lacroix raconte sa soirée avec Saad Lamjarred Votre adresse de messagerie ne sera pas publiée.\nSitecom de 2M hijzb Ramadan


Lézard volant - Découvrez le lézard volant au parc Dragon, complexe Sun World Ha Long, province de Quang Ninh, ville. Ha Long - Tripmap.vn\nAvec mes coéquipiers sur un bateau au large naviguant pour prendre le vent\nTripmap.vn » Nord » Province de Quang Ninh » Ville. Ha Long » Ptérosaures\n- Taille minimale accompagnée d'un adulte : 105 - 120 cm.\nImaginez que vous êtes avec vos camarades sur un bateau au large pour attraper le vent. Naviguez sur les voiles colorées du Flying Lizard pour naviguer jusqu'au sommet du navire et laissez vos yeux se promener dans les environs animés.\n1 Qu'y a-t-il de si spécial à propos de Flying Lizard ?\n2 Découvrez le jeu Lizard Flying\n3 Gagnez une expérience de divertissement avec Flying Lizard\n3.1 Les règles de sécurité:\n3.2 Le meilleur moment pour s'amuser\nParc des dragons d'Ha Long célèbre comme une zone d'amusement et de divertissement de grande classe qui converge une série de jeux modernes différents et uniques. Il y a une zone de divertissement passionnante pour les aventuriers, et il y a aussi des parcs d'attractions doux, des zones d'enregistrement de photographie romantique. Suivre les visiteurs par une belle journée, découvrir le jeu Flying Lizard, c'est comme ressentir l'atmosphère animée ici. Profitons de ces merveilleux moments de détente.\nJeu de ptérosaure dans le monde du soleil Ha Long\nQu'y a-t-il de si spécial à propos de Flying Lizard ?\nLe point le plus impressionnant aux yeux des visiteurs est peut-être un jeu coloré, bleu, bleu profond, bleu, marine, jaune, blanc, rouge, orange, curcuma…. Il semble que tout le monde de la couleur Les couleurs convergent toutes ici, parfois on a l'impression que c'est un palais pour enfants plutôt qu'un jeu d'aventure. Et de loin, la forme ressemblait aux ptérosaures déployant leurs ailes colorées et volant en cercles dans le ciel.\nChaque rangée de sièges est conçue pour 2 personnes, équipée de ceintures de sécurité, d'accoudoirs, de roues, au-dessus se trouve un grand cadre en toile simulant les ailes d'un lézard volant. Les visiteurs peuvent s'imaginer assis sur le dos d'un ptérosaure, ou cela peut être comme voler avec des ballons à air chaud. Surtout le système d'éclairage avec des milliers d'ampoules LED émettant extrêmement scintillant, splendide le soir ou la nuit illumine tout un ciel.\nDécouvrez le jeu Lizard Flying\nLes touristes étrangers aiment visiter le jeu\nLorsque les passagers se sont installés dans leurs sièges, c'est aussi le moment où la musique joue de manière vibrante pour rendre l'atmosphère encore plus animée, chaque passager attend anxieusement le moment où la roue roule lentement et se soulève du sol. puis tourné en cercle à une vitesse extrêmement rapide et étonnamment forte.\nEn rejoignant le jeu, les visiteurs peuvent s'imaginer eux-mêmes et leurs coéquipiers en train de naviguer pour attraper le vent, flottant sur de petits bateaux au large. Ou faites l'expérience de faire voler librement des oiseaux dans le ciel à la recherche d'un endroit paisible. À ce moment, vous pouvez détendre votre corps, regarder au loin en regardant le paysage rempli de couleurs printanières d'en haut sera extrêmement intéressant.\nEmportez une expérience de divertissement avec Flying Lizard\nType de jeu : Famille, Ados.\nTaille minimale accompagnée d'un adulte : 105 - 120 cm.\nLe meilleur moment pour s'amuser\nLa plupart des jeux du Dragon Park sont conçus pour l'extérieur. Par conséquent, la plus belle période est celle qui suit le Nouvel An lunaire jusqu'à la fin du mois d'octobre, c'est-à-dire au printemps, en été et en automne, surtout en été, lorsque les étudiants prennent de longues vacances. jeux intéressants. De plus, le temps à cette période est également assez sec et frais, c'est le point le plus favorable pour que les aires de jeux gratuites du Dragon Park fonctionnent à pleine capacité.\nComparé à d'autres jeux passionnants dans Dragon Park, Flying Lizard appartient à la catégorie des jeux assez doux. Pas trop risqué comme Rhinocéros enragé, également pas si difficile que dragon volant rapide, roue de la mort… Par conséquent, le jeu attire un grand nombre d'invités familiaux, notamment des adolescents, des personnes d'âge moyen et des personnes âgées. C'est l'un des terrains de jeux intéressants, adapté à de nombreux publics et intérêts communs.


