Studiował filologię słowiańską, matematykę oraz prawo, a także fortepian w Wyższej Szkole Muzycznej w Warszawie. Studia kompozytorskie kontynuował u Nadii Boulanger w Paryżu. W 1927 uczestniczył w I Konkursie Pianistycznym im. Fryderyka Chopina, na którym zdobył wyróżnienie. Zajmował się także pracą pedagogiczną – był profesorem w warszawskiej Wyższej Szkole Muzycznej.\nPo zakończeniu wojny Woytowicz kontynuował działalność koncertową i pedagogiczną – nauczał w Katowicach, Warszawie, a następnie Krakowie. Jego wychowankami byli m.in. Tadeusz Baird, Wojciech Kilar, Witold Szalonek, Józef Świder, Romuald Twardowski, Piotr Paweł Koprowski.


Maska na włosy z olejku rycynowego, żółtka jaja i soku z cytryny wzmacnia je. | Pogromcy Mitów Medycznych\nMaska na włosy z olejku rycynowego, żółtka jaja i soku z cytryny wzmacnia je.\nTaka maseczka ma mega odżywcze działanie na nasze włosy. Jej składniki dostarczają włosom głównie proteiny i witaminy, a także domykają łuski włosów, dzięki czemu nasza fryzura odzyskuje blask i zdrowie.\ngłówne właściwości wzmacniające ma olej rycynowy. Nawilża włosy i poprawia ukrwienie skóry głowy. Dodać można sok z cytryny w przypadku włosów przetłuszczających się, bo ma on właściwości oczyszczające.\nLink dołączony do komentarza: http://w-spodnicy.ofeminin.pl/Tekst/Uroda-domo...\nWłosy bardzo dobrze tolerują olejek rycynowy z racji jego powinowactwa do keratyny, która jak wiemy jest podstawowym budulcem włosa ludzkiego. Natomiast żółto zawiera cenne witaminy i minerały.\nLink dołączony do komentarza: http://pieknieje.pl/artykuly/jajko-naturalna-o...\nOlej rycynowy jest bardzo podobny do keratyny (podstawowego budulca naszego włosa). Poprzez dużą zawartość kwasów tłuszczowych wygładza i nawilża włosy. Wcierany w skórę głowy hamuje wypadanie, ponieważ zawarte w nim glicerydy kwasowe mają właściwości wzmacniające i regenerujące. .\nNafta kosmetyczna zapobiega elektryzowaniu włosów, ułatwia rozczesywanie i modelowanie, a także zapewnia błysk i puszystość. Ma także właściwości przeciwłupieżowe.\nJajko, a szczególnie żółtko posiada prawie wszystkie składniki odżywcze (no, pomijając witaminę C) . Zawiera witaminę A , witaminy z grupy B i kwas foliowy oraz przeciwutleniacze. W żółtku znajdują się również jednonienasycone, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe. Dodatkowo znajdziemy tam fosfor i żelazo.\nLink dołączony do komentarza: http://catastrophe-cosmetics.blogspot.com/2012...\nOlejek rycynowy to prawdziwy cudotwórca, nie tylko poprawi kondycje naszych włosów, ale też zadba o nasze dłonie, paznokcie, rzęsy, a nawet stopy.\n12.11.2012 przez Ania Nagel - Student: biotechnologii UG-GUMed\nPotwierdzam, sama stosuję na moje wykończone włosy. Maska bardzo skutecznie je nawilża. Olej rycynowy z tego co słyszałam może przyspieszyć porost włosów, ale ile w tym prawdy to nie wiem, gdzieś mi się obił o oczy jakiś artykuł a propos olejku, jak znajdę to się podzielę :)\nOlejek rycynowy ma działanie odżywcze, wzmacnia skórę i cebulki włosów, żółtka i sok z cytryn również działają pobudzająco i odżywczo na skórę głowy.\nPowoduje ona że włosy są lśniące zdrowo wygladają i są odporne na wypadanie a także na działanie czynników zewnętrznych polecana jest szczególnie do włosów suchych i zniszczonych\nPotwierdzam. Najlepsze dzialanie z tych skladnikow wykazuje chyba olej rycynowy. Powoduje on zatrzymaniw wilgoci, a takze wygladzenie i nablyszczenie struktury wlosa, zahamowanie wypadania wlosow.\nLink dołączony do komentarza: http://www.olejekrycynowy.net.pl/wlosy.php\nOlej rycynowy odbudowuje strukturę włosa\nŻółtko jajka bogate jest w tłuszcze, natomiast białko naturalnie nawilża. Ponadto zawiera enzymy, które pomagają w walce z przetłuszczającymi się włosami.\nKwaśny sok pomoże oczyścić skórę głowy z płatków łupieżu, oliwa zaś nawilży skórę głowy.\nLink dołączony do komentarza: http://ratuj-wlosy.blogspot.com/2012/06/domowe...\nOprócz właściwości przeczyszczających olejek rycynowy jest bardzo popularny zarówno w przemyśle kosmetycznym - jest składnikiem szminek, kremów i mydeł, ale jest także chętnie stosowany w skutecznych, domowych zabiegach upiększających i odżywiających skórę i włosy.\nWłosy bardzo dobrze tolerują olejek rycynowy z racji jego powinowactwa do keratyny, która jak wiemy jest podstawowym budulcem włosa ludzkiego.\nOlej rycynowy jest nie tylko doskonałą odżywką do rzęs, ale i poprawia kondycję włosów, szczególnie tych osłabionych.\nLink dołączony do komentarza: http://www.wlosomania.pl/olej-rycynowy-na-wlosy/\nTo prawda , sama używam\nkiedy włosy są zniszczone i wysokoporowate wszystkie te składniki sprawią że włosy będą w gorszym stanie. olejek rycynowy może je wysuszyć, żółtko zawiera proteiny, które nie dla każdego typu włosów są dobre, sok z cytryny zakwasza, więc włosy mogą być szorstkie. więc zależy od sytuacji :)


Dopiero co rozpoczął się miesiąc a już kilka nowości znalazło miejsce w mojej kosmetyczce. Nie ma tego może jakoś straszliwie dużo, ani też mało, ale jestem bardzo zadowolona. Cieszę się zawsze na nowe, niewypróbowane przeze mnie kosmetyki, chociaż podkład z Revlon to mój faworyt, kupiłam sobie już trzecie opakowanie.\nJeden z moich ulubionych podkładów jest właśnie Revlon ColorStay. Mam w wersji dla cery normalnej i suchej w odcieniu 150 Buff. Nie tworzy on efektu maski przy dość mocnym kryciu. Minusem jest tylko niestety brak pompki.\nPuder Wibo z jedwabiem i wit. E\nMam swojego ulubieńca w kategorii pudry - jest to puder w kompakcie z Synergen. Postanowiłam wypróbować czegoś nowego i jest to puder z jedwabiem i wit. E, o odcieniu 5. Puder sam w sobie fajny, ładnie matuje buźkę, jednak następnym razem skusiłabym się na jaśniejszy odcień.\nTa paletka korektorów przyciągnęła uwagę kiedy byłam w Rossmannie przeglądając lakiery do paznokci. Co raz bardziej lubię firmę Wibo, mają bardzo dobre tusze do rzęs, dlatego postanowiłam przetestować.\nKorektory są dobrze napigmentowane i świetnie kryją!\nPomadka Miss Sporty 007 I`m Sweet\nCo by tutaj dużo pisać, jest w ciekawym odcieniu `nude`, pachnie arubuzem i ma formułę nawilżającą usta. :)\nBłyszczyk w formie kredki o odcieniu 40D SWETT & NAUGHTY. Kredka łączy w sobie zalety tradycyjnego błyszczyka z balsamem do ust. Jestem z niego bardzo zadowolona i na pewno kupię jeszcze inne odcienie. Bardzo dobrze nawilża usta.\nLakiery MANHATTAN SUPER NAILS\nJestem `maniakiem` lakierów do paznokci, uwielbiam je kupować! Gdy zobaczyłam te dwa cudeńka to wiedziałam, że muszą być moje. :)\n01 CAPTAIN SPARKLE\n02 GLITTER CHAMPION\nMoże nie pachnie zabójczo pięknie, ale jest naprawdę dobry na wszystko.\nMiałyście już któryś z tych produktów? Co możecie powiedzieć na ich temat?\nIwonellka 7 kwietnia 2014 19:35\nMam taki pędzel do podkładu i całkiem miło sie go używa, miałam też korektor z wibo, niestety pękła mi pokrywka i potem miałam z nim problemy. Różowy korektor pod oczy jakoś mi nie odpowiadał, reszta korektorów super - zwłaszcza zielony i brązowy - bardzo przydatne.\nPutri Valentina 7 kwietnia 2014 21:17\nLost. 9 kwietnia 2014 09:32\nale super lakiery:)\nSandra Kozłowska 9 kwietnia 2014 15:04\nbambino - uwielbiany krem od zawsze;-) świetne lakiery,\nPaulina 11 kwietnia 2014 17:49\noj chyba się skuszę na tą kredkę do ust Manhattan, kolor wydaje się rewelacyjny:)\nKarolina Piotrowicz 12 kwietnia 2014 16:45\nPolecam! błyszczyk jest naprawdę rewelacyjny :)\nGosia 13 kwietnia 2014 15:52\nO tak, korektor jest bardzo fajny :D\npirelka 13 kwietnia 2014 16:45\nzuocienie 13 kwietnia 2014 19:05\nzgadzam się, że krem bambino jest dobry na wszystko :-) podobają mi się zakupy z Manhattanu :-) jestem ciekawa tej kredki!\nKarolina Piotrowicz 13 maja 2014 12:24\nNa pewno zrobię recenzję. :)\nmisskitin 13 kwietnia 2014 21:44\nAlina 13 kwietnia 2014 23:33\nNata^^ 14 kwietnia 2014 18:13\nśliczne lakiery do paznokci :3\nkatiuszek 14 kwietnia 2014 21:10\nMam ten korektor, tan krem i ten puder! :D\nJustynaPolska Stylist&Make-upArtist 15 kwietnia 2014 16:26\nużywam revlona. jestem bardzo z niego zadowolona :)\naliceFashion 16 kwietnia 2014 16:51\nfajne rzeczy :) super lakiery :)\nTy też możesz... 28 kwietnia 2014 22:20\nŚwietne zakupy! Też jestem fanką pudrów z Synergen, są niedrogie i bardzo dobrej jakości. Ciekawi mnie ten zestaw korektorów, chyba nie widziałam go w Rossmanie. Muszę się lepiej rozejrzeć następnym razem :)\nOrcia Kochanowska 4 maja 2014 19:46\nchciałam korektory od Wibo, ale generalnie mam problem z korektorami. Nie wiem jak ich używać, zawsze są albo za suche, albo się leją. :/\nL Pink 3 lipca 2014 11:48\nMiałam Revlona 180 do cery tłustej i mieszanej i chyba wybrałam zły... Mam suche skórki na twarzy, które podkreśla... Następnym razem wypróbuję do cery suchej może wtedy będzie inaczej :)\nFitHealthyLife 9 sierpnia 2015 14:07\nMuszę w końcu kupić revlona :)


