Gilenya (fingolimod hydrochloride) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L04AA27 – RXed.eu | EL\nΑρχική / G / Gilenya\nGilenya (fingolimod hydrochloride) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - L04AA27\nΌνομα φαρμάκου Gilenya\nΚωδικός ATC L04AA27\nΟυσία fingolimod hydrochloride\nGilenya: περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ\nGilenya: οροι ή περιορισμοι σχετικα με τη διαθεση και τη χρηση\nGilenya: φυλλο οδηγιων χρησησ\nGILENYA 0,5 mg σκληρά καψάκια\nΚάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 0,5 mg φινγκολιμόδης (ως υδροχλωρική).\nΚαψάκιο των 16 mm με ανοικτό κίτρινο αδιαφανές κέλυφος και λευκό αδιαφανές σώμα˙ αποτύπωση με μαύρο μελάνι, «FTY0.5 mg» στο κέλυφος και δύο ακτινοειδείς λωρίδες αποτυπωμένες στο σώμα με κίτρινο μελάνι.\nΤο Gilenya ενδείκνυται ως μονοθεραπεία τροποποιητική της νόσου σε υψηλής ενεργότητας υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) για τις ακόλουθες ομάδες ενηλίκων ασθενών:\n-Ασθενείς με υψηλής ενεργότητας νόσο παρά την πλήρη και επαρκή θεραπευτική αγωγή με τουλάχιστον μία τροποποιητική της νόσου θεραπεία (για εξαιρέσεις και πληροφορίες\nαναφορικά με τις περιόδους έκπλυσης βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).\n-Ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σοβαρή υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, η οποία ορίζεται από 2 ή περισσότερες υποτροπές που προκαλούν αναπηρία μέσα σε ένα έτος, και με 1 ή περισσότερες Gd προσλαμβάνουσες βλάβες στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ή σημαντική αύξηση στο φορτίο βλαβών Τ2 σε σύγκριση με προηγούμενη πρόσφατη μαγνητική τομογραφία.\nΗ έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στην σκλήρυνση κατά πλάκας.\nΗ συνιστώμενη δόση του Gilenya είναι ένα καψάκιo των 0,5 mg το οποίο λαμβάνεται από του στόματος άπαξ ημερησίως. Το Gilenya μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.\nΗ ίδια παρακολούθηση της πρώτης δόσης συνιστάται και κατά την επανέναρξη της θεραπείας σε περίπτωση διακοπής της για:\n1 ή περισσότερες ημέρες κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας.\nπερισσότερες από 7 ημέρες κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 3 και 4 της θεραπείας.\nπάνω από 2 εβδομάδες μετά από θεραπεία ενός μηνός.\nΕάν η διακοπή της θεραπείας είναι μικρότερης διάρκειας από τις προαναφερθείσες, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται με την επόμενη δόση σύμφωνα με το πρόγραμμα (βλ. παράγραφο 4.4).\nΤο Gilenya πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.2).\nΤο Gilenya δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία στις πιλοτικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Με βάση κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, δεν χρειάζονται αναπροσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.\nΤο Gilenya δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Kατηγορίας Child-Pugh C) (βλ. παράγραφο 4.3). Αν και δεν χρειάζονται αναπροσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, εντούτοις απαιτείται προσοχή όταν αρχίζει η θεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).\nΤο Gilenya δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και συνυπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη. Το Gilenya πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς λόγω της πιθανής αύξησης του κινδύνου οιδήματος της ωχράς κηλίδας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να γίνονται τακτικοί οφθαλμολογικοί έλεγχοι για να διαγιγνώσκεται το οίδημα της ωχράς κηλίδας.\nΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gilenya σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.\nΓνωστό σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας.\nΑσθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκατεσταλμένων ασθενών (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες ή εκείνων που είναι ανοσοκατεσταλμένοι από προηγηθείσες θεραπείες).\nΣοβαρές ενεργές λοιμώξεις, ενεργές χρόνιες λοιμώξεις (ηπατίτιδα, φυματίωση). Γνωστές ενεργές κακοήθειες.\nΣοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Kατηγορίας Child-Pugh C).\nΗ έναρξη της θεραπείας με Gilenya οδηγεί σε παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού και μπορεί επίσης να συσχετίζεται με επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας, συμπεριλαμβανομένων και μεμονωμένων αναφορών παροδικού πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού με αυτόματη αποδρομή (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).\nΜετά την πρώτη δόση, η μείωση του καρδιακού ρυθμού ξεκινά μέσα σε μία ώρα και κορυφώνεται εντός 6 ωρών. Η επίδραση αυτή της πρώτης χορήγησης εμμένει κατά τις επόμενες ημέρες, μολονότι συνήθως ηπιότερη, και συνήθως υποχωρεί τις επόμενες εβδομάδες. Με συνέχιση της χορήγησης, ο μέσος καρδιακός ρυθμός επανέρχεται στα αρχικά επίπεδα μέσα σε ένα μήνα. Ωστόσο, μεμονωμένοι ασθενείς πιθανόν να μην επιστρέψουν στον αρχικό καρδιακό ρυθμό έως το τέλος του πρώτου μήνα. Οι ανωμαλίες στην αγωγιμότητα ήταν, κατά κανόνα, παροδικές και ασυμπτωματικές. Συνήθως δεν απαιτούσαν θεραπεία και απέδραμαν μέσα στις πρώτες 24 ώρες υπό θεραπεία. Εάν χρειασθεί, η επαγόμενη από τη φινγκολιμόδη μείωση του καρδιακού ρυθμού μπορεί να υποστραφεί με παρεντερικές δόσεις ατροπίνης ή ισοπρεναλίνης.\nΌλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε ΗΚΓ και μέτρηση της αρτηριακής πίεσης πριν από την πρώτη δόση του Gilenya και 6 ώρες μετά. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για διάστημα 6 ωρών για σημεία και συμπτώματα βραδυκαρδίας με μετρήσεις του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης ανά ώρα. Συνιστάται παρακολούθηση με συνεχές ΗΚΓ (πραγματικού χρόνου) κατά τη διάρκεια αυτού του 6ώρου.\nΣε περίπτωση που εμφανισθούν συμπτώματα σχετιζόμενα με την μετα-δοσολογική βραδυαρρυθμία, πρέπει να ξεκινά κατάλληλος κλινικός χειρισμός και η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα. Σε περίπτωση που κάποιος ασθενής χρειασθεί φαρμακευτική παρέμβαση κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης της πρώτης δόσης, πρέπει να διασφαλίζεται ολονύκτια παρακολούθηση σε ιατρική μονάδα και η παρακολούθηση της πρώτης δόσης να επαναλαμβάνεται και μετά τη δεύτερη δόση του Gilenya.\nΕάν ο καρδιακός ρυθμός στις 6 ώρες είναι ο χαμηλότερος από την χορήγηση της πρώτης δόσης (ένδειξη ότι πιθανόν να μην έχει ακόμη εκδηλωθεί η μέγιστη φαρμακοδυναμική επίδραση στην καρδιά), η παρακολούθηση πρέπει να παρατείνεται κατά τουλάχιστον 2 ώρες και μέχρι να αυξηθεί ξανά ο καρδιακός ρυθμός. Επιπλέον, εάν μετά από 6 ώρες ο καρδιακός ρυθμός είναι <45 bpm, ή το ΗΚΓ εμφανίζει νεοεκδηλωθέντα κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου ή υψηλότερου βαθμού ή διάστημα QTc ≥500 msec, πρέπει να διενεργείται παρατεταμένη παρακολούθηση (τουλάχιστον ολονύκτια παρακολούθηση), και μέχρις ότου υποχωρήσουν τα ευρήματα. Η εμφάνιση κολποκοιλιακού αποκλεισμού τρίτου βαθμού οποιαδήποτε στιγμή πρέπει επίσης να οδηγεί σε παρατεταμένη παρακολούθηση (τουλάχιστον ολονύκτια παρακολούθηση).\nΠολύ σπάνιες περιπτώσεις αναστροφής του επάρματος Τ έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη. Σε περίπτωση αναστροφής του επάρματος Τ, ο συνταγογράφος θα πρέπει να διασφαλίζει ότι δεν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα σχετιζόμενα με ισχαιμία του μυοκαρδίου. Εάν υπάρχει υποψία ισχαιμίας του μυοκαρδίου, συνιστάται να αναζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου.\nΛόγω του κινδύνου σοβαρών διαταραχών του ρυθμού, το Gilenya δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου βαθμού, Mobitz τύπου ΙΙ ή υψηλότερο, με σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου ή με φλεβοκομβοκολπικό αποκλεισμό, ιστορικό συμπτωματικής βραδυκαρδίας ή υποτροπιαζόντων συγκοπτικών επεισοδίων, ή σε ασθενείς με σημαντική παράταση του διαστήματος QT (QTc>470msec (γυναίκες) ή >450msec (άνδρες)). Επειδή η εμφάνιση σημαντικής βραδυκαρδίας πιθανόν να μη γίνει ανεκτή από ασθενείς με γνωστή ισχαιμική καρδιοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης και της στηθάγχης), αγγειακή εγκεφαλική νόσο, ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ιστορικό καρδιακής ανακοπής, μη ελεγχόμενη υπέρταση ή σοβαρή υπνική άπνοια, το Gilenya δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς. Σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπεία με Gilenya πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα\nαναμενόμενα οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Σε περίπτωση που εξετάζεται το ενδεχόμενο της θεραπείας, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή καρδιολόγου πριν από την έναρξη της αγωγής ώστε να καθορίζεται ο πιο κατάλληλος τρόπος παρακολούθησης, και συνιστάται παρατεταμένη παρακολούθηση τουλάχιστον ολονύκτια κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ επίσης παράγραφο 4.5).\nΤο Gilenya δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αρρυθμίες που απαιτούν θεραπεία με τάξης Ia (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη) αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα. Τάξης Ia και τάξης ΙΙΙ αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα έχουν συσχετιστεί με περιπτώσεις κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades des pointes) σε ασθενείς με βραδυκαρδία. Εφόσον η έναρξη της θεραπείας με Gilenya οδηγεί σε επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού, το Gilenya δεν πρέπει να χορηγείται ταυτοχρόνως με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.\nΗ εμπειρία με το Gilenya είναι περιορισμένη σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται αγωγή με β- αναστολείς, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό (όπως βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) ή με άλλες δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώσουν τον καρδιακό ρυθμό (π.χ. ιβαμπραδίνη, διγοξίνη, αντιχολινεστερασικούς παράγοντες ή πιλοκαρπίνη). Δεδομένου ότι η έναρξη της θεραπείας με Gilenya σχετίζεται με επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού (βλ. επίσης παράγραφο 4.8 Βραδυαρρυθμία), η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δραστικών ουσιών κατά την έναρξη του Gilenya μπορεί να σχετισθεί με σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακό αποκλεισμό. Εξαιτίας της πιθανής συνεργικής δράσης στον καρδιακό ρυθμό, η θεραπεία με Gilenya δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που λαμβάνουν παράλληλα αγωγή με αυτές τις δραστικές ουσίες (βλ. επίσης\nπαράγραφο 4.5). Σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπεία με Gilenya θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Αν εξετάζεται το ενδεχόμενο της θεραπείας με Gilenya, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή καρδιολόγου για αλλαγή της αγωγής σε φαρμακευτικό προϊόν που δεν μειώνει τον καρδιακό ρυθμό πριν από την έναρξη της θεραπείας. Εάν η αγωγή που μειώνει τον καρδιακό ρυθμό δεν μπορεί να διακοπεί, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή του καρδιολόγου για τον καθορισμό του κατάλληλου τρόπου παρακολούθησης της πρώτης δόσης, και συνιστάται παρατεταμένη παρακολούθηση τουλάχιστον ολονύκτια (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).\nΟι επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό και στην κολποκοιλιακή αγωγιμότητα μπορεί να επανεμφανισθούν κατά την επανέναρξη της θεραπείας με Gilenya ανάλογα με τη διάρκεια της διακοπής και τον χρόνο από την έναρξη της θεραπείας του Gilenya. Η ίδια παρακολούθηση της πρώτης δόσης συνιστάται όπως στην έναρξη της θεραπείας και σε περίπτωση διακοπής της για:\nΕάν η διακοπή της θεραπείας είναι μικρότερης διάρκειας από τις προαναφερθείσες, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται με την επόμενη δόση σύμφωνα με το πρόγραμμα.\nΣε διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT με δόσεις 1,25 ή 2,5 mg φινγκολιμόδης σε σταθερή κατάσταση, όταν ήταν ακόμη παρούσα η αρνητική χρονοτρόπος επίδραση της φινγκολιμόδης, η θεραπεία με φινγκολιμόδη οδήγησε σε παράταση του QTcI, με το ανώτατο όριο του 90% CI ≤13,0 ms. Δεν υπάρχει συσχέτιση δόσης ή έκθεσης-ανταπόκρισης στη φινγκολιμόδη και στην παράταση του QTcI. Δεν υπάρχει σταθερή ένδειξη αυξημένης επίπτωσης σημαντικά παθολογικών τιμών του QTcI, είτε ως απόλυτων τιμών είτε ως μεταβολών από τις αρχικές τιμές, που να συσχετίζονται με τη θεραπεία με φινγκολιμόδη.