Gazyvaro (obinutuzumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC15 – RXed.eu | ET\nAvaleht / G / Gazyvaro\nGazyvaro (obinutuzumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC15\nRavimi nimetus Gazyvaro\nATC kood L01XC15\nGazyvaro 1000 mg infusioonilahuse kontsentraat.\nÜks viaal 40 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg obinutuzumabi, mis vastab lahjendamiseelsele kontsentratsioonile 25 mg/ml.\nObinutuzumab on IgG1 alamklassi kuuluv II tüüpi humaniseeritud CD20-vastane monoklonaalne antikeha, mis on saadud parenteraalse B-Ly1 hiire antikeha humaniseerimisel ja toodetud hiina hamstri munasarja rakuliinis rekombinantse DNA tehnoloogia abil.\nSelge, värvitu kuni kergelt pruunikas vedelik.\nGazyvaro kombinatsioonis kloorambutsiiliga on näidustatud täiskasvanutel, kellel on eelnevalt ravimata krooniline lümfoidne leukeemia (KLL) ja kaasuvad haigused, mille tõttu ei sobi ravi fludarabiini täisannusega (vt lõik 5.1).\nGazyvaro kombinatsioonis bendamustiiniga, millele järgneb Gazyvaro säilitusravi, on näidustatud follikulaarse lümfoomiga (FL) patsientide raviks, kes ei saavutanud ravivastust või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda.\nGazyvaro’t tuleb manustada kogenud arsti hoolika järelevalve all tingimustes, kus on koheseks kasutamiseks käepärast kõik vajalikud elustamisvahendid.\nTuumorilahustussündroomi (TLS) profülaktika ja premedikatsioon\nTuumorilahustussündroom võib tekkida patsientidel, kellel on suur kasvajakoormus ja/või suur tsirkuleerivate lümfotsüütide arv (> 25 x 109/l) ja/või neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 70 ml/min) ning need patsiendid peavad saama profülaktikat. Profülaktika peab sisaldama piisavat hüdratsiooni ja\nurikostaatikumide (nt allopurinooli) või muu sobiva ravi nagu uraatoksüdaasi (nt rasburikaasi) manustamist, alustades 12…24 tundi enne Gazyvaro infusiooni algust vastavalt tavapraktikale (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad vajaduse korral saama korduvat profülaktikat enne iga järgnevat infusiooni.\nProfülaktika ja premedikatsioon infusiooniga seotud reaktsioonide (infusion related reactions, IRR) vältimiseks\nPremedikatsioon infusiooniga seotud reaktsioonide riski vähendamiseks on toodud tabelites 1 ja 2 (vt ka lõik 4.4). Premedikatsioon kortikosteroidiga on soovitatav FL-iga patsientidele ja kohustuslik KLL-iga patsientidele esimese tsükli ajal (vt tabel 1). Premedikatsiooni järgnevate infusioonide puhul ja muud premedikatsiooni tuleb manustada vastavalt allpool kirjeldatule.\nGazyvaro intravenoosse infusiooni ajal võib infusiooniga seotud reaktsiooni sümptomina tekkida hüpotensioon. Seetõttu tuleks kaaluda antihüpertensiivse ravi peatamist 12 tundi enne igat Gazyvaro infusiooni, kogu infusiooni vältel ja esimese manustamisjärgse tunni jooksul (vt lõik 4.4).\nTabel 1 Enne Gazyvaro infusiooni manustatav premedikatsioon, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide riski KLL-iga patsientidel (vt lõik 4.4)\n1 tund enne Gazyvaro\nVähemalt 30 minutit\nPatsiendid, kellel ei\ninfusiooni ajal IRR-i\nPatsiendid, kellel tekkis\neelmise infusiooni puhul\n(1. või 2. raskusastme)\n3. raskusastme IRR\n> 25 x 109/l enne\n1100 mg prednisooni/prednisolooni või 20 mg deksametasooni või 80 mg metüülprednisolooni. Hüdrokortisooni ei tohi kasutada, sest see ei ole olnud efektiivne infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissageduse vähendamisel.\n2nt 1000 mg atsetaminofeeni/paratsetamooli\n3nt 50 mg difenhüdramiini\nTabel 2 Enne Gazyvaro infusiooni manustatav premedikatsioon, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide riski FL-iga patsientidel (vt lõik 4.4)\n1100 mg prednisooni/prednisolooni või 20 mg deksametasooni või 80 mg metüülprednisolooni. Hüdrokortisooni ei tohi kasutada, sest see ei ole olnud efektiivne IRR-ide esinemissageduse vähendamisel.\nKrooniline lümfoidne leukeemia (KLL, kombinatsioonis kloorambutsiiliga1)\nGazyvaro soovitatav annus KLL-iga patsientidele kombinatsioonis kloorambutsiiliga on toodud tabelis 3.\nGazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis kloorambutsiiliga on 1000 mg, manustatuna esimese 28-päevase ravitsükli 1. ja 2. päeva jooksul (või jätkub 1. päeval) ning 8. ja 15. päeval.\n1. ja 2. päeva infusiooniks tuleb ette valmistada kaks infusioonikotti (100 mg esimeseks päevaks ja 900 mg teiseks päevaks). Kui esimene kott on manustatud ilma infusioonikiirust muutmata või infusiooni katkestamata, võib teise koti manustada samal päeval (annuse edasilükkamine ei ole vajalik, premedikatsiooni ei korrata) eeldusel, et on olemas infusiooniks vajalik aeg, tingimused ja meditsiiniline järelevalve. Kui esimese 100 mg manustamise ajal muudetakse infusioonikiirust või katkestatakse infusioon, tuleb teine kott manustada järgmisel päeval.\nGazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis kloorambutsiiliga on 1000 mg, manustatuna iga tsükli 1. päeval.\nTabel 3 Kuue 28-päevase ravitsükli jooksul KLL-iga patsientidele manustatav Gazyvaro annus\n(või jätkub 1. päeval)\n1Teave kloorambutsiili annuse kohta vt lõik 5.1\nKuus 28-päevase kestusega ravitsüklit.\nHilinenud või vahelejäänud annused\nKui Gazyvaro kavandatud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik; ärge oodake järgmise plaanilise annuseni. Kinni tuleb pidada Gazyvaro annuste vahelisest ettenähtud intervallist.\nGazyvaro soovitatav annus FL-iga patsientidele kombinatsioonis bendamustiiniga on toodud tabelis 4.\nInduktsioonravi (kombinatsioonis bendamustiiniga2) 1. tsükkel\nGazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis bendamustiiniga on 1000 mg, manustatuna esimese 28-päevase ravitsükli 1., 8. ja 15. päeval.\nGazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis bendamustiiniga on 1000 mg, manustatuna iga 28-päevase ravitsükli 1. päeval.\nPatsiendid, kes reageerivad induktsioonravile (st esimesele 6 ravitsüklile) Gazyvaro ja bendamustiini kombinatsiooniga või kellel on stabiilne haigus, peavad jätkama säilitusravi ainult Gazyvaro’ga annuses 1000 mg üks kord iga 2 kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabub enne).\nTabel 4 Kuue 28-päevase ravitsükli jooksul FL-iga patsientidele manustatav Gazyvaro annus, millele järgneb Gazyvaro säilitusravi\nIga kahe kuu järel kahe aasta\njooksul või kuni haiguse\nkumb saabub enne)\nTeave bendamustiini annuse kohta vt lõik 5.1\nKuus 28-päevase kestusega ravitsüklit, millele järgneb säilitusravi üks kord iga kahe kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabub enne).\nKui Gazyvaro kavandatud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik; ärge oodake järgmise plaanilise annuseni. Induktsioonravi ajal tuleb kinni pidada Gazyvaro annuste vahelisest ettenähtud intervallist. Säilitusravi ajal jätkata järgnevate annuste puhul esialgset annustamisskeemi.\nAnnuse kohandamine ravi ajal (kõik näidustused)\nGazyvaro annuse vähendamine ei ole soovitatav.\nSümptomaatiliste kõrvaltoimete (sealhulgas IRR-ide) ohjamiseks vt lõik „Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel“ allpool või lõik 4.4.\nEakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).\nKerge kuni keskmise neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens [CrCl] 30...89 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 30 ml/min) ei ole Gazyvaro ohutus ja efektiivsus tõestatud.\nMaksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole Gazyvaro ohutus ja efektiivsus tõestatud. Erisoovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.\nGazyvaro ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.\nGazyvaro on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Seda tuleb manustada veeniinfusiooni teel selleks ettenähtud veenitee kaudu pärast lahjendamist (vt lõik 6.6). Gazyvaro’t ei tohi manustada kiire veenisüsti ehk boolusena.\nGazyvaro manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6.\nJuhised infusioonikiiruse valimiseks on toodud tabelites 5 ja 6.\nTabel 5 Tavapärane infusioonikiirus infusiooniga seotud reaktsioonide/ülitundlikkuse puudumisel KLL-iga patsientidel (infusiooniga seotud reaktsioonide korral vt „Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel“)\nManustada kiirusega 25 mg/tunnis 4 tunni\njooksul. Mitte suurendada infusioonikiirust.\nKui eelmise infusiooni ajal ei tekkinud\ninfusiooniga seotud reaktsiooni, manustada\nkiirusega 50 mg/tunnis.\nInfusioonikiirust võib suurendada\n50 mg/tunnis kaupa iga 30 minuti järel kuni\nmaksimaalse kiiruseni 400 mg/tunnis.\ninfusiooniga seotud reaktsiooni, kui lõplik\ninfusioonikiirus oli 100 mg/tunnis või kiirem, võib\ninfusioone alustada kiirusega 100 mg/tunnis ja\nsuurendada kiirust 100 mg/tunnis kaupa iga\n30 minuti järel kuni maksimaalse kiiruseni\nTabel 6 Tavapärane infusioonikiirus infusiooniga seotud reaktsioonide/ülitundlikkuse puudumisel FL-iga patsientidel (infusiooniga seotud reaktsioonide korral vt „Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel“)\nManustada kiirusega 50 mg/tunnis.\ninfusioonikiirus oli 100 mg/tunnis või kiirem,\nvõib infusioone alustada kiirusega\n100 mg/tunnis ja suurendada kiirust\n100 mg/tunnis kaupa iga 30 minuti järel kuni\nTegevusjuhised IRR-ide tekkimisel (kõik näidustused)\nInfusiooniga seotud reaktsioonide tekkimisel võib olla vaja ravi ajutiselt katkestada, infusioonikiirust vähendada või ravi Gazyvaro’ga lõpetada nagu allpool kirjeldatud (vt ka lõik 4.4).\n•4. raskusaste (eluohtlik): infusioon tuleb peatada ja ravi püsivalt lõpetada.\n•3. raskusaste (raske): infusioon tuleb ajutiselt lõpetada ja ravida sümptomeid. Pärast sümptomite taandumist võib infusiooni alustada uuesti eelnevalt kasutatud kiirusest (kiirusest, mida kasutati IRR-i tekkimise ajal) vähemalt poole väiksema kiirusega ning kui patsiendil ei teki ühtegi IRR-i sümptomit, võib infusioonikiirust suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabelid 5 ja 6). KLL-iga patsientidel, kes saavad 1. päeva (1. tsükkel) annuse kahe päeva peale jaotatuna, võib 1. päeva infusioonikiirust suurendada kuni\n25mg/tunnis 1 tunni möödudes, kuid mitte rohkem. Kui patsiendil tekib teist korda\n3.raskusastme IRR, tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada.\n•1.-2. raskusaste (kerge kuni keskmine): infusioonikiirust tuleb vähendada ja ravida sümptomeid. Sümptomite taandumisel võib infusiooni jätkata ning kui patsiendil ei teki ühtegi IRR-i sümptomit, võib infusioonikiirust uuesti suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabelid 5 ja 6). KLL-iga patsientidel, kes saavad 1. päeva\n(1. tsükkel) annuse kahe päeva peale jaotatuna, võib 1. päeva infusioonikiirust suurendada kuni\n25mg/tunnis 1 tunni möödudes, kuid mitte rohkem.\nEt parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (või märkida) selgelt patsiendi kaarti.\nInfusiooniga seotud reaktsioonid (IRR-id)\nGazyvaro’t saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid, mis tekkisid peamiselt esimese 1000 mg infusiooni ajal. IRR-id võivad olla seotud tsütokiini vabanemise sündroomiga, mida on kirjeldatud ka Gazyvaro’ga ravitud patsientidel. KLL-iga patsientidel, kellel kasutati lõigus 4.2 kirjeldatud kombineeritud meetmeid infusiooniga seotud reaktsioonide vältimiseks (kortikosteroid piisavas annuses, suukaudne valuvaigisti/antihistamiin, antihüpertensiivse ravimi vahelejätmine esimese infusiooni päeva hommikul ning 1. tsükli 1. päeva annuse manustamine 2 päeva jooksul), täheldati kõigi raskusastme IRR-ide esinemissageduse vähenemist. 3.-4. raskusastme IRR-ide esinemissagedus (saadud andmed põhinesid suhteliselt väikesel patsientide arvul) oli sarnane enne ja pärast meetmete rakendamist. Järgida tuleb IRR-ide tekkeriski vähendavaid meetmeid (vt lõik 4.2). Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus ja raskus vähenesid oluliselt pärast esimese 1000 mg infusiooni ning enamikel patsientidel ei esinenud Gazyvaro järgnevate manustamiste puhul infusiooniga seotud reaktsioone (vt lõik 4.8).\nEnamikel patsientidel (hoolimata näidustusest) olid infusiooniga seotud reaktsioonid kerged kuni keskmise raskusega ning need taandusid esimese infusiooni aeglustamise või ajutise peatamise järgselt, kuid kirjeldatud on ka raskeid ja eluohtlikke infusiooniga seotud reaktsioone, mis vajasid sümptomaatilist ravi. IRR-id ei pruugi olla kliiniliselt eristatavad immunoglobuliin E (IgE) vahendatud allergilistest reaktsioonidest (nt anafülaksia). Suure kasvajakoormuse ja/või KLL-i korral suure tsirkuleerivate lümfotsüütide arvuga [> 25 x 109/l]) patsientidel võib olla suurem risk raskete IRR-ide tekkeks. IRR-ide (sh raskete reaktsioonide) tekkerisk on suurem ka neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 50 ml/min) ning patsientidel, kellel on samaaegselt kumulatiivse haiguste hindamisskaala (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) skoor > 6 ja CrCl < 70 ml/min (vt lõik 4.8).\nKui patsiendil tekib IRR, tuleb tegutseda vastavalt reaktsiooni raskusastmele. 4. raskusastme infusiooniga seotud reaktsioonide korral tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada.\n3. raskusastme IRR-ide puhul tuleb infusioon ajutiselt katkestada ja manustada sümptomite raviks sobivat ravimit. 1.