ZWIĄZKI WIĄŻĄCE SIĘ Z BIAŁKAMI OSOCZA U LUDZI. ZNACZENIE W TERAPII I METODY OZNACZANIA WOLNEJ FRAKCJI\nBiul. Wydz. Farm. WUM, 2017, 6, 50-59\nMartyna Chechłacz, Natalia Korytowska*\nZakład Bioanalizy i Analizy Leków, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1, 02-097 Warszawa\n* autorka korespondująca, tel: +48 22 572 09 49, e-mail: natalia.korytowska@wum.edu.pl\nOtrzymany 27.07.2017, zaakceptowany 25.10.2017, zamieszczony 16.11.2017\nWiele substancji endogennych oraz egzogennych wykazuje zdolność do wiązania się z białkami osocza, głównie z ludzką albuminą surowicy oraz α-1-kwaśną glikoproteiną. Substancje te w krwioobiegu występują zarówno w formie wolnej jak i związanej z białkami. Białko posiada na swojej powierzchni miejsca wiązania charakterystyczne dla danego związku, różniące się wielkością, kształtem oraz powinowactwem. Wiązanie z białkami następuje w wyniku oddziaływań hydrofobowych, van der Waalsa oraz elektrostatycznych. Stopień związania z białkami osocza zależy od m.in. obecności stanu zapalnego, występowania chorób nerek i wątroby oraz wieku. Jedynie forma wolna związku jest aktywna biologicznie oraz jest zdolna do pokonywania barier biologicznych. W związku z tym duże znaczenie mają metody pomiaru stężenia frakcji niezwiązanej z białkami w osoczu. Najczęściej stosowana jest dializa równowagowa, uznawana za metodę referencyjną. Inne metody to m.in. ultrafiltracja, ultrawirowanie, mikrodializa, mikroekstrakcja, wysokosprawna analiza czołowa oraz ekstrakcja w punkcie zmętnienia.\nsłowa kluczowe: frakcja niezwiązana z białkami, lek, albumina, białka osocza, ultrafiltracja, dializa równowagowa.\nCOMPOUNDS THAT BIND TO PLASMA PROTEINS IN HUMANS. SIGNIFICANCE IN THERAPY AND METHODS FOR QUANTIFICATION OF A FREE FRACTION\nMany endogenous and exogenous substances are able to bind to plasma proteins, mainly to human serum albumin and α-1-acid glycoprotein. In the bloodstream, these substances are present both in a free and in a protein-bound form. The protein has on its surface binding sites, specific for a given compound, which differ in size, shape and affinity. Binding is mediated by hydrophobic, van der Waals and/or electrostatic interactions. The extent to which compounds bind to plasma proteins depends on a number of different factors, including the presence of inflammation, kidney and liver diseases, and age. Only the free fraction is biologically active and is able to cross biological barriers. Therefore, methods of measuring the free plasma concentration of compounds are crucial. The most commonly used method is equilibrium dialysis, which is considered to be the reference method. Other methods include ultrafiltration, ultracentrifugation, microdialysis, microextraction, high-performance frontal analysis and cloud point extraction.\nKeywords: unbound fraction, drug, albumin, plasma proteins, ultrafiltration, equilibrium dialysis.\n1. Białka osocza wiążące substancje endogenne oraz egzogenne\nNajważniejszymi białkami osocza, z którymi wiążą się zarówno substancje endogenne, jak i egzogenne, są:\n• ludzka albumina surowicy (HSA),\n• α-1-kwaśna glikoproteina (AGP) [1,2,3].\nInne białka to m.in.:\n• transferyna – odpowiada za wiązanie i transport utlenionej postaci jonów żelaza (III),\n• transkobalamina – odpowiada za transport kobalaminy, czyli witaminy B12,\n• tyreoglobulina – odpowiada za wiązanie i transport hormonów tarczycy, takich jak tyroksyna i trójjodotyronina,\n• haptoglobina – białko ostrej fazy odpowiadające za wychwyt wolnej hemoglobiny,\n• białko wiążące kortykosterydy – odpowiada za transport hormonów steroidowych, takich jak kortyzol,\n• lipoproteiny – odpowiadają za wiązanie i transport cholesterolu i triglicerydów oraz leków wysoce hydrofobowych,\n• immunoglobuliny – przeciwciała, które są zdolne do swoistego rozpoznawania i wiązania antygenów [1,4,5,6,7-14].\nAlbumina jest najpowszechniej występującym białkiem osocza, stanowi 55-65% wszystkich białek krwi. Jest głównym białkiem transportującym, posiada zdolność do wiązania ligandów, zarówno kwaśnych jak i obojętnych. We krwi wiąże się z wieloma substancjami, m.in. witaminami, metabolitami, barwnikami i lekami, wpływa także na utrzymanie prawidłowej objętości i pH krwi oraz wykazuje znaczny potencjał antyoksydacyjny [5,6,15-19].\nAlbumina jest jednym z najmniejszych białek obecnych w osoczu (66 kDa), zbudowanym z 585 aminokwasów. Ze względu na bardzo złożoną strukturę, kształt cząsteczki albuminy jest uwarunkowany przez sekwencję tworzących ją aminokwasów. Badania dyfrakcji rentgenowskiej wykazały, że cząsteczka ta składa się z trzech domen tworzących III-rzędową strukturę – I, II oraz III, z których każda podzielona jest na subdomeny A oraz B [15,17,20,21].\nTaka struktura cząsteczkowa albuminy powoduje, iż wiązanie związków powinno być rozpatrywane na dwóch poziomach. Szkielet konstrukcyjny albuminy określa miejsce wiązania związku, natomiast elementy konstrukcyjne cząsteczki wpływają na siłę wiązania w danym miejscu .\nW strukturze albuminy nie występują struktury β-harmonijki, co zapewnia białku wysoką elastyczność konformacyjną. Dzięki temu HSA posiada wiele hydrofobowych miejsc wiążących i wiąże zarówno egzogenne jak i endogenne związki, co zostało potwierdzone poprzez zastosowanie m.in. badań krystalografii rentgenowskiej . Wyszczególniono sześć głównych miejsc wiążących w cząsteczce albuminy, które wykazują wysoką specyficzność dla ligandów. Dzięki różnicom w budowie tych miejsc, które cechuje odmienna wielkość i polarność, możliwe jest jednoczesne wiązanie związków o różnych strukturach i rozmiarach. Najlepiej scharakteryzowano dwa miejsca wiązania, które wykazują wysokie powinowactwo do leków i ligandów endogennych. Miejsca te znajdują się w subdomenie IIA i IIIA i wykazują tendencję do wiązania związków kwaśnych i lipofilowych [1,3,5,6,15,16].\nMiędzy albuminą a ligandem mogą powstawać oddziaływania o bardzo różnym charakterze, np. sił van der Waalsa, sił elektrostatycznych, wiązań wodorowych, oddziaływań hydrofobowych oraz nieodwracalne wiązania kowalencyjne .\nMały rozmiar, długi okres półtrwania, duże stężenie oraz ilość miejsc wiążących tłumaczy fakt, że tak wiele związków metabolicznych i leków terapeutycznych jest transportowanych przez albuminy [1,4].\n1.2. α-1-kwaśna glikoproteina\nLudzka α-1-kwaśna glikoproteina (38-48 kDa) to dodatnie białko ostrej fazy wykazujące aktywność przeciwzapalną oraz wiążące i transportujące wiele substancji. AGP produkowana jest w wątrobie, stanowi około 1-3% wszystkich białek osocza [15,16,22].\nAGP wykazuje słabszą zdolność wiązania związków w porównaniu do albuminy, natomiast silniejsze powinowactwo do ligandów, więc dysocjacja cząsteczek z AGP jest trudniejsza niż z albuminy. Białko to wykazuje znaczne powinowactwo do wielu związków egzogennych i endogennych. AGP może wiązać progesteron, hormony steroidowe oraz leki, głównie o charakterze zasadowym, m.in. propranolol i chlorpromazynę. Leki wiążą się z AGP głównie w wyniku oddziaływań hydrofobowych [3,15,16,22].\nZdolność wiązania substancji przez AGP wynika z budowy jej cząsteczki, która składa się w około 45% z węglowodanów o różnej budowie. W strukturze AGP, która nie jest związana z ligandami, dominuje struktura β-harmonijki, natomiast po związaniu substancji dochodzi do zmiany konformacyjnej, w której przeważa struktura α-helisy .\nStężenie AGP w osoczu ulega nawet pięciokrotnemu zwiększeniu w stanach patologicznych, takich jak nowotwory, stany zapalne czy infekcje. Powoduje to zmianę ilościową pomiędzy dwiema izoformami AGP, które różnią się miedzy sobą selektywnością wiązania leków. Prowadzi to do wahań stężenia AGP w osoczu, które mogą znacznie zmienić poziom wolnego leku, bez wpływu na jego całkowite stężenie w osoczu .\n2. Wiązanie substancji egzo- i endogennych z białkami osocza\nOsocze jest płynną częścią krwi, która stanowi około 55% jej objętości. Składa się w 90% z wody, w 7% z białek, natomiast pozostałe 3% stanowią substancje organiczne oraz nieorganiczne. Osocze transportuje w organizmie elektrolity, białka, składniki odżywcze, produkty przemiany materii oraz leki [15,23]. Wiązanie tych substancji z białkami zależy od:\n• pH osocza (zmiana stopnia jonizacji wielu związków kationowych),\n• właściwości fizykochemicznych leku (różne powinowactwo do białek krwi),\n• stężenia leku (różne wysycenie miejsc wiążących),\n• powinowactwa substancji do miejsc wiążących (różne właściwości fizykochemiczne),\n• stężenia białek (zmiana stężenia w wyniku m.in. wydolności nerek i wątroby, wieku),\n• obecności innych substancji egzogennych (leki, trucizny) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony) [1,4,21,24-26].\n2.1. Wiązanie substancji egzogennych z białkami osocza\nKażdy lek, niezależnie od drogi podania, jest transportowany w organizmie przy udziale układu krążenia. Wiązanie leku z białkiem jest nieswoiste oraz odwracalne, a odbywa się głównie w wyniku oddziaływań hydrofobowych i elektrostatycznych. W efekcie ten typ oddziaływań międzycząsteczkowych powoduje:\n• zwiększoną rozpuszczalność leku w osoczu krwi,\n• poprawę lub możliwość transportu leku do tkanki docelowej (szczególnie istotne w przypadku leków hydrofobowych, które są słabo rozpuszczalne w wodnym środowisku krwi),\n• mniejszą toksyczność leku,\n• ochronę leku przed działaniem związków utleniających,\n• przedłużony czas półtrwania środka terapeutycznego in vivo [1,27,28].\nZwiązki, które w niewielkim stopniu wiążą się z białkami, charakteryzują się lepszym przenikaniem do tkanek, krótkim czasem krążenia w osoczu oraz szybszą eliminacją z organizmu. Zjawisko wiązania leku z białkami wpływa zarówno na eliminację leku, jaki i na skuteczność, czas działania oraz toksyczność (ryc. 1) [16, 29]. Według najnowszych badań ponad 50% leków wiąże się z białkami osocza w stopniu przekraczającym 90% całkowitego stężenia tych leków .\nGłówne miejsca wiązania leku do albuminy znane są jako I oraz II miejsce wiązania, według nomenklatury Sudlowa. Od związku pierwotnie stosowanego w modelu sondy miejsca te nazywane są również miejscem I dla warfaryny oraz II dla benzodiazepiny. Oba miejsca wiążące posiadają tak zwane kieszenie, złożone z reszt aminokwasowych. Wnętrze kieszeni ma przede wszystkim charakter niepolarny, jednak zlokalizowane są w nim również dwa niewielkie obszary polarne. Leki wiążą się z regionem hydrofobowym, ale oddziałują również z obszarem polarnym poprzez wiązania wodorowe [6,15,21,30,31].\nRyc. 1. Wpływ wiązania się z białkami osocza na właściwości leku [1,15,30].\nMiejsce wiązania Sudlow I ma większe powinowactwo do kwasów dikarboksylowych i dużych związków heterocyklicznych o ujemnym ładunku, znajdującym się w centralnej części lipofilowej struktury (aniony organiczne). W miejscu tym przyłączają się miedzy innymi leki takie jak warfaryna, fenylobutazon i oksyfenbutazon. Miejsce to zawiera tylko jeden obszar o charakterze polarnym, do którego przyłączają się diazepam, ibuprofen czy diflunizal. Swoistość wiązania określona jest przez kształt kieszeni oraz rozkład reszt zasadowych i polarnych. Hydrofobowe łańcuchy na wewnętrznych ściankach są w znacznym stopniu zaangażowane w neutralizację ładunków i interakcję wiązań wodorowych z kwaśnymi lub elektroujemnymi ligandami małocząsteczkowymi. Wiele ligandów wiąże się do obu miejsc, ale z różnym powinowactwem. Obszar Sudlow I zawiera dużą liczbę pojedynczych miejsc wiązania ligandu, wiąże ligandy o bardzo różnorodnej strukturze chemicznej oraz łatwo się adaptuje [3,15,30,32].\nMiejsce wiązania Sudlow II wykazuje większe powinowactwo do małych, aromatycznych kwasów karboksylowych o ładunku ujemnym rozmieszczonym obwodowo. Zawiera sześć helis subdomeny IIIA i budową przypomina miejsce Sudlow I, ale jest od niego znacznie mniejsze [15,30,33]. Wiązanie z ligandem w obszarze Sudlow II zależy od stereoselektywności ligandu [3,34].\n2.1.2. Inne związki egzogenne\nAlbuminy mają zdolność do wiązania egzogennych substancji prozapalnych oraz mediatorów stanu zapalnego, takich jak lipopolisacharyd (LPS), kwas lipotejchojowy i peptydoglikan, wykorzystując do tego celu oddziaływania elektrostatyczne i hydrofobowe. Wyżej wymienione związki znajdują się na powierzchni bakterii Gram-ujemnych lub Gram-dodatnich i mają zdolność do aktywacji układu odpornościowego i wywołania stanu zapalnego w organizmie. Ostatnie badania sugerują, iż albumina zgodnie z tym mechanizmem może odgrywać rolę w hamowaniu reakcji zapalnej wywołanej zakażeniem bakteryjnym .\n2.2. Wiązanie związków endogennych z białkami osocza\nAlbumina pełni również funkcję nośnika dla toksycznych metabolitów, takich jak bilirubina. Bilirubina jest produktem degradacji hemu pochodzącego z hemoglobiny. Albumina posiada w swojej strukturze trzy potencjalne miejsca wiązania bilirubiny: jedno główne w subdomenie IIA oraz drugorzędowe miejsca w subdomenie IB i IIIA [36,37]. Miejsce wiązania dla hemu znajduje się w subdomenie IB .\n2.2.2. Niezestryfikowane długołańcuchowe kwasy tłuszczowe\nAlbumina jest głównym transporterem niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych w osoczu krwi. Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (LCFA) są produktami pośrednimi w metabolizmie lipidów. Stanowią ważny substrat dla procesów metabolicznych, takich jak wytwarzanie energii i synteza lipidów. W układzie krążenia mogą występować w dwóch formach – wolnej i związanej z albuminami. Badania krystalograficzne pozwoliły na precyzyjne określenie miejsc wiązania dla LCFA w trzeciorzędowej strukturze albuminy [36,38].\nAlbumina posiada siedem miejsc wiązania dla kwasów tłuszczowych o różnym powinowactwie – dwa miejsca o wysokim powinowactwie oraz pięć o średnim powinowactwie. Miejsca te oznaczone są odpowiednio jako FA1-FA7 i znajdują się w subdomenach IIA i IIIA. Obszary FA1-FA5 oddziałują z grupą karboksylową kwasu przez oddziaływania elektrostatyczne lub polarne. Miejsca FA6 i FA7 charakteryzują się mniejszą siłą wiązania [31,35,38].\n2.2.3. Toksyny mocznicowe\nDo związków, które wykazują powinowactwo do albumin, należą również toksyny mocznicowe, takie jak siarczan p-krezolu (pCS) oraz siarczan indoksylu (IS). Substancje te powstają na skutek aktywności jelitowej flory bakteryjnej, jako produkty metabolizmu aminokwasów. Z przewodu pokarmowego wchłaniane są do krwiobiegu, a następnie eliminowane przez nerki [39,40].\nW cząsteczce albuminy znajdują się dwa pojedyncze miejsca wiążące te toksyny, pierwsze o wysokim powinowactwie w rejonie Sudlow II oraz drugie o niskim powinowactwie w rejonie Sudlow I . Wiązanie toksyn mocznicowych z białkami jest wiązaniem odwracalnym, opartym głównie na oddziaływaniach elektrostatycznych i siłach van der Waalsa .\n2.2.4. Inne związki endogenne\nAlbumina jest drugorzędowym lub trzeciorzędowym nośnikiem dla niektórych substancji lipofilowych, m.in. steroidów, do których należą takie pochodne, jak witamina D i tyroksyna. Związki te mają niskie powinowactwo do wiązania z albuminami, ale ze względu na wysokie stężenie w osoczu, znaczna ich ilość jest przenoszona przez to białko [35,43].\n2.2.5. Jony metali\nAlbumina jest zaangażowana również w transport jonów metali, zarówno endogennych, jak i egzogennych, takich jak jony miedzi, niklu, kobaltu, cynku, kadmu i złota, na różnych stopniach utlenienia. HSA posiada cztery częściowo selektywne miejsca wiązania dla metali. Jony miedzi i niklu wiążą się z albuminą do jej N-końca silniej niż inne metale. N-końcowy fragment albuminy jest najlepiej scharakteryzowanym miejscem wiązania jonów metali.\nWażną rolę w wiązaniu przez albuminę jonów metali odgrywa obszar zawierający cysteinę w położeniu 34 (Cys34). Jest to jedyna cysteina z wolną grupą tiolową, która bierze udział w tworzeniu siedemnastu mostków disiarczkowych. To właśnie Cys34 może wiązać niektóre jony metali (srebra, platyny, rtęci, kadmu, miedzi, złota) na różnych stopniach utlenienia. Ponadto w miejscu tym, dzięki zdolności tworzenia mostków disiarczkowych, przyłącza się 80% całkowitej ilości tlenku azotu (II) z osocza oraz leki tiolowe, cysteina i glutation.\nJony kobaltu (II) mają możliwość wiązania się przynajmniej do trzech miejsc w strukturze albuminy. Główne miejsce wiązania cynku znajduje się na granicy obszarów domeny I i II [31,35,44].\n3. Wpływ różnych czynników na stężenie związków wiążących się z białkami\n3.1. Stan zapalny\nObecność stanu zapalnego w organizmie powoduje zmniejszenie stężenia albuminy (ujemnego białka ostrej fazy) w osoczu nawet o 30-60% w stosunku do wartości fizjologicznej. Zmniejszone stężenie tego białka wpływa na zmianę stężenia wolnej frakcji substancji egzogennych i endogennych, z którymi jest związane [43,45].\n3.2. Niewydolność nerek\nNiewydolność nerek przez zmianę pH krwi oraz akumulację związków konkurujących z lekami o miejsca wiążące może wpływać na wiązanie leku z albuminami. Ponadto w przebiegu niewydolności nerek dochodzi do nadmiernej utraty albumin przez uszkodzone kłębuszki nerkowe, czego konsekwencją jest zmniejszone stężenie albumin w surowicy .\nGroźnym następstwem niewydolności nerek jest mocznica, której przyczyną jest gromadzenie się we krwi nadmiaru toksyn mocznicowych, w warunkach fizjologicznych eliminowanych przez nerki. Głównym białkiem wiążącym dla tych związków, zarówno u osób zdrowych jak i u osób z zaawansowaną niewydolnością nerek, jest albumina. Toksyny mocznicowe konkurują z lekami o miejsca wiążące na albuminach, skutkiem czego podczas mocznicy zostaje ograniczona ilość miejsc wiążących dla leku. Oznacza to, że stężenie wolnej frakcji leków jest wyższe u pacjentów z mocznicą w porównaniu do osób zdrowych [39,42,46-48].\nPrzyczyną zmniejszonej syntezy albumin może być:\n• ostra niewydolność wątroby (marskość lub wirusowe zapalenie wątroby),\n• stan niedożywienia (w stanach skrajnego niedożywienia dochodzi do niedoboru aminokwasów, takich jak leucyna, arginina, izoleucyna i walina, co może ograniczyć szybkość produkcji albumin),\n• zwiększona ucieczka kapilarna albumin (wynikająca ze wzrostu przepuszczalności śródbłonka we wtórnym zapaleniu ogólnoustrojowym) [3,5,28,16,49].\n3.4. Choroby wątroby\nChoroby wątroby, takie jak marskość wątroby czy wirusowe zapalenie wątroby, prowadzą do niewydolności tego narządu, skutkując zmniejszoną syntezą albumin, a w konsekwencji hipoalbuminemią. Podobnie jak w przypadku chorób nerek, w chorobach wątroby zwiększeniu ulega ilość endogennych substancji w organizmie, np. wolnej frakcji bilirubiny, które konkurują z innymi związkami o miejsca wiązania na albuminach [5,16].\nZaburzenia transportu i metabolizmu bilirubiny oraz hipoalbuminemia mogą doprowadzić do hiperbilirubinemii, której konsekwencją jest zwiększenie w osoczu frakcji niezwiązanej z białkami, tzw. wolnej bilirubiny (BF) o działaniu neurotoksycznym. W przypadku podwyższonego poziomu bilirubiny w osoczu dochodzi do konkurencji tego metabolitu z lekami o miejsca wiążące w cząsteczkach albumin. W przypadku gdy bilirubina ma wyższe powinowactwo do miejsc wiążących niż lek, wypiera lek z połączeń z albuminami i sama zajmuje miejsca wiążące. Zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku w osoczu wynika ze zmniejszonej liczby dostępnych miejsc wiążących dla leku na albuminach [1,30,49].\n3.6. Inne leki lub substancje endogenne\nW trakcie terapii wielolekowej, podczas równoczesnego podawania leków o podobnych do siebie lub do substancji endogennych właściwościach fizykochemicznych, może dojść do konkurencji o te same lub funkcjonalnie powiązanie miejsca wiązania. Ponadto obserwuje się różne powinowactwo poszczególnych leków do miejsc wiążących z albuminami. Lek lub substancja endogenna o wysokim powinowactwie do miejsc wiążących wypiera inny lek z niskim powinowactwem. W konsekwencji zmniejsza się procent wiązania tej substancji z białkiem. Zjawisko to jest przyczyną występowania interakcji między lekami i może prowadzić do nieproporcjonalnego wzrostu stężenia wolnej frakcji leku [1,50,51].\n3.7.1. Młody wiek i okres prenatalny\nZe względu na niski poziom białek w osoczu płodu i noworodka, udział frakcji niezwiązanej z białkami jest wysoki. U kobiet w ciąży oraz u kobiet karmiących piersią wolna forma leku może przenikać przez łożysko lub być wydzielana do mleka. W przypadku leków silnie wiążących się z białkami oraz leków o wąskim indeksie terapeutycznym podwyższone stężenie wolnej frakcji leku w osoczu stanowi niebezpieczeństwo toksycznego wpływu leku na płód lub noworodka [3,5].\n3.7.2. Osoby starsze\nZmiany stopnia wiązania leku z białkami osocza mogą również wystąpić u osób w podeszłym wieku. Wynika to z faktu, iż pacjenci w starszym wieku są narażeni na występowanie hipoalbuminemii, a tym samym zwiększone stężenie wolnej frakcji leku. Poziom albumin u osób starszych jest średnio o 19% niższy niż w populacji osób młodych. Związane jest to z nieprawidłową czynnością nerek oraz zaburzeniem zdolności wątroby do syntezy białek. Zwiększone stężenie wolnej frakcji leku może być potencjalną przyczyną toksyczności i prowadzić do niekorzystnych konsekwencji zdrowotnych, nawet jeśli całkowite stężenie leku mieści się w zakresie terapeutycznym [3,5].\n4. Znaczenie wolnej frakcji związków wiążących się z białkami osocza\n4.1. Substancje egzogenne – leki\nJedynie lek w formie niezwiązanej z białkami wykazuje aktywność farmakologiczną, ponieważ tylko w takiej postaci może być transportowany przez błony komórkowe, docierać do miejsca docelowego oraz oddziaływać z receptorami. W związku z tym, na efekt terapeutyczny ma wpływ poziom leku niezwiązanego z białkami, a nie całkowite stężenie leku [15,28]. W przypadku leków o wysokim stopniu wiązania z białkami lub o wąskim indeksie terapeutycznym każda zmiana poziomu białka we krwi powoduje zmiany w stężeniu frakcji wolnej. Pewne stany chorobowe, podeszły wiek, interakcje między lekami lub między lekiem a substancjami endogennymi mogą spowodować toksyczne działanie leku, w konsekwencji wymuszając konieczność ponownego dostosowania dawki leku (tabela 1) [16,25,28,]. Monitorowanie stężenia frakcji wolnej leku może pomóc w optymalizacji farmakoterapii – zwiększeniu jej skuteczności oraz uniknięciu działań niepożądanych .\n4.2. Substancje endogenne\nZwiązanie bilirubiny z albuminą chroni przed jej działaniem neurotoksycznym. Bilirubina niezwiązana z albuminami ma zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg, prowadząc do uszkodzenia komórek nerwowych. Zaburzenia neurologiczne spowodowane przez bilirubinę mogą mieć postać np. łagodnej encefalopatii .\nBilirubina związana z białkiem może być transportowana do wątroby, gdzie jest sprzęgana i wydalana z organizmu. W warunkach fizjologicznych wiązanie przez HSA bilirubiny hamuje peroksydację lipidów, co stanowi pośrednie działanie antyoksydacyjne [35,36].\n4.2.2. Toksyny mocznicowe\nNegatywny wpływ toksyn mocznicowych na organizm zależy od stężenia ich wolnej frakcji, która jest aktywna biologicznie oraz może pokonywać bariery biologiczne. Nadmiar toksyn, w stosunku do możliwych miejsc wiązania w strukturze albuminy, powoduje że forma wolna znajduje się w osoczu w wysokim stężeniu. Spowodowana niewydolnością nerek akumulacja toksyn mocznicowych, takich jak pCS oraz IS, prowadzi do pogłębienia dysfunkcji nerek. Ponadto dochodzi do retencji tych związków w całym organizmie [39,42,52]. Wzrost stężenia wolnej frakcji pCS zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z PChN. Natomiast siarczan indoksylu jest inhibitorem naprawy i regeneracji endotelium. Wzrost frakcji niezwiązanej z białkami tego związku prowadzi do uszkodzeń śródbłonka .\n4.2.3. Niezestryfikowane długołańcuchowe kwasy tłuszczowe\nDuże stężenie niezestryfikowanych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych jest toksyczne dla komórki. LCFA są słabo rozpuszczalne w wodzie, wiec sprzężenie z albuminami umożliwia ich transport w wodnym środowisku osocza krwi oraz czyni je nietoksycznymi. Związanie z albuminami ułatwia wychwyt kwasów tłuszczowych przez organy potrzebujące tych substratów. W niewielkiej części kwasy tłuszczowe mogą być również transportowane jako triacyloglicerole lub w postaci lipoprotein, takich jak chylomikrony oraz lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) .\n4.2.4. Jony metali\nWiązanie jonów metali z białkami stanowi element bariery antyoksydacyjnej osocza. Mechanizm antyoksydacyjny oparty jest na inaktywacji jonów miedzi i żelaza przez związanie ich z albuminą. Miedź i żelazo należą do metali przejściowych uczestniczących w generacji wolnych rodników [35,19]. Cynk jest podstawowym kofaktorem wielu białek i enzymów wewnątrz i zewnątrzkomórkowych .\n5. Metody oznaczania frakcji niezwiązanej z białkami\n5.1. Dializa równowagowa\nJest to metoda najczęściej stosowana, uznawana za referencyjną. W komorze dializacyjnej umieszcza się bufor oraz osocze, oddzielone półprzepuszczalną membraną. W poprzek błony następuje rozdział wolnej frakcji analitu od frakcji związanej z białkami. Proces ten wykorzystuje zdolność frakcji wolnej do przenikania przez błonę dializacyjną na zasadzie biernego transportu. Substancja jest transportowana przez półprzepuszczalną membranę do momentu wyrównania się stężeń po obu jej stronach. Stan równowagi ustala się, gdy wolna forma leku osiągnie takie samo stężenie po obu stronach błony .\nDializa równowagowa przeprowadzana jest w temperaturze 37°C. Stosuje się bufor fosforanowy o pH równym 7,4 lub sól fizjologiczną buforowaną fosforanami . Szybkość procesu wyrównywania gradientu stężeń po obu stronach\nTabela 1. Wpływ zmiany stężenia frakcji leku niezwiązanej z białkami osocza na działanie leku w ustroju [3,13].\nWzrost stężenia frakcji niezwiązanej z białkami osocza\nZmniejszenie stężenia frakcji niezwiązanej z białkami osocza\n• Łatwiejsze osiągnięcie dawki toksycznej\n• Nasilenie działań niepożądanych\n• Nasilenie konkurencji o miejsca wiązania\n• Przyspieszony metabolizm leku\n• Przyśpieszona eliminacja leku\n• Skrócenie czasu działania leku\n• Zmniejszenie lub brak skuteczności farmakoterapii\n• Krótszy czas transportu do tkanki docelowej\n• Wydłużona eliminacja\n• Wydłużenie czasu działania\nbłony półprzepuszczalnej zależy od czasu potrzebnego do ustalenia się stanu równowagi pomiędzy roztworem np. leku, białka i buforu. Na zjawisko to ma wpływ również szybkość mieszania dializatu oraz wielkość powierzchni błony półprzepuszczalnej . Dializa równowagowa jest techniką czasochłonną, ponieważ średni czas inkubacji wynosi od 2 do 7 godzin .\nW trakcie dializy równowagowej zachodzi zjawisko osmozy wody przez błonę półprzepuszczalną. Białko w komorze z osoczem zostaje rozcieńczone, a objętość w komorze z buforem odpowiednio się zmniejsza. Jeżeli zmiana objętości wynosi od 15 do 20% należy uwzględnić tę zmianę dokonując korekty objętości. Wyniki badań potwierdzają, że w czasie czterech lub pięciu godzin dializy nie dochodzi do istotnej zmiany objętości, jednak w celu wykluczenia takich zmian zalecany jest dodatek dekstranów (5% w/v) o dużej masie cząsteczkowej (40 000 Da) do komory z buforem .\nMetoda obciążona jest ryzykiem wystąpienia niespecyficznych wiązań z membraną lub innym materiałem wchodzącym w skład urządzenia. Związki silnie wiążące się z białkami osocza mogą ulegać nieodwracalnej adsorpcji na filtrach membranowych i elementach aparatury z tworzyw sztucznych. Ze względu na możliwość powstawania niespecyficznych wiązań analizowanej substancji z błoną dializacyjną wyniki otrzymane tą metodą należy odnieść do wyników otrzymanych innymi metodami, np. ultrafiltracją [16,29].\nPonadto należy pamiętać, że między dwoma roztworami zawierającymi koloidalne cząsteczki, oddzielonymi błoną półprzepuszczalną, ustala się równowaga Donnana. Zjawisko to polega na nierównomiernym rozmieszczeniu dyfundujących jonów elektrolitu, zależnym od stężeń jonów koloidalnych po obu stronach błony biologicznej. Zjawisku temu można zapobiec poprzez uprzednie rozcieńczenie całego osocza lub użycie buforu o odpowiedniej sile jonowej [54,55].\nMetoda ultrafiltracji stosowana jest w celu odseparowania wolnej frakcji związku od frakcji związanej z białkami osocza. Stosowane w tej metodzie urządzenie do ultrafiltracji posiada dwie komory: górną i dolną, oddzielone od siebie półprzepuszczalną membraną. Rozmiar porów decyduje o możliwościach separacyjnych membrany. Na podstawie różnic w wielkości i kształcie, cząsteczki są rozdzielane na membranie pod wpływem ciśnienia wytworzonego przez siłę odśrodkową. Duże cząsteczki są zatrzymywane przez membranę, natomiast rozpuszczalnik z mniejszymi cząsteczkami zostaje przefiltrowany [16,29].\nZgodnie z procedurą, w górnej komorze urządzenia umieszcza się próbkę osocza, a następnie wiruje z siłą RCF około 2000g. Substancja związana z białkami osocza nie przedostaje się przez membranę, zostaje w górnej komorze, natomiast forma niezwiązana zostaje przefiltrowana przez membranę do przesączu. Stężenie niezwiązanego związku mierzone jest w dolnej komorze urządzenia .\nUrządzenie do ultrafiltracji często wykorzystuje ten sam typ membrany, który stosowany jest podczas dializy równowagowej, z tym, że zastosowana membrana musi być odporna na ciśnienie występujące podczas filtracji. Podstawą procesu ultrafiltracji jest założenie, że substancja nie wiąże się z błoną, nie dochodzi do przenikania białek osocza przez błonę, ale membrana jest przepuszczalna dla substancji i wody [16,29].\nDo głównych zalet ultrafiltracji można zaliczyć możliwość ilościowego oznaczenia stężenia badanej substancji w przesączu. Jeżeli pH i temperatura procesu są odpowiednio kontrolowane, ultrafiltracja oferuje stosunkowo szybki i prosty sposób na określenie stopnia wiązania z białkami osocza w warunkach fizjologicznych .\nGłówną wadą omawianej metody jest niespecyficzne wiązanie substancji z filtrem membranowym, który zbudowany jest z octanu celulozy. W celu uniknięcia tego zjawiska filtry membranowe nasyca się 5% roztworem Tween 80 (niejonowy środek powierzchniowo czynny) dla leków hydrofobowych i o charakterze kwasowym lub 5% chlorkiem benzalkoniowym dla zasadowych leków (kationowy środek powierzchniowo czynny). Innym sposobem jest silikonowanie, wykonywane poprzez zanurzenie membrany w przesyconym roztworze simetikonu w temperaturze 37°C. Po silikonowaniu, bezpośrednio przed użyciem, należy przepłukać membranę wodą dejonizowaną. Niespecyficzne wiązania mogą również powstawać między analizowaną substancją a tworzywem sztucznym, z którego jest zbudowane urządzenie .\nW omawianej metodzie, podobnie jak w przypadku dializy równowagowej, może ustalać się równowaga Donnana [16,55].\nPodstawą działania tej metody jest proces wirowania roztworu makrocząstek z siłą odśrodkową wynoszącą około 500 000g. Badany roztwór umieszcza się w probówce (bez filtra membranowego) i poddaje długotrwałemu procesowi ultrawirowania, od 10 do 24 godzin, w warunkach zbliżonych do warunków fizjologicznych organizmu. Podstawą rozdziału roztworu są różnice w gęstości poszczególnych frakcji .\nW przypadku próbki osocza, po odwirowaniu rozdzielona jest ona na trzy różne warstwy: warstwa górna – lipoproteinowa, warstwa środkowa – wodna oraz warstwa dolna – osad białkowy [16,29].\nPo odwirowaniu każdą z warstw przenosi się do oddzielnych probówek do analizy. Zakłada się, że ilość substancji znajdującej się w warstwie wodnej stanowi wolną frakcję związku lub jej część. Łączna ilość związku znajdująca się w warstwie lipoproteinowej i białkowej reprezentuje frakcję związaną z białkami [16,29,56].\nNiewątpliwą zaletą ultrawirowania jest fakt, iż metoda ta pozwala uniknąć trudności towarzyszących metodom membranowym, takich jak niespecyficzne wiązanie substancji z membraną oraz efekt rozcieńczenia próbki w wyniku osmozy [16,29,56].\nPo odwirowaniu, na dnie probówki, oprócz albumin osadza się również α-1-kwaśna glikoproteina oraz lipoproteiny. W środkowej warstwie, razem z niezwiązaną frakcją badanej substancji, znajdują się chylomikrony i lipoproteiny o niskiej gęstości. Stanowi to wadę opisanej metody, ponieważ - w przypadku ilościowego oznaczania wolnej frakcji związku - może prowadzić do zawyżonych wyników .\nWadą opisanej metody jest również ograniczona liczba próbek, które mogą być jednocześnie wirowane. Co więcej, od kształtu i wielkości związku pozostającego w formie niezwiązanej, zależy czy będzie on ulegał procesowi sedymentacji, w wyniku którego tworzą się większe agregaty badanej substancji. To niekorzystne zjawisko zależy również od temperatury, ponieważ sedymentacja zachodzi intensywniej wraz ze wzrostem temperatury. Rozwiązaniem jest wykonanie analizy kontrolnej, w celu zbadania zjawiska sedymentacji dla badanego związku. Problemem stanowi również możliwość dyfuzji wolnej frakcji związku do warstwy białkowej po zatrzymaniu wirowania [16,29].\nPodobnie jak we wcześniej opisanych metodach, tu również istotna jest kontrola temperatury oraz pH, aby badana substancja pozostała stabilna w trakcie procesu [16,29].\nMikrodializa jest techniką analityczną, która pozwala na monitorowanie in vivo stężenia wolnej frakcji wielu substancji w próbkach pochodzących z płynów biologicznych, tkanek i narządów. Technika ta oparta jest na dyfuzji biernej związków w poprzek błony półprzepuszczalnej prowadzącej do wyrównania stężeń po jej obu stronach. Powszechnie stosuje się membranę z polieterosulfonu o masie cząsteczkowej 100 kDa.\nIstnieje wiele technik, które umożliwiają określenie stężenia niezwiązanej z białkami frakcji związków w płynach biologicznych, ale tylko mikrodializa umożliwia równoczesne pobieranie próbek w organizmie [16,26,29]. Zastosowana metoda pobierania próbek, oparta na zjawisku dyfuzji, pozwala na dostęp do płynu przestrzeni zewnątrzkomórkowej w wielu różnych tkankach. Podczas pobierania próbek stosowana jest sonda mikrodializacyjna. Sonda posiada wlot przez który podawany jest płyn infuzyjny o niskim natężeniu przepływu (µl/min) oraz wylot, którym płyn opuszcza sondę jako mikrodializat. Ważnym elementem sondy jest niewielka półprzepuszczalna membrana [26,29,56].\nKońcówkę sondy mikrodializacyjnej pokrywa półprzepuszczalna membrana, która jest implantowana w naczyniach krwionośnych, tkankach lub narządach, a następnie poddawana perfuzji odpowiednim perfuzatem, przy stałym natężeniu przepływu. Wolna forma leku dyfunduje w poprzek błony dializacyjnej, zgodnie z gradientem stężeń, w kierunku światła sondy lub w kierunku przeciwnym. Zebrane próbki mikrodializatu analizowane są w celu określenia stężenia np. leku w osoczu – frakcji wolnej niezwiązanej z białkami oraz całkowitego stężenia leku [26,29].\n5.5. Mikroestrakcja (SPME)\nMikroekstrakcja do fazy stałej to metoda służąca głównie do pobierania i przygotowywania próbek. Metoda ta jest odmianą ekstrakcji do fazy stałej, w której sorbent nanoszony jest na cienkie włókno. W dozowniku chromatografu gazowego, w wysokiej temperaturze, dochodzi do zjawiska desorpcji analitu z włókien SPME. Za pomocą gazu nośnego analit jest przenoszony do kolumny chromatograficznej. Przy użyciu odpowiedniego detektora chromatografii gazowej (GC) przeprowadza się analizę badanego związku. Związki nietrwałe termicznie ulegają desorpcji pod wpływem odpowiedniego płynu desorpcyjnego, a następnie analizowane są po bezpośrednim wstrzyknięciu do systemu wysokosprawnego chromatografu cieczowego (HPLC) .\nNależy pamiętać, że podczas analizy frakcji leku niezwiązanej z białkami istotne jest uwzględnienie odpowiedniego pH roztworu, ponieważ wartość pH ma wpływ na powtarzalność metody oraz wiązanie z białkami osocza. W związku z powyższym, w celu kontrolowania pH, badaną próbkę inkubuje się z 10% ditlenkiem węgla (CO2) lub rozcieńcza się izotonicznym buforem PBS w stosunku 1:10 .\nZaletą tej metody jest eliminacja toksycznych rozpuszczalników organicznych używanych w klasycznej wersji ekstrakcji do fazy stałej. Do zalet należy również niewielka objętość próbki, krótki czas analizy, zdolność do bezpośredniego badania złożonych próbek i możliwość zautomatyzowania procesu .\n5.6. Wysokosprawna analiza czołowa (HPFA)\nJest to nowa metoda analityczna, która umożliwia równoczesne ustalenie całkowitego stężenia leku oraz stężenia jego wolnej frakcji, niezwiązanej z białkami osocza. Stanowi połączenie dwóch metod służących do rozdziału związków: wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) oraz wysokowydajnej elektroforezy kapilarnej. HPFA umożliwia prostą analizę po bezpośrednim nastrzyknięciu próbki. W odróżnieniu od konwencjonalnych metod, nie występuje tu zjawisko niespecyficznego wiązania z membraną oraz nie dochodzi do wycieku przez membranę związanego leku. Kombinacja wysokiej wydajności elektroforezy kapilarnej z chiralną kolumną HPLC umożliwia określenie niezwiązanego stężenia badanej substancji i jest szczególnie przydatna np. w badaniu wiązania leków, które są rzadkie i trudne do uzyskania .\n5.7. Ekstrakcja w punkcie zmętnienia (CPE)\nJest metodą alternatywną dla konwencjonalnych sposobów oznaczania wolnej frakcji związków. Początkowo CPE wykorzystywano głównie do ekstrakcji jonów metali z próbek środowiskowych, natomiast obecnie jest szeroko stosowana w celu selektywnej ekstrakcji związków z różnych nośników biologicznych, ustrojowych i środowiskowych [57,58,59]. Technikę tę można scharakteryzować jako prostą, tanią, przyjazną dla środowiska i stosunkowo szybką, a przy tym wydajną .\nMetoda oparta jest na zdolności do rozdziału faz w wodnych roztworach surfaktantów, zwykle niejonowych (np. Triton X-114). Związki powierzchniowo czynne w roztworach wodnych mogą ulegać agregacji, tworząc wielkocząsteczkowe skupiska (micele). Aby nastąpiło zjawisko agregacji związków konieczne jest osiągnięcie przez surfaktant krytycznego stężenia micelarnego (CMC) [59,60].\nPodczas ogrzewania, w temperaturze określanej punktem zmętnienia, wodny roztwór surfaktantu mętnieje. Powyżej tej temperatury zachodzi podział roztworu na dwie fazy – bogatomicelarną, która jest fazą organiczną, gęstą i bogatą w surfaktant oraz fazę ubogomicelarną, która jest fazą wodną, z dużo mniejszym stężeniem surfaktantu. Następnie dochodzi do samoczynnego, grawitacyjnego osadzenia cięższych cząstek na dnie probówki. Proces sedymentacji można przyśpieszyć przez wirowanie. W ten sposób możliwe jest uzyskanie rozdziału frakcji związanej z białkami oraz wolnej frakcji leku, która znajduje się w fazie ubogomicelarnej. W tej fazie analizowane jest ilościowo stężenie wolnej frakcji .\nNajważniejsze zalety i wady opisanych metod, stosowanych do oznaczania wolnej frakcji związków endogennych oraz egzogennych, przedstawiono w tabeli 2.\nTabela 2. Najważniejsze zalety i wady metod służących do oznaczania wolnej frakcji związków [25,16,29,54,55,57,61].\n• Powszechnie stosowana\n• Tylko dla stabilnych związków\n• Niespecyficzne wiązania z membraną lub innym materiałem wchodzącym w skład urządzenia\n• Nierównomierne rozmieszczenie dyfundujących jonów elektrolitu\n• Rozcieńczenie próbki\n• Prosta i szybka\n• Stosowana dla niestabilnych związków\n• Kontrola pH i temperatury\n• Brak niespecyficznych wiązań analitu z membraną\n• Długi czas przygotowania próbki\n• Stosowana dla stabilnych związków\n• Sedymentacja cząstek z rozdzielonych warstw na dno próbówki\n• Interferencje w wyniku obecności LDL\n• Badanie in vivo\n• Uszkodzenie tkanek spowodowane implantacją sondy\n• Krótki czas analizy\n• Możliwość zautomatyzowania\n• Możliwe bezpośrednie badanie złożonych próbek\n• Nie wymaga użycia rozpuszczalników organicznych\n• Długi czas desorpcji\nWysokosprawna analiza czołowa\n• Wysoki koszt aparatury\nEkstrakcja w punkcie zmętnienia\n• Bezpieczna – bez toksycznych rozpuszczalników organicznych\n• Wpływ surfaktantu na proces jonizacji podczas oznaczania metodą LC-MS/MS\n(α-1-acid glycoprotein) α-1-kwaśna glikoproteina\n(Free bilirubin) Wolna bilirubina\n(Critical micelle concentration) Krytyczne stężenie micelarne\n(Cloud pint extraction) Ekstrakcja w punkcie zmętnienia\n(Electrospray ionization) Elektrorozpylanie\n(Gas chromatography) Chromatografia gazowa\n(High performance frontal analysis) Wysokosprawna analiza czołowa\n(High performance liquid chromatography) Wysokosprawna chromatografia cieczowa\n(Human serum albumin) Ludzka albumina surowicy\n(Indoxyl sulphate) Siarczan indoksylu\n(Liquid chromatography tandem-mass spectrometry) Tandemowa spektrometria mas sprzężona z chromatografią cieczową\n(Long-chain fatty acids) Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe\n(p-Cresol sulphate) Siarczan p-krezolu\n(Relative centrifugal force) Względna siła odśrodkowa\n(Solid-phase microextraction) Mikroekstrakcja do fazy stałej\n(Very low density lipoprotein) Lipoproteiny o bardzo małej gęstości