Bénévoles dans nos associations - UNA Essonne\nNotre réseau est constitué en grande partie d'associations qui vivent et s'ancrent dans leur territoire grâce aux bénévoles actifs qui les constituent.\nSi nous défendons la professionnalisation de notre secteur, nous croyons également que les citoyens peuvent contribuer à l'amélioration de la prise en charge de nos personnes âgées, handicapées et de toutes les personnes fragiles qui souhaitent vivre à leur domicile dans la dignité ! Pour cela, des bénévoles s'investissent dans nos associations, ils contribuent à défendre une vision politique, sociale et solidaire de notre société, ancrée sur un territoire local.\nSi vous souhaitez nous rejoindre et participer à la vie associative d'une de nos structures, contactez-nous !\nEn 2015, deux projets peuvent vous intéresser :\n1. UNA Essonne Vacances pour tous : Les bénévoles de nos structures accompagnent les salariés les plus en difficultés à partir en vacances. Grâce à un partenariat avec Vacances ouvertes, les adhérents d'UNA Essonne peuvent prorposer d'aider leurs aides à domicile à partir en vacances en famille : aide administrative et recherche de financement. Les bénévoles qui sont intéressés seront formés et suivis.\n2. Vieillir acteur et citoyen sur son territoire : L’environnement au service du lien social, la prévention des déchets au domicile des personnes âgées, avec le soutien de la Fondation de France. Si vous souhaitez plus d'information, n'hésitez pas à lire le projet ici.\nN'hésitez pas à nous contacter pour participer à ces projets dans l'association proche de chez vous !


La dermatite atopique, une cure de l’eau de la mer? – Rx Doctor France\nLa dermatite atopique, une cure de l’eau de la mer?\nL’eau de la mer pourrait être une aide efficace contre la dermatite atopique, le soulagement de maladies telles que l’eczéma, sécheresse et des démangeaisons. Pour la soutenir, une nouvelle recherche menée par l’université de Médecine à l’Université Kyung Hee et par le Centre d’essais Cliniques pour la Bio-Industrie à Semyung University en Corée du Sud. Les résultats ont été publiés sur BMC Complementary and Alternative Medicine.\nBonne nouvelle, donc, pour ceux qui ont choisi comme destination de vacances, les lieux de la mer. Les experts, en particulier, ont porté sur les effets de la mer de collecte de l’eau en profondeur. Afin de vérifier les effets bénéfiques sur la peau ont utilisé un modèle animal.\nLes souris utilisées dans l’expérience, en effet, avaient des lésions de la peau dues à différents types de maladies, et ont été traités, selon le cas, avec l’eau de mer filtrée, et concentrée, ou avec un onguent qui a servi de contrôle. La demande a été faite 5 fois par semaine pendant 1 mois et demi.\nÀ la fin de l’épreuve, a émergé comme les animaux traités avec l’eau de mer ont bénéficié de ce traitement, avec pour conséquence une réduction de l’œdème, de la xérose, le prurit et la perte insensible en eau. En outre, selon les auteurs de l’étude, ont été diminution de l’infiltration de cellules inflammatoires et l’épaississement de l’épiderme (lichénification de la peau). Il semble que le même traitement peut également influencer la réponse du système immunitaire.\nLes résultats de la recherche suggère donc que l’eau de la mer profonde concentré, utilisé par voie topique, est utile dans la prévention des problèmes de peau comme la dermatite atopique, une maladie cutanée qui présente avec des taches et des points rouges, accompagné presque toujours par des démangeaisons très intenses.\nLa dermatite atopique, en fait, provoque des lésions eczemiche, sécheresse de la peau et de l’épaississement de la peau. C’est un trouble principalement chez les enfants, cependant, peut être renouvelé à l’âge adulte. Il affecte de plus en plus dans les hommes. Bien que les causes ne sont pas encore entièrement connues, il semble y avoir une prédisposition génétique.\nPrevoius PostLe pic de la grippe 2014, l’importance de la prévention\nNext Post Les bactéries dans l’eau, les risques de la baignade dans la mer, dans une étude


