Jedna tableta obsahuje alogliptini benzoas a pioglitazoni hydrochloridum, což odpovídá alogliptinum 25 mg a pioglitazonum 30 mg. - PDF\nDownload "Jedna tableta obsahuje alogliptini benzoas a pioglitazoni hydrochloridum, což odpovídá alogliptinum 25 mg a pioglitazonum 30 mg."\n1 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV PŘÍPRAVKU Incresync 25 mg/30 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje alogliptini benzoas a pioglitazoni hydrochloridum, což odpovídá alogliptinum 25 mg a pioglitazonum 30 mg. Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 121 mg laktózy (jako monohydrát). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Kulaté bikonvexní potahované tablety broskvové barvy (průměr přibližně 8,7 mm) s potiskem A/P a 25/30 provedeným šedým inkoustem na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Incresync je indikován jako druhá nebo třetí linie léčby dospělých pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu ve věku od 18 let: jako přídatná léčba k dietě a fyzické aktivitě ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů (zejména obézních), kterým samotný pioglitazon neposkytuje dostatečnou kontrolu, a pro které je metformin nevhodný z důvodu kontraindikací nebo intolerance. v kombinaci s metforminem (tj. trojitá kombinovaná léčba) jako přidatná léčba k dietě a fyzické aktivitě ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů (zejména obézních), kterým jejich maximální tolerovaná dávka metforminu a pioglitazonu neposkytuje dostatečnou kontrolu. Navíc lze přípravek Incresync použít k náhradě jednosložkových tablet alogliptinu a pioglitazonu u dospělých pacientů ve věku od 18 let s diabetes mellitus 2. typu, kteří již jsou touto kombinací léčeni. Po zahájení léčby přípravkem Incresync je potřeba za 3 až 6 měsíců provést kontrolu pacienta a posoudit odezvu na léčbu (např. snížení hodnoty HbA1c). U pacientů, u nichž se neprokáže odpovídající odezva, by měla být léčba přípravkem Incresync přerušena. Vzhledem k potenciálním rizikům delší léčby pioglitazonem je třeba, aby lékař při následujících kontrolách ověřil a přehodnotil, že přínos přípravku Incresync stále trvá (viz bod 4.4). 50\n2 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Přípravek Incresync je dostupný ve formě potahovaných tablet o síle 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg a 12,5 mg/45 mg pro různé režimy dávkování. Dospělí (věk 18 let) Dávku přípravku Incresync je potřeba nastavit individuálně na základě aktuálního režimu léčby pacienta. U pacientů, kteří netolerují metformin nebo u kterých je metformin kontraindikován a kterým samotný pioglitazon neposkytuje dostatečnou kontrolu, je doporučená dávka přípravku Incresync jedna tableta 25 mg/30 mg nebo 25 mg/45 mg 1x denně podle již užívané dávky pioglitazonu. U pacientů nedostatečně kontrolovaných duální léčbou pioglitazonem a maximální tolerovanou dávkou metforminu musí dávka metforminu zůstat zachována a přípravek Incresync je třeba podávat souběžně. Doporučená dávka je jedna tableta 25 mg/30 mg nebo 25 mg/45 mg 1x denně podle již užívané dávky pioglitazonu. Opatrně je třeba postupovat, je-li alogliptin užíván v kombinaci s metforminem a některým z thiazolidindionů, neboť u této trojkombinované léčby bylo zaznamenáno zvýšené riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). V případě hypoglykemie lze zvážit snížení dávky thiazolidindionu nebo metforminu. U pacientů, kteří přecházejí z jednosložkových tablet alogliptinu a pioglitazonu, je třeba dávky alogliptinu a pioglitazonu nastavit tak, aby zůstaly zachovány již užívané denní dávky. Maximální doporučená denní dávka 25 mg alogliptinu a 45 mg pioglitazonu nemá být překročena. Zvláštní populace Starší pacienti (věk 65 let) Není potřeba žádná úprava dávky s ohledem na věk (viz bod 4.4). Pacientům v pokročilém věku by však kvůli možnému poklesu ledvinných funkcí v této věkové skupině měla být podávána konzervativní dávka alogliptinu. Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 až 80 ml/min) není potřeba žádná úprava dávky přípravku Incresync (viz bod 5.2). Pacientům se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) je třeba podávát polovinu doporučené dávky alogliptinu. Pacientům se středně těžkou poruchou ledvin (viz bod 5.2) se proto doporučuje užívat jednu tabletu (12,5 mg/30 mg nebo 12,5 mg/45 mg 1x denně podle toho, jakou dávku pioglitazonu už užívají. Incresync není doporučen pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu. Před zahájením terapie přípravkem Incresync je doporučeno provést odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak provádět pravidelně (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater Incresync nesmí být používán u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Incresync u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla stanovena. 51\n3 Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Incresync se užívá jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Tableta se polyká celá a zapije vodou. V případě opomenutí dávky by si měl pacient tuto dávku vzít hned, jak si vzpomene. Dvojitá dávka se nemá užít v jednom dni. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo závažná hypersenzitivní reakce v anamnéze, včetně anafylaktické reakce, anafylaktického šoku nebo angioedému, na některý z inhibitorů dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4) (viz bod 4.4 a 4.8) Srdeční selhání nebo jeho výskyt v anamnéze (stádia NYHA I až IV; viz bod 4.4) Porucha funkce jater (viz bod 4.4) Diabetická ketoacidóza Rakovina močového měchýře nebo její výskyt v anamnéze (viz bod 4.4) Nevyšetřená makroskopická hematurie (viz bod 4.4) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Všeobecné Incresync se nepoužívá u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 1. typu. Incresync není náhradou za inzulín u pacientů, jejichž stav vyžaduje podávání inzulínu. Retence tekutin a srdeční selhání Pioglitazon může způsobit zadržování tekutin v těle, které může vést k exacerbaci nebo urychlení srdečního selhání. Při léčbě pacientů, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro rozvoj městnavého srdečního selhání (např. předcházející infarkt myokardu, symptomatické onemocnění koronární artérie nebo vyšší věk), musí lékař zahájit léčbu pioglitazonem nejnižší dostupnou dávkou a tuto dávku pak postupně zvyšovat. Pacienti musí být sledováni z hlediska známek a příznaků srdečního selhání, zvýšení tělesné hmotnosti nebo edému. Zejména se jedná o pacienty se sníženou srdeční rezervou. Byly hlášeny postmarketingové případy srdečního selhání při užívání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se srdečním selháním v anamnéze. V případě užívání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem musí být pacienti sledováni z hlediska známek a příznaků srdečního selhání, růstu tělesné hmotnosti a edému. Protože jak inzulín, tak pioglitazon jsou spojeny se zadržováním tekutin v těle, může jejich souběžné podávání zvýšit riziko edému. Případy periferního edému a srdečního selhání byly také hlášeny po uvedení přípravku na trh u pacientů, kteří současně užívali pioglitazon a nesteroidní protizánětlivá antiflogistika včetně selektivních inhibitorů COX-2. Pokud se vyskytnou jakékoli známky zhoršení srdečního stavu, musí být přípravek Incresync vysazen. Byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků s pioglitazonem u pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus 2. typu a dřívějším závažnějším makrovaskulárním onemocněním. Ke stávající antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl po dobu 3,5 roku přidáván pioglitazon nebo placebo. Tato studie prokázala nárůst hlášených srdečních selhání, který ale nevedl k nárůstu mortality v této studii. Starší pacienti S ohledem na rizika spojená s věkem (zejména rakovina močového měchýře, fraktury a srdeční 52\n4 selhání spojené s pioglitazonovou složkou) je potřeba před i během léčby přípravkem Incresync u starších pacientů pečlivě zvážit poměr výhod a rizik. Rakovina močového měchýře Případy rakoviny močového měchýře byly hlášeny častěji v rámci metaanalýzy kontrolovaných klinických studií s pioglitazonem (19 případů z pacientů; 0,15 %) než u kontrolních skupin (7 případů z pacientů; 0,07 %) HR = 2,64 (95% CI 1,11 6,31, P= 0,029). Po vyloučení pacientů, u nichž byla expozice hodnoceného přípravku v době diagnózy rakoviny močového měchýře méně než jeden rok, zůstalo 7 případů (0,06 %) ve skupině léčené pioglitazonem a 2 případy (0,02 %) v kontrolní skupině. Dostupné epidemiologické údaje také naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny močového měchýře u diabetických pacientů léčených pioglitazonem, zejména pak u pacientů léčených delší dobu a nejvyššími kumulativními dávkami. Nelze vyloučit možné riziko po krátkodobé léčbě pioglitazonem. Před zahájením léčby přípravkem Incresync je potřeba posoudit rizikové faktory rakoviny močového měchýře (tato rizika zahrnují věk, kouření v anamnéze, expozici pracovnímu prostředí nebo chemoterapeutickým léčivým přípravkům, jako je např. cyklofosfamid, nebo předcházející radiační léčba v oblasti pánve). Před zahájením terapie je potřeba prověřit jakékoli známky makroskopické hematurie. Pacienti musí být instruováni, aby ihned vyhledali pomoc svého lékaře, pokud se během léčby rozvine makroskopická hematurie, anebo se objeví jiné příznaky, jako např. dysurie nebo naléhavé urinární příhody. Monitorování funkce jater V rámci postmarketingových zkušeností s pioglitazonem byl vzácně hlášen výskyt hepatocelulární dysfunkce (viz bod 4.8). Po registraci léčivého přípravku byly v souvislosti s užíváním alogliptinu hlášeny případy poruchy jaterní funkce včetně jaterního selhání. Je proto doporučeno, aby byla u pacientů léčených přípravkem Incresync pravidelně prováděna kontrola hodnot jaterních enzymů. Kontrola hodnot jaterních enzymů musí být před zahájením léčby provedena u všech pacientů. U pacientů se zvýšenými výchozími hladinami jaterních enzymů (ALT > 2,5násobek horní hranice normy) nebo s jakýmikoli známkami onemocnění jater léčba přípravkem Incresync nemá být zahájena. Po zahájení léčby s přípravkem Incresync je doporučena pravidelná kontrola hladiny jaterních enzymů na základě klinického posouzení. Pokud dojde během léčby ke zvýšení hladin ALT na 3násobek horní hranice normy, je potřeba co nejdříve znovu zkontrolovat hladiny jaterních enzymů. Pokud hladiny