\nΗ κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη. Στις μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην παράταση του διαστήματος QTc, όμως στις κλινικές μελέτες δεν συμμετείχαν ασθενείς υψηλού κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT.\nΦαρμακευτικά προϊόντα τα οποία πιθανόν να επιμηκύνουν το διάστημα QTc είναι προτιμότερο να αποφεύγονται σε ασθενείς με σχετικούς παράγοντες κινδύνου, όπως για παράδειγμα, υποκαλιαιμία ή συγγενή παράταση του QT.\nΚύρια φαρμακοδυναμική δράση του Gilenya είναι η δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων στο 20-30% της αρχικής τους τιμής. Αυτό οφείλεται στην αναστρέψιμη παρακράτηση των λεμφοκυττάρων στους ιστούς του λεμφικού συστήματος (βλ. παράγραφο 5.1).\nΠριν την έναρξη της θεραπείας με Gilenya, πρέπει να είναι διαθέσιμη μια πρόσφατη (π.χ. εντός των τελευταίων 6 μηνών ή μετά την διακοπή της προηγούμενης θεραπείας) γενική εξέταση αίματος. Συνιστάται επίσης να γίνεται περιοδικά γενική εξέταση αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τον 3 μήνα και στη συνέχεια τουλάχιστον ετησίως, και σε περίπτωση εμφάνισης σημείων λοίμωξης. Εάν επιβεβαιωθεί απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων <0,2x109/l, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία έως την επαναφορά, διότι στις κλινικές μελέτες, η θεραπεία με φινγκολιμόδη διεκόπτετο σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων <0,2x109/l.\nΗ έναρξη της θεραπείας με Gilenya πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό λοίμωξη μέχρι την αποδρομή της.\nΟι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται ως προς την ανοσία τους έναντι της ανεμευλογιάς πριν από τη θεραπεία με Gilenya. Συνιστάται οι ασθενείς χωρίς ιστορικό ανεμευλογιάς επιβεβαιωμένο από επαγγελματία υγείας ή χωρίς τεκμηρίωση πλήρους σχήματος εμβολιασμού με εμβόλιο ανεμευλογιάς να υπόκεινται σε έλεγχο αντισωμάτων έναντι του ιού ανεμευλογιάς-ζωστήρα (VZV) πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gilenya. Για τους VZV αρνητικούς ασθενείς συνιστάται πλήρες σχήμα εμβολιασμού με εμβόλιο ανεμευλογιάς πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gilenya (βλ. παράγραφο 4.8). Η έναρξη της θεραπείας με Gilenya πρέπει να αναβάλλεται για 1 μήνα ώστε να εξασφαλίζεται η πλήρης επίδραση του εμβολιασμού.\nΟι επιδράσεις του Gilenya στο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να εφαρμόζονται αποτελεσματικές διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές σε ασθενείς με συμπτώματα λοίμωξης. Στους ασθενείς υπό θεραπεία με Gilenya πρέπει να δίνονται οδηγίες ώστε να αναφέρουν στο γιατρό τους τυχόν συμπτώματα λοίμωξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.\nΠροσωρινή διακοπή του Gilenya πρέπει να εξετάζεται εάν ένας ασθενής παρουσιάσει σοβαρή λοίμωξη και πρέπει να μελετάται η σχέση οφέλους-κινδύνου πριν την επανέναρξη της θεραπείας.\nΠεριστατικά κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (μιας μυκητιασικής λοίμωξης) έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά μετά από περίπου 2-3 έτη θεραπείας, αν και η ακριβής σχέση με τη διάρκεια της θεραπείας παραμένει άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς με σημεία και συμπτώματα συμβατά με κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα (π.χ. κεφαλαλγία συνοδευόμενη από νοητικές μεταβολές όπως σύγχυση, ψευδαισθήσεις και/ή μεταβολές της προσωπικότητας) θα πρέπει να υποβάλλονται σε άμεση διαγνωστική αξιολόγηση. Εάν διαγνωσθεί κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, θα πρέπει να ανασταλεί η αγωγή με φινγκολιμόδη και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία. Θα πρέπει να συγκαλείται διεπιστημονικό συμβούλιο (π.χ. με ειδικό λοιμωξιολόγο) σε περίπτωση που απαιτείται επανέναρξη της φινγκολιμόδης).\nΠροϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) έχει αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8). Η PML είναι μια ευκαιριακή λοίμωξη οφειλόμενη στον ιό John Cunningham (JCV), η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος ή να οδηγήσει σε σοβαρή αναπηρία. Περιπτώσεις PML έχουν αναφερθεί μετά από περίπου 2-3 έτη μονοθεραπείας χωρίς προηγούμενη έκθεση σε ναταλιζουμάμπη, αν και η ακριβής σχέση με τη διάρκεια της θεραπείας παραμένει άγνωστη. Πρόσθετες περιπτώσεις PML έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ναταλιζουμάμπη, η οποία έχει γνωστή συσχέτιση με την PML. Η PML μπορεί να εμφανισθεί μόνο παρουσία JCV λοίμωξης. Εάν γίνει έλεγχος για JCV, θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη ότι η επίδραση της λεμφοπενίας στην ακρίβεια της εξέτασης αντι-JCV αντισωμάτων δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι ένας αρνητικός έλεγχος αντι-JCV\nαντισωμάτων δεν αποκλείει την πιθανότητα μεταγενέστερης JCVλοίμωξης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμη μια αρχική MRI (συνήθως εντός\n3 μηνών) ως αναφορά. Κατά τη διάρκεια των τακτικών MRI (σύμφωνα με τις εθνικές και τοπικές οδηγίες), οι γιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για βλάβες που υποδηλώνουν PML. Η MRI μπορεί να θεωρηθεί μέρος της αυξημένης επαγρύπνησης σε ασθενείς που θεωρούνται αυξημένου κινδύνου για PML. Εάν υπάρχει υποψία PML, η MRI θα πρέπει να διενεργείται άμεσα για διαγνωστικούς λόγους και η θεραπεία με φινγκολιμόδη θα πρέπει να αναστέλλεται έως ότου αποκλεισθεί η PML.\nΗ απομάκρυνση της φινγκολιμόδης από τον οργανισμό μετά τη διακοπή της θεραπείας μπορεί να διαρκέσει έως και δύο μήνες και επομένως πρέπει να συνεχίζεται η επαγρύπνηση για λοίμωξη καθ' όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Στους ασθενείς πρέπει να δίνονται οδηγίες ώστε να αναφέρουν τα συμπτώματα λοίμωξης έως και 2 μήνες μετά τη διακοπή της φινγκολιμόδης.\nΟίδημα της ωχράς κηλίδας Οίδημα της ωχράς κηλίδας με ή χωρίς διαταραχές της όρασης έχει αναφερθεί στο 0,5% των ασθενών\nπου έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg και παρουσιάστηκε κυρίως στους πρώτους 3-4 μήνες θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, συνιστάται οφθαλμολογική εκτίμηση στους 3-4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Εάν οι ασθενείς αναφέρουν οπτικές διαταραχές οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να γίνεται αξιολόγηση του βυθού, συμπεριλαμβανομένης της ωχράς κηλίδας.\nΑσθενείς με ιστορικό ραγοειδίτιδας και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οιδήματος της ωχράς κηλίδας (βλ. παράγραφο 4.8). Το Gilenya δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και συνυπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη. Συνιστάται ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και σακχαρώδη διαβήτη ή ιστορικό ραγοειδίτιδας να υποβάλλονται σε οφθαλμολογική εκτίμηση πριν από την έναρξη της θεραπείας και να επανεκτιμώνται για όσο διάστημα βρίσκονται υπό θεραπεία.\nΗ συνέχιση του Gilenya σε ασθενείς με οίδημα της ωχράς κηλίδας δεν έχει αξιολογηθεί. Συνιστάται διακοπή του Gilenya εάν ένας ασθενής αναπτύξει οίδημα ωχράς κηλίδας. Η απόφαση για το αν η θεραπεία με Gilenya πρέπει να ξαναρχίσει ή όχι μετά την υποχώρηση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας πρέπει να λαμβάνει υπ’ όψη τα ενδεχόμενα οφέλη και κινδύνους για κάθε ασθενή ξεχωριστά.\nΑυξημένα ηπατικά ένζυμα, κυρίως τρανσαμινάση της αλανίνης (ALT) αλλά και γ-γλουταμυλική τρανσφεράση (GGT) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας υπό θεραπεία με Gilenya. Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT 3πλάσιες του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN) ή μεγαλύτερες στο 8,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg συγκριτικά με το 1,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυξήσεις 5πλάσιες του ULN παρατηρήθηκαν στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν φινγκολιμόδη και στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε κλινικές δοκιμές, η φινγκολιμόδη διεκόπτετο εάν η αύξηση ήταν μεγαλύτερη από 5πλάσια του ULN. Κατά την επανέναρξη της θεραπείας σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε επανεμφάνιση των αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών, γεγονός που υποδηλώνει αιτιολογική συσχέτιση με τη φινγκολιμόδη. Σε κλινικές μελέτες, αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν ανά πάσα στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας αν και η πλειοψηφία τους εμφανίστηκε μέσα στους πρώτους 12 μήνες. Τα επίπεδα τρανσαμινασών ορού επανήλθαν στις φυσιολογικές τιμές εντός περίπου 2 μηνών μετά τη διακοπή της φινγκολιμόδης.\nΤο Gilenya δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή προϋπάρχουσα ηπατοπάθεια (Child-Pugh κατηγορία C) και δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).\nΕξαιτίας των ανοσοκατασταλτικών ιδιοτήτων της φινγκολιμόδης, η έναρξη της θεραπείας πρέπει να αναβάλλεται σε ασθενείς με ενεργό ιογενή ηπατίτιδα μέχρι την υποχώρησή της.\nΠρόσφατες (π.χ. εντός των τελευταίων 6 μηνών) μετρήσεις επιπέδων τρανσαμινασών και χολερυθρίνης πρέπει να είναι διαθέσιμες πριν την έναρξη της θεραπείας με Gilenya. Ελλείψει κλινικών συμπτωμάτων, οι ηπατικές τρανσαμινάσες πρέπει να ελέγχονται κατά τους Μήνες 1, 3, 6, 9 και 12 της θεραπείας και κατόπιν σε τακτά χρονικά διαστήματα. Εάν οι ηπατικές τρανσαμινάσες αυξηθούν άνω του 5πλάσιου του ULN, πρέπει να αρχίσει συχνότερος έλεγχος, ο οποίος θα συμπεριλαμβάνει μετρήσεις χολερυθρίνης ορού και αλκαλικής φωσφατάσης (ALP). Σε επαναληπτική επιβεβαίωση των ηπατικών τρανσαμινασών άνω του 5πλάσιου του ULN, η θεραπεία με Gilenya πρέπει να διακόπτεται και να ξαναρχίζει μόνο με την επαναφορά των ηπατικών τρανσαμινασών στα φυσιολογικά επίπεδα.\nΣε ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα ενδεικτικά ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ανεξήγητη ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, κόπωση, ανορεξία, ή ίκτερο και/ή σκουρόχρωμα ούρα, πρέπει να ελέγχονται τα ηπατικά ένζυμα και πρέπει να διακόπτεται το Gilenya εάν επιβεβαιωθεί σημαντική ηπατική δυσλειτουργία (για παράδειγμα επίπεδα τρανσαμινασών υψηλότερα από 5πλάσια του ULN και/ή αυξήσεις της χολερυθρίνης του ορού). Η επανέναρξη της θεραπείας θα εξαρτηθεί από το αν διαπιστωθεί ή όχι κάποια άλλη αιτία ηπατικής διαταραχής και από το αν τα οφέλη για τον ασθενή από την επανέναρξη της θεραπείας υπερτερούν του κινδύνου επανεμφάνισης ηπατικής δυσλειτουργίας.\nΑν και δεν υπάρχουν δεδομένα που να τεκμηριώνουν ότι οι ασθενείς με προ-υπάρχουσα ηπατική νόσο αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας όταν λαμβάνουν Gilenya, η χορήγηση του Gilenya πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρής ηπατικής νόσου.\nΕπίδραση στους αιματολογικούς ελέγχους Δεδομένου ότι η φινγκολιμόδη μειώνει τον αριθμό των λεμφοκυττάρων στο αίμα με την\nανακατανομή τους στα δευτερεύοντα όργανα του λεμφικού συστήματος, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην αξιολόγηση της κατάστασης υποσυνόλων των λεμφοκυττάρων ενός ασθενούς που λαμβάνει Gilenya. Εργαστηριακοί έλεγχοι που περιλαμβάνουν τον προσδιορισμό κυκλοφορούντων μονοπύρηνων κυττάρων απαιτούν μεγαλύτερους όγκους αίματος λόγω της μείωσης του αριθμού των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων.\nΕπιδράσεις στην αρτηριακή πίεση Στις προεγκριτικές κλινικές δοκιμές αποκλείστηκε η συμμετοχή ασθενών με μη ελεγχόμενη με\nφαρμακευτική αγωγή υπέρταση και συνιστάται ειδική φροντίδα εάν χορηγείται Gilenya σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση.\nΣε κλινικές δοκιμές στη σκλήρυνση κατά πλάκας, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg παρουσίασαν μέση αύξηση της συστολικής πίεσης κατά περίπου 3 mmHg, και της διαστολικής πίεσης κατά περίπου 1 mmHg, η οποία παρατηρήθηκε πρώτη φορά 1 μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας, και επέμεινε με τη συνέχιση της θεραπείας. Στη διετή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η υπέρταση αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν στο 6,5% των ασθενών σε φινγκολιμόδη 0,5 mg και στο 3,3% των ασθενών σε εικονικό φάρμακο. Ως εκ τούτου, η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gilenya.