Ekspres Do Kawy Philips 5000 Allegro ⚡ ⇒【2021】\nOferty kupna ekspres do kawy philips 5000 allegro! Dziś jest twój szczęśliwy dzień, ponieważ znaleźliśmy najlepsze produkty w najtańszej cenie. Nie trać czasu na szukanie produktów do kupienia ekspres do kawy philips 5000 allegro ponieważ już to dla Ciebie zrobiliśmy.\nGdzie mogę kupić Ekspres do kawy philips 5000 allegro ?\nWeź kuchenny durszlak a, także białą kartkę papierów, odwróć się plecami do słońca jak i również ustaw oba durszlak i kartkę naprawdę, aby światło słoneczne odbijało się od momentu kartki papieru. Zobaczysz kilka małych dziurek (to są twoje słońca). Przyjrzyj się i obserwuj.\nNie należy dodawać, iż szybko przekonałam się do składanych narzędzi kuchennych, zwłaszcza że kuchnia w mym domu nie jest zbyt przestronna. Tworzone durszlaki, miski a, także narzędzia pomiarowe będą świetnym rozwiązaniem dla każdego kucharza, który chce zaoszczędzić wiele miejsca lub według prostu dodać dogodne warunki w każdej potraw.\nNastępnie za pomocą łyżki cedzakowej wyjmij ugotowaną wołowinę i umieść na wyłożonym ręcznikiem papierowym półmisku i pozostaw dzięki minutę. W międzyczasie umyj i wysusz patelnię dokładnie jak i również umieść ją przy zlewie.\nStal nierdzewna colanders, sitka mają dużo korzyści. Jest to higieniczna powierzchnia, jaka jest najbardziej odpowiednia do przygotowywania pokarmu, ponieważ gładka wielkość nie zawiera porów lub pęknięć prosto. To zapobiegnie bakterii lub brudu wraz z harboring w naczyniach kuchennych. To umożliwia minimalne zanieczyszczenie, chroniąc w ten środek siebie i swoich bliskich przez uzyskanie zatrucia pokarmowego.\nI no potrzebować dużo kuchennej szafki przestrzeń odkąd ja tylko owned few wyszczerbionych kamionkowych stanowiska ustawienia (komplementy mój opóźnionego babcia kuchnia, ) niektóre sędziwy nierdzewny silverware jak i również imponujący asortyment piwnych kufli podnosił od college'u wodopojów.\nDzięki składanym durszlakom możesz świetnie wypłukać soczewicę, oddzielając ją od przepływającej wody. Dzięki temu oszczędzisz sobie wielu kłopotów związanych z rozsypywaniem soczewicy po całkowitym naczyniu podczas płukania. Ponadto, można fita używać do przesiewania makaronu lub spaghetti z gorącej wrzącej wody po ugotowaniu makaronu. Jest to dobre narzędzie, które może pomóc zrobić te wspólne rzeczy w kuchni.\nPrzygotowywanie makaronu albo spaghetti na posiłek jest bardzo częstym posiłkiem dla naszą firmę wszystkich. To najprostszy i najszybszy wikt, jaki można utworzyć, gdy ma się niewiele czasu w przygotowanie. W ciągu 15 minut możesz spośród łatwością przygotować cały posiłek, a ułatwi Ci to także makaron ekspres do kawy philips 5000 allegro.\nfiliżanka cukiernia sowa\nsokowirówka philips 1836 00\nlodówki używane poznań olx