-2. raskusastme IRR-ide puhul tuleb infusioonikiirust vähendada ja ravida sümptomeid vastavalt vajadusele. Sümptomite taandumise järgselt võib infusiooni alustada uuesti (välja arvatud pärast 4. raskusastme reaktsioone) eelnevalt kasutatud kiirusest vähemalt poole väiksema kiirusega ning kui patsiendil ei teki sama raskusega sama kõrvaltoimet, võib infusioonikiirust uuesti suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel. Kui KLL-iga patsientidel ei olnud eelnev infusioonikiirus hästi talutav, tuleb järgnevate tsüklite puhul järgida 1. tsükli 1. ja 2. päeva infusioonikiiruse juhiseid (vt tabel 5 lõigus 4.2).\nPatsiendid ei tohi saada edasisi Gazyvaro infusioone, kui neil tekivad:\n•ägedad eluohtlikud respiratoorsed sümptomid,\n•4. raskusastme (st eluohtlik) IRR või\n•teist korda 3. raskusastme (pikaajaline/korduv) IRR (pärast esimese infusiooni jätkamist või järgneva infusiooni ajal).\nInfusiooni ajal ja infusioonijärgsel perioodil tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kellel on olemasolev südame- või kopsuhaigus. Gazyvaro veeniinfusiooni ajal võib tekkida hüpotensioon. Seetõttu tuleb kaaluda antihüpertensiivse ravi peatamist 12 tundi enne igat Gazyvaro infusiooni, infusiooni ajal ja esimese tunni jooksul pärast manustamist. Patsientide puhul, kellel on suur risk hüpertensiivse kriisi tekkeks, tuleb hinnata antihüpertensiivse ravimi manustamata jätmisega seotud kasu ja riske.\nÜlitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia\nGazyvaro-ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud anafülaksiat. Ülitundlikkust võib olla raske eristada infusiooniga seotud reaktsioonidest. Kui infusiooni ajal kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni (nt sümptomid tekivad tüüpiliselt pärast eelnevat ravimiga kokkupuudet ja väga harva esimese infusiooni ajal), tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada. Ravida ei tohi patsiente, kellel esineb teadaolev IgE-vahendatud ülitundlikkus obinutuzumabi suhtes (vt lõik 4.3).\nGazyvaro kasutamisel on kirjeldatud tuumorilahustussündroomi (TLS). Patsiendid, kellel on oht TLS-i tekkeks (nt suure kasvajakoormuse ja/või suure tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu [> 25 x 109/l] ja/või neerukahjustusega [kreatiniini kliirens < 70 ml/min] patsiendid), peavad saama profülaktikat.\nProfülaktika peab sisaldama piisavat hüdratsiooni ja urikostaatikumide (nt allopurinooli) või muu sobiva ravi nagu uraatoksüdaasi (nt rasburikaasi) manustamist, alustades 12…24 tundi enne Gazyvaro infusiooni vastavalt tavapraktikale (vt lõik 4.2). Esimestel ravipäevadel tuleb kõiki ohustatud patsiente hoolega jälgida, pöörates erilist tähelepanu neerufunktsioonile ning kaaliumi- ja kusihappesisaldusele. Järgida tuleb igasuguseid täiendavaid juhiseid vastavalt tavapraktikale. TLS-i raviks on näidustatud elektrolüütide tasakaalu häirete korrigeerimine, neerufunktsiooni ja vedelikutasakaalu jälgimine ning toetav ravi, sh dialüüs.\nGazyvaro-ravi ajal on kirjeldatud rasket ja eluohtlikku neutropeeniat, kaasa arvatud febriilset neutropeeniat. Neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida regulaarsete laborianalüüside abil kuni kõrvaltoime taandumiseni. Kui vajalik on ravi, tuleb seda manustada vastavalt kohalikele juhistele ning kaaluda ravi granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktoritega (G-CSF). Samaaegse infektsiooni nähtusid tuleb ravida vastavalt vajadusele. Raske või eluohtliku neutropeenia korral tuleks kaaluda annuse edasilükkamist. Üle 1 nädala kestnud raske neutropeeniaga patsientidel on tungivalt soovitatav antibakteriaalse profülaktika kasutamine kogu raviperioodi vältel, kuni neutropeenia on taandunud 1. või 2. raskusastmeni. Kaaluda tuleks ka viiruse- ja seenevastast profülaktikat (vt\nlõik 4.2). Kirjeldatud on ka hilist tüüpi neutropeenia (mis tekib 28 päeva pärast ravi lõppu) või pikaajalise neutropeenia (mis püsib üle 28 päeva pärast ravi lõppu) juhtusid. Neutropeenia tekkerisk on suurem neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 50 ml/min) (vt lõik 4.8).\nGazyvaro-ravi ajal on täheldatud rasket ja eluohtlikku trombotsütopeeniat, kaasa arvatud ägedat trombotsütopeeniat (mis tekib 24 tunni jooksul pärast infusiooni). Neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 50 ml/min) on suurem risk trombotsütopeenia tekkeks (vt lõik 4.8). Gazyvaro’ga ravitud patsientidel on 1. tsükli ajal kirjeldatud ka surmaga lõppenud hemorraagilisi seisundeid. Selge seos trombotsütopeenia ja hemorraagiliste seisundite vahel ei ole tõestatud.\nPatsiente tuleb hoolikalt jälgida trombotsütopeenia suhtes, eriti esimese tsükli ajal; kuni selle taandumiseni tuleb regulaarselt teha laboratoorseid analüüse ning raske või eluohtliku trombotsütopeenia korral tuleks kaaluda annuse edasilükkamist. Raviarst otsustab verepreparaatide ülekande (st trombotsüütide ülekande) vajaduse üle vastavalt raviasutuses kehtivale korrale. Arvesse tuleb võtta ka igasuguseid samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis võivad põhjustada trombotsütopeeniaga seotud seisundite halvenemist (näiteks trombotsüütide inhibiitorid ja antikoagulandid), eriti esimese tsükli ajal.\nOlemasolevate südamehaiguste süvenemine\nOlemasoleva südamehaigusega patsientidel on Gazyvaro-ravi ajal tekkinud südame rütmihäired (nt kodade virvendusarütmia ja tahhüarütmia), stenokardia, äge koronaarsündroom, müokardiinfarkt ja südamepuudulikkus (vt lõik 4.8). Need võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsiooni osana ning lõppeda surmaga. Seetõttu tuleb südamehaiguse anamneesiga patsiente hoolikalt jälgida. Lisaks tuleb nendele patsientidele vedelikku manustada ettevaatlikult, et vältida võimalikku vedeliku ülekoormust.\nGazyvaro’t ei tohi manustada ägeda infektsiooni olemasolu korral ning ettevaatlik peab olema kaaludes Gazyvaro kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid. Gazyvaro-ravi ajal ja pärast ravi lõppu võivad tekkida tõsised bakteriaalsed ja seeninfektsioonid ning uued viirusinfektsioonid või nende reaktiveerumine. Teatatud on ka surmaga\nlõppenud infektsioonidest. Infektsioonide, sh tõsiste infektsioonide tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on nii CIRS > 6 kui CrCl < 70 ml/min (vt lõik 4.8).\nCD20-vastaste antikehade, kaasa arvatud Gazyvaro manustamisel võib tekkida B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine, mis mõningatel juhtudel viib fulminantse hepatiidi, maksapuudulikkuse ja surma tekkeni (vt lõik 4.8). Enne Gazyvaro-ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B-hepatiidi viiruse suhtes. See peab sisaldama vähemalt B-hepatiidi viiruse pinnaantigeeni (HBsAg) ja B-hepatiidi viiruse tuuma antigeeni vastaste antikehade (HBcAb) määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Ägeda B-hepatiidiga patsiente ei tohi Gazyvaro’ga ravida. Patsiendid, kellel on positiivne B-hepatiidi seroloogia, peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravi spetsialistidega ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhistele, et vältida hepatiidi reaktiveerumist.\nGazyvaro’ga ravitud patsientidel on kirjeldatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) teket (vt lõik 4.8). PML-i diagnoosi võimalusega tuleb arvestada iga patsiendi puhul, kellel tekivad esmakordselt neuroloogilised ilmingud või kellel olemasolevad ilmingud muutuvad. PML-i sümptomid on mittespetsiifilised ja võivad varieeruda sõltuvalt kahjustatud ajupiirkonnast. Sageli tekivad motoorsed sümptomid koos kortikospinaaltrakti leidudega (nt lihasnõrkus, paralüüs ja sensoorsed häired), tundehäired, tserebellaarsed sümptomid ja nägemisvälja defektid. Tekkida võivad mõned nähud/sümptomid, mis loetakse „kortikaalseteks“ (nt afaasia või visuaal-ruumiline desorientatsioon). PML-i hindamine sisaldab (kuid mitte ainult) neuroloogi konsultatsiooni, aju magnetresonantstomograafia (MRI) uuringut ja lumbaalpunktsiooni (tserebrospinaalvedeliku testimist John Cunninghami viiruse DNA suhtes). Võimaliku PML-i uurimise ajaks tuleb ravi Gazyvaro’ga katkestada ja kui PML-i diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi püsivalt lõpetada. Kaaluda tuleks ka samaaegselt kasutatava kemoteraapia või immunosupressiivse ravi katkestamist või annuse vähendamist. PML-i hindamiseks ja raviks tuleb patsient suunata neuroloogi konsultatsioonile.\nGazyvaro-ravi järgse elus- või nõrgestatud viirusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust ei ole uuritud ning vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni B-rakkude arvu taastumiseni.\nKuna raseduse ajal Gazyvaro’ga kokku puutunud emade lastel võib tekkida B-rakkude arvu langus, tuleb imikuid jälgida B-rakkude arvu vähenemise suhtes ning vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega tuleb edasi lükata kuni lapse B-rakkude arvu taastumiseni. Vaktsineerimise ohutust ja ajastust tuleb arutada lapse arstiga (vt lõik 4.6).\nNõuetekohaseid ravimite koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, kuigi piiratud hulgal koostoimete alluuringuid on läbi viidud Gazyvaro ja bendamustiini, CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, prednisoloon), FC (fludarabiin, tsüklofosfamiid) ja kloorambutsiiliga. Koostoimete riski teiste samaaegselt kasutatavate ravimitega ei saa välistada.\nObinutuzumab ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ja uridiindifosfaatglükuronüültransferaasi (UGT) ensüümide ning transporterite (nagu P-glükoproteiin) substraat, inhibiitor ega indutseerija. Seetõttu ei ole oodata farmakokineetilisi koostoimeid ravimitega, mis teadaolevalt metaboliseeruvad nende ensüümsüsteemide vahendusel.\nGazyvaro samaaegne manustamine ei mõjutanud bendamustiini, FC, kloorambutsiili või CHOP üksikkomponentide farmakokineetikat. Lisaks puudus bendamustiini, FC, kloorambutsiili või CHOP ilmne mõju Gazyvaro farmakokineetikale.\nVaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni B-rakkude arvu taastumiseni obinutuzumabi immunosupressiivse toime tõttu (vt lõik 4.4).\nObinutuzumabi kombineerimisel kloorambutsiili või bendamustiiniga võib suureneda neutropeenia tekkeoht (vt lõik 4.4).\nRasestuda võivad naised peavad Gazyvaro-ravi ajal ja 18 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivset kontratseptsiooni.\nReproduktsiooniuuringus cynomolgus ahvidega ei ilmnenud embrüo/loote toksilisust ega teratogeenseid toimeid, kuid järglastel tekkis B-lümfotsüütide täielik puudumine. Järglastel B-rakkude arv normaliseerus ja immunoloogiline funktsioon taastus 6 kuu jooksul pärast sündi.\n28. sünnitusjärgsel päeval oli järglastel obinutuzumabi kontsentratsioon seerumis sarnane emasloomadel täheldatuga. Kontsentratsioonid piimas olid samal päeval väga madalad, mis näitab, et obinutuzumab läbib platsentat (vt lõik 5.3). Obinutuzumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Gazyvaro’t tohib rasedale manustada ainult juhul, kui võimalik kasu kaalub üles potentsiaalse riski.\nKui ravimiga kokkupuude leiab aset raseduse ajal, võib ravimi farmakoloogiliste omaduste tõttu oodata B-rakkude arvu vähenemist imikutel. Imikutel, kelle emad on raseduse ajal kokku puutunud Gazyvaro’ga, tuleb kaaluda elusvaktsiinidega vaktsineerimise edasilükkamist kuni lapse B-rakkude arvu normaliseerumiseni (vt lõik 4.4).\nLoomkatsetes on ilmnenud obinutuzumabi eritumine rinnapiima (vt lõik 5.3).\nKuna inimese immunoglobuliin G (IgG) eritub rinnapiima ning ravimi võimalik imendumine ja kahjulik mõju lapsele on teadmata, ei soovitata naistel rinnaga toita Gazyvaro-ravi ajal ja 18 kuud pärast Gazyvaro viimase annuse manustamist.\nObinutuzumabi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole spetsiifilisi loomkatseid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidega ei täheldatud ebasoodsaid toimeid isaste või emaste loomade reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3).\nGazyvaro ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Gazyvaro esimese infusiooni ajal tekivad väga sageli infusiooniga seotud reaktsioonid ning infusiooniga seotud sümptomite esinemisel ei tohi patsient juhtida autot ega töötada masinatega kuni sümptomite taandumiseni.\nSelles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed tuvastati ravi ja järelkontrolli ajal kahes keskses kliinilises uuringus BO21004/CLL11 (N=781) ja GAO4753g (N=396) eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel ja indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga (iNHL) patsientidel (81,1%-l patsientidest oli FL), kellel puudus ravivastus või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda. Nendes uuringutes hinnati Gazyvaro kasutamist kombinatsioonis erinevate kemoterapeutikumidega (kloorambutsiil KLL-i, bendamustiin iNHL-i puhul) ja säilitus-monoteraapiana (ainult iNHL-i puhul). Uuringu GAO4753g protokollis määratleti uuringupopulatsioonina iNHL-iga (sealhulgas FL-iga) patsiente. Seetõttu, et esitada kõige ülevaatlikumad ohutusandmed, on järgnevalt toodud kõrvaltoimete analüüs teostatud kogu uuringupopulatsiooni (st iNHL-i) kohta.