\nΕπιδράσεις στο αναπνευστικό\nΕλάσσονες δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των τιμών του μέγιστου εκπνεόμενου όγκου (FEV1) και της ικανότητας διάχυσης του μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO) παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με Gilenya ξεκινώντας τον Μήνα 1 και παραμένοντας σταθερές κατόπιν. Το Gilenya πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονοπάθεια, πνευμονική ίνωση και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).\nΣπάνιες περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) έχουν αναφερθεί στη δόση των 0,5 mg σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν αιφνίδια έναρξη σοβαρής κεφαλαλγίας, ναυτία, έμετο, μεταβολή της νοητικής κατάστασης, διαταραχές της όρασης και σπασμούς. Τα συμπτώματα του PRES είναι συνήθως αναστρέψιμα αλλά μπορεί να εξελιχθούν σε ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκεφαλική αιμορραγία. Καθυστέρηση στη διάγνωση και θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμες νευρολογικές συνέπειες. Σε πιθανολογούμενο PRES, το Gilenya θα πρέπει να διακόπτεται.\nΠροηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του\nGilenya κατά τη μετάβαση ασθενών από θεραπεία με τεριφλουνομίδη, φουμαρικό διμεθυλεστέρα ή αλεμτουζουμάμπη σε Gilenya). Κατά την μετάβαση των ασθενών από άλλη τροποποιητική της νόσου θεραπεία σε Gilenya, πρέπει να λαμβάνονται υπ’όψη ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο μηχανισμός δράσης της άλλης θεραπείας προκειμένου να αποφεύγονται πρόσθετες ανοσολογικές επιδράσεις ενώ ταυτόχρονα πρέπει να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος επανενεργοποίησης της νόσου. Συνιστάται γενική εξέταση αίματος (CBC) πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gilenya ώστε να διασφαλίζεται ότι δεν υφίστανται πλέον οι ανοσολογικές επιδράσεις της προηγούμενης θεραπείας (π.χ. κυτταροπενία).\nΤο Gilenya μπορεί γενικά να ξεκινάει αμέσως μετά την διακοπή της ιντερφερόνης ή της οξικής γλατιραμέρης.\nΓια τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα, η περίοδος έκπλυσης θα πρέπει να είναι ικανή για την επαναφορά του αιμοδιαγράμματος σε φυσιολόγικά επίπεδα πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gilenya.\nΕξαιτίας του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής της ναταλιζουμάμπης, η αποβολή της συνήθως διαρκεί έως και 2-3 μήνες μετά την διακοπή της θεραπείας. Η τεριφλουνομίδη αποβάλλεται επίσης βραδέως από το πλάσμα. Χωρίς κάποια διαδικασία επιτάχυνσης της αποβολής, η κάθαρση της τεριφλουνομίδης από το πλάσμα μπορεί να διαρκέσει από αρκετούς μήνες έως και 2 έτη. Συνιστάται μια διαδικασία επιτάχυνσης της αποβολής όπως αυτή ορίζεται στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της τεριφλουνομίδης ή εναλλακτικά η περίοδος έκπλυσης δεν θα πρέπει να είναι μικρότερη από 3,5 μήνες. Απαιτείται προσοχή ως προς τις πιθανές ταυτόχρονες ανοσολογικές επιδράσεις κατά την μετάβαση των ασθενών από ναταλιζουμάμπη ή τεριφλουνομίδη σε Gilenya.\nΗαλεμτουζουμάμπη ασκεί ισχυρές και παρατεταμένες ανοσοκατασταλτικές δράσεις. Επειδή η πραγματική διάρκεια των δράσεων αυτών είναι άγνωστη, δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με Gilenya μετά την αλεμτουζουμάμπη εκτός εάν τα οφέλη μιας τέτοιας θεραπείας υπερέχουν σαφώς των κινδύνων για τον κάθε ασθενή.\nΗαπόφαση να χορηγηθεί παρατεταμένη ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από προσεκτική εκτίμηση.\nΣυγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP450\nΟ συνδυασμός της φινγκολιμόδης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP450 θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η ταυτόχρονη χορήγηση με υπερικό δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).\nΒασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) έχει αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με Gilenya (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται επαγρύπνηση για δερματικές βλάβες και συνιστάται ιατρική αξιολόγηση του δέρματος κατά την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον μετά από ένα έτος και ακολούθως τουλάχιστον ετησίως λαμβάνοντας υπόψη την κλινική εκτίμηση. Ο ασθενής θα πρέπει να παραπέμπεται σε δερματολόγο σε περίπτωση που εντοπίζονται ύποπτες βλάβες.\nΕάν ληφθεί απόφαση διακοπής της θεραπείας με Gilenya, χρειάζεται διάστημα έκπλυσης\n6 εβδομάδων χωρίς θεραπεία, με βάση τον χρόνο ημίσειας ζωής, για την κάθαρση της φινγκολιμόδης από την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 5.2). Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων, κατά κανόνα, επανέρχεται σταδιακά στο φυσιολογικό εύρος μέσα σε 1-2 μήνες από τη διακοπή της θεραπείας (βλ.\nπαράγραφο 5.1). Η έναρξη άλλων θεραπειών κατά τη διάρκεια αυτού του μεσοδιαστήματος θα έχει ως αποτέλεσμα την ταυτόχρονη έκθεση στη φινγκολιμόδη. Η χρήση ανοσοκατασταλτικών σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά τη διακοπή του Gilenya μπορεί να οδηγήσει σε συνεργιστική επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα και ως εκ τούτου συνιστάται προσοχή.\nΑντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες Αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες δεν πρέπει να συγχορηγούνται λόγω του κινδύνου συνεργιστικών επιδράσεων στο ανοσοποιητικό σύστημα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).\nΧρειάζεται επίσης προσοχή κατά την μετάβαση ασθενών από θεραπείες μακράς δράσεως με επιδράσεις στο ανοσοποιητικό, όπως η ναταλιζουμάμπη, η τεριφλουνομίδη ή η μιτοξανδρόνη, σε Gilenya (βλ. παράγραφο 4.4). Σε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας η ταυτόχρονη θεραπεία των υποτροπών με βραχεία χορήγηση κορτικοστεροειδών δε συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων.\nΚατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα έως και δύο μηνών μετά τη θεραπεία με Gilenya, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς ενδέχεται να ενέχει κίνδυνο λοιμώξεων και πρέπει συνεπώς να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).\nΔραστικές ουσίες που προκαλούν βραδυκαρδία Η φινγκολιμόδη έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με ατενολόλη και διλτιαζέμη. Όταν η φινγκολιμόδη\nσυγχορηγήθηκε με ατενολόλη σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, υπήρξε πρόσθετη μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά 15% στην έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη, μια επίδραση που δεν παρατηρείται με την διλτιαζέμη. Η θεραπεία με Gilenya δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που λαμβάνουν β-αναστολείς, ή άλλες δραστικές ουσίες οι οποίες δυνατόν να μειώσουν τον καρδιακό ρυθμό, όπως αντιαρρυθμικά τάξεως Ια και ΙΙΙ, αναστολείς διαύλων ασβεστίου (όπως βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη), ιβαμπραδίνη, διγοξίνη, αντιχολινεστερασικούς παράγοντες ή πιλοκαρπίνη, λόγω των πιθανών συνεργικών επιδράσεων στον καρδιακό ρυθμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Αν εξετάζεται το ενδεχόμενο της θεραπείας αυτών των ασθενών με Gilenya, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή καρδιολόγου για αλλαγή της αγωγής σε φαρμακευτικά προϊόντα που δεν μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό ή για την κατάλληλη παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας, και συνιστάται τουλάχιστον ολονύκτια παρακολούθηση σε περίπτωση που δεν μπορεί να διακοπεί η αγωγή που μειώνει τον καρδιακό ρυθμό.\nΦαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στη φινγκολιμόδη\nΗ φινγκολιμόδη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP4F2. Άλλα ένζυμα όπως το CYP3A4 μπορεί επίσης να συμβάλλουν στο μεταβολισμό της, ιδιαίτερα σε περίπτωση ισχυρής επαγωγής του CYP3A4. Ισχυροί αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς δεν αναμένεται να επηρεάσουν τη διάθεση της φινγκολιμόδης. Η συγχορήγηση φινγκολιμόδης με κετοκοναζόλη οδήγησε σε αύξηση κατά\n1,7 φορές της έκθεσης στη φινγκολιμόδη και στη φωσφορική φινγκολιμόδη (AUC) με αναστολή του CYP4F2. Συνιστάται προσοχή με τις δραστικές ουσίες που δυνατόν να αναστέλλουν το CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αζόλες αντιμυκητιασικά, κάποιες μακρολίδες όπως η κλαριθρομυκίνη ή η τελιθρομυκίνη).\nΗ συγχορήγηση καρβαμαζεπίνης 600 mg δύο φορές ημερησίως σε σταθεροποιημένη κατάσταση και μιας εφάπαξ δόσεως φινγκολιμόδης 2 mg μείωσε την AUC της φινγκολιμόδης και του μεταβολίτη της κατά 40% περίπου. Άλλοι ισχυροί επαγωγείς του ενζύμου CYP3A4, π.χ. η ριφαμπικίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η εφαβιρένζη και το υπερικό, μπορεί να μειώσουν την AUC της φινγκολιμόδης και του μεταβολίτη της τουλάχιστον στον ίδιο βαθμό. Επειδή αυτό θα μπορούσε δυνητικά να επηρεάσει αρνητικά την αποτελεσματικότητα, η συγχορήγησή τους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση με υπερικό δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).\nΦαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της φινγκολιμόδης σε άλλες δραστικές ουσίες\nΗφινγκολιμόδη είναι απίθανο να αλληλεπιδρά με δραστικές ουσίες οι οποίες μεταβολίζονται κυρίως από τα ένζυμα του CYP450 ή από υποστρώματα των κύριων πρωτεϊνών μεταφοράς.\nΗσυγχορήγηση φινγκολιμόδης με κυκλοσπορίνη δεν επέφερε οποιαδήποτε μεταβολή στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη ή στην έκθεση στη φινγκολιμόδη. Επομένως, η φινγκολιμόδη δεν αναμένεται να μεταβάλει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα του CYP3A4.\nΗσυγχορήγηση φινγκολιμόδης με από του στόματος αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη) δεν επέφερε καμία μεταβολή στην έκθεση στα από του στόματος αντισυλληπτικά. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με από του στόματος αντισυλληπτικά που περιέχουν άλλα προγεσταγόνα, ωστόσο δεν αναμένεται επίδραση της φινγκολιμόδης στην έκθεση σε αυτά.\nΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε γυναίκες Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, πρέπει να υπάρχει\nδιαθέσιμο ένα αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης και θα πρέπει να γίνεται ενημέρωση σχετικά με τον πιθανό σοβαρό κίνδυνο για το έμβρυο και την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gilenya. Δεδομένου ότι χρειάζονται περίπου δύο μήνες για να αποβληθεί η φινγκολιμόδη από τον οργανισμό μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4), ο πιθανός κίνδυνος για το έμβρυο μπορεί να παραμείνει και η αντισύλληψη πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.\nΕγκυμοσύνη Ενόσω βρίσκονται υπό θεραπεία, οι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυες και συνιστάται η χρήση\nαποτελεσματικών μεθόδων αντισύλληψης. Εάν μία γυναίκα μείνει έγκυος ενώ υποβάλλεται σε αγωγή με Gilenya, συνιστάται διακοπή του Gilenya.\nΜελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα συμπεριλαμβανομένης της απώλειας του εμβρύου και ανωμαλιών οργάνων, κυρίως μονήρη αρτηριακό κορμό και έλλειμμα μεσοκοιλιακού διαφράγματος (βλ. παράγραφο 5.3). Επιπλέον, ο υποδοχέας που επηρεάζεται από τη φινγκολιμόδη (υποδοχέας της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης) είναι γνωστό ότι συμμετέχει στον αγγειακό σχηματισμό κατά την εμβρυογένεση. Είναι πολύ περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φινγκολιμόδης σε έγκυες γυναίκες.\nΔεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της φινγκολιμόδης στον τοκετό.\nΘηλασμός Η φινγκολιμόδη αποβάλλεται κατά το θηλασμό στο γάλα των υπό θεραπεία ζώων (βλ. παράγραφο\n5.3). Λόγω του κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών της φινγκολιμόδης στα θηλάζοντα βρέφη, οι γυναίκες που λαμβάνουν Gilenya, δεν πρέπει να θηλάζουν.\nΓονιμότητα Δεδομένα από προκλινικές μελέτες δεν δείχνουν ότι η φινγκολιμόδη συσχετίζεται με αυξημένο\nκίνδυνο μειωμένης γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).\nΤο Gilenya δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.\nΕντούτοις, κατά την έναρξη της θεραπείας με Gilenya ενδέχεται να εμφανισθεί περιστασιακά ζάλη ή υπνηλία. Κατά την έναρξη της θεραπείας με Gilenya συνιστάται παρακολούθηση των ασθενών για διάστημα 6 ωρών (βλ. παράγραφο 4.4, Βραδυαρρυθμία).