Autor: drobinkami KTC lipca 26, 2015\nTym razem poniosło nas do Łeby. Już jakiś czas temu chcieliśmy się tam wybrać, aż w końcu udało nam się zgrać nasze dni wolne od pracy i odpowiednią pogodę. Standardowo opracowaliśmy sobie Plan Wycieczki i realizowaliśmy go punkt po punkcie.\nPierwszym punktem był Labirynt Park Łeba. Film reklamujący labirynt bardzo nam się spodobał, ale okazało się, że rzeczywistość jest o wiele lepsza. Labirynt sam w sobie jest... zabawny. Niby krzaczki, niby nie taki wielki, ale zabawy co nie miara. Bez mapy błądzilibyśmy po nim o wiele dłużej ale lękliwy Suseł nie chciał wejść do środka bez niej. Cieszyłam się jak dziecko ze zdobycia kolejnej bazy, a kiedy dotarliśmy do środka byłam wręcz w euforii :)\nTuż obok labiryntu jest kilka mniejszych labiryntów i park gier, ale nie takich oklepanych (chociaż znajdzie się Kółko i krzyżyk) i współczesnych. Są to naprawdę fajne gry, wymagające myślenia i niemałych zdolności manualnych. Próbowałam się dobrać do ich wersji jengi, ale była tak okupowana, że nie miałam szans.\nPunkt drugi wycieczki to Illuzeum. Uwielbiam wszelkiego rodzaju wystawy interaktywne, gdzie nikt się nie czepia, kiedy chcę czegoś dotknąć i się tym pobawić. Iluzje optyczne dla osobnika ze zwichrowanym błędnikiem to niezła jazda. Tylko tyle Wam powiem :) Możliwość zobaczenia tyłu swojej głowy jest nieoceniona.\nPunkt trzeci to Muzeum Erotyki. Po fakcie stwierdzam, że nie było warto tracić na to czasu i kasy. Samo muzeum (w tym wypadku to zdecydowanie za duże słowo) znajduje się nad jakąś dyskoteką, trzeba się do niego wdrapać po kilku kondygnacjach schodów. Lokal jest obskurny i taka też wydaje się całą wystawa. Po krótkiej refleksji, że Japończycy jednak są dziwni, zachwyciłam się licencją na prostytucję z lat chyba dwudziestych która obowiązywała w Wałczu czy Wałbrzychu... w każdym razie w jakimś mieście na W. Jednak da się to zalegalizować :) Na tle wszystkich wydumanych porcelanowych figurek, rozbawiła mnie ta z USA.\nPrzekaz jest prosty i klarowny :)\nPunkt czwarty to Labirynt Luster. Świetna sprawa chociaż mogłoby być tam trochę jaśniej. Błąkaliśmy się z Chomickim jak jakieś zoombie (obowiązkowo trzeba tam mieć ręce wyciągnięte przed siebie), wpadaliśmy na lustra i gubiliśmy się na zakrętach. Odrobina światła sprawiłaby, że zabawa byłaby jeszcze lepsza. Swoją drogą zastanawiam się kto te lustra myje...\nOczywiście, żeby nie było, zanim udało nam się znaleźć wszystkie te miejsca, obeszliśmy Łebę kilka razy wzdłuż i wszerz. Wprawdzie jest to miejscowość nadmorska i typowo turystyczna, to naprawdę mi się spodobała. Chętnie spędziłabym tam więcej czasu. Niekoniecznie w sezonie. Port jest bardzo malowniczy, plaża czysta tylko zastawiona różnego rodzaju ogródkami i boiskami. W pobliżu Łeby jest fokarium, na które tym razem nie starczyło nam czasu. Niemniej mamy je w planach na najbliższy czas. Podobnie jak ruchome wydmy. W razie gdyby Chomicki mi się naraził będę mogła upozorować jakiś nieszczęśliwy wypadek... :P\nSuseł i jego kredki\nSuseł Minimalista: Ostatni bastion\nLody od których nie rośnie tyłek\nKiedy brakuje pomysłów\nMiesiąc w zdjęciach #6