ALT zůstávají > 3násobek horní hranice normy, léčba musí být vysazena. Hladiny jaterních enzymů je potřeba zkontrolovat také pokud se u pacienta objeví příznaky naznačující dysfunkci jater, které mohou zahrnovat nevysvětlitelnou nauzeu, zvracení, abdominální bolest, únavu, anorexii a/nebo tmavou moč. Rozhodnutí, zda pokračovat u pacienta s léčbou přípravkem Incresync, je třeba provést na základě klinického posouzení aktuálních laboratorních výsledků. V případě zjištění žloutenky je potřeba léčivý přípravek vysadit. Pacienti s poruchou funkce ledvin Protože u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu je potřeba provést úpravu dávky alogliptinu, je doporučeno provést před zahájením léčby přípravkem Incresync odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak pravidelně opakovat (viz bod 4.2). Incresync není doporučen pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu. Nejsou dostupné žádné informace o používání pioglitazonu a alogliptinu u pacientů na dialýze, a proto souběžné podávání alogliptinu a pioglitazonu nemá být u těchto pacientů používáno (viz body 4.2 a 5.2). 53\n5 Zvýšení tělesné hmotnosti Klinické studie s pioglitazonem prokázaly zvýšení tělesné hmotnosti v závislosti na dávce, což mohlo být způsobeno ukládáním tuku a v některých případech spojeno se zadržováním tekutin v těle. V některých případech může být nárůst tělesné hmotnosti příznakem srdečního selhání, a proto je potřeba hmotnost pečlivě sledovat. Součástí léčby diabetu jsou dietní opatření. Pacienti musí být instruováni, aby důsledně dodržovali dietu s kontrolou kalorií. Hematologie Během léčby pioglitazonem se projevilo mírné snížení střední hodnoty hemoglobinu (relativní snížení 4 %) a hematokritu (relativní snížení 4,1%) odpovídající hemodiluci. Obdobné změny byly pozorovány v rámci srovnávacích kontrolovaných studií s pioglitazonem i u pacientů léčených metforminem (relativní snížení hemoglobinu 3 4 % a hematokritu 3,6 4,1 %) a v menším rozsahu u pacientů léčených sulfonylureou a inzulínem (relativní snížení hemoglobinu 1 2 % a hematokritu 1 3,2 %). Použití s jinými antidiabetiky a hypoglykemie Vzhledem ke zvýšenému riziku hypoglykemie při podávání v kombinaci s metforminem lze ke snížení rizika hypoglykemie při této kombinované léčbě zvážit snížení dávky metforminu nebo pioglitazonové složky (viz bod 4.2). Nehodnocené kombinace Účinnost a bezpečnost přípravku Incresync v trojkombinaci se sulfonylureou nebyla stanovena, a proto se tento způsob podávání nedoporučuje. Incresync nemá být používán v kombinaci s inzulínem, protože bezpečnost a účinnost této kombinace nebyla stanovena. Poruchy oka V souvislosti s thiazolidindiony, včetně pioglitazonu, byly po uvedení na trh hlášeny nově vzniklé nebo zhoršující se případy diabetického makulárního edému se sníženou ostrostí vidění. Mnoho z těchto pacientů hlásilo souběžný periferní edém. Není jasné, zda existuje přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem či nikoli, ale varovným signálem pro předepisujícího lékaře pro možný rozvoj makulárního edému je, pokud pacient užívající Incresync hlásí poruchy ostrosti vidění. V takovém případě je potřeba zvážit odeslání pacienta na oftalmologii. Hypersenzitivní reakce Byly pozorovány hypersenzitivní reakce na inhibitory DPP-4, včetně anafylaktických reakcí, angioedému a exfoliativních poruch kůže včetně Stevens-Johnsonova syndromu a erythema multiforme, a byly spontánně hlášeny po uvedení alogliptinu na trh. V klinických studiích zabývajících se alogliptinem byly popsány anafylaktické reakce s nízkou četností výskytu. Akutní pankreatitida Použití inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. V souhrnné analýze údajů z 13 studií je celkový poměr hlášení pankreatitidy u pacientů léčených 25 mg alogliptinu, 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem 2, 1, 1, resp. 0 výskytů na pacientoroků. Ve studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt pankreatitidy při léčbě alogliptinem 3 příhody a u placeba 2 příhody na 1000 pacientoroků. Po uvedení na trh byly spontánně hlášeny nežádoucí účinky v podobě akutní pankreatitidy. Pacienti musí být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy: přetrvávající, silná abdominální bolest, která může vyzařovat do zad. Pokud je podezření na pankreatitidu, podávání přípravku Incresync by mělo být přerušeno; pokud je potvrzen 54\n6 výskyt akutní pankreatitidy, podávání přípravku Incresync nesmí být obnoveno. Opatrně je třeba postupovat u pacientů, kteří v minulosti prodělali pankreatitidu. Ostatní V souhrnné analýze nežádoucích účinků v podobě fraktur kostí z randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studií na více než pacientech léčených pioglitazonem a více než pacientech léčených komparátorem trvajících až 3,5 roku byl pozorován zvýšený výskyt fraktur kostí u žen. Fraktury byly pozorovány u 2,6 % žen užívajících pioglitazon oproti 1,7 % žen léčených komparátorem. U mužů léčených pioglitazonem nebyl pozorován žádný nárůst četnosti zlomenin (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %). Vypočítaný výskyt fraktur byl 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem a 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených kompáratorem. Pozorované navýšení rizika fraktury u žen v tomto datovém souboru pro pioglitazon je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků užívání. V rámci 3,5 roku trvající studie PROactive zaměřené na kardiovaskulární rizika zaznamenalo frakturu 44/870 pacientek léčených pioglitazonem (5,1 %; 1,0 fraktura na 100 pacientoroků) oproti 23/905 pacientkám léčeným komparátorem (2,5 %; 0,5 fraktury na 100 pacientoroků). U mužů léčených pioglitazonem nebyl pozorován žádný nárůst četnosti zlomenin (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %). Některé epidemiologické studie naznačují rovněž zvýšené riziko fraktur u mužů i žen. V důsledku zvýšené aktivity inzulínu může vést léčba pioglitazonem u pacientek se syndromem polycystických ovarií k obnovení ovulace. U těchto pacientek může vzniknout riziko otěhotnění. Pacientky je třeba upozornit na možné riziko otěhotnění, a pokud si přejí otěhotnět, nebo již otěhotněly, léčba přípravkem Incresync by měla být vysazena (viz bod 4.6). Při souběžném podávání s inhibitory (např. gemfibrozil) nebo induktory (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8 má být Incresync užíván s opatrností. Je potřeba pečlivě sledovat kontrolu glykemie. Je potřeba zvážit úpravu dávky pioglitazonu v rámci doporučeného dávkování nebo změny v léčbě diabetu (viz bod 4.5). Tablety přípravku Incresync obsahují laktózu a nemají být podávány pacientům s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání 25 mg alogliptinu jednou denně a 45 mg pioglitazonu jednou denně po dobu 12 dnů zdravým subjektům nemělo žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu, pioglitazonu nebo jejich metabolitů. Specifické studie farmakokinetických lékových interakcí nebyly pro Incresync provedeny. Následující část popisuje interakce pozorované ujednotlivých složek přípravku Incresync (alogliptin/pioglitazon), jak byly uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku. Vliv jiných léčivých přípravků na alogliptin Alogliptin je primárně vylučován nezměněný v moči a metabolizmus enzymatickým systémem cytochromu (CYP) P450 je zanedbatelný (viz bod 5.2). Interakce s inhibitory CYP se tedy nepředpokládají a nebyly pozorovány. Výsledky klinických interakčních studií také ukazují, že neexistují žádné klinicky relevantní účinky 55\n7 gemfibrozilu (inhibitor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibitor CYP2C9), ketokonazolu (inhibitor CYP3A4), cyklosporinu (inhibitor p-glykoproteinu), voglibózy (inhibitor alfa-glukosidázy), digoxinu, metforminu, cimetidinu, pioglitazonu nebo atorvastatinu na farmakokinetiku alogliptinu. Vliv alogliptinu na jiné léčivé přípravky Studie in vitro naznačují, že alogliptin v hladinách s doporučenou dávkou 25 mg alogliptinu neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP 450 (viz bod 5.2). Interakce se substráty izoforem CYP 450 se tedy nepředpokládají a nebyly prokázány. V rámci studií in vitro bylo zjištěno, že alogliptin není ani substrát, ani inhibitor klíčových transportérů spojených s dispozicí léku v ledvinách: organický aniontový transportér-1, organický aniontový transportér-3 nebo organický kationtový transportér-2 (OCT2). Kromě toho klinické údaje nenaznačují interakci s inhibitory nebo substráty p-glykoproteinu. V klinických studiích nebyl zjištěn relevantní vliv alogliptinu na farmakokinetiku kofeinu, (R)-warfarinu, pioglitazonu, glyburidu, tolbutamidu, (S)-warfarinu, dextromethorfanu, atorvastatinu, midazolamu, perorálního kontraceptiva (norethindron a ethinylestradiol), digoxinu, fexofenadinu, metforminu nebo cimetidinu a poskytuje tedy důkaz in vivo o nízkém sklonu k vzniku interakcí s léčivými látkami metabolizovanými prostřednictvím CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p- glykoproteinu a OCT2. U zdravých subjektů neměl alogliptin žádný vliv na protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) při souběžném podávání s warfarinem. Kombinace alogliptinu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky Výsledky studií zaměřených na alogliptin prováděných s metforminem, pioglitazonem (thiazolidindion), voglibózou (inhibitor alfa-glukosidázy) a glyburidem (sulfonylurea) neprokázaly žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce. Interakce s pioglitazonem Souběžné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) vedlo k trojnásobnému zvýšení AUC pioglitazonu. Protože existuje možnost zvýšení nežádoucích účinků v souvislosti s dávkou, může být nutné snížení dávky pioglitazonu při souběžném podávání s gemfibrozilem. Je potřeba zvážit současné sledování kontroly glykemie (viz bod 4.4). Souběžné podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) vedlo ke snížení AUC pioglitazonu o 54 %. Při souběžném podávání rifampicinu může být potřebné zvýšit dávku pioglitazonu. Je potřeba zvážit současné sledování kontroly glykemie (viz bod 4.4). Studie zaměřené na interakce prokázaly, že pioglitazon nemá relevantní vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu nebo metforminu. Nezdá se, že by souběžné podávání pioglitazonu se sulfonylureou mělo vliv na farmakokinetiku sulfonylurey. Studie u člověka nenaznačují indukci hlavního indukovatelného cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. Studie in vitro neprokázaly žádnou inhibici kteréhokoli podtypu cytochromu P450. Interakce s látkami metabolizovanými těmito enzymy, např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory vápníkových kanálů a inhibitory reduktázy HMGCoA, se nepředpokládají. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání přípravku Incresync těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech kombinovanou léčbou alogliptinem a pioglitazonem prokázaly reprodukční toxicitu (mírné zvýšení růstové retardace plodu a viscerálních změn plodu v souvislosti s pioglitazonem, viz bod 5.3). Přípravek Incresync by neměl být používán v těhotenství. 56\n8 Riziko spojené s alogliptinem Údaje o podávání alogliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Riziko spojené s pioglitazonem Adekvátní údaje o bezpečnosti podávání pioglitazonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ze studií na zvířatech s pioglitazonem byl patrný omezený růst plodu. Toto bylo možné přičíst účinkům pioglitazonu v podobě snížující se hyperinzulinémie matky a zvýšené inzulínové rezistence, která nastala během březosti, a tedy snížení dostupnosti metabolických substrátů pro růst plodu. Relevantnost takového mechanizmu u člověka je nejasná. Kojení Nebyly prováděny žádné studie na laktujících samicích zvířat s kombinací léčivých látek přípravku Incresync. Studie provedené s jednotlivými léčivými látkami prokázaly vylučování alogliptinu i pioglitazonu do mléka laktujících samic potkanů. Není známo, zda se alogliptin a pioglitazon vylučují do lidského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Incresync by neměl být podáván kojícím ženám. Fertilita Vliv přípravku Incresync na lidskou fertilitu nebyl studován. V rámci studií provedených na zvířatech s alogliptinem nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Studie fertility prováděné na zvířatech s pioglitazonem neprokázaly vliv na kopulaci, oplodnění nebo index fertility. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Alogliptin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pioglitazon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně pacienti, kteří zjistí zhoršení vidění, musí být při řízení nebo používání strojů opatrní. Pacienti mají být upozorněni na nebezpečí vzniku hypoglykemie, je-li Incresync užíván s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypoglykemii. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Klinické studie provedené k doložení účinnosti a bezpečnosti přípravku Incresync zahrnovaly souběžné podávání alogliptinu a pioglitazonu jako samostatné tablety. Nicméně výsledky studií bioekvivalence prokázaly, že potahované tablety Incresync jsou bioekvivalentí odpovídajícím dávkám alogliptinu a pioglitazonu podávaným souběžně ve formě samostatných tablet. Poskytnuté informace jsou založeny na údajích získaných od celkem pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně pacientů léčených alogliptinem a pioglitazonem, kteří byli zahrnuti do 4 dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivně kontrolovaných klinických studií fáze 3. Tyto studie hodnotily účinky alogliptinu a pioglitazonu podávaných souběžně ke kontrole glykemie a jejich bezpečnost jako zahajovací kombinovaná léčba, jako duální léčba u pacientů původně léčených samotným pioglitazonem (s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey), a přidané léčby k metforminu. Bezpečnostní profil alogliptinu a pioglitazonu podávaných souběžně byl ve shodě s profily složek podávaných samostatně, jak bylo prokázáno v klinických studiích pro alogliptin, a jak plyne z komplexních údajů dostupných pro pioglitazon. Následující část jako taková popisuje nežádoucí účinky jednotlivých léčivých látek přípravku Incresync (alogliptin/pioglitazon), jak byly uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku. 57\n9 Alogliptin Poskytnuté informace jsou založeny na údajích od celkem pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně pacientů léčených 25 mg alogliptinu a 2476 pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, kteří byli zahrnuti do jedné studie fáze 2 nebo 12 dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivně kontrolovaných klinických studií fáze 3. Kromě toho proběhla studie kardiovaskulárních dopadů u 5380 pacientů s diabetes mellitus 2. typu s nedávným akutním koronárním syndromem, z nichž 2701 bylo randomizováno k léčbě alogliptinem a 2679 k léčbě placebem. Tyto studie hodnotily účinky alogliptinu na kontrolu glykemie a jeho bezpečnost v monoterapii v zahajovací kombinované léčbě s metforminem nebo pioglitazonem a jako přídatnou léčbu k metforminu, sulfonyluree nebo pioglitazonu (s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey), nebo k inzulínu (s nebo bez metforminu). V souhrnné analýze údajů z 13 studií byl celkový výskyt nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků majících za následek přerušení léčby srovnatelný u pacientů léčených 25 mg alogliptinu, 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů léčených 25 mg alogliptinu byla bolest hlavy. Bezpečnost alogliptinu v populaci starších osob (věk 65 let) byla podobná jako v mladší populaci (věk < 65 let). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Alogliptin V následující tabulce (tabulka 1) jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v souboru pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze, v nichž byl alogliptin podáván jako monoterapie a jako přídatná kombinovaná léčba celkem pacientům. Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v souboru pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze Třída orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků Nežádoucí účinek Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Zánět nosohltanu Poruchy nervového systému Bolest hlavy Gastrointestinální poruchy Bolest břicha Gastroezofageální refluxní nemoc Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Vyrážka Alogliptin/pioglitazon V následující tabulce (tabulka 2) jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v souboru pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze, v nichž byl alogliptin podáván jako přídatná léčba k pioglitazonu celkem pacientům. 58\n10 Tabulka 2: Nežádoucí účinky pozorované v souboru pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze Třída orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků Nežádoucí účinek Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Sinusitida Poruchy nervové soustavy Bolest hlavy Gastrointestinální poruchy Nauzea Dyspepsie Bolest břicha Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalová bolest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Periferní otoky Zvýšení tělesné hmotnosti Alogliptin Zkušenosti po uvedení přípravku na trh Tabulka 3 obsahuje nežádoucí účinky, které byly spontánně hlášeny po uvedení přípravku na trh. Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené spontánně po registraci alogliptinu Třída orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků Nežádoucí účinek Poruchy imunitného systému Hypersenzitivita Není známo Gastrointestinální poruchy Akutní pankreatitida Není známo Poruchy jater a žlučových cest Porucha funkce jater včetně jaterního selhání Není známo Poruchy kůže a podkožních tkání Exfoliativní kožní poruchy, např. Stevens-Johnsonův syndrom Není známo Erythema multiforme Není známo Angioedém Není známo Kopřivka Není známo Pioglitazon V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v rámci dvojitě zaslepených klinických studií pioglitazonu podávaného jako monoterapie. 59\n11 Tabulka 4: Četnost nežádoucích účinků pioglitazonu Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Sinusitida Novotvary zhoubné, nezhoubné a blíže neurčené (včetně cyst a polypů) Rakovina močového měchýře Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita a alergické reakce Poruchy nervového systému Hypestezie Insomnie Poruchy oka Zhoršené vidění Makulární edém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Fraktury kostí Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti Zvýšená hladina alaninaminotransferázy Četnost nežádoucích účinků Méně časté Méně časté Není známo Méně časté Není známo Není známo Popis vybraných nežádoucích účinků Spontánní postmarketingové hlášení hypersenzitivních reakcí u pacientů léčených pioglitazonem, včetně anafylaxe, angioedému a kopřivky. Zhoršení vidění bylo hlášeno zejména na začátku léčby a má souvislost se změnami hladiny glukózy v krvi následkem krátkodobé změny turgoru a indexu lomu čočky, jak bylo pozorováno u jiných typů hypoglykemické léčby. Výskyt edému byl hlášen v rámci kontrolovaných klinických studií u 6 9 % pacientů léčených pioglitazonem déle než 1 rok. Četnost výskytu edému ve skupinách léčených komparátorem (sulfonylurea, metformin) byla 2 5 %. Hlášené případy edému byly obecně mírné až středně těžké a obvykle nevyžadovaly vysazení léčby. Byla provedena souhrnná analýza nežádoucích účinků v podobě fraktur kostí z randomizovaných, komparátorem kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studií zahrnujících více než pacientů ve skupinách léčených pioglitazonem a pacientů ve skupinách léčených komparátorem, přičemž klinické studie trvaly až 3,5 roku. U žen léčených pioglitazonem byl pozorován vyšší výskyt fraktur (2,6 %) než u žen léčených komparátorem (1,7 %). U mužů léčených pioglitazonem nebyl pozorován žádný nárůst v četnosti zlomenin (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %). V rámci 3,5 roku trvající studie PROactive zaznamenalo frakturu 44/870 pacientek léčených pioglitazonem (5,1 %) oproti 23/905 pacientkám léčených komparátorem (2,5 %). U mužů léčených pioglitazonem nebyl pozorován žádný nárůst v četnosti zlomenin (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %). Ve studiích kontrolovaných aktivním komparátorem byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván pioglitazon v monoterapii, 2 3 kg za jeden rok. To je srovnatelné s pozorováním u skupiny s aktivním komparátorem sulfonylureou. Ve studiích s kombinací vedlo přidání pioglitazonu k metforminu k průměrnému nárůstu tělesné hmotnosti 1,5 kg za jeden rok a při přidání k sulfonyluree byla tato hodnota 2,8 kg. Ve skupině léčené komparátorem vedlo přidání sulfonylurey k metforminu k průměrnému nárůstu hmotnosti 1,3 kg a přidání metforminu k sulfonyluree k průměrnému úbytku tělesné hmotnosti 1,0 kg. V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt zvýšení ALT přesahující trojnásobek horní hranice 60\n12 normy stejný jako u placeba, ale nižší, než bylo pozorováno u skupin s komparátorem - metforminem nebo sulfonylureu. Léčba pioglitazonem vedla ke snížení průměrných hladin jaterních enzymů. Po uvedení přípravku na trh se vzácně vyskytly případy zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární dysfunkce. Ačkoli byly hlášeny velmi vzácné případy fatálních následků, kauzální souvislost nebyla dosud prokázána. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adrese: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 nebo na webových stránkách: Předávkování Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se předávkování přípravkem Incresync. Alogliptin Nejvyšší dávky alogliptinu podávané v rámci klinických studií byly jednorázové dávky 800 mg podávané zdravým subjektům a dávky 400 mg podávané jednou denně po dobu 14 dnů pacientům s diabetes mellitus 2. typu (ekvivalentní 32násobku, resp. 16násobku doporučené denní dávky 25 mg alogliptinu). Pioglitazon V rámci klinických studií užívali pacienti pioglitazon v dávkách vyšších, než je nejvyšší doporučená dávka 45 mg denně. Maximální dokumentované dávky 120 mg/den po dobu 4 dnů, dále 180 mg/den po dobu 7 dnů nebyly spojeny s žádnými symptomy. U kombinace se sulfonylureou nebo inzulínem se může vyskytnout hypoglykemie. Léčba V případě předávkování je potřeba provést příslušná podpůrná opatření podle klinického stavu pacienta. Hemodialýzou se odstraní minimální množství alogliptinu (během 3hodinové hemodialýzy bylo odstraněno přibližně 7 % látky). Hemodialýza má tedy při předávkování malý klinický přínos. Zda alogliptin odstraní peritoneální dialýza, není známo. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; kombinace perorálních antidiabetik. ATC kód: A10BD09. 61\n13 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Incresync obsahuje dvě antidiabetika s doplňujícím a odlišným mechanizmem účinku ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: alogliptin, inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) a pioglitazon patřící do skupiny thiazolidindionů. Studie na zvířecích modelech diabetu prokázaly, že souběžná léčba alogliptinem a pioglitazonem přinesla aditivní i synergistické zlepšení kontroly glykemie, zvýšení pankreatického inzulínu a normalizovanou distribuci pankreatických betabuněk. Alogliptin Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Má více než 10000krát vyšší selektivitu k DPP-4 než k jiným příbuzným enzymům, včetně DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavní enzym, který se podílí na rychlé degradaci inkretinových hormonů glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Tyto hormony se uvolňují ve střevech a jejich hladina se zvyšuje jako odpověď na příjem potravy. Oba zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho sekreci z pankreatických beta buněk, hormon GLP-1 navíc ještě inhibuje sekreci glukagonu a tvorbu glukózy v játrech. Prostřednictvím glukózo-dependentního mechanismu tak alogliptin zlepšuje kontrolu glykemie. Zároveň podporuje uvolňování inzulinu a potlačuje hladinu glukagonu, je-li hladina glukózy zvýšená. Pioglitazon Účinky pioglitazonu mohou být zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že pioglitazon účinkuje přes aktivaci specifických jaderných receptorů (gama receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu), což vede u zvířat ke zvýšené inzulínové senzitivitě jaterních buněk, tukových buněk a buněk kosterních svalů. Bylo prokázáno, že léčba pioglitazonem redukuje v případě inzulínové rezistence tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy. U pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se po léčbě pioglitazonem zlepšila kontrola glykemie nalačno a postprandiální glykemie. Zlepšení glykemické kontroly je spojeno se snížením koncentrací inzulínu v plazmě, a to nalačno i postprandiálních. Analýza HOMA prokázala, že pioglitazon zlepšuje funkci beta-buněk a zvyšuje citlivost na inzulín. Dvouleté klinické studie podporují tento účinek. V jednoletých klinických studiích pioglitazon trvale poskytoval statisticky významné snížení poměru albumin/kreatinin oproti výchozímu stavu. V malé 18týdenní studii byly sledovány účinky pioglitazonu (45 mg v monoterapii vs. placebo) u pacientů s diabetem 2. typu. Užívání pioglitazonu bylo spojeno s výrazným nárůstem tělesné hmotnosti. Došlo k výraznému poklesu viscerálního tuku a zvýšení objemu extraabdominálního tuku. Obdobné změny v rozložení tělesného tuku při terapii pioglitazonem byly doprovázeny zlepšením inzulínové senzitivity. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny triglyceridů a hladiny volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu doprovázené malým, klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu. V rámci klinických studií v trvání do dvou let vedlo podávání pioglitazonu ke snížení celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a ke zvýšení hladiny HDL cholesterolu v porovnání s placebem, metforminem nebo gliclazidem. Pioglitazon nezpůsobil statisticky významné zvýšení hladiny LDL cholesterolu v porovnání s placebem, ale současně bylo pozorováno jeho snížení u metforminu a gliclazidu. Studie trvající 20 týdnů vedle snížení hladiny triglyceridů nalačno také prokázala, že pioglitazon svým účinkem na absorbované triglyceridy i triglyceridy syntetizované v játrech snížil výskyt postprandiální hypertriglyceridemie. Tyto účinky byly nezávislé na účincích pioglitazonu na glykemii a vykazovaly statisticky významnou odlišnost od glibenklamidu. 