\nTabelis 7 on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida esines suurema esinemissagedusega (erinevus ≥2%) Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili saanud KLL-iga patsientidel võrreldes ainult kloorambutsiili või rituksimabi pluss kloorambutsiiliga (uuring BO21004/CLL11) ning Gazyvaro’t ja bendamustiini saanud iNHL-iga patsientidel, kellest osadel järgnes säilitusravi Gazyvaro’ga, võrreldes ainult bendamustiiniga (uuring GAO4753g).\nEsinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.\nTabel 7 Kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida esines suurema esinemissagedusega (erinevus ≥2%) Gazyvaro’t + kemoteraapiat saanud patsientidel#\nGazyvaro + kloorambutsiil või\nGazyvaro + bendamustiin\n(induktsioonravi), millele järgnes\nnasofarüngiit, suu herpes, riniit,\nfarüngiit, kopsupõletik, gripp\nLeukopeenia, lümfisõlme valu\nDüspepsia, koliit, hemorroidid\nAlopeetsia, sügelus, öine\nrindkerevalu, jäsemevalu, luuvalu\nLiigesvalu, seljavalu, lihas-skeleti\nValgete vereliblede arvu langus,\nneutrofiilide arvu vähenemine,\n#suurema esinemissagedusega (ravirühmade vaheline erinevus ≥ 2%). Esitatud on ainult uuringutes täheldatud suurim esinemissagedus (põhineb uuringutel BO21004/ eelnevalt ravimata KLL ja GAO4753g/ rituksimabile rekraktaarne INHL)\n† Ei ole täheldatud 5. raskusastme kõrvaltoimeid erinevusega ≥ 2% ravirühmade vahel\nUuringus GAO4753g said bendamustiini (B) rühma patsiendid ainult 6 kuud induktsioonravi, samal ajal kui Gazyvaro pluss bendamustiini (G+B) rühma patsiendid jätkasid pärast induktsioonravi perioodi Gazyvaro säilitusraviga.\nUuringu GAO4753g säilitusravi perioodi jooksul olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed köha (15%), ülemiste hingamisteede infektsioonid (12%), neutropeenia (11%), sinusiit (10%), kõhulahtisus (8%), infusiooniga seotud reaktsioonid (8%), iiveldus (8%), väsimus (8%), bronhiit (7%), liigesvalu (7%), palavik (6%), nasofarüngiit (6%) ja kuseteede infektsioonid (6%). Kõige sagedasemad\n3.-5. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia (10%) ning aneemia, febriilne neutropeenia, trombotsütopeenia, sepsis, ülemiste hingamisteede infektsioon ja kuseteede infektsioon (kõik 1%).\nFL-iga patsientide alarühmas oli kõrvaltoimete profiil kooskõlas üldises iNHL-iga patsientide populatsioonis täheldatuga.\nKõige sagedamini kirjeldatud (≥ 5%) IRR-iga seotud sümptomid olid iiveldus, väsimus, külmavärinad, hüpotensioon, palavik, oksendamine, hingeldus, õhetus, hüpertensioon, peavalu, tahhükardia, pearinglus ja kõhulahtisus. Teatatud on ka respiratoorsetest ja kardiaalsetest sümptomitest, nagu bronhospasm, kõri ja kurgu ärritus, vilistav hingamine, kõriturse ja kodade virvendusarütmia (vt\nInfusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmaga. Gazyvaro esimese 1000 mg infusiooni puhul oli IRR-ide esinemissagedus 65% (20%-l patsientidest tekkis 3.-5. raskusastme IRR, surmaga lõppenud juhtusid ei kirjeldatud). Kokku 7%-l patsientidest tekkis Gazyvaro-ravi lõpetamiseni viinud IRR. IRR-ide esinemissagedus järgnevate infusioonide puhul oli 3% teise 1000 mg annuse manustamisel ja seejärel 1%. Pärast 1. tsükli esimese 1000 mg infusiooni ei kirjeldatud 3.-5. raskusastme infusiooniga seotud reaktsioone.\nPatsientidel, kellel kasutati lõigus 4.2 kirjeldatud kombineeritud meetmeid IRR-ide vältimiseks (kortikosteroid piisavas annuses, suukaudne valuvaigisti/antihistamiin, antihüpertensiivse ravimi vahelejätmine esimese infusiooni päeva hommikul ning 1. tsükli 1. päeva annuse manustamine\n2 päeva jooksul), täheldati iga raskusastme IRR-ide esinemissageduse vähenemist. 3.-4. raskusastme IRR-ide (mis esinesid suhteliselt väikesel arvul patsientidel) esinemissagedus oli sarnane enne ja pärast meetmete rakendamist.\nIndolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom\n1. tsükli ajal oli IRR-ide üldine esinemissagedus suurem Gazyvaro ja bendamustiini (G+B) rühma patsientidel (55%) ainult B rühma patsientidega võrreldes (42%) (3.-5. raskusastme IRR-e kirjeldati vastavalt 9%- ja 2%-l patsientidest ning surmaga lõppenud juhtudest ei teatatud). G+B rühma\npatsientidel oli IRR-ide esinemissagedus suurim 1. päeval (38%) ja see vähenes järk-järgult päevadel 2, 8 ja 15 (vastavalt 25%, 7% ja 4%). 2. tsükli ajal oli IRR-ide esinemissagedus väiksem G+B rühma patsientidel (24%) ainult bendamustiini (B) saanud patsientidega võrreldes (32%). Järgnevate infusioonide puhul oli IRR-ide esinemissagedus võrreldav mõlemas rühmas ja see vähenes iga tsükli puhul. IRR-e täheldati ka 8%-l patsientidest Gazyvaro säilitusravi perioodi jooksul. Gazyvaro-ravi lõpetamiseni viinud infusiooniga seotud reaktsioon tekkis kokku 3%-l patsientidest.\nNeutropeenia ja infektsioonid\nNeutropeenia esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas (41%) võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmaga, kusjuures neutropeenia taandus spontaanselt või granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamisel. Infektsioonide esinemissagedus oli 38% Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas ja 37% rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmas (3.-5. raskusastme juhtumeid kirjeldati vastavalt 12%-l ja 14%-l ning surmaga lõppenud juhtumeid vähem kui 1%-l kummaski ravirühmas). Kirjeldatud on ka pikaajalise neutropeenia (2% Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas ning 4% rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmas) ja hilist tüüpi neutropeenia juhtumeid (16% Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas ning 12% rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmas) (vt lõik 4.4).\nNeutropeenia esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss bendamustiini (G+B) rühmas võrreldes ainult bendamustiini (B) rühmaga (vastavalt 38% ja 32%). Infektsioonide esinemissagedus oli 65% G+B rühmas ja 56% B rühmas (3.-5. raskusastme juhtumeid kirjeldati vastavalt 18%-l ja 17%-l ning surmaga lõppenud juhtumeid 5 patsiendil (3%) G+B rühmas ja 7 patsiendil (4%) B rühmas).\nKirjeldatud on ka pikaajalise neutropeenia (3% G+B rühmas) ja hilist tüüpi neutropeenia juhtumeid (7% G+B rühmas) (vt lõik 4.4).\nTrombotsütopeenia esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas (15%) võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmaga, eriti esimese tsükli ajal. Neljal protsendil Gazyvaro pluss kloorambutsiiliga ravitud patsientidest tekkis äge trombotsütopeenia (24 tunni jooksul pärast Gazyvaro infusiooni) (vt lõik 4.4). Hemorraagiliste kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli sarnane Gazyvaro ja rituksimabi ravi rühmades. Surmaga lõppenud hemorraagiliste kõrvaltoimete arv oli tasakaalus ravirühmade vahel; kõiki Gazyvaro-ravi saanud patsientidel täheldatud juhtumeid kirjeldati 1. tsükli ajal. Selget seost trombotsütopeenia ja hemorraagiliste kõrvaltoimete vahel ei ole kindlaks tehtud.\nTrombotsütopeenia esinemissagedus oli väiksem Gazyvaro pluss bendamustiini (G+B) rühmas (15%) võrreldes ainult bendamustiini (B) rühmaga (24%). Hemorraagiliste kõrvaltoimete (11% G+B, 10% B) ja 3.-5. raskusastme hemorraagiliste kõrvaltoimete esinemissagedus (5% G+B, 3% B) oli sarnane mõlemas ravirühmas ning surmaga lõppenud juhtumitest ei teatatud.\nKeskses uuringus olid 46% (156/336) Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili saanud KLL-iga patsientidest 75-aastased või vanemad (vanuse mediaan oli 74 aastat). Nendel patsientidel esines rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid ja surmaga lõppenud kõrvaltoimeid kui alla 75-aastastel patsientidel.\niNHL-i keskses uuringus olid 44% (85/194) Gazyvaro pluss bendamustiiniga ravitud patsientidest 65-aastased või vanemad. Nende patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ohutuse osas.\nKLL-i uuringus oli 27%-l (90/336) Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili saanud patsientidest keskmise raskusega neerukahjustus (CrCl < 50 ml/min). Nendel patsientidel esines rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid ja surmaga lõppenud kõrvaltoimeid kui patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 50 ml/min (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Patsiendid kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min lülitati uuringust välja (vt lõik 5.1).\niNHL-i keskses uuringus oli väikesel arvul ehk 8%-l (15/194) Gazyvaro’t pluss bendamustiini saanud patsientidest keskmise raskusega neerukahjustus (CrCl < 50 ml/min). Nendel patsientidel esines rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid ja surmaga lõppenud kõrvaltoimeid kui patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Patsiendid kreatiniini kliirensiga < 40 ml/min lülitati uuringust välja (vt lõik 5.1).\nKliinilistest uuringutest saadud täiendav ohutusalane teave\nGazyvaro-ravi saanud patsientidel on kirjeldatud PML-i teket (vt lõik 4.4).\nGazyvaro’ga ravitud patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktiveerumise juhtusid (vt lõik 4.4).\nGazyvaro’t peamiselt NHL-i raviks saanud patsientidel on kirjeldatud seedetrakti perforatsiooni juhtusid. Olulises uuringus GAO4753g tekkis seedetrakti perforatsioon 1%-l patsientidest.\nGazyvaro-ravi ajal on esinenud südame rütmihäireid (nagu kodade virvendusarütmia ja tahhüarütmia), stenokardiat, ägedat koronaarsündroomi, müokardiinfarkti ja südamepuudulikkust (vt lõik 4.4). Need võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsiooni osana ja lõppeda surmaga.\nVahetult pärast Gazyvaro esimest infusiooni on täheldatud maksaensüümide (aspartaataminotransferaasi [ASAT], alaniinaminotransferaasi [ALAT], alkaalse fosfataasi) aktiivsuse suurenemist.\nInimeste osalusega kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamise juhtusid esinenud. Gazyvaro kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid vahemikus 50 mg-st kuni 2000 mg-ni (viimane kaasa arvatud) infusiooni kohta. Nendes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus ja intensiivsus ei tundunud olevat annusest sõltuvad.\nÜleannustamise korral tuleb infusioon otsekohe katkestada või infusioonikiirust vähendada ning patsienti hoolikalt jälgida. Arvestada tuleb vererakkude arvu regulaarse kontrollimise vajaduse ja suurenenud infektsiooniohuga ajal, mil B-rakkude arv on madal.\nFarmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC15\nObinutuzumab on rekombinantne monoklonaalne humaniseeritud ja glükotehnoloogia abil töödeldud IgG1 alamklassi kuuluv II tüüpi CD20-vastane antikeha. Selle toime on suunatud spetsiifiliselt CD20 transmembraanse antigeeni ekstratsellulaarsele lingule mittemaliigsetel ja maliigsetel pre-B-lümfotsüütidel ja küpsetel B-lümfotsüütidel, kuid mitte vereloome tüvirakkudel, pro-B-lümfotsüütidel, normaalsetel plasmarakkudel või teistel normaalsete kudede rakkudel. Obinutuzumabi Fc osa glükotehnoloogia abil töötlemine tagab suurema afiinsuse FcɣRIII retseptorite suhtes immuunsüsteemi efektorrakkudel, nagu NK (natural killer) rakkudel, makrofaagidel ja monotsüütidel võrreldes glükotehnoloogia abil mittetöödeldud antikehadega.\nMittekliinilistes uuringutes kutsus obinutuzumab esile otsese rakusurma ning vahendas antikehast sõltuvat tsellulaarset tsütotoksilisust (ADCC) ja antikehast sõltuvat tsellulaarset fagotsütoosi (ADCP) FcɣRIII-positiivsete immuunsüsteemi efektorrakkude värbamise teel. Lisaks tagas obinutuzumab in vivo komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (CDC) madala taseme. Võrreldes I tüüpi antikehadega iseloomustab obinutuzumabi kui II tüüpi antikeha tõhusam otsese rakusurma indutseerimine koos CDC samaaegse vähenemisega samaväärse annuse kasutamisel. Glükotehnoloogia abil töödeldud antikeha obinutuzumabi iseloomustab suurem antikehast sõltuv tsellulaarne tsütotoksilisus (ADCC) ja fagotsütoos (ADCP) võrreldes glükotehnoloogia abil mittetöödeldud antikehadega samaväärse annuse kasutamisel. Loommudelitel vahendas obinutuzumab tõhusat B-rakkude arvu vähenemist ja kasvajavastast toimet.\nKeskses kliinilises uuringus BO21004/CLL11 esines 91%-l (40/44) Gazyvaro’ga ravitud uuritavatest patsientidest raviperioodi lõpus B-rakkude arvu langus (määratleti kui CD19+ B-rakkude arv\n< 0,07 x 109/l), mis püsis järelkontrolli esimese 6 kuu jooksul. B-rakkude arvu taastumist täheldati 12...18 kuu jooksul kuni 35%-l (14/40) haiguse progresseerumiseta patsientidest ja 13%-l (5/40) progresseeruva haigusega patsientidest.\nEelnevalt ravimata kroonilise lümfooidse leukeemia ja kaasuvate haigustega patsientidel viidi läbi III faasi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud, kahe uuringufaasi ja kolme uuringurühmaga kliiniline uuring (BO21004/CLL11), et hinnata Gazyvaro pluss kloorambutsiili (GClb) efektiivsust ja ohutust võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili (RClb) või ainult kloorambutsiiliga (Clb).\nEnne uuringusse kaasamist pidi patsientidel olema dokumenteeritud CD20+ KLL ning üks või mõlemad järgmistest kaasuvate haiguste näitajatest: kaasuvate haiguste skoor (CIRS) üle 6 või neerufunktsiooni langus (kreatiniini kliirens < 70 ml/min). Ebapiisava maksafunktsiooni (Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide järgi 3. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni testides [ASAT, ALAT väärtused > 5 x üle normivahemiku ülempiiri (ULN) > 2 nädala vältel; bilirubiin > 3 x ULN]) või neerufunktsiooniga (CrCl < 30 ml/min) patsiente uuringusse ei kaasatud. Uuringusse ei kaasatud ka patsiente, kellel oli ühe või mitme üksiku\norgani/organsüsteemi kahjustuse skoor 4, hinnatuna CIRS määratluse alusel, välja arvatud silmad, kõrvad, nina, kurk ja kõri.