Profesjonalny i niedrogi serwis laptopów - maty malarskie\nHome » Branże » Informatyczne » Profesjonalny i niedrogi serwis laptopów\nLaptop to niezwykle przydatne narzędzie pracy oraz źródło rozrywki. Nic więc dziwnego, że z tych lekkich, przenośnych komputerów korzystamy praktycznie wszyscy. Niestety, nawet najlepszy sprzęt może ulec awarii. W takiej sytuacji pomóc może nam najczęściej jedynie profesjonalny serwis laptopów dysponujący odpowiednim sprzętem, narzędziami oraz wiedzą pracowników. Wiele osób obawia się jednak, że taka naprawa będzie bardzo kosztowna. Czy tak musi być? Niekoniecznie.\nNaprawa laptopa na najwyższym poziomie\nMiejscem, w którym możesz liczyć na szybką, profesjonalną, i co równie ważne, niedrogą naprawę laptopa jest firma Laptop Help. To serwis laptopów, który cieszy się doskonałą opinią klientów. Wszystko to dzięki wykwalifikowanym pracownikom, którzy są w stanie szybko rozpoznać rodzaj usterki. To również dobrej jakości, często oryginalne części zamienne, dzięki którym naprawa jest profesjonalna a jej efekty trwałe. Warto zapamiętać tę firmę. To naprawy na najwyższym poziomie. Przekonaj się.


Naprawa samochodu - Strona 2 - BiznesMamy.pl\nPost autor: graz84 » 25 wrz 2019 21:06\nRejestracja: 29 wrz 2019 18:23\nPost autor: Buriell43 » 29 wrz 2019 19:17\nMechanik na szczęście zamawia ze sprawdzonego źródła.\nPost autor: Kepsi » 30 wrz 2019 11:09\nNie sądziłem, że znalezienie dobrego mechanika to taki problem. W końcu znalazłem odpowiedni serwis ferrari Alda Motors, który z własnych doświadczeń mogę polecić. Widać, że Panowie znają się na rzeczy, wiedzą jak dbać o samochody tej klasy. Ja jestem bardzo zadowolony bo kiedy coś trzeba naprawić to usterka nie wraca.\nPost autor: Happymama » 30 wrz 2019 11:48\nZnajdź jakiś warsztat, który się w tym specjalizuje. Przede wszystkim patrz na opinie - ja teraz tak robię jak idę nawet do nowej kosmetyczki, bo od tego to właśnie jest. Wiemy od razu, czy ktoś jest rzetelny i czy podchodzi poważnie do swojego zawodu i zadań.\nPost autor: scholastyka » 30 wrz 2019 23:06\nA serwis mmcars? My tam nasze auta zawsze naprawiamy bo nie zdzieraja kasy i maja szybkie terminy\nPost autor: Mannia » 07 paź 2019 15:45\nTakże i mnie spotkał kłopot dotyczący pojazdu. W mojej okolicy, czyli w Nowogardzie polecono mi skorzystać z usług L-SERVICE l-service.pl/ . Tam i to w trybie natychmiastowym doprowadzono mój pojazd do porządku. Naprawili geometrię zawieszenia.\nPost autor: monikabert90 » 14 lis 2019 13:29\nBez względu na to, czy macie nowy czy stary samochód, lepszy czy gorszy - czasami wizyta u mechanika jest niestety konieczna.\nPost autor: czosnekwrg » 18 lis 2019 15:53\nPrzy okazji naprawy samochodu, zdecydowałam się na montaż LPG. Ze strony Organizacji Branży Autogazu dowiedziałam się o wielu korzyściach płynących z takiego paliwa. Pierwszy jest widoczny gołym okiem - tanie podróżowanie!\nPost autor: kajkaslom » 19 lis 2019 09:51\nMy też ostatnio naprawialiśmy samochód. Na szczęście części do Volvo nie są bardzo drogie, mąż też znalazł fajny sklep, gdzie wszystko kupiliśmy hurtowo, więc nawet taniej jeszcze wyszło\nPost autor: szyszka » 19 lis 2019 13:52\nOd kilkunastu lat jestem wierna Auto-Widawskiemu w Warszawie na ul.Estrady. Są po prostu najlepsi, terminy są krótkie, bez krętactwa i naciągania na koszty.


JCNW, Autor w serwisie Jachcenawakacje.pl - Odkrywaj nowe, inspirujące miejsca w pobliżu.\nHome » JCNW\nCałkowita lista wpisów: 43\nHotel Moszna Zamek\nMoszna ul. Zamkowa 1, 47-370 Zielina Polska, woj. Opolskie\n+48 77 466 96 79\nJeśli chcą państwo spędzić noc w wyjątkowym i niepowtarzalnym miejscu zamek w Mosznej będzie do tego idealnym miejscem. Hotel znajduje się środku XVII-wiecznego zamku o urokliwym i bajecznym wyglądzie. Czytaj więcej…\nAvantis Suites Hotel ****\n2 Oniron str. ,ERETRIA Grecja\nAvantis Suites Hotel to obiekt położony w turystycznej greckiej miejscowości Eretria. Doskonała lokalizacja zapewnia dojście do plaży w mniej niż minutę, a centrum miasta oddalone jest o 700 metrów. Hotel oferuje 30 eleganckich i klimatyzowanych pokoi. W każdym z nich znajduje się łazienka z wanną, suszarką do włosów i ręcznikami. Czytaj więcej…\nAvenida Papa Luna, 136, 12598 Peñíscola, Hiszpania\nGran Hotel Peñiscola to obiekt położony na hiszpańskim wybrzeżu w turystycznej miejscowości Peñiscola. Plaża oddalona jest o ok. 50 metrów, aby się do niej dostać wystarczy przejść przez nadmorską promenadę. Czytaj więcej…\nKolbe Hotel Rome ****\nVia di San Teodoro, 48 - 00186 Roma\nKolbe Hotel Rome to obiekt położony w samym sercu Rzymu. Doskonała lokalizacja stanowi świetną bazę wypadową do zwiedzania tego pięknego miasta. Zabytki takie jak Forum Romanum czy słynne Koloseum znajdują się zaledwie 10 minut drogi spacerem od hotelu. Obiekt urządzony jest w nowoczesnym stylu jednocześnie zachowując elementy średniowiecznego budownictwa. Czytaj więcej…


Skarbonka Pomagacza Anna Rogulska - Pomożecie Amelce? | Siepomaga.pl\nBył luty 2018 roku, kiedy w czasie badania USG usłyszeliśmy najgorszą wiadomość, która kiedykolwiek mogła do nas dotrzeć... Guz lewego nadnercza, informacja, która zwaliła nas z nóg. Już w marcu córeczka przeszła operację, a my ze strachem w sercu i łzami w oczach, czekaliśmy na kolejne słowa lekarzy. Guz został w całości usunięty, jednak z czasem markery nowotworowe zaczęły rosnąć, a w małym ciałku Amelki odkryto zmiany w oczodole, pojawiły się dodatkowe ogniska w kościach udowych, oraz żuchwie. Jesteśmy już po kilku podaniach chemii, ale by wygrać z rakiem córeczka musi przejść immunoterapię anty-GD2. Ta szansa na zdrowie i życie kosztuje bardzo dużo, sami nie damy rady... Pomóż!\nAmelka Grzelczyk, 5 lat\nMałe życie w śmiertelnym niebezpieczeństwie. Pomóż Amelce wygrać wojnę z rakiem!