Tous vos moyens et outils de communication marketing.\nLe couteau suisse de tous vos projets web\nBienvenue sur Outilmarketing.com,\nle "couteau suisse" de votre communication marketing!\nTous les outils pour votre marketing\nNous avons conçu ce site dans le but de procurer aux administrateurs de sites Internet, startup, PME, freelance, web-marketeurs, tous les outils marketing dont vous avez besoin pour créer votre site, dynamiser votre audience, trouver de nouveaux prospects et entretenir votre relation client avec une bonne communication marketing.\nAvec Outilmarketing.com vous allez pouvoir faire un tour d'horizon des différentes techniques pour élaborer votre stratégie commerciale et/ou de communication.\nQuels que soient vos besoins, vous trouverez sur Outilmarketing.com une boîte à outils, le couteau suisse de tous vos projets webmarketing.\nLa formation et les services\nVous souhaitez vous former à divers outils marketing?\nNous vous proposons un accompagnement pour créer votre site avec des formations complètes concernant la partie technique (créer un site Wordpress, créer son propre logo, se former à l'emailing, world ou exel...), ainsi que la partie marketing avec tout ce que vous devez savoir sur le marketing, Facebook et autres réseaux sociaux, le référencement naturel, l'affiliation, la stratégie marketing…\nVous n'avez pas le temps ni/ou l'envie de vous former et vous souhaitez déléguer le travail à des professionnels?\nNos services concernent également le suivi avec des propositions pour développer votre référencement, pour prendre en charge la maintenance de votre site, vous mettre en conformité avec la loie RGPD, s'occuper de votre e-réputation ou configurer votre autorépondeur...\nUne fois votre stratégie marketing élaborée, vous allez avoir besoin de contenus visuels et rédactionnels. Pour cela, nous mettons à votre disposition divers outils (packs de photos, maquettes, logos, thèmes wordpress, couvertures Facebook...), et d'autres outils de graphisme qui vous permettront d'agrémenter votre site pour engendrer une meilleure convivialité et communication marketing.\nPour la partie rédactionnelle, vous trouverez un grand choix de textes avec droit de label privé que vous êtes libre d'utiliser comme vous l'entendez, où vous pouvez insérer vos propres liens et vous pouvez même vous les attribuer et les signer! (voir vidéo de présentation dans la rubrique "Articles DLP"). Ils vous seront utiles pour alimenter votre partie blog en articles ou pour fonder une stratégie de communication via des newsletters.\nNous avons également consacré un menu pour lequel nous avons sélectionné pour vous les outils, logiciels, suites de logiciels, sites, applications… les plus intéressants pour vous aider à développer votre site, le rendre attractif et booster votre audience.\nVous trouverez également sur le site des comparateurs de site/logiciels afin de faire les meilleurs choix en terme de communication visuelle (vidéos marketing), de solutions d'e-mailing, de sites proposant du référencement ou de solutions pour créer votre site/blog...\nDans la rubrique "Outils marketing" nous avons sélectionné pour vous divers sites afin de vous donner tous les outils qui vous aideront dans votre web-marketing.\nSi vous avez besoin de conseils concernant le nouveau règlement général sur la protection des données (RGPD), vous trouverez aussi ça sur outilmarketing.com, avec une formation gratuite qui fait tout le tour de la question et qui vous rendra incollable sur ses nouvelles pratiques!\nGuides et autres supports\nVous trouverez dans notre rubrique "Guides DLP" celui qui concerne votre domaine d'activité et vous serez libre de l'utiliser à votre guise ( voir vidéo de présentation pour connaître toutes les possibilités d'un guide avec droit de label privé). N'hésitez pas à voir notre rubrique "Packs" pour en voir d'avantage.