\nKokku 781 patsienti randomiseeriti vahekorras 2:2:1 saama Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili, rituksimabi pluss kloorambutsiili või ainult kloorambutsiili. Uuringu faasis 1a võrreldi Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili ainult kloorambutsiiliga 356 patsiendil ning faasis 2 võrreldi Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili rituksimabi pluss kloorambutsiiliga 663 patsiendil. Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 8 ja joonistel 1...3.\nEnamikele patsientidele manustati Gazyvaro’t intravenoosselt 1000 mg esialgse annusena, mida manustati esimese ravitsükli 1. päeval, 8. päeval ja 15. päeval. Vähendamaks infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust patsientidel, viidi sisse muudatus ja 140 patsiendile manustati Gazyvaro esimene annus 2 päeva jooksul (1. päeval [100 mg] ja 2. päeval [900 mg]) (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kõigi järgnevate ravitsüklite puhul (tsüklid 2...6) said patsiendid Gazyvaro’t annuses 1000 mg ainult 1. päeval. Kloorambutsiili manustati suu kaudu annuses 0,5 mg/kg kehakaalu kohta kõigi ravitsüklite (1...6) 1. päeval ja 15. päeval.\nDemograafilised andmed ja uuringueelsed tunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (95%) ja mehed (61%). Keskmine vanus oli 73 aastat, kusjuures 44% olid 75-aastased või vanemad. Uuringueelselt oli 22%-l patsientidest Binet’ staadium A, 42%-l Binet’ staadium B ja 36%-l Binet’ staadium C.\nKeskmine kaasuvate haiguste skoor oli 8 ja 76%-l uuringusse kaasatud patsientidest oli see üle 6. Keskmine hinnanguline CrCl oli 62 ml/min ja 66%-l kõikidest patsientidest oli CrCl < 70 ml/min. Neljakümne kahel protsendil uuringusse kaasatud patsientidest oli nii CrCl < 70 ml/min kui kaasuvate haiguste skoor > 6. Kolmkümmend neli protsenti patsientidest kaasati uuringusse ainult kaasuvate haiguste skoori alusel ja 23% ainult neerufunktsiooni langusega.\nKõige sagedamini kirjeldatud kaasuvad haigused (kasutades läviväärtust 30% või üle selle) olid seotud järgmiste MedDRA organsüsteemi klassidega: vaskulaarsed häired (73%), südame häired (46%), seedetrakti häired (38%), ainevahetus- ja toitumishäired (40%), neerude ja kuseteede häired (38%), lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused (33%).\nUuringu BO21004/CLL11 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte\nKeskmine jälgimisaeg 22,8 kuud\nKeskmine jälgimisaeg 18,7 kuud\nUurija hinnatud PFS (PFS-INV)a\nJuhtumiga patsientide arv (%)\nPFS-i kestuse mediaan (kuud)\nRiski suhtarv (95% CI)\np-väärtus (logaritmiline astaktest,\nPõhilised teisesed tulemusnäitajad\nSõltumatu hindamiskogu (IRC) hinnatud\nRavi lõpu ravivastuse määr\nAnalüüsi kaasatud patsientide arv\nRavile reageerinuid (%)\nRavile mittereageerinuid (%)\nRavivastuse määra erinevus (95% CI)\nTäieliku ravivastuse saavutanute arvc (%)\nMolekulaarne remissioon ravi lõpusd\nMRD negatiivseide (%)\nMRD positiivseidf (%)\nMRD määra erinevus, (95% CI)\nAja mediaan juhtumi tekkeni (kuud)\nAeg uue leukeemiavastase ravini\nJuhtumi kestuse mediaan (kuud)\nIRC: sõltumatu hindamiskogu; PFS: progressioonivaba elulemus; HR: riski suhtarv; CI: usaldusvahemikud, MRD: minimaalne jääkhaigus\naMääratletakse kui aega randomiseerimisest esimese progresseerumise, retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkeni, hinnatuna uurija poolt\nbstratifitseeritud Binet’ staadiumi järgi uuringu alguses\ncHõlmab 11 patsienti GClb rühmas, kes saavutasid täieliku ravivastuse koos luuüdi mittetäieliku taastumisega\ndVeri ja luuüdi kombineeritult\neMRD negatiivsust määratletakse kui tulemust alla 0,0001\nfHõlmab MRD positiivseid patsiente ja patsiente, kellel tekkis progresseerumine või kes surid enne ravi lõppu NR = saavutamata\n** Andmed ei ole veel valmis\nUuringufaasi 1a üldise elulemuse tulemused on esitatud joonisel 2. Uuringufaasi 2 üldise elulemuse jälgimine jätkub ja need andmed ei ole veel valmis. Progressioonivaba elulemuse alarühma analüüside (st sugu, vanus, Binet’ staadiumid, CrCl, CIRS skoor, beeta2-mikroglobuliin, IGVH staatus, kromosomaalsed häired, lümfotsüütide arv uuringu alguses) tulemused olid kooskõlas üldises ravikavatsuslikus (Intent-to-Treat, ITT) populatsioonis täheldatud tulemustega. Haiguse progresseerumise või surma risk vähenes GClb rühmas võrreldes RClb ja Clb rühmaga kõikides alarühmades, välja arvatud 17p-deletsiooniga patsientide alarühmas. Väikeses 17p-deletsiooniga patsientide alarühmas täheldati vaid positiivset trendi võrreldes Clb-ga (HR=0,42, p=0,0892); võrreldes RClb-ga kasu ei ilmnenud. Alarühmades jäi haiguse progresseerumise või surma riski vähenemine vahemikku 92...58% GClb vs. Clb puhul ning 72...29% GClb vs. RClb puhul.\nJoonis 1 Uurija hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver (uuringufaas 1a)\nJoonis 2 Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver (uuringufaas 1a)\nJoonis 3 Uurija hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver (uuringufaas 2)\nRaviperioodi jooksul täidetud QLQC30 ja QLQ-CLL-16 küsimustike põhjal ei täheldatud olulist erinevust ühegi alamskaala osas. Järelkontrolli kohta (eriti ainult kloorambutsiili rühmas) on andmeid piiratud hulgal. Siiski ei ole seni tuvastatud märkimisväärseid elukvaliteedi erinevusi järelkontrolli jooksul.\nTervisega seotud elukvaliteedi (eriti raviperioodi jooksul esineva väsimuse) hindamised ei näita statistiliselt olulist erinevust, mis viitab sellele, et Gazyvaro lisamine kloorambutsiilravile ei suurenda väsimuse esinemist patsientidel.\nIII faasi avatud mitmekeskuselises randomiseeritud kliinilises uuringus (GAO4753g (GADOLIN)) hinnati 396 iNHL-iga patsienti, kellel puudus ravivastus või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi (sealhulgas rituksimabi monoteraapia osana induktsioon- või säilitusravist) kasutamise ajal või 6 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas ainult bendamustiini (n = 202) või Gazyvaro’t kombinatsioonis bendamustiiniga (G+B) (n = 194) kuue 28-päevase kestusega tsükli vältel. G+B rühma patsiendid, kelle haigus ei olnud induktsioonravi lõppedes progresseerunud (st täieliku ravivastuse (complete response, CR), osalise ravivastuse (partial response, PR) või stabiilse haigusega (stable disease, SD) patsiendid), jätkasid säilitusravi Gazyvaro’ga üks kord iga kahe kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabus varem). Patsiendid stratifitseeriti piirkonna, iNHL-i alatüübi (folikulaarne versus mittefollikulaarne), rituksimabile refraktaarsuse tüübi (kas refraktaarne eelnevale rituksimabi monoteraapiale või rituksimabi ja kemoteraapia kombinatsioonile) ja eelnevalt saadud ravide arvu (≤ 2 versus > 2) järgi.\nDemograafilised andmed ja uuringueelsed tunnused olid hästi tasakaalus (vanuse mediaan 63 aastat, enamik olid valge rassi esindajad [88%] ja mehed [58%]). Enamikel patsientidel oli follikulaarne lümfoom (81%). Mediaanaeg esmase diagnoosini oli 3 aastat ja eelnevalt saadud ravide mediaanarv oli 2 (vahemik 1...10); 44% patsientidest oli saanud 1 eelnevat ravi ja 34% patsientidest 2 eelnevat ravi.\nGazyvaro’t manustati intravenoosse infusiooni teel täisannuses 1000 mg 1. tsükli 1., 8. ja 15. päeval, 2.-6. tsükli 1. päeval ning patsientidel, kelle haigus ei progresseerunud, üks kord iga kahe kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabus varem). Bendamustiini manustati intravenoosselt kõigi ravitsüklite (tsüklid 1...6) 1. ja 2. päeval annuses 90 mg/m2 ööpäevas, kui seda manustati kombinatsioonis Gazyvaro’ga, või annuses 120 mg/m2 ööpäevas, kui seda manustati üksinda. G+B rühma patsientidest 79,4% sai kõik kuus ravitsüklit võrreldes 66,7%-ga\nEsmane analüüs, mis põhines sõltumatu hindamiskogu (IRC) hinnangul, näitas haiguse progresseerumise (disease progression, PD) või surma riski statistiliselt olulist 45% vähenemist iNHL-iga patsientidel, kes said G+B ravi, millele järgnes Gazyvaro säilitusravi, võrreldes ainult bendamustiini saanud patsientidega. iNHL populatsioonis täheldatud haiguse progresseerumise või surma riski vähenemine põhineb FL-iga patsientide alarühmast saadud tulemustel.\nEnamikel uuringus GAO4753g osalenud patsientidel oli follikulaarne lümfoom (FL) (81,1%). Tabelis 9 on toodud follikulaarse lümfoomi populatsioonist saadud efektiivsuse tulemused. 11,6%-l patsientidest oli marginaaltsooni lümfoom (marginal zone lymphoma, MZL) ja 7,1%-l oli väikeserakuline lümfotsütaarne lümfoom (small lymphocytic lymphoma, SLL).\nTabel 9 Efektiivsuse kokkuvõte uuringus GAO4753g (GADOLIN) osalenud FL-iga patsientidel\nEsmane tulemusnäitaja FL populatsioonis\nIRC hinnatud PFS (PFS-IRC)\nPFS-i kestuse mediaan (kuud) (95% CI)\np-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*)\nUurija hinnatud PFS (PFS-INV)\nParim üldine ravivastus (BOR) (IRC hinnatud)§\nRavile reageerinuid (%) (CR/PR)\np-väärtus (Cochran-Mantel-Haenszeli test)\nTäieliku ravivastuse saavutanuid (%)\nOsalise ravivastuse saavutanuid (%)\nJälgimisaja mediaan: Jälgimisaja mediaan:\nStabiilne haigus (%)\nRavivastuse kestus (DOR) (IRC hinnatud)\nRavivastuse kestuse mediaan (kuud) (95% CI)\nÜldine elulemus (ei ole veel lõplik)\nMediaanaeg juhtumi tekkeni (kuud)\nIRC: sõltumatu hindamiskogu; PFS: progressioonivaba elulemus; HR: riski suhtarv; CI: usaldusvahemikud,\nNR = saavutamata\n*Analüüsi stratifitseerimistegurid olid refraktaarsuse tüüp (rituksimabi monoteraapia vs. rituksimab + kemoteraapia) ning eelnevalt saadud ravide arv (≤ 2 vs. ≥ 2). Follikulaarne versus mittefollikulaarne oli samuti uuringu stratifitseerimistegur, kuid ei ole kohaldatav follikulaarse lümfoomiga patsientide alarühma analüüsi puhul.\n§ Parim ravivastus 12 kuu jooksul pärast ravi algust.\nMitte-FL populatsioonis oli IRC hinnatud progressioonivaba elulemuse HR 0,94 [95% CI: 0,49; 1,90]. Efektiivsuse kohta MZL ja SLL alampopulatsioonides ei saanud lõplikke järeldusi teha.\nJoonis 4 IRC hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver follikulaarse lümfoomiga patsientidel\nJoonis 5 Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver follikulaarse lümfoomiga patsientidel\nPost hoc analüüs viidi läbi 8 kuud pärast esmase analüüsi andmete vahekuupäeva. Follikulaarse lümfoomiga patsientidel oli vaatlusaja mediaan 24,1 kuud ning selle aja jooksul suri 48 patsienti (28,1%) B rühmas ja 30 patsienti (18,3%) G+B rühmas. G+B rühmas täheldatud üldise elulemuse pikenemist toetas selles post hoc analüüsis OS-i stratifitseeritud HR 0,62 (95% CI: 0,39; 0,98). Üldise elulemuse (OS) mediaan ei olnud veel kummaski rühmas saavutatud. Post hoc analüüsi PFS-i\ntulemused on kooskõlas esmase analüüsiga ja selle olulisus ei ole muutunud ning ohutusprofiil on kooskõlas esmase analüüsiga.\nAlarühma analüüside tulemused\nAlarühma analüüside tulemused olid üldiselt kooskõlas FL populatsioonis täheldatud tulemustega, mis toetab üldtulemuse stabiilsust.\nJoonis 6 IRC hinnatud PFS patsiendi alarühmade kaupa follikulaarse lümfoomi korral*\n*ITT populatsioonis teostatud eelnevalt kindlaksmääratud analüüse korrati ka FL populatsioonis; topeltrefraktaarse (st ravivastuse puudumine või haiguse progresseerumine alküleerivat ühendit sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või 6 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist) staatuse analüüs oli uurimisjärgus.\nPatsiendi kirjeldatud tulemused\nRavi ajal ja jälgimisperioodide jooksul kogutud FACT-Lym küsimustiku ja EQ-5D näitaja skaala põhjal püsis keskses uuringus üldjuhul tervisega seotud elukvaliteet ilma olulise erinevuseta rühmade vahel. Kuid FL-iga patsientidel pikendas Gazyvaro lisamine bendamustiinile tervisega seotud elukvaliteedi halvenemiseni kulunud aega 2,2 kuu võrra (mediaan 5,6 versus 7,8 kuud vastavalt B ja G+B puhul; HR = 0,83; 95% CI: 0,60, 1,13), mida mõõdeti FACT-Lym TOI skoori põhjal.\nImmunogeensuse analüüsi tulemused sõltuvad suurel määral erinevatest teguritest, kaasa arvatud analüüsi sensitiivsusest ja spetsiifilisusest, analüüsi metoodikast, analüüsi stabiilsusest Gazyvaro/antikeha sisalduse suhtes vereringes, proovi käsitsemisest, proovi võtmise ajast, samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja põhihaigusest. Nimetatud põhjustel võib Gazyvaro vastaste antikehade esinemissageduse võrdlemine teiste ravimite vastaste antikehade esinemissagedusega olla eksitav.\nKeskses uuringus BO21004/CLL11 testiti patsiente mitmel ajahetkel Gazyvaro vastaste antikehade suhtes. 12. järelkontrolli kuul oli antikehade leid positiivne Gazyvaro’ga ravitud 140 patsiendist kaheksal randomiseeritud faasis ja 6 patsiendist kahel sissejuhatavas faasis. Nendest patsientidest\nühelgi ei tekkinud anafülaktilisi või ülitundlikkusreaktsioone, mis oleksid olnud seotud ravimivastaste antikehadega, samuti ei mõjutanud see kliinilist ravivastust.\niNHL-i keskses uuringus GAO4753g oli kahel G+B rühma patsiendil ravieelselt positiivne HAHA (Human Anti-Human Antibody) leid ja neil tekkisid IRR-id. Ühelgi patsiendil ei ilmnenud Gazyvaro-ravi ajal ega pärast ravi HAHA leidu.\nEuroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Gazyvaro’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise lümfoidse leukeemia ja follikulaarse lümfoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).\nTöötati välja populatsiooni farmakokineetiline (PK) mudel, et analüüsida 469 iNHL-i, 342 KLL-i ja 130 DLBCL-iga patsiendi kohta, kes said obinutuzumabi üksinda või kombinatsioonis kemoteraapiaga, I, II ja III faasi uuringutest saadud PK andmeid.\nObinutuzumabi manustatakse intravenoosselt, seetõttu ei ole imendumine asjakohane. Teiste manustamisviiside puhul ei ole uuringuid läbi viidud. Populatsiooni PK mudeli põhjal oli pärast\n6. tsükli 1. päeva KLL-iga patsientidel hinnanguline keskmine Cmax väärtus 465,7 μg/ml ja AUC(τ) väärtus 8961 μg•p/ml ning iNHL-iga patsientidel oli hinnanguline keskmine Cmax väärtus 539,3 μg/ml ja AUC(τ) väärtus 10956 μg•p/ml.\nPärast intravenoosset manustamist on tsentraalne jaotusruumala (2,98 l KLL-iga patsientidel ja 2,97 l iNHL-iga patsientidel) ligikaudu võrdne ravimi sisaldusega seerumis, mis näitab, et jaotumine piirdub suurel määral plasma ja interstitsiaalvedelikuga.\nObinutuzumabi metabolismi ei ole otseselt uuritud. Antikehad lagundatakse peamiselt katabolismi teel.\nObinutuzumabi kliirens oli KLL-iga patsientidel ligikaudu 0,11 l/päevas ja iNHL-iga patsientidel 0,08 l/päevas keskmise eliminatsiooni poolväärtusajaga (t½) 26,4 päeva KLL-iga patsientidel ja 36,8 päeva iNHL-iga patsientidel. Obinutuzumabi eritumine toimub kahe paralleelse raja kaudu, milleks on lineaarse kliirensi rada ja mittelineaarse kliirensi rada, mis muutub aja jooksul. Ravi\nalguses on ülekaalus aja jooksul muutuva mittelineaarse kliirensi rada. Ravi jätkudes selle raja tähtsus väheneb ja ülekaalu saavutab lineaarse kliirensi rada. See näitab sihtmärgi vahendatud ravimi dispositsiooni (TMDD), kus esialgne CD20 rakkude rohkus põhjustab obinutuzumabi kiiret eemaldamist vereringest. Ent kui enamus CD20 rakke on seondunud obinutuzumabiga, väheneb miinimumini TMDD mõju farmakokineetikale.\nPopulatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal leiti, et sugu on kaasmuutuja, mis seletab teatud patsientide vahelist varieeruvust – 22% suuremat püsiseisundi kliirensit (CLss) ja 19% suuremat jaotusruumala (V) meestel. Kuid populatsiooni analüüsi tulemused on näidanud, et ekspositsiooni erinevused ei ole märkimisväärsed (KLL-iga patsientidel hinnangulised keskmised AUC ja Cmax väärtused vastavalt 11282 µg•p/ml ja 578,9 µg/ml naistel ning 8451 µg•p/ml ja 432,5 µg/ml meestel\n6. tsükli ajal ning iNHL-iga patsientidel AUC ja Cmax väärtused vastavalt 13172 µg•p/ml ja\n635,7 µg/ml naistel ning 9769 µg•p/ml ja 481,3 µg/ml meestel), mis näitab, et soost lähtuvalt ei ole vaja annust kohandada.\nObinutuzumabi populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanus ei mõjutanud obinutuzumabi farmakokineetikat. Obinutuzumabi farmakokineetika ei olnud olulisel määral erinev alla 65-aastatel (n=375), 65...75-aastastel (n=265) ja üle 75-aastastel patsientidel (n=171).\nObinutuzumabi farmakokineetika hindamiseks lastel ei ole uuringuid läbi viidud.\nObinutuzumabi farmakokineetiline analüüs näitas, et kreatiniini kliirens ei mõjuta obinutuzumabi farmakokineetikat. Kerge (CrCl 50...89 ml/min, n=464) või keskmise raskusega neerukahjustuse (CrCl 30...49 ml/min, n=106) korral oli obinutuzumabi farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga (CrCl ≥ 90 ml/min, n=383) patsientidel täheldatuga. Raske neerukahjustusega (CrCl 15...29 ml/min) patsientidelt (n=8) saadud farmakokineetilisi andmeid on piiratud hulgal, seetõttu ei ole soovitusi annustamise kohta võimalik anda.\nMaksakahjustusega patsientidel ei ole nõuetekohast farmakokineetika uuringut läbi viidud.\nObinutuzumabi kartsinogeense toime hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.\nObinutuzumabi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole spetsiifilisi loomkatseid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes cynomolgus ahvidega ei olnud obinutuzumabil ebasoodsat toimet isaste või emaste loomade reproduktiivorganitele.\nTäiendatud pre- ja postnataalse arengutoksilisuse uuringus tiinete cynomolgus ahvidega ei ilmnenud teratogeenseid toimeid. Kuid obinutuzumabi iganädalane manustamine 20. viljastumisjärgsest päevast kuni poegimiseni viis B-rakkude täieliku puudumiseni järglastel, kes said kord nädalas obinutuzumabi annuseid 25 ja 50 mg/kg (2...5 korda suurem Cmax ja AUC väärtustel põhinevast kliiniliselt saavutatavast ekspositsioonist). 28 päeva pärast sündi järglastel esinenud ekspositsioon näitab, et obinutuzumab võib läbida platsentaarbarjääri. Ravimi kontsentratsioon järglase seerumis 28. päeval pärast sündi jäi samasse vahemikku ravimi kontsentratsiooniga ema seerumis, samal ajal kui samal päeval mõõdetud kontsentratsioon piimas oli väga madal (alla 0,5% sisaldusest ema seerumis), mis viitab sellele, et järglaste kokkupuude ravimiga pidi toimuma üsasiseselt. B-rakkude arv normaliseerus ja immunoloogiline funktsioon taastus 6 kuu jooksul pärast sündi.\n26-nädalases cynomolgus ahvide uuringus täheldati ülitundlikkusreaktsioone, mida seostati võõra humaniseeritud antikeha äratundmisega cynomolgus ahvidel (ravimi sisaldus oli 0,7...6 korda suurem Cmax ja AUC väärtustel põhinevast kliiniliselt saavutatavast ekspositsioonist püsiseisundis pärast 5, 25 ja 50 mg/kg annuste iganädalast manustamist). Leidudeks olid ägedad anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid ning suurem süsteemse põletiku ja infiltraatide esinemissagedus kooskõlas immuunkompleksi vahendatud ülitundlikkusreaktsioonidega, nagu arteriit/periarteriit, glomerulonefriit ja seroosne/adventitsiaalne põletik. Need reaktsioonid viisid ravi mittekavandatud lõpetamiseni 6-l obinutuzumabiga ravitud loomal 36-st ravi- ja taastumisfaasi ajal; need muutused olid osaliselt pöörduvad. Inimestel ei ole täheldatud renaalset toksilisust, millel oleks põhjuslik seos obinutuzumabiga.\nAvamata viaal 3 aastat.\nRavimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses kontsentratsioonide 0,4...20 mg/ml puhul 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, millele järgneb 48 tundi (kaasa arvatud infusiooniks kuluv aeg) temperatuuril ≤ 30°C.\nMikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ning need ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on aset leidnud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.\n40 ml kontsentraati (butüülkummist) korgiga 50 ml viaalis (läbipaistev I tüüpi klaas). Pakendis on 1 viaal.\nGazyvaro peab ette valmistama tervishoiutöötaja aseptilist tehnikat kasutades. Viaali ei tohi loksutada.\nKLL tsüklid 2...6 ja kõik FL tsüklid\nEemaldada viaalist 40 ml kontsentraati ja lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavates polüvinüülkloriidist (PVC) või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikottides.\nAinult KLL – 1. tsükkel\nEt teha vahet esimese 1000 mg annuse manustamiseks mõeldud kahel infusioonikotil, on soovitatav kasutada erineva suurusega kotte, et eristada 1. tsükli 1. päeva 100 mg annust 1. tsükli 1. päeva (infusiooni jätkamine) või 2. päeva 900 mg annusest. Kahe infusioonikoti ettevalmistamiseks eemaldada viaalist 40 ml kontsentraati ja lahjendada 4 ml 100 ml PVC või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikotis ning ülejäänud 36 ml 250 ml PVC või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Märgistada selgelt mõlemad infusioonikotid. Infusioonikottide säilitamistingimused vt lõik 6.3.\nGazyvaro manustatav annus\nPVC või mitte-PVC\nMitte kasutada muid lahusteid, näiteks glükoosilahust (5%) (vt lõik 6.2).\nLahuse segamiseks tuleb kotti ettevaatlikult pöörata, et vältida liigse vahu teket. Lahjendatud lahust ei tohi loksutada ega külmutada.\nParenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes.\nPärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ei ole täheldatud sobimatust Gazyvaro (kontsentratsioonivahemik 0,4...20,0 mg/ml) ja järgmiste materjalide vahel:\n-PVC, polüetüleenist (PE), polüpropüleenist või polüolefiinist kotid\n-PVC, polüuretaanist (PUR) või PE infusioonisüsteemid\n-täiendavad süsteemisisesed filtrid polüeetersulfoonist (PES) kontaktpindadega, polükarbonaadist (PC) 3-suunaline vahelüli ja polüeeteruretaanist (PEU) kateetrid.


SEB: vaatamata kaubanduspindade rohkusele on rendihinnad Tallinnas veel stabiilsed, kuid e-kaubandus kindlalt tõusuteel | Adaur.ee: kinnisvaraturg peopesal\nSildid: analüüs, arendus, Artjom Sokolov, ettevõte, Euroopa, hind, hinnad, kaubandus, kaubanduskeskus, kinnistu, kinnisvara, linn, logistika, maa, MES, nõudlus, omanik, pakkumine, Restor, restoran, Riia, riik, standard, Stockholm, Tallinn, üür, üürnik, uusarendus, Vilnius, võrdlus\nE-kaubandus, mida kaubanduskinnisvara omanikud pigem murelikult jälgima peaks, mõjub seevastu laopindade segmendile stimuleerivalt. Jaekaubanduse kasvu, kaupade transiidi ning suurenenud tootmise tõttu on Baltimaade laopindadel head ajad. Keskmine, 4–5 eurone rendisumma ruutmeetri kohta on veidi kõrgem kui mõnes Kesk- ja Ida-Euroopa riigis, kuid ligi poole odavam kui Stockholmis. Kui 2010. aastal oli Tallinna ja ümbruskonna laopindadest 20 protsenti vabad, siis praegu on see näitaja 6–7 protsendi ringis ning rendihinnad püsivad stabiilsed. Nõudlus ja pakkumine püsivad hetkel üsna hästi tasakaalus, kuna enamus suuremaid uusarendusi tehakse kas rentniku tellimusel või omatarbeks. Samas kui eeldada, et e-kaubanduse kasv kiireneb, peavad nii laopindade kinnistute omanikud kui laopidajad ise perspektiivitundega üle hindama oma pikaajalised kasvuvajadused, muuhulgas ka pindade sobivuse osas logistika täiendava automatiseerimise osas.\nTags: analüüs, arendus, Artjom Sokolov, ettevõte, Euroopa, hind, hinnad, kaubandus, kaubanduskeskus, kinnistu, kinnisvara, linn, logistika, maa, MES, nõudlus, omanik, pakkumine, Restor, restoran, Riia, riik, standard, Stockholm, Tallinn, üür, üürnik, uusarendus, Vilnius, võrdlus\nUuem uudis: Statistikaamet: Tarbijahinnaindeksi muutust mõjutasid märtsis enim eluase ja transport ››\n‹‹ Vanem uudis: Arco Vara: Majandusaasta aruanne 2018


Kaotus kaalu rakendus ios -\nKaotus kaalu rakendus ios\nLisaks jälgimistegevusele võimaldab Pacer Healthi Pedomeetril ja kehakaalu kaarel sisestada kehakaalu ja kehamassiindeks, mis võimaldab teil tervise ja keha muutuste aktiivsust seostada. Apple Health'i alustamiseks sirvige oma seadme avaekraani ja seejärel rakenduse käivitamiseks ikooni ikooni ikooni. Rakendus lubab akut vähendada, nii et teie iPhone võib kesta terve päeva. Garageband äpp laseb oma helinatooni luua ja see on kohati isegi päris lõbus tegevus. Sellel klõpsates laaditakse alla uusim praegune versioon.\nJah, Pokémon Go töötab kaalulangetajana, Apple Watchi uus tegevus Apple nimetab Apple Watchi "ülimaks tervisliku elu seadmeks". See mängib seda, kuidas ettevõtted seda oma treeningprogrammidesse põimivad, ja trompetab seda, kuidas kella arvukad kolmanda osapoole rakendused aitavad toitumist ja kehalist seisundit jälgida. Issand, see kõlab nii täiuslik. Kuid kas see on tõesti nii kasulik kui kõik see?\nÜlekaalulise poisina, kes on keskealise poole kiiresti haiget teinud, olen selle kasulikkuse suhtes veidi skeptiline. Suur osa Apple Watchi turundusest tutvustab juba sobivaid inimesi.\nKui nad pole sobivad, on nad tavaliselt vähemalt õhukesed. Sõnum tuleb ette, et Apple Watch aitab neid jää vormis; mis iganes tegevus ja tavad viisid nende praeguse ilmumiseni, olid juba paigas. Apple Seega tahaksin teada, kas Apple Watch saab teid aidata saada vormi. Täpsemalt soovin näha, kas Apple Watch ja muud Apple'i ökosüsteemi kaotus kaalu rakendus ios võivad aidata mul järgmise paari kuu jooksul kaotada vähemalt 60 naela.\nSelle reisi keskmes on Apple Watch, kuid igal nädalal keskendun Apple Watchide ja iPhone'ide kõrval kaalu langetamise erinevale aspektile, olgu selleks siis lahedad rakendused, erinevate nutikaalude võrdlus või isegi pööraste arutelu iOS-iga ühilduvad hüppenöörid, mida Apple müüb App Store'is.\nJa igal nädalal annan teile sadhguru kaalulangus selle kohta, kuidas tegelik kaalulangus läheb.\nKategooriad: Mitu See rakendus võimaldaks meil AirPodid üles leida, kui oleme need kaotanud Jätkame bingo kasutamist AirPodidega, räägime eelmise aasta lõpu ühest kõige populaarsemast heliseadmest ja kahtlemata selle algusest. Kuid me peame meeles pidama, et selle disain ja omadused muudavad ühe või mõlema kaotamise võimalused hüppeliselt kasvama.\nKõige selle lõpus olen paremas kohas, et teile öelda, kas tehnoloogia kaasamine on mind aidanud või lihtsalt häirinud. Seda ei saa tõmmata Oh, aga ma saan. Usun, et mul on selle projekti jaoks ainulaadne kvalifikatsioon, kuna eelmisel aastal kukkusin naela ja tegin toona seda suures osas ilma tehnoloogia abita.\nMetaTrader 4 iPad`ile - Admirals\nOlen sellest kaalust veidi tagasi saanud ja seekord sooviksin näha, kas rakendused ja vidinad tõesti suurendavad kogemusi. Niisiis, märkus selle kohta.\nMa olin liiga teadlik sellest, mida ma tegin, kui sain mõned neist naeltest tagasi. Osa sellest sündis pärast rõõmu kolimisest uude linna kaalulangus mao umber elamist kõrbes ja ümbritsetud mitmesuguste hõrgutistega; osa oli lihtsalt sellepärast, et mind korraks välja peksti.