Kanalizacja i szambo Piwniczna-Zdrój, pogotowie kanalizacyjne, awarie 24/7\nWitamy na stronie fachowców od kanalizacji i szamba w miejscowości Piwniczna-Zdrój oraz okolicy. Z zapałem przychodzimy Państwu z pomocną dłonią w rozwiązaniu różnych problemów w dziedzinie kanalizacji i szamba. Zaradzimy każdej awarii związanej z nieczystościami, szambem i kanalizacją, jak przystało na znakomite pogotowie kanalizacyjne w mieście Piwniczna-Zdrój.\nNasi fachowcy z miasta Piwniczna-Zdrój podejmą się każdej pracy, niezależnie od rangi problemu, począwszy od drobnych usterek kanalizacyjnych, skończywszy na usuwaniu awarii kanalizacyjnych.\nW ramach naszego zakresu działań zapewniamy podstawowe usługi kanalizacyjne w miejscowości Piwniczna-Zdrój niezbędne w mieszkaniach, takie jak: przepychanie kanalizacji, ciśnieniowe czyszczenie kanalizacji, czyszczenie kanalizacji wuko, przepychanie rur kanalizacyjnych.\nW mieście Piwniczna-Zdrój i okolicy zajmujemy się wywozem szamba, a także opróżnianiem zbiorników bezodpływowych i ich transportem.\nPonadto Nasz fachowy zespół specjalistów hydrauliki, hydraulików w miejscowości Piwniczna-Zdrój oraz okolicy wykonuje także prace kanalizacyjne na bardziej rozległą skalę, takie jak: przepychanie kanalizacji, jak również podłączanie pionów kanalizacyjnych. Oferujemy również usługę wywozu nieczystości oraz naprawy istniejącej już kanalizacji.\nZ radością namawiamy do skorzystania z pomocy specjalistów w dziedzinie kanalizacji i szamba w miejscowości Piwniczna-Zdrój i okolicach ze względu na Państwa bezpieczeństwo. Skorzystaj z pomocy fachowców w tej dziedzinie.\nZapraszamy Państwa do wypełniania formularza kontaktowego. Sugerujemy wypełnienie największej jak liczby pól. Przyspieszy to kontakt, uprości wycenę zlecenia, skróci czas naprawy, pomoże w znalezieniu odpowiedniego specjalisty oraz obniży koszty.\nOprócz Kanalizacja i szambo Piwniczna-Zdrój oferujemy również\nMiasteczko Piwniczna-Zdrój to miasteczko, które położone jest w południowej Polsce, województwo Małopolskie, kod pocztowy 33-350. Miasto należy do powiatu nowosądeckiego. Powierzchnia zajmuje 38,3 km2.\nHistoria założenia jest ciężka do ustalenia. Pierwsze zapiski wskazują na wieloletną historię, która powiązana jest z licznymi okolicznymi obyczajami. Uzyskanie praw miejskich nastąpiło w roku 1348. Liczba mieszkańców miejscowości Piwniczna-Zdrój wynosi ok. 5 925. Bezrobocie tutaj jest umiarkowane i wynosi szacunkowo wartość poniżej 10 procent. W miejscowości Piwniczna-Zdrój gęstość zaludnienia wynosi 154,7 osób/km2. Numer/Numery kierunkowe to (+48) 18, a numery tablic rejestracyjnych rozpoczynają się od KNS.\nMiasto Piwniczna-Zdrój leży w pobliżu takich miejscowości i wsi jak: Stary Sącz (15,1km) Muszyna (16,2km) Szczawnica (16,8km) Krynica-Zdrój (17,9km) Nowy Sącz (19,8km) Grybów (26,6km) Bobowa (34,6km) Limanowa (36,3km) Gorlice (40,1km) Ciężkowice (42,8km).\nBez względu na porę roku Piwniczna-Zdrój i okolica zachwyca odwiedzających oferując moc niespodzianek. Znajduje się tu masa atrakcyjnych miejsc, które tworzą wyjątkowy klimat miejscowości. Piwniczna-Zdrój posiada jeden z najciekawszych oraz unikalnych krajobrazów. W miasteczku Piwniczna-Zdrój i okolicy mieści się sporo pomników przyrody, terenów zielonych i parków. Miasto Piwniczna-Zdrój oferuje komfortowe warunki zarówno do życia, jak i dla turystów.\nNaprawa AGD Koło


Czasy ostateczne - Results from #24\nRząd Danii ogłosił plan ponownego otwarcia kraju. Wiąże się on ze szczepieniami przeciw Covid-19 i tzw. koronapaszportami.\nOd początku pandemii Covid-19 ludzie zaczęli częściej mówić o nadejściu czasów końca. Już teraz bywa ciężko, a może być jeszcze ciężej. Chrześcijański ekspert wskazał trendy, które mogą wykroczyć poza pandemię.\nSystem zaufania społecznego w Chinach zaczyna mieć coraz większy wpływ na życie obywateli.\nDonald Tusk, szef Europejskiej Partii Ludowej rządzącej w Europarlamencie, mówi wprost, do czego ma być przydatny tzw. paszport szczepionkowy.\nFinansowa elita świata, w tym właściciele dużych koncernów technologicznych, popiera zapędy prezydenta Chin Xi Jinpinga do panowania nad światem - pisze publicysta dziennika "El Mundo" - Federico Jimenez Losantos.


Jaka podkładka pod mysz dla gracza - ranking - SuperCD.pl\nJaka podkładka pod mysz dla gracza – ranking\nCzęste korzystanie z komputera niesie ze sobą pewne obciążenia zdrowotne. Dlatego tak ważne jest, żeby wyposażyć się w dobrej jakości sprzęt i akcesoria, które odciążą nasze ciało. Przykładem schorzeń, które mogą dotknąć np. graczy lub osoby dużo pracujące przy komputerze, są łokieć tenisisty i zespół cieśni nadgarstka. Jak wiadomo, ryzyko niweluje odpowiednia mysz do komputera, jednak nie mniej ważna jest właściwa podkładka. Jakie jeszcze cechy posiada dobra podkładka pod mysz? Które podkładki są najlepsze? Sprawdzamy!\nGracze siłą rzeczy sporo czasu spędzają przy komputerze, wykonując powtarzalne ruchy dłonią i nadgarstkiem. Warto kupić dobrej jakości podkładkę, która odciąży nasz nadgarstek i zniweluje ryzyko wystąpienia nieprzyjemnych dolegliwości. Przedstawiamy ranking modeli, na które warto zwrócić uwagę. Każda prezentowana przez nas podkładka pod mysz dobrze spełni swoją funkcję i zadba o twoją dłoń, łokieć i nadgarstek.\n3. Podkładka pod mysz ErgoSafe\nŻelowa podkładka pod mysz, zaprojektowana w taki sposób, aby odciążać nadgarstek. Dzięki odpowiedniemu kształtowi pozwala na ergonomiczne ruchy dłoni, nadgarstka i całego przedramienia. Od spodu posiada antypoślizgowe wykończenie, dzięki czemu nie przesuwa się podczas użytkowania myszy. Jest to podkładka pod mysz odpowiednia dla osób korzystających z myszek optycznych i kulkowych.\n2. Podkładka pod mysz Fellowes Crystal\nProdukt, który doskonale sprawdzi się w przypadku każdego gracza. Podkładka ta jest kompatybilna zarówno z myszkami kulkowymi, jak i optycznymi. Posiada nowoczesny design. Specjalna struktura materiału, z którego została wykonana sprawia, że ruch myszki jest niezwykle płynny. Łatwa do utrzymania w czystości – odporna na zabrudzenia, a jeśli zajdzie konieczność, łatwa do wyczyszczenia. Wystarczy odrobina ciepłej woda z mydłem. Podkładka pod mysz Fellowe Crystal charakteryzuje się najwyższą jakością wykonania.\n1. Kensington podwójna żelowa podkładka pod mysz i nadgarstek\nKorzystanie z tego modelu pozwala na utrzymanie odpowiedniego kąta pomiędzy dłonią i przedramieniem, dzięki czemu nie ma ryzyka, że pojawią się bóle nadgarstka. Podkładka została wykonana z najwyższej jakości żelu, który umożliwia bardzo dokładne odwzorowanie ruchów myszki. Posiada antypoślizgową podstawę, dzięki której cały czas pozostaje w jednym miejscu. Wysoka jakość produktu sprawia, że jest on trwały i zostanie z nami na długie lata.\nPowyżej przedstawione podkładki pod mysz to sprawdzone modele, zapewniające wygodne i bezpieczne korzystanie z myszy nawet przez wiele godzin. Każdy z wymienionych modeli to sprawdzony i bardzo trwały produkt.


Szymon Gospodarczyk: Najpierw Rosja, Dubaj, potem mistrzostwa Polski!\nW najbliższy weekend w Rajdzie Baja Rosja ponownie zobaczymy doskonale znaną z Rajdu Dakaru parę Claude Fournier-Szymon Gospodarczyk. W środę pilot z Jordanowa obierze kurs na Rosję, gdzie w czwartek czekają go testy z Fournierem. - To miłe, że Claude zaproponował mi dalszą współpracę - mówi Gospodarczyk, który w 2018 wystartuje także Skodą Fabia R5 w Rajdowych Samochodowych Mistrzostwach Polski z kierowcą Miko Marczykiem w barwach Skoda Polska Motorsport.\nRosja, Dubaj, Zjednoczone Emiraty Arabskie i Katar - w tych rajdach na pewno zobaczymy duet Fournier/Gospodarczyk w 2018 roku. - Jesteśmy na razie umówieni na start w czterech rundach Pucharu Świata. Co będzie dalej, to się okaże. Propozycja od Claude'a pokazuje, że naprawdę jest zadowolony z mojej pracy i nie przeszkadza mu, że jeszcze nie znam języka francuskiego - mówi Szymon Gospodarczyk.\nWłaśnie, Dakar i trzecie miejsce zajęte przez francusko-polski duet nadal "prześladuje" pochodzącego z Jordanowa Gospodarczyka? - Szum medialny może i nieco ucichł, ale dalej otrzymuję telefony z gratulacjami i zaproszenia na prelekcje. To bardzo miłe. Niestety, nie mam aż tyle czasu, żeby wszystkich odwiedzić. Na dodatek właśnie zaczyna się sezon - mówi.\nO Dakarze nie zapominają m.in. twórcy gier komputerowych. Teraz każdy będzie niebawem mógł niebawem wcielić się w załogę Fournier/Gospodarczyk i samemu pokierować ich polarisem po trasach w Ameryce Południowej w grze Dakar Rally. -(śmiech) Fajnie, że będę mógł zagrać w grę Dakar... sobą - przyznaje Gospodarczyk.\nW ostatnich dniach pojawiła się informacja, że Gospodarczyk do spółki z Miko Marczykiem wystartują Skodą Fabia R5 (samochód ten dysponuje silnikiem o pojemności skokowej 1,6 litra, który generuje aż 300 KM. Dzięki sekwencyjnej skrzyni biegów przenosi je na wszystkie cztery koła) w RSMP w barwach nowo powstałego zespołu rajdowego SKODA Polska Motorsport. Nowy sezon RSMP zacznie się w kwietniu od Rajdu Świdnickiego KRAUSE, zakończy we wrześniu Rajdem Polskim. Złoży się na niego siedem rund. - Wystartujemy w całym cyklu mistrzostw Polski. Przed pierwszą rundą będziemy mieć testy, do tego jeszcze przed sezonem pojedziemy w jednym rajdzie - mówi Szymon Gospodarczyk.\nZOBACZ: Spodnie od Sonika, omdlenia kierowcy, czyli Szymon Gospodarczyk o Rajdzie Dakar\nWięcej w tej kategorii: « Kukla: Z brązowego medalu Martyny trzeba się cieszyć Suszanka przebiegnie Bajkał! »\nHomeSportPozostałeSzymon Gospodarczyk: Najpierw Rosja, Dubaj, potem mistrzostwa Polski!


Wilki do mięsa, Nadziewarki do kiełbasy, Piły do kości - Gastrosklep\nStrona główna Obróbka mechaniczna Wilki do mięsa, Nadziewarki do kiełbasy, Piły do kości\nMięso to podstawa kuchni polskiej. Kiełbasy, kotlety, zrazy ? to coś, co lubimy. Przygotowanie tych potraw od podstaw wymaga wiele pracy. Pomocą będzie sprzęt gastronomiczny z naszego sklepu: wilki, które zmielą każdy kawałek, nadziewarki do kiełbasy i piły do kości.\nRealizacja: do 14 dni zobacz szczegóły\nPiła do kości PK\npowierzchnia robocza i ostrze wykonane ze stali nierdzewnej\ndługość ostrza tnącego: 1550 mm\npełne bezpieczeństwo higieniczne\nregulacja grubości ciętego mięsa\n4835.81 5948.05 6997.70\tRealizacja: do 3 dni zobacz szczegóły\nwydajność: do 120 kg/h\nprędkość obrotowa: 190 obr./min\nsitka: 70 mm\nurządzenie polecane do użytku w dużych\nsklepach, supermarketach, cateringu, gastronomii oraz w zakładach zbiorowego żywienia i przetwórstwa mięsnego\n1138.19 1399.97 1750.21\tRealizacja: do 14 dni zobacz szczegóły\nWilk do mięsa S-12\nślimak, nóż, sitko - wykonanie nierdzewne\nsitko z otworami o średnicy 6 mm\nkorpus mielący - polerowane aluminium\nwydajność: do 160 kg/h\nśrednica sitka - 7 cm\nobudowa napędu - polerowane aluminium\n2345.31 2884.73 3393.80\tRealizacja: do 14 dni zobacz szczegóły\nWilk do mięsa TE-22\nkorpus mielący, ślimak, nóż, sitko - wykonanie nierdzewne\ndemontowany korpus mielący - łatwy do utrzymania w czystości\nsitko z otworami o średnica 6 mm\nwydajność: do 300 kg/h\nśrednica sitka - 8 cm\n3008.31 3700.22 4353.20\tRealizacja: do 3 dni zobacz szczegóły\nWilk do mięsa TS-12\n2189.19 2692.70 3676.70\tRealizacja: do 14 dni zobacz szczegóły\nWilk do mięsa TS-12D\nsystem Unger - szarpak, nóż dwustronny,\nsitko z otworami o średnica 10 mm, nóż\ndwustronny, sitko z otworami o średnica 6 mm\n3220.81 3961.60 4660.70\tAKTUALNE PROMOCJE


Jak naprawić Windows 8 funkcją odświeżenia lub ponownej instalacji? - siedem.it\nprzez Adam 11 grudnia, 2019, 2:43 am 1.7tys. Odsłony\nWcześniej utworzyłem wpis wyjaśniający zasadę działania funkcji odśwież oraz ponownej instalacji w systemie Windows 8. Dzięki tym funkcjom możemy w łatwy sposób naprawić Windows 8 przywracając go do pożądanego przez nas stanu lub przywrócić system do ustawień fabrycznych. Teraz pokażę jak tego dokonać.\nCzym jest funkcja odśwież i ponowna instalacja w Windows 8?\nWyjaśniałem zasadę działania obu funkcji w jednym z poprzednich wpisów. Zapraszam do lektury.\nCzym są funkcje odśwież i ponowna instalacja systemu WIndows 8\nDla mniej doświadczonych użytkowników: automatyczna naprawa Windows 8\nNaprawa Windows 8 za pomocą funkcji odśwież lub automatycznej naprawy w sprawnyhch rękach pozwolą na zaoszczędzenie wiele czasu. Jeśli jednak nie czujesz się na siłach, to możesz skorzystać z automatycznej naprawy systemu Windows 8.\nMożemy również utworzyć własny obraz odświeżenia Windows 8. W wyżej wymienionym wpisie możemy dowiedzieć się, że Windows 8 potrafi przywrócić nasz system do stanu, w którym będą zachowane nasze osobiste pliki i aplikacje dla interfejsu Windows 8, ale aplikacje dla pulpitu nie zostaną zachowane. Za pomocą własnego obrazu płyty możemy również zachować aplikacje dla pulpitu. Tu możemy dowiedzieć się jak utworzyć taki obraz:\nCzego potrzebujemy do skorzystania z funkcji odśwież lub ponownej instalacji Windows 8?\nDo skorzystania z funkcji musimy posiadać albo płytę instalacyjną z Windows 8, dysk instalacyjny, lub partycję odzyskiwania systemu. Jeżeli przy użyciu jednej z opcji komputer będzie wymagał od nas płyty, to znaczy, że takiej partycji nie posiadamy. W tym wpisie pokazywałem jak sprawdzić, czy taką partycję posiadamy:\nMożemy również utworzyć dysk wymienny taki jak pendrive czy karta pamięci z płytą instalacyjną Windows 8. Za pomocą wymienionego we wpisie narzędzia możemy również utworzyć płytę DVD.\nJeżeli nie posiadamy płyty instalacyjnej z Windows 8, to możemy ją pobrać za darmo z serwerów firmy Microsoft. Więcej na ten temat pisałem tu:\nJak odświeżyć lub ponownie zainstalować system Windows 8?\nWpisujemy na ekranie startowym Odśwież i przełączamy kategorię wyszukiwania na Ustawienia. Z listy opcji wybieramy jedną z dwóch opcji\nUsuwanie wszystkich danych i ponowne instalowanie systemu Windows\nPo wybraniu którejś z opcji zostaniemy przeniesieni do aplikacji Ustawienia i pojawi się ekran informujący nas co się stanie po uruchomieniu konkretnego procesu. Tak wygląda ekran przy wyborze odświeżenia komputera:\nA tak przy wybraniu ponownej instalacji systemu Windows:\nKlikamy przycisk Dalej i kontynuujemy wedle poleceń. Jeżeli chcemy odświeżyć nasz komputer, to osobiście zalecałbym kopię zapasową naszych danych na jakimś nośniku lub dysku internetowym, bo nie warto powierzać naszych danych automatycznemu procesowi, który zawsze może zawieść.\nPo wpisaniu hasła, potwierdzeniu naszej chęci skorzystania z którejś z opcji nasz komputer zostanie kilkukrotnie uruchomiony. Proces jest automatyczny i nie będziemy musieli wykonywać żadnych operacji podczas trwania procesu.