\nNotre rubrique "Bibliographie" vous dirigera vers tous les livres à découvrir sur le marketing digital afin de vous former une culture générale et approfondie sur le sujet.\nMais ce n'est pas tout!, notre rubrique "Bons plans ebooks" recèle de nombreuses pépites que nous avons repérées pour vous au format ebook ou Kindle.\nN'hésitez pas à nous contacter pour nous faire vos part de vos suggestions.\nNouveau? Inscrivez-vous à notre liste de diffusion, c'est gratuit!\nSoyez le premier avertis\n© 2018 par Outilmarket.com Tous droits réservés


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" Inquisitio " vaut bien un mea culpa... et un Editorial bien ambigü du Monde...!\nsamedi 14 juillet 2012 14:30\nPas sûr que la forte baisse d'audience enregistrée mercredi 11 juillet par la série " Inquisitio " suffise à rassurer les catholiques consternés par la saga estivale de France 2. Depuis le 4 juillet, date de diffusion des premiers épisodes, la cathosphère est en émoi ; les critiques pleuvent sur cette série, où les bûchers, la peste et la débauche des prélats du XIVe siècle servent de décors à l'intransigeance inquisitoriale, l'obscurantisme catholique et l'antisémitisme.\nMercredi, quelques heures avant que 2,9 millions de téléspectateurs (4, 3 millions en première semaine) ne se délectent à nouveau de cette plongée dans l'Inquisition, le réalisateur, Nicolas Cuche, est venu défendre son oeuvre sur Radio-Notre-Dame. Reconnaissant qu'il n'y avait " pas de fiction sans personnage excessif ", il a plaidé devant des historiens et des spécialistes des médias pour que les critiques regardent " la série jusqu'au bout ".\nUlcéré par la vision " caricaturale " présentée par la série, le porte-parole de la Conférence des évêques de France, Mgr Bernard Podvin, avait été l'un des premiers à réagir. Tout en reconnaissant la période " difficile " que constitue l'Inquisition dans l'histoire de l'Eglise catholique, il écrivait, dès mercredi 4, dans un communiqué très sévère : " Je pleure et m'indigne de songer qu'à l'Audimat, beaucoup risquent de se croire instruits par cette manière tendancieuse d'honorer l'histoire humaine et religieuse... " Dans une longue lettre, il livre aussi aux évêques susceptibles d'être interpellés sur cette série les commentaires critiques de plusieurs historiens.\n" Entre autres points scandaleux " relevés par Mgr Podvin, " le traitement indigne réservé à la grande mystique sainte Catherine de Sienne " est l'aspect qui heurte le plus les catholiques. Frigide Barjot, pseudonyme de l'humoriste du groupe Jalons et catholique militante active dans la cathosphère, a déploré que ce personnage historique soit présenté comme une " véritable terroriste bactériologique de la peste, qui n'hésite pas à répandre la mort ". " Bouleversée par le mensonge outrageant sur la personne de cette théologienne mystique, patronne et docteur de l'Eglise ", la médiatique papophile a invité les téléspectateurs à protester auprès de France 2, et demandé à la chaîne " d'organiser un débat avec des historiens ".\n" Maladroit "\nEn attendant, Nicolas Cuche a déjà fait " amende honorable " sur le sort réservé dans son scénario à Catherine de Sienne. " J'ai blessé des gens et je le regrette ", a-t-il assumé sur Radio-Notre-Dame. Il a en revanche récusé l'idée selon laquelle la série serait un brûlot anticlérical. " Il y a quand même dans cette série un intérêt, peut-être maladroit, peut être caricatural, pour la foi ", a-t-il insisté, témoignant au passage de sa propre croyance.\nCertains catholiques ont choisi la dérision ou renvoient à des ouvrages sur l'Inquisition pour battre en brèche les " clichés " de la série. Une bande-annonce détournée d'" Inquisitio ", mise en ligne par un groupe de jeunes blogueurs catholiques, se taille un petit succès sur Internet. Un mini-site a aussi été créé pour l'occasion. Son titre : L'Inquisition pour les nuls.