\nΟ πληθυσμός ασφάλειας του Gilenya προέρχεται από δύο κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και μία κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας. Περιλαμβάνει συνολικά 2.431 ασθενείς σε Gilenya (0,5 ή 1,25 mg). Η μελέτη D2301 (FREEDOMS) ήταν μια 2-ετής ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε 854 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη (εικονικό\nφάρμακο: 418). Η μελέτη D2309 (FREEDOMS II) ήταν μια 2-ετής ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε 728 ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη (εικονικό φάρμακο: 355). Στα συγκεντρωτικά δεδομένα από αυτές τις δύο μελέτες, οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες με Gilenya 0,5 mg ήταν λοιμώξεις, οίδημα της ωχράς κηλίδας και παροδικός κολποκοιλιακός αποκλεισμός κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (συχνότητα ≥10%) με Gilenya 0,5 mg ήταν γρίπη, παραρρινοκολπίτιδα, κεφαλαλγία, διάρροια, οσφυαλγία, αυξημένα ηπατικά ένζυμα και βήχας. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε με το Gilenya 0,5 mg που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας, ήταν αυξήσεις της ALT (2,2%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στη Μελέτη D2302 (TRANSFORMS), μια 1-ετή μελέτη σε\n849 ασθενείς που έλαβαν φινγκολιμόδη, στην οποία χρησιμοποιήθηκε η ιντερφερόνη β-1a ως συγκριτικό φάρμακο, ήταν γενικώς παρόμοιες με των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορές στη διάρκεια των μελετών.\nΟι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με Gilenya 0,5 mg στις Μελέτες D2301 (FREEDOMS) και D2309 (FREEDOMS II) παρουσιάζονται παρακάτω. Οι συχνότητες ορίστηκαν με χρήση της παρακάτω συνθήκης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).\nΠίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών\nΝεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και\nΜη γνωστές***:Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, μεταξύ των οποίων εξάνθημα, κνίδωση και αγγειοοίδημα, με την έναρξη της θεραπείας\nΑναστροφή του επάρματος Τ\nΑυξημένα ηπατικά ένζυμα (αυξημένες ALT, γ-γλουταμυλική\nτρανσφεράση, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση)\nΜειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων\n*Δεν αναφέρθηκε στις Μελέτες FREEDOMS, FREEDOMS II και TRANSFORMS. Η κατηγορία συχνότητας βασίστηκε σε εικαζόμενη έκθεση στην φινγκολιμόδη 10.000 ασθενών σε όλες της κλινικές μελέτες.\n**PML και κρυπτοκοκκικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας) έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.4).\n***Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από αυθόρμητες αναφορές και βιβλιογραφία\nΣε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας, η συνολική συχνότητα λοιμώξεων (65,1%) στη δόση των 0,5 mg ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού, κυρίως βρογχίτιδα, και σε μικρότερο βαθμό ερπητική λοίμωξη και πνευμονία, ήταν συχνότερες σε ασθενείς που λάμβαναν Gilenya.\nΟρισμένες περιπτώσεις γενικευμένης ερπητικής λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί ακόμη και στη δόση των 0,5 mg.\nΜετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λοιμώξεων από ευκαιριακά παθογόνα, όπως ιογενείς (π.χ. από ιό ανεμευλογιάς ζωστήρα [VZV]), ιό John Cunningham [JCV] που προκαλεί Προϊούσα Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια, ιό του απλού έρπητα [HSV]), μυκητιασικές (π.χ. κρυπτοκοκκικές συμπεριλαμβανομένης της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας) ή βακτηριακές (π.χ. άτυπο μυκοβακτηρίδιο) (βλ. παράγραφο 4.4).\nΣε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας παρουσιάστηκε οίδημα της ωχράς κηλίδας στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση των 0,5 mg και στο 1,1% των ασθενών που έλαβαν την υψηλότερη δόση των 1,25 mg. Η πλειονότητα των περιπτώσεων παρουσιάστηκε μέσα στους πρώτους 3-4 μήνες της θεραπείας. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν θαμπή όραση ή μειωμένη οπτική οξύτητα, αλλά άλλοι ήταν ασυμπτωματικοί και διαγνώσθηκαν σε συνήθη οφθαλμολογική εξέταση. Το οίδημα της ωχράς κηλίδας γενικώς βελτιώθηκε ή υποχώρησε αυτόματα μετά τη διακοπή του Gilenya. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης μετά από επανέκθεση δεν έχει αξιολογηθεί.\nΗ συχνότητα του οιδήματος της ωχράς κηλίδας αυξάνεται σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και ιστορικό ραγοειδίτιδας (17% με ιστορικό ραγοειδίτιδας έναντι 0,6% χωρίς ιστορικό ραγοειδίτιδας). Το Gilenya δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και σακχαρώδη διαβήτη, μία νόσο που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο οιδήματος της ωχράς κηλίδας (βλ. παράγραφο 4.4). Σε κλινικές μελέτες μεταμόσχευσης νεφρού, στις οποίες συμπεριελήφθησαν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, η θεραπεία με φινγκολιμόδη 2,5 mg και 5 mg οδήγησε σε 2πλάσια αύξηση της συχνότητας του οιδήματος της ωχράς κηλίδας.\nΗ έναρξη της θεραπείας με Gilenya οδηγεί σε παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού και μπορεί επίσης να συσχετίζεται με καθυστερήσεις της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας. Σε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας η μέγιστη μείωση του καρδιακού ρυθμού διαπιστώθηκε εντός 6 ωρών μετά την έναρξη της θεραπείας, με μειώσεις του μέσου καρδιακού ρυθμού κατά 12-13 παλμούς το λεπτό για το Gilenya 0,5 mg. Καρδιακός ρυθμός κάτω των 40 παλμών το λεπτό παρατηρήθηκε σπάνια σε ασθενείς με Gilenya 0,5 mg. Ο μέσος καρδιακός ρυθμός επανήλθε στα αρχικά επίπεδα μέσα σε\n1 μήνα συνεχιζόμενης θεραπείας. Η βραδυκαρδία ήταν γενικώς ασυμπτωματική αλλά ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν ήπια έως μέτρια συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της υπότασης, ζάλης, κόπωσης ή/και αισθήματος παλμών, τα οποία απέδραμαν μέσα στις πρώτες 24 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).\nΣε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας, διαπιστώθηκε πρώτου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός (παράταση του μεσοδιαστήματος PR όπως απεικονίζεται στο ΗΚΓ) μετά την έναρξη της θεραπείας στο 4,7% των ασθενών σε φινγκολιμόδη 0,5 mg, στο 2,8% των ασθενών σε ενδομυϊκή ιντερφερόνη β-1α και στο 1,6% των ασθενών σε εικονικό φάρμακο. Δεύτερου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός διαπιστώθηκε σε ποσοστό μικρότερο του 0,2% των ασθενών σε Gilenya 0,5 mg. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν γίνει μεμονωμένες αναφορές παροδικού, πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού με αυτόματη αποδρομή κατά τη διάρκεια της εξάωρης περιόδου παρακολούθησης μετά την πρώτη δόση του Gilenya. Οι ασθενείς ανέρρωσαν αυτόματα. Οι διαταραχές της αγωγιμότητας που παρατηρήθηκαν τόσο στο πλαίσιο κλινικών μελετών όσο και μετά την κυκλοφορία ήταν κατά κανόνα παροδικές, ασυμπτωματικές και απέδραμαν μέσα στις πρώτες 24 ώρες από την έναρξη της θεραπείας. Παρότι οι περισσότεροι ασθενείς δεν\nχρειάστηκαν ιατρική παρέμβαση, ένας ασθενής σε Gilenya 0,5 mg έλαβε ισοπρεναλίνη για ασυμπτωματικό δεύτερου βαθμού Mobitz I κολποκοιλιακό αποκλεισμό.\nΜετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, μεμονωμένα συμβάντα όψιμης έναρξης, συμπεριλαμβανομένης παροδικής ασυστολίας και ανεξήγητου θανάτου, παρατηρήθηκαν εντός 24 ωρών από την πρώτη δόση. Οι περιπτώσεις αυτές περιπλέκονταν από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα και/ή προϋπάρχουσα νόσο. Η συσχέτιση τέτοιων συμβάντων με το Gilenya δεν είναι βέβαιη.\nΣε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας το Gilenya 0,5 mg συσχετίστηκε με μια μέση αύξηση περίπου 3 mmHg της συστολικής πίεσης και περίπου 1 mmHg της διαστολικής πίεσης η οποία εκδηλώθηκε περίπου 1 μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η αύξηση επέμεινε με τη συνέχιση της θεραπείας. Υπέρταση αναφέρθηκε στο 6,5% των ασθενών σε φινγκολιμόδη 0,5 mg και στο 3,3% των ασθενών σε εικονικό φάρμακο. Σε συνθήκες μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπέρτασης μέσα στον πρώτο μήνα από την έναρξη της θεραπείας και την πρώτη ημέρα της θεραπείας οι οποίες πιθανόν να απαιτούσαν θεραπεία με αντιυπερτασικούς παράγοντες ή διακοπή του Gilenya (βλ. επίσης παράγραφο 4.4, Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση).\nΑυξημένα ηπατικά ένζυμα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας υπό Gilenya. Σε κλινικές μελέτες το 8,0% και το 1,8% των ασθενών που έλαβαν Gilenya 0,5 mg παρουσίασαν ασυμπτωματική αύξηση των επιπέδων της ALT στον ορό ≥3x ULN (ανώτατο φυσιολογικό όριο) και ≥5x ULN, αντίστοιχα. Υποτροπή των αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών παρουσιάστηκε κατά την επανέναρξη της αγωγής σε ορισμένους ασθενείς, γεγονός που υποστηρίζει τη συσχέτιση με το φαρμακευτικό προϊόν. Σε κλινικές μελέτες, αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν ανά πάσα στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας αν και η πλειοψηφία τους εμφανίστηκε μέσα στους πρώτους\n12 μήνες. Τα επίπεδα της ALT επανήλθαν στο φυσιολογικό μέσα σε περίπου 2 μήνες από τη διακοπή του Gilenya. Σε μικρό αριθμό ασθενών (N=10 με 1,25 mg, N=2 με 0,5 mg) που παρουσίασαν αυξήσεις της ALT ≥5x ULN και που συνέχισαν τη θεραπεία με Gilenya, τα επίπεδα της ALT επανήλθαν στο φυσιολογικό μέσα σε περίπου 5 μήνες (βλ. επίσης παράγραφο 4.4, Ηπατική λειτουργία).\nΣε κλινικές μελέτες, σπάνια συμβάματα από το νευρικό σύστημα παρουσιάστηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη στις υψηλότερες δόσεις (1,25 mg ή 5,0 mg), τα οποία περιελάμβαναν ισχαιμικά και αιμορραγικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και άτυπες νευρολογικές διαταραχές, όπως εκδηλώσεις προσομοιάζουσες σε οξεία διάχυτη εγκεφαλομυελίτιδα (ADEM).\nΣπάνιες περιπτώσεις περιφερικής αρτηριακής αποφρακτικής νόσου εμφανίσθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη στις υψηλότερες δόσεις (1,25 mg).\nΉσσονες δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των τιμών του μέγιστου εκπνεόμενου όγκου (FEV1) και της ικανότητας διάχυσης του μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO) παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με Gilenya ξεκινώντας τον Μήνα 1 και παραμένοντας σταθερές κατόπιν. Τον Μήνα 24, η μείωση του ποσοστού του προβλεπόμενου FEV1 από την αρχική τιμή ήταν 2,7% για τη φινγκολιμόδη 0,5 mg και 1,2% για το εικονικό φάρμακο, μια διαφορά που εξαλείφθηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας. Για την DLCO οι μειώσεις τον Μήνα 24 ήταν 3,3% για τη φινγκολιμόδη 0,5 mg και 2,7% για το εικονικό φάρμακο.\nΈχουν αναφερθεί περιπτώσεις λεμφωμάτων διαφόρων τύπων, τόσο στις κλινικές μελέτες όσο και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, συμπεριλαμβανομένης και μίας περίπτωσης Epstein-Barr (EBV) θετικού λεμφώματος από Β-κύτταρα με μοιραία έκβαση. Η επίπτωση των περιστατικών λεμφώματος (από Β-κύτταρα και από Τ-κύτταρα) ήταν υψηλότερη στις κλινικές μελέτες από αυτήν που αναμένεται στο γενικό πληθυσμό.\nΠολύ σπάνιες περιπτώσεις αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου (HPS) με μοιραία έκβαση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη παρουσία λοίμωξης. Το HPS αποτελεί μια σπάνια πάθηση η οποία έχει περιγραφεί επί εδάφους λοιμώξεων, ανοσοκαταστολής και ποικίλων αυτοανόσων νοσημάτων.\nΕφάπαξ δόσεις έως και 80πλάσιες της συνιστώμενης δόσης (0,5 mg) ήταν καλά ανεκτές σε υγιείς εθελοντές. Στα 40 mg, 5 από τα 6 άτομα ανέφεραν ήπιο αίσθημα σύσφιγξης του θώρακα ή δυσφορία που ήταν κλινικά συμβατό με μικρή αντιδραστικότητα των αεραγωγών.\nΗ φινγκολιμόδη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία κατά την έναρξη της θεραπείας. Η μείωση του καρδιακού ρυθμού συνήθως αρχίζει μέσα σε μια ώρα από την πρώτη δόση, και είναι πιο έντονη τις πρώτες 6 ώρες. Η αρνητική χρονοτρόπος δράση του Gilenya εμμένει πέραν των 6 ωρών και υποχωρεί σταδιακά τις επόμενες ημέρες της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4 για λεπτομέρειες). Έχουν υπάρξει αναφορές βραδείας κολποκοιλιακής αγωγιμότητας, με μεμονωμένες αναφορές παροδικού πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού με αυτόματη αποδρομή (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).