Mihel Platini – Wikipedja, wolna encyklopedia\nTen artykuł dotyczy francuskiego piłkaża urodzonego w 1955 roku. Zobacz też: inny zawodnik o tym imieniu i nazwisku.\nPełne imię i nazwisko Mihel François Platini\nMihel François Platini (ur. 21 czerwca 1955 w Jœuf) – francuski piłkaż, trener i działacz sportowy pohodzenia włoskiego.\nUważany jest za jednego z najlepszyh i najbardziej wszehstronnyh piłkaży w historii. Był zawodnikiem m.in. AS Nancy, AS Saint-Étienne oraz pżez pięć lat Juventusu, z kturym w tym czasie zdobył dwa mistżostwa Włoh, Puhar Włoh, Puhar Mistżuw, Puhar Zdobywcuw Puharuw i Puhar Interkontynentalny oraz indywidualnie tżykrotnie Złotą Piłkę dla najlepszego piłkaża Europy. Z reprezentacją Francji, w kturej barwah rozegrał 72 mecze, brał udział w tżeh turniejah o mistżostwo świata oraz (w 1984) triumfował w mistżostwah Europy (został także krulem stżelcuw tej imprezy). W latah 1988–1992 był selekcjonerem drużyny narodowej. Od połowy lat 90 zasiada we władzah UEFA. Funkcję prezydenta tej organizacji pełnił od 26 stycznia 2007 do 21 grudnia 2015, kiedy to został zawieszony pżez FIFA na 8 lat.\nMihel Platini (1986)\nPiłkarską karierę zaczynał w lokalnyh klubah Quiestede i Jœuf. W 1971 roku Platini był bliski pżejścia do FC Metz jednak do transferu ostatecznie nie doszło z powodu zdiagnozowania niewydolności serca pżez lekaża nowego potencjalnego klubu Francuza. Pżełomem w jego karieże było pżejście w wieku osiemnastu lat do AS Nancy, z kturym w 1978 zdobył swoje pierwsze cenne trofeum – Puhar kraju. Rok puźniej grał już w AS Saint-Étienne, ktury na początku lat 80., także dzięki Platiniemu, odnosił swoje największe sukcesy. To z Saint-Étienne Mihel wywalczył w 1981 swuj jedyny tytuł mistża Francji.\nPo udanym Mundialu 1982 (Francja pżegrała w meczu o tżecie miejsce z Polską) o Platiniego upomniał się Juventus F.C., pżeżywający wuwczas pod wodzą Giovanniego Trapattoniego okres piłkarskiego rozkwitu. Pżez kolejnyh pięć lat (w tym tży wraz z Polakiem Zbigniewem Bońkiem) stanowił o ofensywnym obliczu drużyny, z kturą zdobył wszystkie najważniejsze europejskie trofea. W połowie lat 80. był liderem reprezentacji Francji, ktura w 1984 wywalczyła swuj pierwszy tytuł mistża Europy.\nPlatini zakończył swoją piłkarską karierę w 1987, w wieku tżydziestu dwuh lat.\nPuhar Francji 1978 z AS Nancy\nmistżostwo Francji 1981, finał Puharu Francji 1981 i 1982 z AS Saint-Étienne\nmistżostwo Włoh 1984 i 1986, Puhar Włoh 1983, Puhar Mistżuw 1985, Puhar Zdobywcuw Puharuw 1984, Superpuhar Europy 1984 oraz Puhar Interkontynentalny 1985 z Juventusem\nTżykrotny krul stżelcuw Serie A – w 1983, 1984 i 1985\nKrul stżelcuw Mistżostw Europy w 1984 roku – 9 goli (jest to do dziś rekord Euro)\nTżykrotny zdobywca Złotej Piłki magazynu France Football (jako pierwszy w historii tży razy z żędu) – w 1983, 1984 i 1985\nW reprezentacji Francji rozegrał 72 mecze (49 jako kapitan) i stżelił 41 goli, zdobył mistżostwo Europy w 1984 oraz startował w Mistżostwah Świata 1978 (faza grupowa), 1982 (IV miejsce) i 1986 (III miejsce).\nZa wybitne osiągnięcia sportowe w 1985 został odznaczony pżez prezydenta Francji Legią Honorową V klasy, a w 1988 IV klasą tego orderu.\nPod koniec 1988 pżejął od Henriego Mihela stery reprezentacji. Kariera selekcjonera, trwająca cztery lata, pżyniosła Platiniemu wiele rozczarowań, z kturyh największe – niezakwalifikowanie się na Mundial 1990 i słaby występ na Euro 1992 – na dobre zniehęciło go do pracy szkoleniowej.\nOd połowy lat 90. był prominentnym działaczem Unii Europejskih Związkuw Piłkarskih (UEFA). W latah 1993–1998 był pżewodniczącym komitetu organizacyjnego mistżostw świata. W 2005 roku ogłosił to, że w następnym wyborah będzie ubiegał się o funkcję prezydenta tej organizacji. 26 stycznia 2007 roku podczas XXXI zjazdu Unii Europejskih Związkuw Piłkarskih został wybrany na stanowisko prezydenta tej organizacji. Zastąpił Szweda Lennarta Johanssona. 21 grudnia 2015 został zawieszony pżez władze Międzynarodowej Federacji Piłki Nożnej (FIFA) na okres 8 lat za pżyjęcie znaczącyh środkuw finansowyh od innego działacza Międzynarodowej Federacji Piłki Nożnej Josepha Blattera.\n↑ KżysztofK. Wyżykowski KżysztofK., Moje życie jak mecz, Szczecin: Glob, 1990, s. 12, ISBN 83-7007-288-7, OCLC 749516955 [dostęp 2021-01-10] .\nMihel Platini w bazie National Football Teams (ang.)\nEbbe Shwartz (1954–1962)\nArtemio Franhi (1973–1983)\nMihel Platini (2007–2015)\nTę stronę ostatnio edytowano 10 sty 2021, 23:41.


COFNIĘCIE POZWU W SĄDZIE PRACY - WZÓR\npostępowanie przed sądem sąd cofnięcie pozwu\nwww.prawnik-online.eu » Porady » Prawo pracy » Sąd pracy » Cofnięcie pozwu w sądzie pracy - wzór\nredaktor 14 grudnia 2012 Cofnięcie pozwu w sądzie pracy - wzór\nCofnięcie pozwu nie wywołuje żadnych skutków prawnych jakie ustawa wiąże z wytoczeniem powództwa (art.203 par. 2 K.p.c.). Zobaczmy przykładowy wzór.\n................, 2012 - ........ - ........\nPowód: .....................................(imię, nazwisko, adres)\nPozwany: ..................................(nazwa i adres pracodawcy)\nWartość przedmiotu sporu: ............ zł\nSygn. akt .....................\nZ dniem ...........r. powód cofa pozew o wypłatę dwumiesięcznej odprawy z tytułu zwolnień grupowych i wnosi:\n1) o uznanie cofnięcia pozwu za dopuszczalne w rozumieniu art. 469 K.p.c.;\n2) o odwołanie rozprawy, która miała się odbyć w dniu ........r.;\n3) o umorzenie postępowania.\nW pozwie o zapłatę odprawy z tytułu zwolnień grupowych z dnia ........r. powód wnosił o : ...............................\nPo zapoznaniu się z treścią pozwu pozwany ........................uznał żądane roszczenie i przekazał na rachunek bankowy powoda należną mu dwumiesięczną odprawę. W tej sytuacji żądanie powoda zostało zaspokojone.\nwyciąg z rachunku bankowego powoda\nW tej sytuacji cofnięcie pozwu oraz umorzenie postepowania jest uzasadnione.\nodpis pisma wraz z załącznikiem\nDOWIEDZ SIĘ WIĘCEJ NA TEMAT: postępowanie przed sądem sąd cofnięcie pozwu