\nMida iganes. Oluline on meeles pidada, et ma ei paku mingil juhul meditsiinilist nõu. Ma ei hakka oma dieeti isegi nii üksikasjalikult selgitama. Piisab sellest, kui öelda, et kui kontrollite oma portsjoneid, joote peamiselt vett, väldite leiba ja suhkruid ning püsite aktiivne, olete palju samal rajal. Aeglane ja ühtlane.\nAndroidilt iOS-ile ülemineku võlud ja valud – kasutajakogemus | Lääne Elu\nHelisalvestiste tagastamine iPhone'i rakenduses Vkontakte Kuidas tagastada rakenduse Vkontakte helisalvestised iPhone'i, kasutades rakenduse Admin näpistamist Kindlasti paljud iPhone'i ja iPadi kasutajad vähemalt korra, kuid arvasid, et värskendasid asjatult oma lemmikrakendust uusimale versioonile.\nKuidas saada hädaolukorras juurdepääsu iPhone'i omaniku tervisekaardile Tervis iPhone'is: kuidas rakendust seadistada ja kasutada Arvatakse, et tänapäevane maailm on muutunud liiga kaootiliseks, põlvkonnad on lõpuks üksteise mõistmisest lakanud ja planeedi ökoloogia on kohutavas seisundis.\nKaotades Apple'iga 60 naela: Apple'iga ühilduvate spordiseadmete katsetamine tulega - Mac -\nMetaTrader 4 iPhone`ile - Admirals\nSäutsu Twitteris Järgnev artikkel põhineb uue iPhone12 kasutajakogemusel.\nMillega alustate? Apple'i rakendus Activity: Alustan eesmärgi Move jaoks kalorise seadega ja proovin iga päev oma rõngad sulgeda.\nJah, Pokémon Go töötab kaalulangetajana, Apple Watchi uus tegevus Apple nimetab Apple Watchi "ülimaks tervisliku elu seadmeks". See mängib seda, kuidas ettevõtted seda oma treeningprogrammidesse põimivad, ja trompetab seda, kuidas kella arvukad kolmanda osapoole rakendused aitavad toitumist ja kehalist seisundit jälgida. Issand, see kõlab nii täiuslik.\nKogemuste põhjal on see iga päev veidi üle nelja miili kõndimist. Lõpuks võin ma seda numbrit suurendada. MyFitnessPal: MyFitnessPal oli ainus rakendus, mida eelmisel aastal järjekindlalt kasutasin, ja ma ei näe põhjust, miks see populaarne kalorite loendur ei võiks sel aastal minu meistriks tulla.\nAndroid ja iPhone Step Counter Tracker\nSee sobib suurepäraselt teie kehakaalu ja käidud sammude jälgimiseks ning selle muljetavaldav raamatukogu sisaldab peaaegu kõigi toiduainete kaotus kaalu rakendus ios arvu. Kuid järgnevate nädalate jooksul kasutan ka selle konkurenti LoseIt!\nMa olen natuke kaartide nohik, nii et mulle meeldib, kuidas see mulle lisateavet minu treeningute kohta sisaldab, sealhulgas täpse marsruudi ja kõrguse muutuste kohta. Seisulaud: Mul on siin kontoris reguleeritav seisulaud ja ma ei kasuta seda nii palju kui ilmselt peaks.\nTervis IPhone'is: Kuidas Rakendust Seadistada Ja Kasutada | IOS\nAndke jalutuskäigud Android-i juurde, iPhone'i sammu loendurid by Stanley Goodner Share on Facebook Share on Twitter Isiklik heaolu on oluline, mis on põhjus, miks parimad fitness-jälgijad jäävad füüsiliselt aktiivsete inimeste jaoks populaarseks.\nSee rakendus võimaldaks meil AirPodid leida, kui oleme need kaotanud - iPhone'i uudised\nSee muutub täna. Hiljem annan teile värskenduse selle kohta, kui hästi see töötab. Tooted silmapiiril: Aja jooksul proovin erinevaid seadmeid ning võrdlen ja vastandan neid, olgu selleks siis nutikad kaalud, erinevad spordijälgijad või isegi sellised lisaseadmed nagu ülalnimetatud hüppenöör. See on sina, mitte kella Siin on oluline lahtiütlus kui seda on vaja öelda : Ärge kunagi jätke muljet, et need vidinad iseenesest panevad teid kehakaalu langetama või vormi muutma.\nMT4 iPad versiooni eelised\nNad lihtsalt lihtsustavad protsessi ja muudavad selle mugavamaks, umbes nii, et tossupaar suurendab nurga poole liikumist. Võite neile visata mägesid sularaha, kuid see ei muuda fakti, et kõige olulisem element on lihtne tahtejõud.\nJah, selles seerias seda eriti ei tule. See on karm, ma tean. Ma räägin tahtejõust sulgeda Apple Watchi rõngad iga päev, isegi kui meil on olnud pikk päev ja tahame lihtsalt õlut. See tähendab tahtejõudu leida lohutust millestki peale mugavustoidu.\nSee kõik seisneb rütmi leidmises ja sellest kinnipidamises - mitte ainult päevi, vaid nädalaid ja kuid. Ideaalis peaksite muidugi sellest kinni pidama kogu oma elu.\nMT4 iPhone`ile funktsioonide selgitused\nNii et tehkem seda. Seekord tahaksin, et tuleksite kaasa sõitma.\nVõi kõndima. Me kulutame niiviisi rohkem kaloreid, eks?\nKui ostate midagi pärast meie artiklites olevatele linkidele klõpsamist, võime teenida väikese vahendustasu. Lisateabe saamiseks lugege meie sidusreklaamide linkide eeskirju.\nKaalulanguse juuste valjalangemine ja soogiisu\nKas banaanide rasva poletamine toit\nHd kaalulanguse ulevaated


Katrina : veebruar 2021\nNatuke feministlikuks muutub. Muide avastasin enda raamaturiiulist Thomas Hardy "D'Urberville'ide Tess. Puhas naine". Midagi sellist, mis mind omal moel jahmatas. Esiteks mõtlesin, et lollid inimesed need Tessi sugulased. Ja ega need inimesed olidki lollid inimesed. sest ainuke asi, millele nad suurem osa ajast mõelda said, oli see, et nad on sugulased hra William Vallutajaga, samal ajal kui ise kasvatavad vaesuse piiril üheksat last ja käivad joomas, siis kui võimalik, ka siis kui pole võimalik. Ja loodavad siis rahakat meest oma uhke päritoluga tütrele. Aga näe. Eks ole, näe... Kõik see eelnev toimub 19. sajandi viktoriaanlikul Inglismaal, mida me võib-olla oleme näinud läbi rikaste ja ilusate silmade. Nüüd näeme aga läbi sulaste toda Inglismaad. Läbi ilusa noore naise, kes tundub kõigile liiga ahvatlev, et öelda ei. Ja kelle hukatuseks saabki tema ilu. Ehk siis nagu allpool näha kaadrit Roman Polanski filmist 1979. aastal "Tess". Mõnusad taluelukaadrid tuletavad meelde, et ka Inglismaal olid talupojad ja sulased.\nAga jah. Mõnikord tahaks lihtsalt tahaks öelda, et miks te arvate, et naisel pole elu enne teid ja pärast teid, mehed? Aga jah. On ja veel missugune. Siin ilmselt peitubki selles mõttekäigus kõige suurem traagika, kui mees lõpuks mõistab, kelle ta on kaotanud/ kaotab. Just siis kui mees saab aru, et kõige väärtuslikum naine ongi see naine minevikuga, olevikuga, tulevikuga. Temaga või temata.\nKirjutas LiizaKazz kell 23:31 Kommentaare ei ole:


ETV ja ETV2 sügishooaeg: hulk uusi saateid, sarju ja filme — Sirp\nETV ja ETV2 sügishooaeg: hulk uusi saateid, sarju ja filme\nSeptembri alates on ETV ja ETV2 varasemast tuttavad saated taas vaatajate ees – “Terevisioon”, “Ringvaade”, “Pealtnägija”, “Jüri Üdi klubi” jpt. Algab ka hulk uusi eriilmelisi saateid ja sarju.\nKohalike omavalitsuste valimiste eel, alates 18. septembrist, algavad ETVs “Valimisstuudio” saated. Näha saab ekspertide arutelu kohalike omavalitsuste olulisematest ülesannetest järgmise nelja aasta jooksul. Tulekul on väitlused nelja suurema Eesti linna, Narva, Pärnu, Tartu ja Tallinna valimisnimekirjade esinumbrite vahel ning suur valimiste õhtu. ETV2 näitab iga valimissaadet samal nädalal venekeelsete subtiitritega.\nLisaks salvestatakse suur hulk lühivormis pöördumisi, igast valimistel osalevast nimekirjast saab esindaja ja ka iga üksikkandidaat selleks võimaluse. Valimiskampaania ajal näitavad videolõike ETV2 ja ERRi kohalike valimiste eriportaal.\n“Riigimehed”, “NO99 kunstikool”, Estonia 100, Winny Puhh Pariisis\n“Riigimeeste” tegijate sõnum ETV vaatajatele sarja teise hooaja eel kõlab aga nii: “Olete tüdinud poliitikutest ja poliitikast teleekraanil? Soovite pääseda valimisreklaamidest ja lakkamatust poliitpropagandast? Siis ärge vaadake “Riigimehi”, kus just kõike seda näidatakse!”\nOsades Taavi Teplenkov, Tanel Ingi, Raivo Trass, Gert Raudsep, Jaak Prints jpt. Tootja Catapult Films. Eetris pühapäeviti alates 8. septembrist.\nSamal õhtul algab ETVs lühisaadete sari “NO99 kunstikool”, kus kunsti vaatamise oskust jagavad lavakunstikooli XXVI lennu tudengid. Nüüdisaegsete autorite tööde tutvustamise kõrval tehakse viiteid ka vanemale kunstile, et näidata seoseid ajas. Igas osas käsitletakse üht kunstiteost ja teose najal üht tänases kunstis olulist teemat. Režissöör-lavastaja on Tiit Ojasoo, stsenarist Eero Epner. Eetris pühapäeviti pärast “Aktuaalset kaamerat” alates 8. septembrist.\nETV vahendab Estonia maja 100. sünnipäeva tähistamiselt kaks suursündmust. 6. septembril näeb “Awamise pidu”, 14. septembril läheb eetrisse ülekanne põlvkondade ooperigalalt.\nDokumentaalfilmi ansambli Winny Puhh Pariisis käigust näitab ETV 3. septembril. Asjad juhtuvad sageli just nendega, kes oma läbilööki põhjalikult ei planeeri ega ajasta. Winny Puhh on oma pöörast ja teatraalset joont ajanud juba 20 aastat. Eesti Laulu finaalis jõuti karvaste nägude, keerlevate trummarite ja laest rippuvate kitarristidega mingis mõttes kõrgpunkti. Seda esinemist pani tähele ka kultuslik moelooja Rick Owens, kes kutsus bändi esinema Pariisi tema kevadkollektsiooni esitlevasse moešõusse. Põlva poisid võtsid avantüüri vastu. Filmis näeb eksklusiivseid intervjuusid ning kaadreid sellest, kuidas “maakad” suures linnas hakkama saavad, ja mida arvab nende esinemisest maailma moepress. Filmi toodavad koostöös ETV ja Downtown Pictures.\nVärskeid omasaateid tuleb veel\nPeeter Vähi, Tiina Jokineni ja reisiseltskonna hiljutisele suurele retkele saab kaasa elada ETVd jälgides. Kui aastal 2007 avastati ajaloolist Siiditeed, 2010. aastal läbis sama grupi tuumik ekspeditsiooni Arktika-Antarktika raames mõlemad Ameerikad, jõudes välja Antarktisele, siis nüüdseks on tehtud ring peale Aafrikale. Üle 29 000 kilomeetri ja 24 Aafrika riigi läbimine viie kuuga nõudis osavõtjatelt nii mentaalset kui ka füüsilist vastupidavust – viimast eriti tõusul Kilimanjarole. Tervisega seotud riskide vähendamiseks koostati kõige muu hulgas ka reisiapteek proffide poolt ülima hoolikusega, ekstreemsete juhtude puhuks varuti kaasa isegi vereplasmat. Haarav reis avaneb vaatajate ees sarjas “Saladuslik Aafrika” laupäevaõhtuti alates 7. septembrist.\nUued filmid “Välisilmas”, “Võimu kantsi” ja “Wallanderi” uued hooajad\n“Välisilm” esitleb septembri esmaspäevaõhtutel portreefilme inspireerivatest inimestest: Steve Jobsist, Nelson Mandelast, sõjafotograaf Tim Hetheringtonist jt. Edaspidi on plaanis uued majandusteemalised filmid. Vaataja saab ülevaate Itaalia ja Hispaania majanduse olukorrast; uuritakse Mark Zuckerbergi ja Facebooki edu tagamaid.\n8. septembrist algav BBC võimas sari “Maailma ajalugu” näitab ülevaadet inimkonna ajaloost 70 tuhande aasta vältel, käsitledes ajastute suurimaid sündmusi ja persoone. See on sari tsivilisatsioonidest, kultuuridest, edulugudest ja laastavatest ebaõnnestumistest. Iga osa keskendub pöördelisele ajaloosündmusele. ETV eetris pühapäevaõhtuti.\nETV2: Üdi-klubis uued tegijad, “Idioot” Dostojevski ainetel, auhinnatud filmid\nPäris uue näoga tuleb sügisest eetrisse ETV2 – ekraanigraafika muutub värvilisemaks ja liikuvamaks, saadete vahel näeb aga Andres Tarto aerofotode imelisi Eestimaa mustreid.\nAlates 16. septembrist on esmaspäeviti kell 21.30 eetris “Jüri Üdi klubi” uute tegijatega. Kultuurirännakutele kutsuvad sel hooajal saatejuhid Rain Kooli, Birk Rohelend ja Mihkel Kunnus.\nOktoobris algab teadussaate sari, kus uuritakse tänapäeva ühiskonna turvalisust nii laiemas mõistes kui ka üksikisikut arvestades. Saadet juhivad Roald Johannson ja Helen Sürje.\nETV2 sügiskavast leiab uued telepurki püütud teatrisalvestused. Oktoobris jõuab eetrisse Linnateatris mängitud „Keskööpäike“, mille lavastas Anu Lamp, detsembris Jaan Kruusvalli „Tasandikkude helinad“ Aleksander Eelmaa lavastuses.\nSügisel jätkab ETV2 väga hea filmivalikuga. 9. septembrist läheb edasi esmaspäevaõhtune filmiklassika sari, kus esmajärjekorras näeb filme “Shall We Dance”, “Bringing Up Baby”, “Annie Hall” ja “Birds” ning oktoobrist algavad seni näitamata filmid.\nVene kirjandusklassika austajad näevad alates 9. septembrist kümneosalist sarja “Idioot” F. Dostojevski suurteose ainetel, mille tegijad võtsid eesmärgiks autori teksti võimalikult täpse edasiandmise. Tähtsaks peeti ka ajastutruudust tolleaegse kõnemaneeri, riietuse ja atmosfääri loomisel.\nKolmapäevaõhtune “Maailma kino” on tagasi alates 18. septembrist Taani filmiga “The Hijacking”. Sügise jooksul jõuavad ekraanile veel „Winter’s Bone“, „Submarino“, „Beasts of the Southern Wild“ jt.\n19. septembrist alates näeb “Keeluaja kuninga” teist hooaega.\nETV2 teeb koostööd Matsalu loodufilmide festivaliga – septembri teisel nädalal jõuavad eetrisse auhinnatud loodusfilmid “People of Feather” ellujäämisest Kanada Arktikas, “Das Grüne Wunder” Kesk-Euroopa metsadest ja “Poppy´s Promise” mitmesuguste liikide elust inimeste loodud keskkonnas.\n“AegRuum” näitab sarja kontinentide moodustumisest ja muutumisest; samuti nähtamatu maailma avastamisest tehnoloogia viimaste saavutuste abil. Tulekul on uued osad BBC sarjas “Meie aja laps” sünnist alates jälgitud laste jõudmisest teismeikka.\n“dokkaadri” valik hoiab oma kõrget taset, tuues algaval hooajal muu hulgas vaatajateni sporditeemalised filmid Usain Boltist ja Muhammad Alist. Detsembrisse jääb “Man On Wire” – film meeletu harrastusega mehest, kes tegi World Trade Centeri kahe torni vahele tõmmatud nööril köielkõndi.\nAasta lõpus on ETV2s oodata üllatusi. Tulekul on Ööülikooli lõkkeloengud ja saatesari tegusatest kunstnikest.