\nΕάν η υπερδοσολογία αφορά την πρώτη έκθεση στο Gilenya, είναι σημαντικό να παρακολουθηθούν οι ασθενείς με συνεχές (πραγματικού χρόνου) ΗΚΓ και μετρήσεις του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης ανά ώρα, τουλάχιστον κατά τις πρώτες 6 ώρες (βλ. παράγραφο 4.4).\nΕπιπλέον, εάν μετά από 6 ώρες ο καρδιακός ρυθμός είναι <45 bpm ή το ΗΚΓ στις 6 ώρες μετά την πρώτη δόση εμφανίζει κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου ή υψηλότερου βαθμού ή εμφανίζει διάστημα QTc ≥500 msec, η παρακολούθηση πρέπει να παρατείνεται τουλάχιστον κατά τη διάρκεια της νύκτας και μέχρις ότου υποχωρήσουν τα ευρήματα. Η εμφάνιση κολποκοιλιακού αποκλεισμού τρίτου βαθμού οποιαδήποτε στιγμή πρέπει επίσης να οδηγεί σε παρατεταμένη παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένης και της ολονύκτιας παρακολούθησης.\nΟύτε η αιμοδιύλιση ούτε η πλασμαφαίρεση οδηγούν σε απομάκρυνση της φινγκολιμόδης από τον οργανισμό.\nΦαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA27\nΗφινγκολιμόδη είναι τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης. Η φινγκολιμόδη μεταβολίζεται από την κινάση της σφιγγοσίνης στο δραστικό μεταβολίτη φωσφορική φινγκολιμόδη.\nΗφωσφορική φινγκολιμόδη προσδένεται σε μικρές νανογραμμομοριακές συγκεντρώσεις στον υποδοχέα 1 της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P) που βρίσκεται στα λεμφοκύτταρα και διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να συνδεθεί στον S1P υποδοχέα 1 που βρίσκεται στα νευρικά κύτταρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Δρώντας ως λειτουργικός ανταγωνιστής των υποδοχέων S1P στα λεμφοκύτταρα, η φωσφορική φινγκολιμόδη αναστέλλει την ικανότητα των λεμφοκυττάρων να εξέρχονται από τους λεμφαδένες, προκαλώντας ανακατανομή μάλλον, παρά μείωση, των λεμφοκυττάρων. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι αυτή η ανακατανομή μειώνει τη διήθηση των παθογόνων λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των προ-φλεγμονωδών Th17 κυττάρων, στο ΚΝΣ, όπου θα συμμετείχαν στη φλεγμονή και στη βλάβη του νευρικού ιστού. Μελέτες σε ζώα και in vitro πειράματα δείχνουν ότι η φινγκολιμόδη μπορεί ακόμη να δρα μέσω αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς S1P στα νευρικά κύτταρα.\nΜέσα σε 4-6 ώρες από την πρώτη δόση της φινγκολιμόδης 0,5 mg, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μειώνεται σε περίπου 75% της αρχικής τους τιμής στο περιφερικό αίμα. Με συνεχή καθημερινή χορήγηση, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων συνεχίζει να μειώνεται για διάστημα δύο εβδομάδων, προσεγγίζοντας έναν ελάχιστο αριθμό περίπου 500 κύτταρων/μικρόλιτρο ή περίπου το 30% της αρχικής τους τιμής. Το δεκαοκτώ τοις εκατό των ασθενών εμφάνισε ελάχιστο αριθμό κάτω από 200 κύτταρα/μικρόλιτρο τουλάχιστον μία φορά. Οι χαμηλοί αριθμοί λεμφοκυττάρων διατηρούνται με συνεχιζόμενη καθημερινή αγωγή. Η πλειονότητα των Τ και Β λεμφοκυττάρων κυκλοφορούν φυσιολογικά μέσω των οργάνων του λεμφικού συστήματος και είναι τα κύτταρα που κυρίως επηρεάζονται από τη φινγκολιμόδη. Περίπου το 15-20% των Τ λεμφοκυττάρων ανήκουν στον φαινότυπο των Δραστικών Κυττάρων Μνήμης, και είναι κύτταρα σημαντικά για την περιφερική\nανοσοεπιτήρηση. Δεδομένου ότι αυτό το υποσύνολο λεμφοκυττάρων, κατά κανόνα, δεν κυκλοφορεί στα όργανα του λεμφικού συστήματος, δεν επηρεάζεται από τη φινγκολιμόδη. Η αύξηση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων γίνεται εμφανής μέσα σε ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας με φινγκολιμόδη και, κατά κανόνα, επιτυγχάνονται φυσιολογικοί αριθμοί μέσα σε έναν έως δύο μήνες.\nΗχρόνια χορήγηση φινγκολιμόδης οδηγεί σε ήπια μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων σε περίπου 80% της αρχικής τους τιμής. Τα μονοκύτταρα δεν επηρεάζονται από τη φινγκολιμόδη.\nΗφινγκολιμόδη προκαλεί παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού και επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Η μέγιστη μείωση του καρδιακού ρυθμού παρατηρείται εντός 6 ωρών μετά τη δόση, με το 70% της αρνητικής χρονοτρόπου δράσης να εμφανίζεται την πρώτη ημέρα. Με συνεχή χορήγηση, ο καρδιακός ρυθμός επανέρχεται στην αρχική τιμή μέσα σε ένα μήνα. Η μείωση του καρδιακού ρυθμού που επάγει η φινγκολιμόδη μπορεί να αναστραφεί με παρεντερικές δόσεις ατροπίνης ή ισοπρεναλίνης. Η εισπνεόμενη σαλμετερόλη έχει επίσης αποδειχθεί ότι ασκεί μέτρια θετική χρονοτρόπο δράση. Με την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη υπάρχει αύξηση των πρόωρων κολπικών συστολών, αλλά δεν υπάρχει αυξημένο ποσοστό κολπικής μαρμαρυγής/κολπικού πτερυγισμού ή κοιλιακών αρρυθμιών ή έκτακτων κοιλιακών συστολών. Η θεραπεία με φινγκολιμόδη δε συσχετίζεται με μείωση της καρδιακής παροχής. Η ανταπόκριση της καρδιάς στο αυτόνομο νευρικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ημερήσιας διακύμανσης του καρδιακού ρυθμού και της ανταπόκρισης σε άσκηση, δεν επηρεάζονται από τη θεραπεία με φινγκολιμόδη.\nΗ θεραπεία με φινγκολιμόδη με εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις 0,5 και 1,25 mg για δύο εβδομάδες δεν συσχετίζεται με ανιχνεύσιμη αύξηση της αντίστασης των αεραγωγών όπως αυτή υπολογίζεται με τον FEV1 και την συχνότητα μέγιστης εκπνεόμενης ροής (FEF) 25-75. Ωστόσο, εφάπαξ δόσεις φινγκολιμόδης ≥5 mg (10πλάσια της συνιστώμενης δόσης) συσχετίζονται με δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αντίστασης των αεραγωγών. Θεραπεία με φινγκολιμόδη με πολλαπλές δόσεις 0,5, 1,25 ή 5 mg δε συσχετίζεται με διαταραχή της οξυγόνωσης ή του αποκορεσμού οξυγόνου με άσκηση ή με αύξηση της αντιδραστικότητας των αεραγωγών σε μεθαχολίνη. Άτομα υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη παρουσιάζουν φυσιολογική βρογχοδιασταλτική ανταπόκριση σε εισπνεόμενους β-αγωνιστές.\nΗαποτελεσματικότητα του Gilenya έχει καταδειχθεί σε δύο μελέτες που αξιολόγησαν άπαξ ημερησίως δόσεις της φινγκολιμόδης 0,5 mg και 1,25 mg σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα- διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RRMS). Και στις δύο μελέτες περιελήφθησαν ασθενείς που είχαν παρουσιάσει ≥2 υποτροπές τα 2 προηγούμενα έτη ή ≥1 υποτροπή το προηγούμενο έτος. Η Βαθμολογία στην Κλίμακα Εκτεταμένης Αναπηρίας (EDSS) κυμαινόταν από 0 έως 5,5. Μια τρίτη μελέτη που αφορούσε τον ίδιο πληθυσμό ασθενών ολοκληρώθηκε μετά την έγκριση του Gilenya.\nΗΜελέτη D2301 (FREEDOMS) ήταν μια 2-ετής τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 1.272 ασθενείς (n=425 σε 0,5 mg, 429 σε 1,25 mg, 418 σε εικονικό φάρμακο). Οι διάμεσες τιμές για τα χαρακτηριστικά στην έναρξη ήταν: ηλικία 37 έτη, διάρκεια νόσου 6,7 έτη, και βαθμολογία EDSS 2,0. Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στη δόση των 0,5 mg και 1,25 mg σε οποιοδήποτε καταληκτικό σημείο.\nΠίνακας 1: Μελέτη D2301 (FREEDOMS): Κύρια αποτελέσματα\nΚλινικά καταληκτικά σημεία\nΕτήσια συχνότητα υποτροπών (πρωτεύον\nΠοσοστό ασθενών που παραμένουν ελεύθεροι\nυποτροπών στους 24 μήνες\nΠοσοστό με Επιβεβαιωμένη στο 3-μηνο Εξέλιξη\nΚαταληκτικά σημεία MRI\nΔιάμεσος (μέσος) αριθμός νέων ή μεγεθυσμένων\nεστιών Τ2 εντός 24 μηνών\nΔιάμεσος (μέσος) αριθμός ενισχυμένων με Gd\nεστιών τον Μήνα 24\nΔιάμεση (μέση) % μεταβολή του όγκου του\nεγκεφάλου σε 24 μήνες\nΕξέλιξη της αναπηρίας οριζόμενη ως αύξηση της EDSS κατά 1 μονάδα η οποία\nεπιβεβαιώνεται 3 μήνες αργότερα\n** p<0,001, *p<0,05 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο\nΌλες οι αναλύσεις των κλινικών καταληκτικών σημείων ήταν με πρόθεση θεραπείας. Οι αναλύσεις MRI χρησιμοποίησαν αξιολογήσιμο σύνολο δεδομένων.\nΟι ασθενείς που συμπλήρωσαν τη βασική μελέτη FREEDOMS, διάρκειας 24 μηνών, είχαν τη δυνατότητα να ενταχθούν σε μια μελέτη επέκτασης (D2301E1), τυφλοποιημένης δόσης και να λάβουν φινγκολιμόδη. Συνολικά εισήλθαν 920 ασθενείς (n=331 συνέχισαν με 0,5 mg, 289 συνέχισαν με 1,25 mg, 155 μετέβησαν από εικονικό φάρμακο σε 0,5 mg και 145 μετέβησαν από εικονικό φάρμακο σε 1,25 mg). Μετά από 12 μήνες (μήνας 36), 856 ασθενείς (93%) συμμετείχαν ακόμη στη μελέτη. Μεταξύ των μηνών 24 και 36, η ετήσια συχνότητα υποτροπών (ARR) για τους ασθενείς σε 0,5 mg στη βασική μελέτη που παρέμειναν στα 0,5 mg ήταν 0,17 (0,21 στη βασική μελέτη). Η ARR για τους ασθενείς που μετέβησαν από το εικονικό φάρμακο σε φινγκολιμόδη 0,5 mg ήταν 0,22 (0,42 στη βασική μελέτη).\nΣυγκρίσιμα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε μια επαναληπτική μελέτη της φινγκολιμόδης, διάρκειας 2 ετών, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάσεως ΙΙΙ σε 1.083 ασθενείς (n=358 σε 0,5 mg, 370 σε 1,25 mg, 355 σε εικονικό φάρμακο) με RRMS (D2309, FREEDOMS 2). Οι διάμεσες τιμές των χαρακτηριστικών των ασθενών στην έναρξη της μελέτης ήταν: ηλικία 41 έτη, διάρκεια νόσου 8,9 έτη, βαθμολογία EDSS 2,5.\nΠίνακας 2: Μελέτη D2309 (FREEDOMS 2): Κύρια αποτελέσματα\nΠοσοστό με Επιβεβαιωμένη στο 3-μηνο\nΕξέλιξη της Αναπηρίας †\nΔιάμεσος (μέσος) αριθμός νέων ή\nμεγεθυσμένων εστιών Τ2 εντός 24 μηνών\nΔιάμεσος (μέσος) αριθμός εστιών ενισχυμένων\nμε Gd τον Μήνα 24\nεπιβεβαιώνεται 3 μήνες αργότερα.\n** p<0,001 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.\nΗ μελέτη D2302 (TRANSFORMS) ήταν μια 1–ετής τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο (ιντερφερόνη β-1a) μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 1.280 ασθενείς (n=429 σε 0,5 mg, 420 σε 1,25 mg, 431 σε ιντερφερόνη βήτα-1a, 30 μg με ενδομυϊκή ένεση μία φορά την εβδομάδα). Οι διάμεσες τιμές των χαρακτηριστικών στην έναρξη της μελέτης ήταν: ηλικία\n36 έτη, διάρκεια νόσου 5,9 έτη, και βαθμολογία EDSS 2,0. Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δόσεις των 0,5 mg και 1,25 mg στα καταληκτικά σημεία της μελέτης.\nΠίνακας 3: Μελέτη D2302 (TRANSFORMS): Κύρια αποτελέσματα\nβήτα-1a, 30 μg\nυποτροπών στους 12 μήνες\nΤ2 εστιών εντός 12 μηνών\nμε Gd στους 12 μήνες\nεγκεφάλου σε 12 μήνες\nΕξέλιξη της αναπηρίας οριζόμενη ως αύξηση κατά 1 μονάδα της EDSS η οποία\np<0,01,** p<0,001, συγκριτικά με την ιντερφερόνη βήτα-1a\nΟι ασθενείς που συμπλήρωσαν τη βασική μελέτη TRANSFORMS, διάρκειας 12 μηνών, είχαν τη δυνατότητα να ενταχθούν σε μια μελέτη επέκτασης (D2302E1), τυφλοποιημένης δόσης και να λάβουν φινγκολιμόδη. Συνολικά εισήλθαν 1.030 ασθενείς, ωστόσο 3 από αυτούς τους ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία, (n=356 συνέχισαν με 0,5 mg, 330 συνέχισαν με 1,25 mg, 167 μετέβησαν από ιντερφερόνη βήτα-1α σε 0,5 mg και 174 από ιντερφερόνη βήτα-1α σε 1,25 mg). Μετά από 12 μήνες (μήνας 24), 882 ασθενείς (86%) συμμετείχαν ακόμη στη μελέτη. Μεταξύ των μηνών 12 και 24, η ΑRR για τους ασθενείς σε φινγκολιμόδη 0,5 mg στη βασική μελέτη που παρέμειναν στα 0,5 mg ήταν 0,20 (0,19 στη βασική μελέτη). Η ARR για τους ασθενείς που μετέβησαν από ιντερφερόνη βήτα-1α σε φινγκολιμόδη 0,5 mg ήταν 0,33 (0,48 στη βασική μελέτη).\nΤα συγκεντρωτικά αποτελέσματα των Μελετών D2301 και D2302 έδειξαν σταθερή και στατιστικά σημαντική μείωση της ετήσιας συχνότητας υποτροπών σε σχέση με το συγκριτικό φάρμακο σε υποομάδες που ορίστηκαν με βάση το φύλο, την ηλικία, την προηγούμενη θεραπεία για σκλήρυνση κατά πλάκας, τη δραστηριότητα της νόσου ή τα επίπεδα αναπηρίας στην έναρξη της μελέτης.\nΠεραιτέρω αναλύσεις των δεδομένων των κλινικών δοκιμών κατέδειξαν σταθερά θεραπευτικά αποτελέσματα στις υποομάδες ασθενών με υψηλής δραστηριότητας υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας.\nΟ Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Gilenya σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη σκλήρυνση κατά πλάκας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).\nΔεδομένα φαρμακοκινητικής αποκτήθηκαν από υγιείς εθελοντές, από ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και από ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας.\nΟ φαρμακολογικά δραστικός μεταβολίτης υπεύθυνος για την αποτελεσματικότητα είναι η φωσφορική φινγκολιμόδη.\nΗαπορρόφηση της φινγκολιμόδης είναι βραδεία (tmax 12-16 ώρες) και εκτεταμένη (≥85%). Η φαινόμενη απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 93% (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 79-111%). Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο αίμα επιτυγχάνονται μέσα σε 1 έως 2 μήνες μετά από άπαξ ημερησίως χορήγηση και τα επίπεδα σταθερής κατάστασης είναι περίπου 10 φορές υψηλότερα σε σχέση με την αρχική δόση.