Edukacji na ratunek\nZ Magdaleną Kaszulanis rozmawia Konrad Malec · 7-2-2012\nOstatnio w oświacie dzieje się źle. Zamykane są placówki, lekceważone protesty uczniów i rodziców, a jedyne plany rządu to likwidacja kolejnych szkół, pogarszanie warunków pracy nauczycieli oraz spychanie odpowiedzialności na niedofinansowane samorządy lokalne. W tej sytuacji Związek Nauczycielstwa Polskiego przygotował dokument o nazwie „Pakt dla edukacji”. O jego założeniach i sytuacji w szkolnictwie rozmawiamy z Magdaleną Kaszulanis, rzeczniczką prasową ZNP.\nCzym jest „Pakt dla edukacji”?\nMagdalena Kaszulanis: ZNP ogłosił kilka dni temu ponad czterdziestostronicowy dokument o tej nazwie. Zawiera on ok. 50 rekomendacji mających wedle zamierzeń ZNP poprawić stan polskiej oświaty. Te rekomendacje dotyczą szeroko pojętej edukacji – od przedszkola, aż po doktorat. Przedstawiliśmy już „Pakt…” minister edukacji oraz szefowi sejmowej komisji edukacji; zamierzamy go również przesłać do premiera, prezydenta, ministerstwa nauki oraz do wszystkich ugrupowań parlamentarnych. Uważamy bowiem, że ten dokument jest dobrym punktem wyjścia do dyskusji o przyszłości polskiej oświaty.\nJakie propozycje zawiera pakt?\nM.K.: Pakt jest opracowany pod kątem czterech głównych obszarów – każdy jest najpierw przez nas zdiagnozowany, a następnie proponujemy konkretne rozwiązania. Pierwszy z nich dotyczy prowadzenia szkół i placówek oświatowych, drugi – sytuacji uczniów i wychowanków; trzeci – pracowników oświaty, czwarty zaś – szkolnictwa wyższego i nauki. Chcemy, aby trzonem polskiej oświaty były publiczne szkoły i przedszkola prowadzone przez samorządy. Proponujemy konkretne rozwiązania – wzmocnienie publicznej edukacji, m.in. poprzez powrócenie zapisu dającego kuratorowi oświaty decydujące zdanie w sprawie likwidacji szkół. Dziś to samorząd decyduje o zamknięciu lub przekazaniu szkoły czy przedszkola innym podmiotom – chcemy, aby to kurator miał wiążącą opinię.\nProponujemy także objęcie przedszkoli subwencją oświatową, co znalazło wyraz w naszej obywatelskiej inicjatywie ustawodawczej. Postulujemy również, aby w każdej szkole była biblioteka, stołówka i gabinet lekarski. Krytycznie odnosimy się do odpłatności za drugi kierunek studiów; uważamy, że kształcenie na poziomie wyższym powinno być bezpłatne.\nW dokumencie postulujemy utrzymanie zapisów Karty Nauczyciela – tych, które dotyczą zasad zatrudniania/zwalniania, urlopów i wynagrodzeń.\nIstnieje także inna inicjatywa ZNP, zakładająca rzeczywiste podliczenie czasu pracy nauczycieli.\nM.K.: W przypadku statusu zawodowego nauczycieli proponujemy, aby doprecyzowano zasady zatrudniania nauczycieli w tych szkołach, gdzie nie obowiązuje Karta Nauczyciela, czyli w szkołach niepublicznych, prywatnych, stowarzyszeniowych. Tam nie ma żadnych zasad i często nauczyciele zatrudniani są „na godziny” przez 10 miesięcy w roku. Właśnie przed chwilą dotarła do mnie informacja o szkole, prowadzonej przez stowarzyszenie z Łomży – nauczyciele są tam zatrudniani na godziny, a stawka wynosi 16 zł za lekcję. Rynek pracy nauczycieli w szkołach, gdzie nie obowiązuje Karta, jest rynkiem bardzo drapieżnym. Dlatego też sugerujemy, aby status zawodowy nauczycieli i zasady ich zatrudniania, były wszędzie precyzyjnie określone, a zapisy te miałyby być wiążące także dla tych szkół, gdzie nie obowiązuje Karta Nauczyciela.\nW Pakcie mowa także o decentralizacji szkolnictwa. Chcecie powstrzymać ten proces?\nM.K.: Do Związku trafia bardzo wiele spraw dotyczących łamania prawa przez organ prowadzący, jakim jest samorząd. Okazuje się, że nawet jeśli samorząd złamie prawo, to dziś niewiele można z tym zrobić, ponieważ wojewodowie sprawdzają uchwały samorządów jedynie pod względem formalnym – czy daty i procedury się zgadzają – natomiast nie oceniają treści i przedmiotu tych uchwał. Czasem są one podejmowane niezgodnie z prawem. Trafia do nas bardzo wiele takich spraw. Zgłaszaliśmy ten problem premierowi. Dlatego proponujemy, aby więcej spraw było regulowanych przez MEN i kuratorium oświaty.\nCzy pakt zawiera jakieś rozwiązania, które ujednoliciłyby poziom nauczania i wyrównały szanse edukacyjne?\nM.K.: Proponujemy, aby awans zawodowy był elementem pracy nauczycieli w szkołach niepublicznych i stowarzyszeniowych, ponieważ szkoły te, szukając oszczędności, mogą zatrudniać nauczycieli-stażystów, nie zaś nauczycieli z wyższymi kwalifikacjami i doświadczeniem. Mechanizmem wyrównującym szanse dzieci jest również objęcie przedszkoli subwencją oświatową – w bogatych miastach, gdzie samorządy mają duże dochody, przedszkola istnieją. Natomiast tam, gdzie dochody gmin są mniejsze, przedszkoli nie ma lub są one komercjalizowane czy prywatyzowane.\nCzy jest już jakaś reakcja na pakt ze strony rządu albo MEN-u?\nM.K.: Przekazaliśmy dokument ministerstwu edukacji; niestety nie mamy na razie żadnej informacji z resortu, ale mamy nadzieję, że będzie okazja do rozmowy nt. Paktu i propozycji w nim zawartych. Poprosiliśmy szefa sejmowej komisji edukacji o zwołanie specjalnego posiedzenia komisji, które byłoby poświęcone rekomendacjom ZNP. Chcielibyśmy w gronie posłów, posłanek, partnerów społecznych i ministerstwa edukacji porozmawiać o tych propozycjach.\nPakt powstał jako odpowiedź ZNP na reformy podejmowane w ciągu ostatnich 10 lat w sektorze edukacji.\nM.K.: Chcieliśmy przedstawić kompleksową propozycję zmian w edukacji. Oświata jest nieustannie przedmiotem reform – każdy minister chce reformować, poprawić edukację; nie zawsze te zmiany są na lepsze. Bardzo krytycznie oceniamy zmiany dotyczące nadzoru pedagogicznego, czyli ograniczenie roli kuratora oświaty. Zwracamy także uwagę na problemy z kontrolowaniem jakości kształcenia w szkołach.\nKtóre z wprowadzonych w ostatnich latach w sektorze edukacji zmian uważacie Państwo za najgorsze?\nM.K.: Oczywiście oprócz osłabienia pozycji kuratora powołujemy się również na pomysł wprowadzenia gimnazjów. Dziś wydaje się, że likwidacja tych szkół byłaby bardzo trudna i wywołałaby spory chaos. Kiedy gimnazja były wprowadzane, ostrzegaliśmy, że nie można powoływać nowego etapu kształcenia, przenosić uczniów ze szkoły podstawowej i kierować ich do trzyletniego gimnazjum bez zagwarantowania odpowiednich warunków. Tych warunków zabrakło – mam tutaj na myśli m.in. pomoc psychologiczno-pedagogiczną. Gimnazja wymagają od nauczycieli bardzo dużo pracy wychowawczej, dlatego powinni oni otrzymać dodatkowe wsparcie psychologiczno-pedagogiczne. W gimnazjach przez 5 dni w tygodniu powinni być dostępni specjaliści, pomagający uczniom w trudnym okresie dorastania.\nJak inne związki odniosły się do Paktu? Czy miała miejsce jakaś współpraca w tej dziedzinie?\nM.K.: Nie dostaliśmy jeszcze odpowiedzi od dwóch pozostałych związków działających w oświacie, czyli Solidarności i Forum Związków Zawodowych, ale liczymy na ich udział w tej dyskusji, nie zamykamy się we własnym gronie. Pakt powstał w wyniku wielu rozmów, debat, w których udział brali związkowcy, specjaliści, pracownicy merytoryczni, akademiccy. Ale nie chcemy ograniczać dyskusji do własnego grona.\nPakt jest dostępny na stronie internetowej ZNP. Czy obywatele, którzy zapoznali się z nim, mają jakieś możliwości, aby wesprzeć Związek w jego postulatach?\nM.K.: Zapraszamy do wyrażania swojego zdania – zgłaszania nowych propozycji e-mailowo (znp@znp.edu.pl) albo telefonicznie, dzwoniąc do Zarządu Głównego lub do Okręgów ZNP. Pojawiły się już pierwsze głosy – dzwonią do nas samorządowcy, mają sporo uwag. Chcielibyśmy, żeby ta dyskusja o edukacji, o jej kształcie, roli publicznych szkół, roli samorządów, kuratorów oświaty i MEN, przeniosła się również na poziom komisji wspólnej rządu i samorządu. Chcemy zaproponować, aby z samorządami, które są odpowiedzialne za edukację na swoim terenie, rozmawiać o pakcie w ramach tej komisji.\nA czy zwykli obywatele mogliby wywierać jakieś naciski na MEN?\nM.K.: Oczywiście można kontaktować się z MEN i przesyłać swoje opinie na temat paktu. Dzisiaj ten nasz kontakt ze zwykłymi obywatelami – uczniami, rodzicami – jest bardzo intensywny. Dotyczy on w mniejszym stopniu Paktu, w większym zaś likwidacji szkół i przedszkoli. Bardzo wiele organizacji lokalnych włącza się w obronę likwidowanych placówek i współpracuje z nauczycielami oraz z ZNP. Tych przykładów mamy bardzo dużo, te kontakty i współpracę bardzo sobie cenimy i zachęcamy zarówno rodziców, jak i nauczycieli do tworzenia takich platform współpracy, porozumienia – do łączenia sił i wyrażania na poziomie lokalnym swoich oczekiwań i dążeń, docierania do osób, które na szczeblu samorządu decydują o szkołach i przedszkolach.\nRozmawiał Konrad Malec, 30 stycznia 2012 r.\nJarosław Lipszyc: Odłóżmy ACTA ad acta\nNie ma osobnej klasy „twórców”, która byłaby różna od klasy o nazwie „obywatele”. Ministerstwo Kultury spotyka się nie z twórcami, czyli z obywatelami, lecz z przemysłem praw autorskich. To są dwie zupełnie różne grupy. Dopóki nie zrozumiemy tej różnicy – nie zrozumiemy też skutków, które ona rodzi i nie będziemy w stanie poprawnie i sensownie zaprojektować regulacji w kwestii praw autorskich.\nWojciech Gumułka: Doczekać emerytury\nPodniesienie wieku emerytalnego spowoduje jedynie ucieczkę pracowników na świadczenia rentowe lub będą oni zwalniani, a na ich miejsce zatrudniane młodsze osoby. Dłuższa praca ludzi starszych negatywnie odbije się na miejscach pracy dla dopiero wchodzących na rynek. Warto też przypomnieć, że program 50+ skończył się porażką – miejsc pracy dla pracowników powyżej 50. roku życia powstało niewiele.


Dodano: 27 grudnia 2014, 18:39 6\nTeksty roku: Afera podsłuchowa (fot. sxc.hu) / Źródło: FreeImages.com\n(Tekst pochodzi z nr 25/2014)\nSN: On się zachowywał jak arystokrata europejski. Mówił po angielsku lepiej niż wielu Anglików, po francusku lepiej niż wielu Francuzów. On się nie pierdolił tym. Bardzo go szanowali, nie lubili go, ale bardzo szanowali. […] Ale jak go widziałem parę razy w tych sytuacjach międzynarodowych, w Brukseli to, kurwa no, on ma to coś. On bardzo by chciał być komisarzem, ale uważam, że to by było ze szkodą dla Polski. On byłby znienawidzonym komisarzem, byłby upiorem po prostu w Europie. Dziś jest taki Hiszpan, którego wszyscy nienawidzą, bo on wszystkim problemy robi, ale myślę, że Vincent by go pobił. Pryncypialnością i traktowaniem z buta. Ja z Vincentem zawsze miałem świetne relacje, do dziś mamy świetnie relacje, gadamy, spotykamy się itd. Nawet ostatnio mnie wziął i mówi: „Chcę do PE startować. Musisz mi pomóc”. OK, zawsze z przyjemnością, parę kampanii się zrobiło. On mnie pyta, czy ja mogę z Gdańska (śmiech), mówię mu: nie, Jacek, to chyba nie jest możliwe. Prawdopodobnie Lewandowski będzie startował z Gdańska, stary Jan Kozłowski, europoseł, wiceminister w rządzie AWS, ma silną pozycję w regionie, starszy pan bardzo szanowany, pizda kompletna, ale w związku z tym wszyscy go lubią. I Jarek Wałęsa – on ma nazwisko, więc w każde wybory wjeżdża bez problemu. I jeszcze czwarty Vincent, to nie ma bata. Na Pomorzu jest dziś półtora mandatu. Więc mówię, szkoda Jacek, będziesz się szarpał i nie dostaniesz mandatu, będzie wstyd. Mówię, bierz tę Warszawę, i tu się można lać, tu jest potencjał. Jakoś tam muszę mu pomóc w tej kampanii warszawskiej. AP: Taką na koniec mu zrobili robotę nie najlepszą wizerunkowo. SN: On się strasznie wkurwił, bo uważał, że to KPRM wypuścił informację, że Rostowski będzie do dymisji. W sumie było dogadane z Jackiem, że on odchodzi itd., ale nie miał następcy. Jacek się wtedy wkurwił i powiedział, że to on się podaje do dymisji, i wypuścił też szczura do mediów. Że to on złożył dymisję. DZ: To było parę miesięcy koszmaru w naszym ministerstwie. Wszyscy się zamknęli po kanciapach, nikt nic nie robił. Idę do Pawła i mówię: „Paweł, to jest poważne ministerstwo, ono nie może być sparaliżowane. Albo odwołacie Vincenta, albo niech Donek idzie do kamery i powie, że go nie odwołuje, bo taki bezruch w tego typu ministerstwie”.\ntylko u nas afera taśmowa taśmy wprost msw belka sienkiewicz sowa i przyjaciele\nAfera taśmowa nie zostanie wyjaśniona przed końcem wakacji. Ale...\nSLD przypomina słowa Piechocińskiego: Afera taśmowa wyjaśniona do...\n"Sikorski? A podobno afera taśmowa nikogo nie obciąża"\nfranek IP 28 grudnia 2014, 10:34\nTo dziwne, nikt jeszcze nie skomentowal, czy wszystkie komentarze wyciales, cenzorze???\nfranek IP 27 grudnia 2014, 20:54\nJak by na to nie patrzec, to jednak afera podsluchowa spowodowala, ze NIE MA juz rzadu Tuska wraz z jego zastepczynia (specjalistka od klimatu) i nie ma juz ministra Sienkiewicza. I choc zrobiono to "w bialych rekawiczkach", to fakt pozostaje faktem.....\nAfera taśmowa: Prokuratura umorzyła śledztwo ws. rozmowy...\n"Umorzenie śledztwa ws. rozmowy Sienkiewicz-Belka to skandaliczna...\n„Afera podsłuchowa. Taśmy Wprost”. Spotkanie z Latkowskim i Majewskim w Łodzi


Zawszemodne.pl to serwis internetowy stworzony z myślą o osobach, które kochają zakupy online i nie lubią przepłacać. Jesteśmy modową platformą, na której znajdziesz setki tysięcy produktów dostępnych w najmodniejszych sklepach internetowych. W swojej ofercie posiadamy markowe ubrania od znanych i lubianych producentów, wiele inspirujących nowości, limitowane kolekcje obuwia czy akcesoriów oraz bezprecedensowe hity sprzedażowe, które swoją popularnością podbiły świat. Poznaj aktualnie panujące trendy i odśwież swoją garderobę razem z nami!\nSzeroka gama asortymentu w połączeniu z niskimi cenami sprawi, że każdy klient z pewnością znajdzie produkty spełniające ich oczekiwania. Nie przegap wyjątkowych okazji i skorzystaj w trwających promocji na naszej stronie, które sięgają nawet do -70%. Wyprzedaże na Zawszemodne.pl pozwolą Ci nie tylko zaoszczędzić pieniędze, ale także fatygi w przeglądaniu różnych ofert w wielu miejscach. Odwiedź nasz sklep i przekonaj się sam/a!


Odrzucam propozycje, które przychodzą, bo mam dużo pracy w kancelarii i nie ma czasu na sen, a organizm musi się regenerować, a ja narzucam mu za duże tempo. Teraz zatrudniamy pracowników, więc trochę sceduję obowiązków i wtedy może będzie czas, żeby przyjmować te propozycje – mówi Joanna Jabłczyńska w rozmowie z agencją informacyjną Newseria Lifestyle.\nAktorka jest radcą prawnym w kancelarii Clever One . Zajmuje się obsługą korporacji, specjalizuje się także w prawie mediów.\nŹródło: www.lifestyle.newseria.pl; Mówi: Aktorka Joanna Jabłczyńska


2017-05-09T14:00:00+02:00 eOstroleka.pl https://www.eostroleka.pl//luba/main/images/logo.jpg eOstroleka.pl https://www.eostroleka.pl//luba/main/images/logo.jpg\nRegion, 09 maja 2017, 14:00\nDyżurny KPP Sochaczew otrzymał informację o kradzieży fiata stilo na terenie powiatu łowickiego. Informację o tym zdarzeniu wraz z opisem skradzionego samochodu przekazano wszystkim patrolom pełniącym służbę. Policjanci mieli też informacje, o bardzo niebezpiecznej jeździe skradzionego fiata. Niedługo po tym, zauważyli go kryminalni z Sochaczewa.\nSochaczewscy policjanci już po informacji o kradzieży fiata stolo mieli informacje, że poszukiwany samochód porusza się po ich terenie. Stojącego fiata zauważyli funkcjonariusze wydziału kryminalnego. Jednak gdy podeszli do pojazdu, jego kierowca który zorientował się że kryminalni chcą go zatrzymać gwałtownie ruszył w kierunku policjanta, który w ostatnim momencie zdołał uniknąć potrącenia.\nPolicjanci rozpoczęli pościg. Gdy po pewnym czasie uciekającemu kierowcy zablokowano drogę, ten ponownie próbując potrącić policjanta uderzył w radiowóz. Wtedy policjanci oddali strzały ostrzegawcze a gdy to nie przyniosło efektu, strzały padły w kierunku opon fiata. Gdy pojazd został unieruchomiony funkcjonariusze obezwładnili kierującego, który cały czas był bardzo agresywny i próbował się wyrwać.\n21-latek, będący jak się okazało pod wpływem narkotyków został zatrzymany w policyjnym areszcie. Podejrzanemu przedstawiono zarzut kradzieży pojazdu, sprowadzenia niebezpieczeństwa katastrofy w ruchu lądowym, prowadzenie pojazdu pod wpływem środka odurzającego. Grozi mu kara 5 lat więzienia. Jak wykazało postępowanie, użycie broni przez funkcjonariuszy w tym przypadku było w pełni uzasadnione i zgodne z przepisami prawa.\nWięcej o: Sochaczew, policja, pościg, naćpany, złodziej, strzały, padły strzały