Võlgades poliitikute TOP\n17. juuni 2014 kell 14:40\nEesti tipp-poliitikutest on konkurentsitult suurim võlakoorem riigikogu liikmest ärimehel Tõnis Paltsil, kelle kohustused küündivad 900 000 euroni.\nÄripäev koostas suurimate võlgadega poliitikute edetabeli ja poliitikutest suurimate laenajate edetabeli. Mitme poliitiku suurimad võlausaldajad on Eesti tuntud ettevõtjad. Näiteks üks Paltsi suurematest võlausaldajatest on olnud ka IRLi suursponsor.\nKui Palts on suurima võlakoormaga riigikogu liige, siis suurim laenuandja on poliitikute seas aga 520 000 euroga Lembit Kaljuvee.\nHiljuti tööle hakanud elektrooniline majanduslike huvide registri abil näitab, et Tõnis Paltsil on lisaks eluasemelaenule võetud ka neli investeerimislaenu. Viimastest on üks saadud pangast ning teine Paltsi enda firmast Pambos Holdings.\nPaltsile on raha laenanud Jõelehelt\nLisaks on Palts võtnud investeerimislaenudena 178 425 eurot Kaamos Group OÜ-lt ning 110 000 eurot sama ettevõtte omanikult Kaido Jõelehelt.Kunagise puiduettevõtte Sylvesteri kommertsdirektor ja üks omanikest, praegu aktiivselt kinnisvaraarendustega tegelev Jõeleht on olnud ka Paltsi koduerakonna IRL-i suursponsor.\nPaltsi sõnul on ta enamus kohustustest võtnud vajadusest investeerida täiendavalt äridesse. Põhiline rahaauk on Krimmis asuv kinnisvaraarendus, mille õnnestumisse hiljutine Venemaa anneksioon kindlasti küsimärke juurde lisas.Kui kõrgeks hindate riski, et Te ei suuda võetud rahalisi kohustusi täita? "Alati on mingi risk, et äridest ei saa raha tagasi," leidis Palts.\nPaltsile järgnevad riigikogus võlgade suuruse osas noored poliitikud Karel Rüütli, Olga Sõtnik ja Deniss Boroditš, kelle eluasemelaenude ja autoliisingute kohustused jäävad 260 000 euro kanti.Välisminister Urmas Paeti Swedbankist võetud eluasemelaenu suurus on 293 321 eurot.\nKofkin aitab SavisaartLisaks pankadele võtavad poliitikud laenu ka ärimeestelt. Tallinna linnapea ja Keskerakonna esimehe Edgar Savisaare varasemate aastate juba legendaarseks saanud laenud ja hiigelhonorarid enam kedagi väga ei üllatagi. Juba mitmendat aastat käib nende skeemide lahtiarutamiseks ka kaitsepolitsei ja prokuratuuri kriminaaluurimine.Hiljuti deklareeris Savisaar majandushuvide registris, et tal on endiselt üleval ärimees Aleksander Kofkinilt võetud 28 000 euro suurune laen. Samuti üürib Savisaar Tallinnas Rotermanni kvartalis suurärimees Urmas Sõõrumaa pojalt Tõnis Sõõrumaalt külaliskorterit.\nTuiksoo võlgneb KruudaleRiigikogu liikme Ester Tuiksoo võlg ettevõtja Oliver Kruuda ees on praegu 41 504 eurot. Kaks kevadet tagasi rääkis Tuiksoo Eesti Päevalehele, et pidi maadevahetuse kohtuprotsessi õigusabikulude tasumiseks laenama Kruudalt ligi 62 000 eurot.Kuid poliitikud ei ole ainult julged laenuvõtjad. Leidub ka neid, kes ise annavad välja suuri summasid.\nKaljuvee aitab pojal äri käivitadaRiigikogu liige Lembit Kaljuvee on laenanud pojale Laur Kaljuveele kalakasvanduse ostmiseks ja sinna investeerimiseks pool miljonit eurot. Eelmise aasta kevadel ostis Laur Kaljuvee koos Mirjam ja Sivar Irvali ettevõttega Irvali OÜ Lääne-Virumaal Vinni vallas Aravusel kalakasvatusega tegeleva AS Viru Salmo. Novembrist on Laur Kaljuvee ettevõtte ainuomanikuks, nõukogu esimeheks on Lembit Kaljuvee.\n"Praegu on seda vaja ümber ehitada ja korrastada. Kalakasvatustsükkel on kolm aastat pikk ning selle aja jooksul on sinna vaja veel raha sisse panna, kuid pangad kalakasvatusele laenu ei anna. Kuna see asub Virumaal ja on ostetud oma pojale, siis aitan selle ettevõtmise järje peale ja usun, et poja pere toidab see ära," lisas Kaljuvee.\nRiigikogu Reformierakondlasest kolleegile Tarmo Männile on Kaljuvee laenanud 20 000 eurot. "Tal oli sel hetkel investeerimiseks raha vaja ja siis sai antud. Ma usun, et küll ta tagasi maksab," hakkas Kaljuvee naerma.\nHaridusministri ametist riigikogusse liikunud Jaak Aaviksoo on ettevõtjast vennale Peep Aaviksoole laenanud 130 000 eurot.\nEndine regionaalminister, praegu riigikogus oleval Siim-Valmar Kiisleril on laenu- ja liisingukohustusi kokku ligi 90 000 euro eest. Kuid Kiislerile on omakorda 64 000 eurot võlgu ärimees Jaan Tamm."Andsin aastal 2006 seoses oma tegevusega ettevõtluses intressivaba laenu toonasele äripartnerile. Nimetatud laenukohustus ligi 64 000 eurot on tasumata," selgitas Kiisler.\nKiisler oli 2007. aastani osanikuks ja juhatuse liikmeks praegu Tammele ja Andre Mägile kuuluvas OÜs Sunfun. Lisaks oli Kiisleril ja Tammel kahepeale RevalGate Consulting OÜ. Praegu on ettevõtte ainuomanikuks Tamm.\nEuroparlamenti valitud Kaja Kallasel on nõudeid üleval 50 000 euro eest. Suurim nõue on venna Ülo Kallase ettevõttele OÜ Perfera - 37 656 eurot. Kaja Kallas oli aastatel 2008-2009 finantsnõustamisega tegeleva Perfera juhatuse liige.\nVALIK SUUREMATE VÕLGADEGA POLIITIKUID1. Tõnis Palts\n(laenu suurus ja laenuandja nimi)\n216 727 eluasemelaen, SEB Pank344 066 investeerimislaen, Nordea Bank178 425 investeerimislaen, Kaamos Group OÜ110 000 investeerimislaen, Kaido Jõeleht49 500 investeerimislaen, Pambos Holdings OÜ (Tõnis Paltsi firma)\n2. Urmas Paet\n293 327 eluasemelaen, Swedbank\n3. Deniss Boroditš\n215 847 eluasemelaen, Nordea Bank14 118 autoliising, Nordea Finance32 251 laen, Swedbank\n4. Karel Rüütli\n19 310 autoliising, Nordea liising 242 139 eluasemelaen, Nordea Bank\n5. Olga Sõtnik\n22 650 autoliising, Nordea liising231 100 laen ja eluasemelaen (kaaslaenaja) Swedbank5500 laen OÜ Isepankur\n6. Ester Tuiksoo\n41 504 laen, Oliver Kruuda\n7. Edgar Savisaar\n28 000 laen, Aleksander Kofkin\n8. Tarmo Mänd\n20 000 laen, Lembit Kaljuvee\nPOLIITIKUD, KES ON ANDNUD SUURI LAENE\n(poliitiku nimi, Varalised nõuded (eurot), kelle vastu)\n1. Lembit Kaljuvee\n500 000 Laur Kaljuveele20 000 Tarmo Männile\n2. Jaak Aaviksoo\n130 000 Peep Aaviksoole\n3. Siim-Valmar Kiisler\n64 000 Jaan Tammele\n4. Ken-Marti Vaher\n63 800 firmale OÜ Callimachus, (omanik Ken-Marti Vaher)\n5. Kaja Kallas\n37 656 firmale OÜ Perfera, (omanik Ülo Kallas)6425 firmale OÜ Golf Marketing (kustutatud), (üks omanikest Kaja Kallas)6000 Irma Viidalepale\nAllikas: majanduslike huvide register\n24. mai 2016 kell 5:45\nEdgar Savisaar elas 113 euroga kuus?\nEile teatas riigiprokuratuur, et umbes kümmekond isikut, sealhulgas Siret Kotka ja Moonika Batrakova on tasunud Tallinna linnapea Edgar Savisaare igapäevaseid kulutusi 165 000 euro ulatuses.\n23. juuli 2014 kell 8:37\nTOP 20: Kõrgeima miljonäride protsendiga linnad\nKõndides New Yorgi tänavatel on praktiliselt garanteeritud, et näed mitut miljonäri. Teisipäeval avaldatud uuringu kohaselt on iga 25. New Yorgi elanik miljonär.


riigimees - Postimees: Värsked uudised Eestist ja välismaalt\nPiltuudis: Kersti Kaljulaid tegi sissekande Mauno Koivisto kaastunderaamatusse\nPresident Kersti Kaljulaid käis täna Soome suursaatkonnas, et teha sissekanne 12. mail surnud Mauno Koivisto kaastunderaamatusse.\nMonika Maljukov: tuletaks Siim Kallasele meelde, mida palgavaesus tegelikult tähendab 38\nMida palgavaesus tegelikult tähendab ja mida võiksid sellega seoses valitsuse suhtes kriitilised olevad reformierakondlased kõrva taha panna, kirjutab Noorte Sotsiaaldemokraatide president Monika Maljukov.\nAltari seest leiti osa seelikust, mida kandis kuninganna Elizabeth I\nÜhendkuningriigis Herefordshire'is Bactonis asuvast St. Faithi kiriku altarist leiti osa rõivast, mida suure tõenäosusega kandis Inglise kuninganna Elizabeth I (1533 – 1603).\nTööandjate keskliidu juht: loobugem neist seitsmest asjast\nEesti riigil on vaja teha vähem, kuid paremini, sõnas tööandjate keskliidu juht Toomas Tamsar eilsel organisatsiooni aastakonverentsil «Tuulelohe lend.» Selle jaoks peaks riik loobuma neist seitsmest asjast.\nPildid: Uluotsa arhiiv jõudis Tartu ülikooli\nEsitleti Riigimeeste-sarja uut postmarki\nRiigikogu ja väiksemate kogude liikmed peavad olema riigimehed\nRAHA TULEB ja läheb, aga et selle teenija tühjade pihkudega ei jääks, on vaja peremehetunnet, mis kannab endas tarkust, hoolikust ja mõõdutunnet, neid inimvaimu põhiväärtusi.\nIlves: Enn Soosaar oli tõeline suurvaim ja riigimees Enn Soosaar saadeti viimsele teekonnale.\nPresident Toomas Hendrik Ilves ütles täna Enn Soosaare leinateenistusel, et tegu oli tõelise suurvaimu ja riigimehega, kes võinuks olla ka kogu Euroopa südametunnistus.