\nΗπρόσληψη τροφής δεν επηρεάζει τη Cmax ή την έκθεση (AUC) στη φινγκολιμόδη. Η Cmax της φωσφορικής φινγκολιμόδης παρουσίασε μικρή μείωση κατά 34% αλλά η έκθεση (AUC) παρέμεινε αμετάβλητη. Επομένως, το Gilenya μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα (βλ. παράγραφο 4.2).\nΗφινγκολιμόδη κατανέμεται σε μεγάλο βαθμό στα ερυθρά αιμοσφαίρια, με το κλάσμα στα αιμοσφαίρια να είναι 86%. Η φωσφορική φινγκολιμόδη παρουσιάζει μικρότερη πρόσληψη από τα αιμοσφαίρια της τάξης του <17%. Η φινγκολιμόδη και η φωσφορική φινγκολιμόδη συνδέονται ισχυρά με πρωτεΐνες (>99%).\nΗφινγκολιμόδη κατανέμεται εκτεταμένα σε σωματικούς ιστούς με όγκο κατανομής περίπου\n1.200 260 λίτρα. Μία μελέτη σε τέσσερα υγιή άτομα, τα οποία έλαβαν μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ραδιοιωδιοεπισημασμένου αναλόγου της φινγκολιμόδης, απέδειξε ότι η φινγκολιμόδη διεισδύει στον εγκέφαλο. Σε μία μελέτη σε 13 άρρενες ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, οι οποίοι έλαβαν Gilenya 0,5 mg/ημέρα, η μέση ποσότητα φινγκολιμόδης (και φωσφορικής φινγκολιμόδης) στο σπέρμα της εκσπερμάτισης, σε σταθερή κατάσταση, ήταν περίπου 10.000 φορές χαμηλότερη από την από του στόματος χορηγηθείσα δόση (0,5 mg).\nΒιομετασχηματισμός Η φινγκολιμόδη μετασχηματίζεται στον άνθρωπο με αναστρέψιμη στερεοεκλεκτική φωσφορυλίωση\nστο φαρμακολογικά δραστικό (S)-εναντιομερές της φωσφορικής φινγκολιμόδης. Η φινγκολιμόδη αποβάλλεται με οξειδωτικό βιομετασχηματισμό καταλυόμενο κυρίως μέσω του CYP4F2 και πιθανώς άλλων ισοενζύμων και με επακόλουθη αποδόμηση ομοιάζουσα με εκείνη των λιπαρών οξέων σε αδρανείς μεταβολίτες. Παρατηρήθηκε επίσης σχηματισμός φαρμακολογικά αδρανών μη πολικών κεραμιδικών αναλόγων της φινγκολιμόδης. Το κύριο ένζυμο που συμμετέχει στο μεταβολισμό της φινγκολιμόδης έχει εν μέρει ταυτοποιηθεί και πιθανόν να είναι είτε το CYP4F2 είτε το CYP3A4.\nΜετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση [14C] φινγκολιμόδης, τα μείζονα σχετιζόμενα με τη φινγκολιμόδη συστατικά στο αίμα, όπως συνάγεται από τη συμβολή τους στην AUC έως 34 ημέρες μετά τη δόση των ολικών ραδιοσημασμένων συστατικών, είναι η ίδια η φινγκολιμόδη (23%), η φωσφορική φινγκολιμόδη (10%) και αδρανείς μεταβολίτες (μεταβολίτης M3 καρβοξυλικού οξέος (8%), κεραμιδικός μεταβολίτης M29 (9%) και κεραμιδικός μεταβολίτης M30 (7%)).\nΗ κάθαρση της φινγκολιμόδης στο αίμα είναι 6,32,3 l/h και ο μέσος φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) είναι 6-9 ημέρες. Τα επίπεδα φινγκολιμόδης και φωσφορικής φινγκολιμόδης στο αίμα μειώνονται παράλληλα στην τελική φάση, γεγονός που οδηγεί σε παρόμοιους χρόνους ημίσειας ζωής και για τις δύο.\nΜετά από χορήγηση από του στόματος, περίπου το 81% της δόσης αποβάλλεται βραδέως στα ούρα ως αδρανείς μεταβολίτες. Η φινγκολιμόδη και η φωσφορική φινγκολιμόδη δεν αποβάλλονται αναλλοίωτες στα ούρα, αλλά τα μείζονα συστατικά βρίσκονται στα κόπρανα, σε ποσότητες που αντιπροσωπεύουν ποσοστό μικρότερο από 2,5% της δόσης η καθεμιά. Μετά από 34 ημέρες, η ανάκτηση της χορηγούμενης δόσης είναι 89%.\nΓραμμικότητα Οι συγκεντρώσεις της φινγκολιμόδης και της φωσφορικής φινγκολιμόδης αυξάνονται με εμφανώς\nανάλογο της δόσης τρόπο μετά από πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις 0,5 mg ή 1,25 mg.\nΧαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες ασθενών Η φαρμακοκινητική της φινγκολιμόδης και της φωσφορικής φινγκολιμόδης δεν διαφέρουν σε άνδρες\nκαι γυναίκες, σε ασθενείς διαφορετικής εθνοτικής προέλευσης, ή σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.\nΣε άτομα με ήπια, μέτρια, ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α, Β, και C), δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στη Cmax της φινγκολιμόδης, όμως η έκθεση στη φινγκολιμόδη (AUC) αυξήθηκε αντίστοιχα κατά 12%, 44%, και 103%. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C), η Cmax της φωσφορικής φινγκολιμόδης μειώθηκε κατά 22% και η AUC δεν μεταβλήθηκε ουσιαστικά. Η φαρμακοκινητική της φωσφορικής φινγκολιμόδης δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της φινγκολιμόδης παραμένει αμετάβλητος σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, όμως παρατείνεται κατά περίπου 50% σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.\nΗφινγκολιμόδη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) (βλ. παράγραφο 4.3). Η φινγκολιμόδη πρέπει να ξεκινάει με προσοχή σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).\nΗκλινική εμπειρία και οι πληροφορίες για την φαρμακοκινητική σε ασθενείς ηλικίας άνω των\n65 ετών είναι περιορισμένες. Το Gilenya πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 4.2).\nΠαιδιατρικός πληθυσμός Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα από μια μελέτη μεταμόσχευσης νεφρού στην οποία\nσυμπεριελήφθησαν 7 παιδιά ηλικίας άνω των 11 ετών (μελέτη FTY720A0115). Η σύγκριση αυτών των δεδομένων με εκείνα υγιών ενηλίκων εθελοντών είναι περιορισμένης σημασίας και δεν μπορούν να εξαχθούν έγκυρα συμπεράσματα σχετικά με τις ιδιότητες της φαρμακοκινητικής της φινγκολιμόδης σε παιδιά.\nΤο προκλινικό προφίλ ασφάλειας της φινγκολιμόδης εκτιμήθηκε σε ποντικούς, αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Τα μείζονα όργανα-στόχοι ήταν το λεμφικό σύστημα (λεμφοπενία και λεμφική ατροφία), οι πνεύμονες (αυξημένο βάρος, υπερτροφία λείων μυών στην βρογχοκυψελιδική συμβολή) και η καρδιά (αρνητική χρονοτρόπος επίδραση, αύξηση της αρτηριακής πίεσης, περιαγγειακές μεταβολές και εκφυλισμός του μυοκαρδίου) σε αρκετά είδη, τα αιμοφόρα αγγεία (αγγειοπάθεια) σε αρουραίους μόνο σε δόσεις 0,15 mg/kg και υψηλότερες, σε 2-ετή μελέτη, δόσεις που αντιπροσωπεύουν περίπου 4πλάσιο περιθώριο με βάση τη συστηματική έκθεση του ανθρώπου (AUC) με ημερήσια δόση 0,5 mg.\nΔεν παρατηρήθηκαν στοιχεία καρκινογένεσης σε 2-ετή μελέτη σε αρουραίους σε από του στόματος δόσεις φινγκολιμόδης έως τη μέγιστη ανεκτή δόση των 2,5 mg/kg, η οποία αντιπροσωπεύει κατά προσέγγιση 50πλάσιο περιθώριο με βάση τη συστηματική έκθεση του ανθρώπου (AUC) στη δόση των 0,5 mg. Ωστόσο, σε μια 2-ετή μελέτη σε ποντικούς, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα κακοήθους λεμφώματος σε δόσεις 0,25 mg/kg και άνω που αντιπροσωπεύουν κατά προσέγγιση 6πλάσιο περιθώριο με βάση τη συστηματική έκθεση του ανθρώπου (AUC) με ημερήσια δόση 0,5 mg.\nΗφινγκολιμόδη δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνος ούτε προκάλεσε κατάτμηση χρωμοσωμάτων σε μελέτες σε ζώα.\nΗφινγκολιμόδη δεν είχε καμία επίδραση στον αριθμό/την κινητικότητα του σπέρματος ή στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους έως την υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε\n(10 mg/kg), η οποία αντιπροσωπεύει κατά προσέγγιση 150πλάσιο περιθώριο με βάση τη συστηματική έκθεση του ανθρώπου (AUC) με ημερήσια δόση 0,5 mg.\nΗφινγκολιμόδη ήταν τερατογόνος στον αρουραίο όταν χορηγήθηκε σε δόσεις 0,1 mg/kg ή υψηλότερες. Η έκθεση των αρουραίων στο φάρμακο, σε αυτή τη δόση, ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών στη θεραπευτική δόση (0,5 mg). Στις συχνότερες εμβρυϊκές σπλαγχνικές δυσμορφίες συμπεριλαμβάνονταν ο μονήρης αρτηριακός κορμός και το έλλειμμα μεσοκοιλιακού διαφράγματος.\nΗτερατογόνος δράση σε κουνέλια δεν κατέστη δυνατόν να αξιολογηθεί πλήρως, όμως παρατηρήθηκε αυξημένη εμβρυϊκή θνητότητα με δόσεις 1,5 mg/kg και υψηλότερες, και μείωση των βιωσίμων εμβρύων καθώς επίσης και καθυστερημένη ανάπτυξη εμβρύων με 5 mg/kg. Η έκθεση στο φάρμακο των κουνελιών σε αυτές τις δόσεις ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών.\nΣε αρουραίους, η επιβίωση νεογνών γενιάς F1 μειώθηκε στην πρώιμη περίοδο μετά τον τοκετό με δόσεις που δεν προκαλούσαν μητρική τοξικότητα. Ωστόσο, τα σωματικά βάρη, η ανάπτυξη, η συμπεριφορά και η γονιμότητα των F1 δεν επηρεάστηκαν από τη θεραπεία με φινγκολιμόδη.\nΗ φινγκολιμόδη απεκκρίθηκε στο γάλα των υπό θεραπεία ζώων κατά τη γαλουχία σε συγκεντρώσεις διπλάσιες έως τριπλάσιες εκείνων που μετρήθηκαν στο μητρικό πλάσμα. Η φινγκολιμόδη και οι μεταβολίτες της διαπέρασαν τον πλακούντιο φραγμό σε έγκυα κουνέλια.\nΔεν αναμένεται κίνδυνος για το περιβάλλον λόγω της χρήσης του Gilenya από ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας.\nΠυρήνας καψακίου: Μαγνήσιο στεατικό Μαννιτόλη\nΠερίβλημα του καψακίου: Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ζελατίνη\nΜελάνι εκτύπωσης: Κόμμεα λάκκας (E904) Αφυδατωμένη αλκοόλη Ισοπροπυλική αλκοόλη Βουτυλική αλκοόλη Προπυλενογλυκόλη Κεκαθαρμένο ύδωρ Αμμωνίας πυκνής διάλυμα Καλίου υδροξείδιο\nΣιδήρου υδροξείδιο μαύρο (Ε172) Σιδήρου υδροξείδιο κίτρινο (Ε172) Διοξείδιο του τιτανίου (E171)\nΣυσκευασίες κυψέλης PVC/PVDC/αλουμινίου που περιέχουν 7, 28 ή 98 σκληρά καψάκια ή πολυσυσκευασίες που περιέχουν 84 (3 συσκευασίες των 28) σκληρά καψάκια.\nΣυσκευασίες διάτρητης κυψέλης μονάδας δόσης PVC/PVDC/αλουμινίου που περιέχουν 7x1 σκληρά καψάκια.\nΗμερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Μαρτίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 23 Νοεμβρίου 2015


Νέο Πριγκίπισσα 30M Megayacht να Πρεμιέρα στο Boot Düsseldorf\nΑριθμός Hull ένα από Princess Yachts νέα γραμμή 30m θα ξεκινήσει κάποια στιγμή αυτό το μήνα και στη συνέχεια να το δρόμο της από το Ηνωμένο Βασίλειο της ρίξει προς τη Γερμανία όπου θα κάνει πρεμιέρα στο Boot DÃ¼sseldorf στα μέσα Ιανουαρίου.\nΠαρά το γεγονός ότι είναι ο μικρότερος από τους ναυπηγεία προσφορές Μ Class, η πριγκίπισσα 30M διαθέτει μεγάλες ευκολίες σκάφος που περιλαμβάνουν ένα αναδιπλούμενο μπαλκόνι έξω από το σαλούν, ένα κύριο κατάστρωμα κύρια καμπίνα με φεγγίτες και γωνιά πρωινού, αξιοσημείωτα χαρακτηριστικά για ένα σκάφος με ένα 30.45 LOA. Έχει επίσης ένα προαιρετικό υδρομασάζ στο flybridge. Η καμπίνα διαθέτει επίσης τι πριγκίπισσα ζητά μια διάταξη αντίστροφης καμπίνα με κρεβάτι που βρίσκεται έναντι του εμπρός μεγαλύτερο διάφραγμα και αντιμετωπίζει πρύμνη. Αυτή η διάταξη είναι μοναδική για τα σκάφη M Class.\nΠριγκίπισσα κρατά μερικά από τα DA © cor υλικά στο σκοτάδι, λέγοντας ότι μόνο τμήμα σχεδιασμού in-house του έχει τυλιχτεί μερικά πάνελ με δέρμα. Ωστόσο, ορισμένες πέτρες, ξύλα και άλλα υλικά είναι σύμφωνα με πληροφορίες αποκλειστικά για τα έργα M Class.\nΚαμία ημερομηνία ντεμπούτο για την αμερικανική εκδοχή της πριγκίπισσας 30M, η οποία αναμένεται να έχει τελική ταχύτητα της τάξης μέσα 20-κόμπο, έχει ανακοινωθεί, αν ο κατασκευαστής το τακτοποιεί συνήθως εντός ενός έτους από την Ευρωπαϊκή modelâ πρεμιέρα � ™ s .


«Μακρόνησος: Το νησί των εξορίστων», ένα αφιέρωμα του Der Spiegel | BLOKO\nΑρχική / Γερμανία / Ελλάδα / Ιστορία / ΚΚΕ / Μμε / «Μακρόνησος: Το νησί των εξορίστων», ένα αφιέρωμα του Der Spiegel\n«Μακρόνησος: Το νησί των εξορίστων», ένα αφιέρωμα του Der Spiegel\n7/02/2018 11:33:00 μ.μ. Γερμανία , Ελλάδα , Ιστορία , ΚΚΕ , Μμε Edit\nΈνα μεγάλο αφιέρωμα για τη Μακρόνησο και την ιστορία της δημοσιεύει το γερμανικό περιοδικό Der Spiegel στην ηλεκτρονική του έκδοση. «Δυόμισι μίλια από το νότιο άκρο της Αττικής- η\nΜακρόνησος είναι το νησί των εξορισμένων. Με ερείπια που δεν περιγράφει κανένας ταξιδιωτικός οδηγός. Επειδή δεν είναι από την ένδοξη αρχαιότητα, αλλά από μια άλλη, σκοτεινή εποχή. Μόνο μία φορά το χρόνο έχει επισκέπτες. Η Μακρόνησος είναι έρημη, μόνο μερικά κατσίκα περιπλανιούνται στους λόφους. Το νησί αυτό άνοιξε ένα χάσμα στην ελληνική κοινωνία, βαθύ και ανυπέρβλητο, όπως ήταν για τους εξόριστους τα πέντε χιλιόμετρα νερού μεταξύ του νησιού και της ηπειρωτικής χώρας. Ένα ταμπού, μέχρι σήμερα» γράφει το Der Spiegel και ξεκινά την αφήγηση:\nΑυτός είναι ο λόγος που έγιναν μαζικές διαδηλώσεις στην Αθήνα τον Δεκέμβριο του 1944. Η ελληνική αστυνομία άνοιξε πυρ σκοτώνοντας δεκάδες διαδηλωτές . Την άγρια ??33ωρη μάχη κέρδισε η κυβέρνηση με βρετανική υποστήριξη. Το αποτέλεσμα της εξέγερσης του Δεκέμβρη ("Δεκεμβριανά») ανάγκασε το Εθνικό Απελευθερωτικό Μέτωπο να εγκρίνει τον αφοπλισμό και τη διάλυση του ΕΛΑΣ στις 12 Φεβρουαρίου 1945. Αλλά δεν δέχτηκε την ήττα και αποσύρθηκε στα βουνά. Οι κομμουνιστές μποϊκοτάρισαν τις εκλογές τον Μάρτιο του 1946, και ένα βράδυ οι αντάρτες τους εισέβαλαν σε ένα αστυνομικό τμήμα καθιστώντας σαφές ότι ο πόλεμος συνεχίζεται.