Les cabris de bouquetins se regroupent | Bouquetin Pyrénées\nLes cabris de bouquetins se regroupent\nLe mercredi 6 juillet 2016, les techniciens en charge du suivi au Parc naturel régional des Pyrénées Ariégeoises ont pu observer sur les hauteurs du cirque de Cagateille les 5 cabris nés en 2016.\nAprès avoir distingué une étagne seule sur une crête rocheuse durant l’ascension, les techniciens ont suivi le signal radio des colliers GPS à travers un dédale rocheux jusqu’à tomber en aval sur la chevrée.\nLes 5 cabris, leurs mères et 5 autres bouquetins (4 femelles et un jeune bouc) se sont laissés observer durant plus d’1h avant d’aller se mettre à l’abri du soleil au pied d’une falaise. C’est la première observation des 5 cabris ensemble !\nAprès leur disparition, la femelle solitaire observée à la montée a traversé au pas de course sous les yeux des techniciens et a rejoint le groupe. En descendant un peu, les bouquetins ont à nouveau été vus et des comportements intéressants ont pu être relevés. L’étagne observée seule le matin s’est un peu querellée avec une autre. Cette brève altercation se résume à quelques coups de cornes mais montre qu’il y a une hiérarchie dans les chevrées. Certains cabris ont été aperçus ensemble sans forcément être collés à leur mère sauf les deux jumeaux qui ne l’ont pas quittée de l’après midi.\nActualité suivante Un sixième cabri de bouquetin découvert dans les Pyrénées Ariégeoises...


Washington tente d’accroître son contrôle sur les « organes de propagande » chinois – Izland BipBip\nLe gouvernement américain a tenté lundi de renforcer son contrôle sur quatre nouveaux médias d’Etat chinois aux Etats-Unis, accusés d’être des « organes de propagande », au risque d’alimenter les tensions déjà fortes entre les deux pays.\n« Afin d’assurer une plus grande transparence des entités dirigées par le Parti communiste chinois aux Etats-Unis, j’ai demandé de désigner quatre organes de propagande de la République populaire de Chine supplémentaires comme missions diplomatiques étrangères », a annoncé sur Twitter le chef de la diplomatie américaine Mike Pompeo.\nDès la semaine dernière, le secrétaire d’Etat avait donné le ton en prononçant vendredi un de ses réquisitoires les plus sévères contre la Chine, un « acteur voyou » coupable à ses yeux d’innombrables torts.\nConcrètement, le changement de statut dévoilé lundi signifie pour les médias concernés que « dorénavant, ils devront notifier au département d’Etat la liste de leur personnel » et « de leurs biens immobiliers », a précisé à des journalistes le secrétaire d’Etat américain adjoint pour l’Asie de l’Est, David Stilwell.\n« Le gouvernement chinois fait ce qu’il fait », et s’il invoque « ce que nous faisons contre lui, ce n’est qu’un prétexte », a-t-il assuré. « Essayer de faire un lien entre ce que nous faisons pour nous défendre et ce qu’ils décident de faire, c’est-à-dire expulser les meilleurs journalistes d’investigation, notamment ceux qui parlent chinois, ça c’est leur responsabilité », a-t-il martelé.\n22/06/2020 22:32:00 –