Herkel: siseminister peab politseijuht Vaheri kuritarvitamise osas kohe seisukoha võtma - Riigikogu\nHerkel: siseminister peab politseijuht Vaheri kuritarvitamise osas kohe seisukoha võtma\n19.01.2016 / Fraktsioonide teated, Eesti Vabaerakonna fraktsioon\nVabaerakonna esimees Andres Herkel ootab täna Artur Talviku esitatud arupärimise kaudu päevavalgele tulnud politseijuht Elmar Vaheri asutuse kaardiga sahkerdamisele siseminister Hanno Pevkuri kohest ja selget hinnangut tema jätkamise asjus.\nKuna Vaher kinnitas, et on andnud siseministrile juhtunu kohta selgitusi, siis peab Hanno Pevkur siin Herkeli sõnul selge seisukoha võtma. „Avaliku raha vale kasutamine politsei juhtkonnas ja sellega seonduv võimalik töötaja vallandamine on märk sellest, et siseministri haldusalas on väga suuri probleeme. Politsei on asutus, mis kannab kõrgeid väärtusi ja eetikat. Vaheri selgitused, et saapad olid laos otsas ja enne puhkust soetatud kõrvaklapid on nüüd PPA juhtide käes, ei ole tõsiseltvõetavad,“ ütles Herkel.\n„Politseijuht on ostnud asutuse krediitkaardiga lennujaamas enne puhkust 299-eurosed kõrvaklapid, seejärel annetab need oma sõnade kohaselt asutuse juhtkonnale ja loodab, et sellega on probleem lahendatud – siin kumab siiski soov osta asju puhkuse tarbeks. Asi viitab selgelt avaliku raha kuritarvitamisele, mis ei ole ametiisiku staatusest lähtudes vabandatav,” toonitas Herkel.\nVabaerakonna esimees peab kõnekaks seda, et töötaja ei tahtnud kuludokumente viseerida. Selle töötaja vallandamine toimus detsembris, kui Vaher lasi kulud palgast kinni pidada. „Seega ootas Vaher saabaste osas kolm kuud ja kõrvaklappide osas kaks kuud enne, kui hüvitas selle oma detsembrikuu palgast. Me ootame siseministril kiiret reaktsiooni ja eeldame, et meie arupärimisele vastatakse esimesel võimalusel,“ ütles ta.\nTäna esitasid Vabaerakonna fraktsiooni liikmed Artur Talvik, Andres Herkel, Andres Ammas, Külliki Kübarsepp, Krista Aru, Monika Haukanõmm ja Ain Lutsepp sellekohase arupärimise siseminister Hanno Pevkurile.\nRiigikogu Vabaerakonna fraktsiooni esimees


Filminädalal eksklusiivsed linateosed - Kultuur - Saarte Hääl\nFilminädalal eksklusiivsed linateosed\nRoy Halston ja Liza Minnelli filmis “Halston”.\nSeitsmendat aastat pakub Kuressaare filminädal vaatajatele eripalgelisi linateoseid. Tänavu näidatakse 11 filmi, millest seitset Eesti kinolevist ei leia.\nKuressaare filminädal avatakse 1. novembril Kuressaare teatrimajas Eesti kinoliidu rändnäituse "Eesti film. Kaadritagune elu" esitluse ja Grigori Kromanovi kultusfilmi "Hukkunud alpinisti hotell" linastusega. Näitus on koostatud, tähistamaks Eesti kinoliidu 55. sünnipäeva ja on ühtlasi justkui kummardus filmitegijatele, kelle töö jääb kaadri taha.\nTeatrimaja uksed avatakse kell 17, seanss algab kell 18. Linastus on tasuta.\n2. novembril kell 16 pakub Thule kinos koomilisi hetki ja ka tõsisemat mõtteainet Minna Hindi ja Meelis Muhu dokumentaalfilm "Jagada või mitte jagada". Filmi fookuses on välismaalane Mark, kes usub elu väljaspool kapitalismi. Loobunud eduka treeneri karjäärist Londonis ja kolinud Tallinna, kutsub ta mõttekaaslasi liituma kogukonnaga, kus elatakse ilma rahata ning omavahel jagatakse oskusi, kogemusi, asju, toitu, isegi armastust. Linastusel on külas režissöör Minna Hint.\nTragikomöödia "Ühemehešõu" esilinastub Thule kojas 2. novembri õhtul kell 18. Filmi peategelast Chucki kehastab eesti püstijalakomöödia lipulaeva Comedy Estonia üks asutajatest Stewart Johnson. Chucki abikaasa Helena rollis on Marta Laan ja Chucki ülemust Hendrikut mängib Henry "Genka" Kõrvits, kes filmivaatajatega ka kohtuma tuleb.\nPühapäeva sobib ideaalselt film eesti muusika elavast legendist Tõnis Mägist, kes ilmselt ühegi kaasmaalase jaoks pikemat tutvustamist ei vaja. Kuidas režissöör Priit Pääsuke oma filmis "Tõnis Mägi. Vaikus valguses" maestrole nii lähedale pääses, saavad kõik huvilised filmi autorilt 3. novembril kell 16 Thule kinos küsida.\n3. novembri õhtul kell 18.15 pöörab filmifestivali programm näo maailma poole. Koostöös Brasiilia saatkonnaga tuuakse vaatajate ette põnevik "Serra Pelada", mis käsitleb Brasiilia probleemset kullakaevanduste temaatikat. Film linastub Thule kinos ja kommentaari annab kohalik Ladina-Ameerika ekspert Mele Pesti.\nValusa teemaga jätkab 4. novembril kell 13 ja 18 linastuv ning tänavusel Matsalu loodusfilmide festivalil grand prix´ ja publiku lemmiku tiitli pälvinud loodusdokumentaal "Haide häving". Väga hea uuriva ajakirjanduse vaimus tehtud film uurib haide ja raha liikumist raskestijälgitavas piraat-kalatööstuses ja paljastab mitme miljardi dollari suuruse skandaali.\nNagu juba heaks tavaks on saanud, linastub ka sel festivalil koostöös MoeKunstiKinoga moedokumentaal. Seekord portreteeritakse USA disainerit Roy Halston Frowicki, tema elu ja ajajärku. Halston oli mees, kes tahtis "riidesse panna kogu Ameerika". Film "Halston" on Thule kino ekraanil teisipäeval, 5. novembril kell 18. Film on inglise keeles, tõlketa.\nTeatriKinno naaseme 6. novembril, kui Kuressaare Teatri näitlejad Markus Habakukk ja Jürgen Gansen esitlevad lühifilmide kassetti "Libertas". Viiest lühifilmist koosneva kasseti autorid on tuntud filmitegijad Gruusiast, Venemaalt, Prantsusmaalt ja Eestist. Viis filmilavastajat kirjutasid lühifilmide stsenaariumid ning teostasid oma ideed Eestis peamiselt kohaliku filmimeeskonna ja näitlejatega, viimaste seas olid ka Habakukk ja Gansen ning ka saarlased Liisa Saaremäel ja Lee Trei. Seansi algus kell 19.\nTeatriKino retrospektiivis tehakse sügav kummardus mullu kevadel elavate seast lahkunud režissöör Georgi Daneliale. Koostöös Mosfilmiga tulevad näitamisele üheks kõige edukamaks NSV Liidu komöödiaks peetav "Mimino" ja Eestis võib-olla kõige tuntum Danelia film, romantiline komöödia "Ma kõnnin Moskva tänavail". Filmipärlid on festivalikavas 7. novembril vastavalt kell 14 ja kell 18. Sissepääs tasuta.\nKuressaare filminädala lõpetab TeatriKinos teatriteemaline inimeksperiment-dokumentaalfilm "Aasta täis draamat". 2017. aastal avaldas Kinoteater töökuulutuse, leidmaks Eestist inimest, kes on teatrist täiesti puutumata. Aastal 2018 tuli tööle palgatud Alissijal ära vaadata 365 päevaga kõik 224 esietenduvat lavastust, nende seas ka Kuressaare Teatri "Järgmine peatus: Kosmos", "Meretagune paradiis", "Antigone New Yorgis" ja "Sipsik". Mis Alissijast lõpuks sai? Sellele oskab ehk vastata filmi režissöör Marta Pulk, kes tuleb Kuressaarde filmi- ja teatripublikuga kohtuma. Seansi algus 8. novembril kell 19.\nFilminädala piletid hinnaga 4 ja 5 eurot on müügil Piletimaailmas, Kuressaare Teatri ja Thule koja kassas.\nKuressaare filminädalat korraldab Kuressaare Teater koostöös Thule kojaga. Festivali toetavad Saaremaa vallavalitsus, Kultuurkapitali Saaremaa ekspertgrupp, Saarte Hääl, Kadi raadio, Meie Maa, Zukker Disain, Saaremaa Spaa Hotellid ja MoeKunstiKino.


Pole […]Kuidas raha saada Kiirlaenupakkujad Juba aasta aega on Jaani koguduse liikmetel kel õigusalasest nõust vajaka jääb võimalik oma konkreetsete muredega pöörduda juristiharidusega kogudusekaaslase poole. Samuti on Traderoom firma likviidsusjuhtimise abivahendiks. Kontsernikontost lähemalt Balti aruandlus Balti aruandlus sobib välisettevõtetele, kes omavad tütarettevõtteid Baltikumis ja soovivad kontrollida nende finantstegevust oma peakontorist. Krüptopulgal olev sertifikaat on mõeldud kasutamiseks Swedbank Gateway kanalis maksete allkirjastamiseks. Kuid autentimiseks võite kasutada ka PIN-kalkulaatorit ja paroolikaarti. Traderoomist lähemalt Kontsernikonto Kontsernikonto on arvestuslik pangakonto, kus kajastub kontserni rahaline seis, mis arvestatakse kontserni liikmete arvelduskontode saldoseisudest kokku. Sa võid alati teha neile parema pakkumise. Mobiil-ID tasude ja liitumisega saate tutvuda oma mobiilioperaatori veebilehel. Meie meeskond töötab selle nimel et Teil ei pruugiks kokku puutuda olukorraga kus interneti kiirlaenud muutuvad sõltuvuseks või talumatuks koormuseks. PIN-kalkulaatori kasutusjuhend Paroolikaart Paroolikaarti on lihtne kopeerida ja seetõttu ei ole see kõige turvalisem autentimisvahend. Balti aruandlusest lähemalt Sisselogimiseks peate valima autentimisvahendi.\n. Mobiili-ID-st lähemalt ID-kaardi kasutamiseks on vaja arvutile ID-kaardi lugejat, mis loeb ID-kaardi kiibil olevat infot. Paljud inimesed küsivad meilt kas teenused on tasulised kas me oleme vahendajad ja suurendame laenuusaldajate teenuste maksumust. Dokumentide digitaalseks allkirjastamiseks peab arvutis olema ID-kaardi tarkvara. Credit24 – Laenusumma kuni 4 000 €. Laen alla uusima ID-kaardi tarkvara PIN-kalkulaator PIN-kalkulaator genereerib iga kord uue parooli, mida ei saa kaks korda järjest internetipanka sisenemiseks kasutada. Tegelikult leidub praeguseks juba üpris palju ühistuid kus laenu abil on suudetud suuremahulisi töid ära teha. Võimalus on kättesaadav vaid ärikliendi internetipangas ja selle kasutamiseks tuleb esitada pangale taotlus või võtta ühendust oma kliendihalduriga.\nFirma poolt eraisikule antud laen -\n. Firma laen eraisikult. Samuti sobib Balti aruandlus Swedbanki klientidele, kes on laiendanud oma tegevust Baltikumis ning soovivad saada pidevat ülevaadet oma tütar- ja/või sidusettevõtete või esinduste kohta. Seadmesertifikaat on elektrooniline tõend, millega kliendi infosüsteem saab ühenduse Swedbank Gatewayga ning kinnitab panka saadetavad sõnumid. Kontsernikonto vahendid moodustuvad kontserni kuuluvate liikmete arvelduskontode saldodest, broneeringutest ning kontserni arvelduskrediidist. Soovitame internetipanka sisselogimiseks kasutada Smart-ID-d, Mobiil-ID-d, ID-kaarti või Digi-ID-d. Geldexi koostööpartnerid.. Tuhanded inimsed on tänu meile leidud endale soodsaima kiirlaenu.\nSamas pole korrastatud majades elanike igakuised kulutused vastupidiselt kartustele suurenenud vaid hoopis vähenenud. Ning vaatamata sellele et reklaamime seda liiki teenuseid ja aitame kaudselt laenamisele kaasa on meie prioriteediks selgete kohustuste täitmise tingimustega soodsa ja turvalise laenupraktika loomine. Tee neid madalama pakkumise rahanduse firma läheb ummikus müüa et auto üks või teisel viisil. Nüüd siis tähelepanu pöörama. Ligipääs kontodele Läti ja Leedu internetipangas Ühe kasutajatunnuse abil on võimalik hallata oma ettevõtete kontosid kõigis Swedbank Grupi Baltikumi pankades. Laen firma tagatisega. Tõenäoliselt on loetletud jääkväärtus ja tasub end ära” on nii suuremad kui sa võiksid osta sarnase auto tänaval kui sul on erakordselt hea kaubelda oma auto renti. No küllap ei laeku […] Ärikliendi internetipangas saate oma ettevõtte rahaasju korraldada mistahes ajal ja kohas ning saate pangatoimingud teha esindust külastamata. Smart-ID on mugavaim viis panka sisenemiseks. UK’s tootlused tunduvalt alla poole läinud ning hakkavab ka minema Bondoras pärast uue Ratingu tutvustust. Uus süsteem teeb meele küll mõrudaks aga kui raha ei taheta teenida ja vägisi aetakse ära siis pole midagi teha tuleb oma kaks asja kokku korjata ja mujale ümber kolida. Krediidi kulukuse määra kalkulaator. Traderoom sobib ettevõtetele, kes teevad valuutatehinguid ja vajavad vahendeid valuutariskide juhtimiseks ning optimeerimiseks. Küsige PIN-kalkulaatorit pangakontorist. Mobiil-ID on tasuline teenus, mille saate osta oma mobiilioperaatorilt. See on turvaline, tasuta ja sellega saate kasutada nii interneti- kui ka mobiilipanka. Firma laen eraisikult. See raskendab paroolide varastamist. Pärast ligipääsu andmist tekib ärikliendi internetipanka ettevõtte valiku kohale riigi valikuvõimalus, mille abil on võimalik liikuda ühe riigi internetipangast teise. Kiirustame Teid rõõmustama et kõik mida Teie heaks teeme on tasuta. Internetipank ühildub erinevate majandustarkvaradega, mis lihtsustab igapäevaseid toiminguid. Erinevate riikide internetipankade vahel liikumiseks ei ole vaja teha täiendavaid välja- ja sisselogimisi