Προσήχθησαν τρεις που φέρονται να είχαν μιλήσει τηλεφωνικά με τη νεκρή φοιτήτρια απ’ το Διδυμότειχο – EVROS NEWS\nΠολύ κοντά στην εξιχνίαση του εγκλήματος της 21χρονης φοιτήτριας από το Διδυμότειχο που σπούδαζε στην Ρόδο και όλα δείχνουν ότι δολοφονήθηκε, φαίνεται ότι βρίσκονται οι αξιωματικοί του Λιμενικού Σώματος που διενεργούν τις σχετικές έρευνες.\nΣύμφωνα με πληροφορίες που επικαλείται η Ροδιακή, στο ανακριτικό γραφείο της Λιμενικής Αστυνομίας, προσήχθησαν τρία άτομα, που εκτιμάται ότι γνώριζαν τη φοιτήτρια και μίλησαν μαζί της στο τηλέφωνο το τελευταίο χρονικό διάστημα. Έχει ζητηθεί άρση του τηλεφωνικού απορρήτου προκειμένου να διαπιστωθεί με ποιους μίλησε τις τελευταίες ημέρες της εξαφάνισης της και παράλληλα υπάρχει βίντεο από κάμερα ασφαλείας καταστήματος που την δείχνει να επιβιβάζεται σε αυτοκίνητο πριν την εξαφάνιση της.\nΗ άτυχη Ελένη Τοπαλούδη, κόρη του Αντιδημάρχου Διδυμοτείχου Γιάννη Τοπαλούδη, βρέθηκε νεκρή στις 28 Νοεμβρίου πάνω σε βράχια στην περιοχή «Φώκια» στους Πεύκους.\nΟ πατέρας της που προσπαθεί να σταθεί όρθιος και με όση δύναμη του έχει απομείνει από τον τραγικό χαμό του παιδιού του ζητάει να βρεθούν ο δράστης ή οι δράστες που έκοψαν το νήμα της ζωής του παιδιού του, μίλησε στο protothema.gr, όπου είπε:\n«Mίλησα με τον ιατροδικαστή και μου είπε ότι ο θάνατος προήλθε από πνιγμό αλλά είχε εμφανή σημάδια στραγγαλισμού στο λαιμό της το κοριτσάκι μου! Όλα αυτά μου τα είπε προφορικά ο ιατροδικαστής και τώρα περιμένω τις τοξικολογικές εξετάσεις. Την πέταξαν στη θάλασσα και πνίγηκε από τη στιγμή που μπήκε νερό στους πνεύμονες. Την πέταξαν 50 χλμ μακριά από τη Ρόδο.\nΤο μόνο που γνωρίζω ως πληροφορία από το Λιμεναρχείο είναι ότι την Τρίτη το βράδυ, η κόρη μου μιλούσε με μια φίλη της στο facebook και η Ελένη είπε στη φίλη της “θα σου κλείσω τώρα το τηλέφωνο γιατί κάποιος μου χτυπάει την πόρτα”. Προφανώς σε κάποιον άνοιξε την πόρτα, δεν ξέρω πραγματικά τι να πω. Από εκείνο το βράδυ δεν ξαναμίλησε με κανέναν. Την ψάχναμε κι εγώ και η μητέρα της, αλλά μάταια. Την Τετάρτη το πρωί παίρναμε τηλέφωνο κάποιες φιλενάδες της, αλλά δεν γνώριζαν τίποτα. Μετά ανέλαβε η αστυνομία και το Λιμεναρχείο ώσπου τη βρήκαμε νεκρή”.\nΗ 21χρονη Ελένη σπούδαζε τα τελευταία τρία χρόνια στο Πανεπιστήμιο Αιγαίου στο Τμήμα Μεσογειακών Σπουδών, στη Ρόδο. Είχε άριστες σχέσεις με την οικογένειά της, με την οποία ήταν ιδιαίτερα δεμένη και είχε τακτική επικοινωνία.\nΣυνάντηση με την Υφυπουργό Προστασίας του Πολίτη κα. Κατερίνα Παπακώστα…


Χουάν Ντε Σαντιάγο Φεβρουάριος 27, 2020 Αγωνιστικά Νέα Αφήστε ένα σχόλιο\n[Vc_row] [vc_column] [vc_column_text] [/vc_column_text][vc_empty_space][vc_column_text]Ο 2ος γύρος του WORCS στο Taft της Καλιφόρνια διαμορφώθηκε ώστε να είναι διαφορετικός για τους αναβάτες μας.\nΗ ομάδα ήταν έτοιμη για το δεύτερο και τελικό αγώνα στην Taft για το έτος. Αν και η πίστα είχε προετοιμαστεί ουσιαστικά το ίδιο, η φύση της μητέρας είχε άλλα σχέδια. Το προκριματικό και η πρακτική του Σαββάτου κατέληξαν να είναι πολύ κηλίδες και υγρές για τους αναβάτες μας. Χρειάστηκε ένα επίπεδο ποικιλομορφίας για την αντιμετώπιση των συνθηκών με ωριμότητα και σεβασμό. Οι αναβατήρες έπεφταν προς τα αριστερά και προς τα δεξιά και ήταν ένα ρίχνω για το αποτέλεσμα των προκριματικών για τους Mason Ottersberg και Tyler Lynn.\nΜέχρι το πρωί της Κυριακής ο ήλιος έλαμπε και η πίστα διαμορφώθηκε έτσι ώστε να είναι μια γρήγορη και άνετη διάταξη. Οι Justin seeds, Mason Ottersberg και Tyler Lynn ήταν όλοι έτοιμοι να αντιμετωπίσουν την πρόκληση των 2 ωρών ενάντια στις δυσάρεστες συνθήκες με τις τετράγωνες άκρες για τις οποίες είναι γνωστός ο Taft.[/vc_column_text][vc_empty_space][/vc_column][/vc_row][vc_row][vc_column ][vc_column_text]\nΟ Τάιλερ ανέβηκε από τη συντριβή του στην Τάφτ πριν από δύο εβδομάδες και βγήκε από ταλάντευση. Κερδίζοντας το qualifica του Σάββατο και επίσης κυριαρχεί στην κατηγορία του την Κυριακή. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι θα είναι κορυφαίος pro στο μέλλον και είμαστε ενθουσιασμένοι που είμαστε μαζί του μέσα από τη διαδικασία.\nΜε τα λόγια του- «Έσπρωξα σκληρά στο τέλος και είχα περάσει ένα κενό 40 δευτερολέπτων στο δευτερόλεπτο. Σούπερ αντλήθηκε για να κερδίσει τον γύρο μου 2 και να βγει με ένα εκτεταμένο προβάδισμα πόντων. Σίγουρα δεν θα μπορούσε να το κάνει χωρίς όλους τους καταπληκτικούς χορηγούς μας !! "\nΟ Τζάστιν έκανε κάποιες μεγάλες αλλαγές στη μοτοσυκλέτα του στο γύρο 2. Μπορούμε να δούμε ότι αρχίζει να παίρνει πιο άνετα και πάλι μετά την απόδοσή του κατά τη διάρκεια του αγώνα της Κυριακής. Έδειξε ξανά μια σταθερή ταχύτητα και κάνουμε ό, τι είναι δυνατόν για να τον βοηθήσουμε να τελειοποιήσει το πρόγραμμά του, βλέποντας ότι μπορεί να φτάσει στο βάθρο.\nΜε τα λόγια του- «Έπεσα πίσω στην 7η θέση, αλλά έσπρωξα σκληρά και έμεινα σε δύο τροχούς για να τελειώσω την ημέρα στην πρώτη 5 με την 5η θέση. Η ομάδα και εγώ κάνουμε αλλαγές για να με κάνουν πιο άνετα εκεί έξω και αποδίδει. "\nSHARON MOWELL 2η θέση\nΗ Σαρόν βελτιώνει τις δεξιότητές της στο GP κάθε Σαββατοκύριακο και ήταν μια γρήγορη μαθητή. Το δεύτερο βάθρο της στη σειρά φέτος και ψάχνει να συνεχίσει το σερί. Με τα λόγια της «Ένα σαββατοκύριακο που χρειάστηκε, άρχισε να βρέχει ενώ ευθυγραμμίζαμε κάτι που μου αρέσει. Έβγαινε στον αγωνιστικό χώρο αμέσως από το ρόπαλο. Πήγα μπροστά από το δεύτερο και δεν κοίταξα πίσω, χτυπώντας την στον τελευταίο γύρο ήρθα στα πούλια σε ένα σταθερό δευτερόλεπτο. Διασκεδαστικό και ατημέλητο αγώνα. "\nCAITLYN KURTZ 2η θέση\nΗ Caitlyn Kurtz είναι ένας από τους αναβάτες υποστήριξης και έχει προχωρήσει πολύ καλά. Στόχος μας είναι να την οδηγήσουμε μέχρι την τάξη υπέρ των γυναικών τα επόμενα χρόνια. Έχει πολλά φυσικά ταλέντα που την καθιστά εύκολο να προπονηθεί καθώς αγωνιζόμαστε όλα αυτά τα χρόνια.\nΜε τα λόγια της «Το Σάββατο το πρωί ήταν ο πρώτος μου αγώνας WORCS ποτέ Είχα μια αρχή στο πακέτο αλλά κατάφερα να φτάσω στη δεύτερη θέση στις δύο πρώτες στροφές του αγώνα. από τους είχα έναν υπέροχο αγώνα και έκανα ό, τι μπορούσα για να συμβαδίσω με τον ηγέτη. Κατάφερα να μείνω σε εντυπωσιακή θέση, περίπου 4 έως 8 δευτερόλεπτα πίσω για τους πρώτους γύρους, αλλά απλά δεν μπόρεσα να φτάσω σε θέση να περάσω. Διατήρησα μια σταθερή θέση για το υπόλοιπο του αγώνα και κατέληξα στη δεύτερη θέση στην κατηγορία Γυναικών εμπειρογνωμόνων. Βρήκα ότι ανταγωνίζομαι καλύτερα σε αυτό το επίπεδο, πρέπει πραγματικά να δουλέψω περισσότερο στο κλιματιστικό μου. Ένα σαββατοκύριακο καλά, άρχισε να βρέχει ενώ ευθυγραμμίζαμε που είναι ο τύπος του εδάφους μου αρέσει. Έβγαινε στον αγωνιστικό χώρο αμέσως από το ρόπαλο. Πήγα μπροστά από το δεύτερο και δεν κοίταξα πίσω, χτυπώντας την στον τελευταίο γύρο ήρθα στα πούλια σε ένα σταθερό δευτερόλεπτο. Διασκεδαστικό και ατημέλητο αγώνα. "\nKyle Peters Κλινικές Τίτλος AMA Arenacross


Πραντέλι και μαθήματα προπονητικής... - Sportdog.gr - Αθλητικά Νέα | Ειδήσεις | Sport\n11/06/12 - 09:05\nΠραντέλι και μαθήματα προπονητικής...\nΜία ενδιαφέρουσα ανάλυση στον τρόπο που αγωνίστηκε η Ιταλία, στο παιχνίδι εναντίον της Ισπανίας, μας έστειλε στο [email protected] αναγνώστης και πιστεύουμε πως αξίζει τον κόπο να τη διαβάσετε...\nΜαθήματα προπονητικής από τον κύριο Πραντέλι\nΑποκλείεται. Κάποιο λάθος έχει γίνει. 3-5-2; Η πρώτη φράση που είπα όταν είδα τις συνθέσεις. Μετά σκέφτηκα ότι το κατενάτσιο είναι η σίγουρη λύση όταν το ρόστερ σου είναι το χειρότερο της ιστορίας σου-βάσει ονομάτων, όταν υπάρχει το σκάνδαλο των στημένων αγώνων στο πρωτάθλημα σου και όταν αντίπαλος σου είναι η πρωταθλήτρια κόσμου και κάτοχος του ευρωπαϊκού τροπαίου.\nΔιαψεύστηκα στα πρώτα δέκα λεπτά. Η Ισπανία έπαιξε χωρίς επιθετικό! Το ότι ο Φάμπρεγκας σε μερικά ματς της Μπαρτσελόνα έπαιξε σέντερ φορ ή καλύτερα στη διάταξη που δίνεται πριν την έναρξη ήταν το τελευταίο όνομα στη διάταξη 4-3-3 δεν τον καθιστά σέντερ φορ. Αυτό είχε αποτέλεσμα η περιοχή της Ιταλίας να μην είχε μόνιμα έναν παίκτη της Ισπανίας αλλά να μπαινοβγαίνουν Ινιέστα ,Σίλβα, Φάμπρεγκας.\nΟ κύριος Πραντέλι έπαιξε με λίμπερο τον Ντε Ρόσι που υποψιάζομαι ούτε στις προπονήσεις της Ρόμα είχε δοκιμαστεί σ αυτόν το ρόλο. Στόπερ ναι, μπορεί να είχε παίξει ακόμη και σε επίσημο αγώνα αλλά η θέση του λίμπερο είναι πιο περίπλοκη, πρέπει να γίνεις δεκάρι στην αμύνα, να παίζεις με μυαλό και απλά να ξέρεις μπάλα . Άλλωστε είναι σύνηθες αμυντικά χαφ να χρησιμοποιούνται ως στόπερ και τούμπαλιν όπως έκανε ο Μουρίνιο με τον Πέπε στη Ρεάλ ή ακόμη και στην Ελλάδα ο Φερρέιρα χρησιμοποίησε τον Κατσουράνη ως στόπερ. Μη έχοντας οι Ισπανοί καθαρό σέντερ φορ δύο στόπερ ήταν άχρηστα καθώς ο Ντε Ρόσι σε ελεύθερο ρόλο καθάριζε οποιαδήποτε κάθετη περνούσε από το κέντρο και ακλουθούσε οποιοδήποτε Ισπανό έμπαινε στην περιοχή. Και το έκανε εξαιρετικά.\nΕπίσης γεμίζοντας το κέντρο ο κύριος Πραντέλι αποδιοργάνωσε τους αντιπάλους που δεν μπορούσαν να επιβάλλουν το γνωστό τρόπο παιχνιδιού τους που είναι το καθηλωτικό passing game της Μπαρτσελόνα. Γιατί ας μη γελιόμαστε η μισή Ισπανία είναι η Ρεαλ κι η άλλη μισή η Μπαρτσελόνα, η οποία μισή αναλαμβάνει το επιθετικό μέρος με Ινιέστα,Τσάβι,Φάμπρεγκας,Μπουσκέτς. Αδυνατώντας να γυρίζουν την μπάλα έξω από την περιοχή της Ιταλίας ώστε να βγει η κάθετη πάσα υποχρεώθηκαν να στείλουν την μπάλα στα άκρα και να βγαίνουν άσκοπες σέντρες καθώς κανείς από τους επιτιθέμενους Ισπανούς δεν φημίζεται ως δεινός κεφαλοσφαιριστής συν τη διαφορά ύψους έναντι των Κιελίνι,Μπονούτσι .\nΣτον επιθετικό τομέα οι Ιταλοί στηρίχτηκαν στις ατομικές εμπνεύσεις των Κασάνο Μπαλοτέλι οι οποίες ήταν θετικές μέχρι το σημείο που έβγαινε ο εγωισμός τους και η θέληση τους να επιβεβαιώσουν ότι όντως είναι περίεργοι τύποι-βλ. τετ α τετ Μπαλοτέλι που νομίζεις ότι μετάνιωσε που έκλεψε την μπάλα από το Ράμος και για να επανορθώσει ήθελε να του προσφέρει το βραβείο του καλύτερου τάκλιν της χρονιάς. Η επιθετική δυσλειτουργία φάνηκε με τις αλλαγές του σοβαρού, ώριμου Ντι Νατάλε που δεν σπατάλησε το μισό γκολ που του πρόσφερε ο άνθρωπος που τόσα χρόνια βγάζει του ψωμί του από τις ασίστ και την όρεξη του δημιουργικού Τζιοβίνκο.\nΤο μόνο που μπορείς να καταλογίσες στον κύριο Πραντέλι είναι ότι με την είσοδο του Τόρες δεν οπισθοχώρησε τον Μότα και αλλαγή του συστήματος σε 4-4-2 καθώς ο Ντε Ρόσι επωμίστηκε το μαρκάρισμα του Τόρες και πολλές φορές το κέντρο της άμυνας ήταν αφύλαχτο. Αποτέλεσμα ήταν να κινδυνέψει αρκετές φορές λόγω της ταχύτητας του Τόρες και των ατομικών ενεργειών του Χέσους Νάβας που ταλαιπώρησε αρκετά τους Ιταλούς αμυντικούς. Ωστόσο δε φταίει μόνο αυτό αλλά και το ότι ανέβηκε όλη η ομάδα 20 μέτρα.\nΘέλεις λόγω ενθουσιασμού, θέλεις λόγω καλής εμφάνισης και πίστης στη νίκη. Όποιος και να ήταν ο λόγος δεκτός γιατί η Ιταλία διέψευσε τους πάντες με την εμφάνιση της και ήθελε την υπέρβαση. Επίσης έδειξε ότι παρά την ανανέωση και τη απουσία ιστορικών παικτών όπως Τόττι, Ντελ Πιέρο, Ιντζάγκι μπορεί να διεκδικήσει τίτλους στο μέλλον..Ίσως όχι και στο πολύ μακρινό.. Η πρώτη Ιουλίου είναι κοντά.


Η ΦΑΡΜΑΚΟΓΛΩΣΣΑ ΚΙΡΚΗ: ΝΔ - Ποτάμι - ΠΑΣΟΚ συμπράττουν και «μένουν Ευρώπη»\nΟ πρώην τομεάρχης του Ποταμιού Λυκούργος Λιαρόπουλος, που έγινε ευρύτερα γνωστός με το ασυγκράτητο «Γερούν γερά» μετά την πρώτη συνάντηση Ντάισελμπλουμ -Βαρουφάκη, γελούσε δίπλα στον Άδωνι Γεωργιάδη και τον Θάνο Πλεύρη.\nΉταν ένα μόνο από τα στιγμιότυπα στα οποία απαθανατίστηκε η προσέγγιση στελεχών των τριών κομμάτων της λεγόμενης φιλοευρωπαϊκής αντιπολίτευσης (ΝΔ, Ποτάμι, ΠΑΣΟΚ) κατά τη διάρκεια της διαδήλωσης με κεντρικό σύνθημα «Μένουμε Ευρώπη», την προηγούμενη Πέμπτη το απόγευμα.\nΕίχε προηγηθεί κοινή προσπάθεια από βουλευτές και πολιτευτές που πήραν πάνω τους την προσπάθεια να μαζευτεί κόσμος στην πλατεία Συντάγματος. Στα social media τα έδωσαν όλα από τον Γ. Μουρούτη μέχρι τον Οδ. Κωνσταντινόπουλο και από τον Γ. Κουμουτσάκο μέχρι την Ε. Χριστοφιλοπούλου.\nΟ πρώην υπουργός του ΠΑΣΟΚ Γ. Ραγκούσης ανέβαζε φωτογραφίες στη διάρκεια της κινητοποίησης εκφράζοντας τη συγκίνησή του γι' αυτό που συνέβαινε, την ώρα που η Σοφία Βούλτεψη έκανε δηλώσεις στα κανάλια.\nΣτα κεντρικά δελτία ειδήσεων, τόσο στο Μέγκα όσο και στον Σκάι, το γεγονός προβλήθηκε σχεδόν ως ιστορικής σημασίας, ενώ η «γραμμή» ότι «μίλησε η σιωπηρή πλειοψηφία» διαχύθηκε σε όλο το μνημονιακό τόξο.\nΗ διαδήλωση αυτή ήταν πράγματι η πρώτη μεγάλη αντικυβερνητική κινητοποίηση μετά τις εκλογές και προβλήθηκε ως αμιγώς φιλοευρωπαϊκή, ενώ ήταν (και) βαθύτατα αντιπολιτευτική, σε μια συγκυρία εξαιρετικά κρίσιμη ενόψει της έκτακτης Συνόδου Κορυφής για το ελληνικό ζήτημα τη Δευτέρα.\nΗ σημασία της δεν εξαντλείται στην αυθόρμητη συμμετοχή πολιτών που ανησυχούν για την ελληνική παρουσία στην ευρωζώνη ούτε στο «καπέλωμα» που τους έγινε από τα κόμματα και ειδικά από τη ΝΔ που πρωταγωνίστησε.\nΗ σημασία της εκτείνεται στο ότι το μήνυμα της πλατείας λειτουργεί ως πρόπλασμα για τη δημιουργία μιας «ευρωπαϊκής συμπαράταξης» που προορίζεται να δοκιμαστεί στις επόμενες εκλογές.\nΗ ιδέα είναι η ένταξη της ΝΔ, του Ποταμιού και του ΠΑΣΟΚ σε ένα συμμαχικό σχήμα που θα μπορούσε να έχει - σύμφωνα με όσα συζητιούνται στο παρασκήνιο - ως επικεφαλής τον Γ. Στουρνάρα, τον Δ. Αβραμόπουλο ή τον Π. Πικραμμένο.\nΤα τρία κόμματα δεν χρειάζεται να διαλυθούν αφού υπάρχει τρόπος να διεκδικηθεί το μπόνους των 50 εδρών στο πρώτο κόμμα εφόσον δημιουργηθεί νέος πολιτικός φορέας στον οποίο θα προσχωρήσουν.\nΑρχιτέκτονας του εγχειρήματος - στο πολιτικό επίπεδο - είναι ο πρόεδρος της ΝΔ Αντώνης Σαμαράς, ο οποίος έτσι θα μπορούσε να διατηρήσει την παραμονή του στην ηγεσία της ΝΔ εξουδετερώνοντας - για κάποιο διάστημα τουλάχιστον- τους δελφίνους.\nΤην προηγούμενη εβδομάδα είχε συναντήσεις με τον ΠτΔ, τον Κ. Καραμανλή και τον Κ. Σημίτη, ενώ λέγεται ότι θα επιδιώξει να δει και τον Λ. Παπαδήμο.\nΣε όλες του τις συναντήσεις, με βάση τις διαρροές, εκδηλώνει την ανησυχία του για την ευρωπαϊκή προοπτική της χώρας και ζητά ενεργοποίηση όλων των φιλοευρωπαϊκών δυνάμεων προκειμένου να αποφευχθεί ρήξη με την ευρωζώνη.\nΑνάλογες ανησυχίες έχουν επιχειρηματίες, τραπεζίτες, μιντιάρχες που ενθαρρύνουν στο παρασκήνιο μια ευρωπαϊκή συμμαχία στην πολιτική σκηνή.\nΟ πρώην υπουργός Οικονομικών Α. Παπαδόπουλος και ο πρύτανης της ΑΣΟΕΕ Δ. Γάτσιος ακούγονται ως πρόσωπα που θα μπορούσαν να παίξουν ρόλο στην ηγετική ομάδα ενός τέτοιου σχήματος, το οποίο το ονειρεύονται και στις Βρυξέλλες.\nΟ ενθουσιασμός με τον οποίο η Κομισιόν υποδέχθηκε τη διαδήλωση «Μένουμε Ευρώπη» (θα υποβάλει σχετική ερώτηση τη Δευτέρα ο αντιπρόεδρος του ευρωπαϊκού κοινοβουλίου Δ. Παπαδημούλης) ήταν πολύ ενδεικτικός της πολιτικής ανάγνωσης που γίνεται από το ευρωσύστημα των εσωτερικών εξελίξεων.\nΤην επόμενη εβδομάδα ο επικεφαλής του Ποταμιού Στ. Θεοδωράκης θα συναντηθεί με τον Επίτροπο Π. Μοσκοβισί και θα έχει δείπνο εργασίας με πρωθυπουργούς της ευρωζώνης στο περιθώριο της Συνόδου Κορυφής της ΕΕ την Πέμπτη. Είναι καλεσμένος του πρωθυπουργού του Βελγίου Γκι Φερχόφστατ.\nΤι κι αν είναι απλώς ένας πολιτικός αρχηγός αντιπολιτευόμενου κόμματος του 6%; Για τους έξω είναι ο κατάλληλος μεταφορέας μηνυμάτων και - με λίγη τύχη - θα ήταν ένας ιδανικός ρυθμιστής των εξελίξεων.\nΑναρτήθηκε από Kirki στις 10:23 μ.μ.


Σιδερένια και γρήγορα πίσω Σοφία!\nHome Αθλήματα Ποδηλασία Σιδερένια και γρήγορα πίσω Σοφία!\nWednesday, 13 May 2015 04:21\nΔυστυχώς οι υπεύθυνοι-ανεύθυνοι στον χώρο του αθλητισμού στην Ελλάδα, δεν περιορίζονται στα μεγάλα και λαοφιλή αθλήματα που όλοι τους βλέπουμε και τους γνωρίζουμε, αλλά ακόμα και σε αυτά που συγκεντρώνουν λιγότερο τα φώτα της δημοσιότητας.\nΜόνο ως ανεύθυνη μπορεί να χαρακτηριστεί η επιλογή της Ελληνικής Ομοσπονδίας Ποδηλασίας, για μία εντελώς ακατάλληλη και επικίνδυνη διαδρομή στο Κατσιμίδι για το πρωτάθλημα Αττικής.\nΑυτή λοιπόν η κακή διαδρομή, λίγο έλειψε σήμερα να κοστίσει τη ζωή της αθλήτριας του Παναθηναϊκού Σοφίας Κατσούλη!\nΣε κάποιο σημείο της διαδρομής και έπειτα από μία μεγάλη κατηφόρα, υπήρχε μία τεράστια λακούβα χωρίς κανένα προειδοποιητικό. Έτσι λοιπόν, η αθλήτρια του Παναθηναϊκού, ενώ είχε αναπτύξει μεγάλη ταχύτητα λόγω του κατηφορικού δρόμου, δεν πρόλαβε να αποφύγει τη λακούβα και έπεσε πολύ άσχημα στον δρόμο. Το αποτέλεσμα της πτώσης ήταν ένα διπλό κάταγμα στην δεξιά κλείδα.\nΚαι σαν να μην έφτανε ο ήδη κακός σχεδιασμός του αγώνα, δεν υπήρχε επίσης όπως προβλέπεται ασθενοφόρο, με αποτέλεσμα η Σοφία να περιμένει με διπλό κάταγμα στο σημείο της πτώσης για περίπου μιάμιση ώρα μέχρι να φτάσει το νοσοκομειακό όχημα που ειδοποιήθηκε να έρθει.\nΤελικά η Σοφία μεταφέρθηκε στο νοσοκομείο όπου διέγνωσαν οι γιατροί ότι θα χρειαστεί επέμβαση.\nΦυσικά, μέσα σε μία τόσο κωμικοτραγική κατάσταση, δεν θα μπορούσε να λείπει το κερασάκι στην τούρτα. Οι «υπεύθυνοι» του αγώνα δεν θεώρησαν ότι το περιστατικό αυτό ήταν αρκετό για να σταματήσουν την εκδήλωση και αν ήταν στο χέρι τους θα συνεχιζόταν κανονικά. Οι αθλητές του Παναθηναϊκού όμως, μαζί και με άλλους αθλητές από διάφορα σωματεία, διαμαρτυρήθηκαν έντονα και κάπου εκεί αυτός ο ανεκδιήγητος από πλευράς σχεδιασμού, αγώνας έλαβε τέλος.\nΗ Σοφία εκτός από σπουδαία αθλήτρια, είναι και αγωνίστρια και θα επιστρέψει ακόμα πιο δυνατή, όμως ο απαράδεκτος σχεδιασμός της Ελληνικής Ομοσπονδίας Ποδηλασίας είναι κάτι που σε καμία περίπτωση δεν πρέπει να περάσει έτσι.\nΟ έφορος του τμήματος, Γιώργος Φωκάς εξέδωσε την ακόλουθη ανακοίνωση νωρίτερα σήμερα:\n«Ο Παναθηναϊκός Α.Ο, σεβόμενος τον σοβαρό τραυματισμό της αθλήτριας, Σοφίας Κατσούλη, στο σημερινό αγώνα, δεν θα ανακοινώσει αποτελέσματα του Τοπικού Πρωταθλήματος. Ευχόμαστε καλή ανάρρωση στην Σοφία και επειδή γνωρίζουμε ότι είναι "σκληρό καρύδι" και δεν το βάζει κάτω, οι συναθλητές/τριες της, περιμένουν να την ξανά δούνε με το καλό πάνω στο ποδήλατο!».\nΑπό πλευράς μας θέλουμε να ευχηθούμε στη Σοφία περαστικά και σιδερένια, να είναι δυνατή και να γνωρίζει πως στην οικογένεια του Παναθηναϊκού κανείς δεν είναι ποτέ μόνος!\nMore in this category: « Τίτλοι\tΠροκήρυξη διασυλλογικών αγώνων ποδηλασίας Παναθηναϊκού Α.Ο. »


Τι έδειξε η ιατροδικαστική εξέταση για τον θάνατο της Βρετανίδας που σκοτώθηκε από ταχύπλοο – e-volos\nΠρώτη καταχώρηση: Τρίτη, 1 Σεπτεμβρίου 2020, 18:45\nΑπό αιμορραγία που προκλήθηκε από τα πολλαπλά τραύματα τα οποία έφερε εσωτερικά και εξωτερικά πέθανε η 60χρονη Βρετανίδα, η οποία παρασύρθηκε από ταχύπλοο σκάφος ενώ κολυμπούσε στο Αυλάκι της Κασιώτης στην Κέρκυρα το πρωί της Δευτέρας.\nΗ ιατροδικαστική εξέταση, ολοκληρώθηκε σήμερα και σύμφωνα με τον ιατροδικαστή, Γιάννη Αϊβατίδη, η άτυχη γυναίκα έζησε για λίγα μόνο λεπτά μετά το ατύχημα. Ο ιατροδικαστής κατά τις ίδιες πληροφορίες ξεκαθάρισε ότι ο θάνατός της δεν προήλθε από πνιγμό.\nΠαράλληλα, τρία νεαρά άτομα Αγγλικής υπηκοότητας, οι οικογένειες των οποίων έχουν βίλες στη ΒΑ Κέρκυρα, ανακρίνονται για το ενδεχόμενο εμπλοκής τους στο θάνατο της 60χρονης Claire Glatman.\nΟδηγίες και τήρηση νομοθεσίας που σώζουν ζωές\nΠροσοχή! Αυτά προσέχουμε ως λουόμενοι ή ως χειριστές ταχυπλόων.\nΟδηγίες προς τους λουομένους\nΣε διαφορετική περίπτωση, οι λουόμενοι θα πρέπει να παραμένουν εντός των περιοχών που καθορίζονται από τις κόκκινες σημαδούρες κατά μήκος της παραλίας.\nΝα μη χρησιμοποιούν τους καθορισμένους διαύλους σκαφών που βρίσκονται κάθετα των παραλίων.\nΜε πληροφορίες από ΕΡΤ, corfupress.com\nΤην Πέμπτη αντί της Παρασκευής τα προσωρινά στοιχεία για το ΑΕΠ το β΄τρίμηνο\nΈνας Αφροαμερικανός σκοτώθηκε από την αστυνομία στο Λος ‘Αντζελες


9W 4 Inch Recessed LED Downlights Cuthole 75mm Κατασκευαστές και Προμηθευτές Κίνα - Εργοστάσιο Τιμή - Siosun Φωτισμός Τεχνολογία\n9W 4 ίντσες LED φώτα κάτω από το φως Cuthole 75mm\n9W IP65 Λαμπτήρες φωτισμού COB με ενσωματωμένο φωτισμό LED. Γωνία δέσμης 25/40/60/90 / 120degree είναι διαθέσιμες. Διάσταση: D90 * 50mm, Τρύπα κοπής: D75mm. Σχεδιασμός ελατηριωτού κλιπ, εύκολο στην εγκατάσταση. Χρησιμοποιείται ευρέως σε καταστήματα, γραφεία, ξενοδοχεία, κλπ.\nCOB ή SMD\nΒρίσκεται στην ευημερούσα πόλη, Dongguan, Siosun Φωτισμός Τεχνολογίας είναι γνωστό ως ένας από τους κορυφαίους κατασκευαστές και τους προμηθευτές των 9w 4 ιντσών εσοχή οδήγησε downlights κούρεμα 75mm. Το εργοστάσιό μας έχει μεγάλη ποσότητα από 9w 4 ιντσών εσοχή οδήγησε κάτω από τα φώτα cuthole 75mm σε απόθεμα τώρα. Καλώς ήρθατε στη χονδρική υψηλής ποιότητας και ανταγωνιστικές τιμές LED φώτα που γίνονται στην Κίνα από εμάς.\n30W Dimmable Εσωτερική COB LED Track Spotlight\n25W Dimmable Commerical LED φωτισμός κοπής για κατάσ...\n9W 4 ίντσες COB LED χωνευτά φωτιστικά


Τα 10 καλύτερα ξενοδοχεία κοντά σε: Bentinck House Hotel\nΤα καλύτερα ξενοδοχεία κοντά σε: Bentinck House Hotel, Λονδίνο\nΞενοδοχεία κοντά σε: Bentinck House Hotel\nBentinck House Hotel: Διαβάστε κριτικές\nΣε οποιαδήποτε απόσταση από: Bentinck House Hotel\nΕξειδικευμένα καταλύματα (1.980)\nΦίλτροΣε οποιαδήποτε απόσταση από: Bentinck House Hotel\n0,1 χλμ. από Bentinck House Hotel\n0,2 χλμ. από Bentinck House Hotel\n0,3 χλμ. από Bentinck House Hotel\n0,4 χλμ. από Bentinck House Hotel\n0,5 χλμ. από Bentinck House Hotel\n0,6 χλμ. από Bentinck House Hotel\n49 Gloucester Place, Λονδίνο W1U 8JE, Αγγλία