62\n14 Klinická účinnost Klinické studie provedené na doložení účinnosti přípravku Incresync zahrnovaly souběžné podávání alogliptinu a pioglitazonu jako samostatných tablet. Nicméně výsledky studií bioekvivalence prokázaly, že potahované tablety Incresync jsou bioekvivalentí odpovídajícím dávkám alogliptinu a pioglitazonu podávaným souběžně ve formě samostatných tablet. Souběžné podávání alogliptinu a pioglitazonu bylo studováno v duální léčbě u pacientů původně léčených samotným pioglitazonem (s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey) a v přidání k léčbě metforminem. Podávání 25 mg alogliptinu pacientům s diabetes mellitus 2. typu přineslo maximální inhibici DPP-4 do 1 až 2 hodin a překročilo 93 % jak po podání jednorázové dávky 25 mg, tak i po dávkování jednou denně po dobu 14 dnů. Po podávání dávky po dobu 14 dnů zůstala inhibice DPP-4 nad 81 % po dobu 24 hodin. Když byly koncentrace postprandiální glukózy za 4 hodiny průměrovány přes snídani, oběd a večeři, vedlo 14 dnů léčby 25 mg alogliptinu k průměrné redukci korigované placebem oproti výchozímu stavu -35,2 mg/dl. Jak samotná dávka 25 mg alogliptinu, tak i kombinace s 30 mg pioglitazonu prokázaly výrazný pokles hladiny postprandiální glukózy a postprandiálního glukagonu, zatímco hladiny postprandiálního aktivního GLP-1 v týdnu 16 v porovnání s placebem výrazně vzrostly (p < 0,05). Navíc 25 mg alogliptinu v monoterapii i v kombinaci s 30 mg pioglitazonu přineslo v porovnání s placebem statisticky významné (p < 0,001) snížení celkové hladiny triglyceridů v týdnu 16 při měření formou postprandiální inkrementální změny AUC (0-8) oproti placebu. Celkem pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně pacientů léčených alogliptinem a pioglitazonem, bylo zahrnuto do 4 dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivně kontrolovaných klinických studiífáze 3 prováděných k vyhodnocení účinků souběžného podávání alogliptinu a pioglitazonu na kontrolu glykemie a jejich bezpečnost. Tyto studie zahrnovaly 312 pacientů léčených alogliptinem/pioglitazonem ve věku 65 let. Studie zahrnovaly pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin a 161 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených alogliptinem/pioglitazonem. Léčba doporučenou denní dávkou 25 mg alogliptinu v kombinaci s pioglitazonem celkově zlepšila kontrolu glykemie. Tato skutečnost byla zjištěna klinicky relevantními a statisticky významnými sníženími hodnot glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) a glukózy v plazmě nalačno v porovnání výchozího stavu a cílového parametru studie. Snížení hodnoty HbA1c bylo srovnatelné napříč různými podskupinami, včetně poruchy ledvin, věku, pohlaví a indexu tělesné hmotnosti. Rozdíly mezi rasami (např. mezi bílou rasou a ostatními rasami) byly malé. Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s kontrolním vzorkem bylo pozorováno také bez ohledu na původní dávku léčivého přípravku ve výchozím stavu. Vyšší hodnota HbA1c ve výchozím stavu byla spojena s výraznějším snížením hodnoty HbA1c. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a hladinu lipidů byly obecně neutrální. Alogliptin jako přídatná léčba k pioglitazonu Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě pioglitazonem (průměrná dávka = 35,0 mg s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu u hodnot HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 5). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem nebo sulfonylureou. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (34,0 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (49,2 %) v týdnu 26 (p = 0,004) cílové hodnoty HbA1c 7,0 %. 63\n15 Alogliptin jako přídtaná léčba k pioglitazonu s metforminem Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě 30 mg pioglitazonu v kombinaci s metforminhydrochloridem (průměrná dávka = 1 867,9 mg) vedlo ke zlepšením oproti výchozímu stavu u hodnoty HbA1c v týdnu 52, která byla jak non-inferiorní tak i superiorní než zlepšení dosažená léčbou 45 mg pioglitazonu v kombinaci s metformin- hydrochloridem (průměrná dávka = 1 847,6 mg, tabulka 6). Významná snížení hodnoty HbA1c pozorovaná při podávání 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu byla stálá po celé období 52 týdnů léčby v porovnání s podáváním 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001 ve všech sledovaných časových obdobích). Navíc průměrná změna hladiny glukózy v plazmě nalačno v týdnu 52 u 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu oproti výchozímu stavu byla významně vyšší než změna u 45 mg pioglitazonu a metformin (p < 0001). Významně více pacientů, kteří dostali 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metformin (33,2 %), dosáhlo v týdnu 52 (p < 0,001) cílové hodnoty HbA1c 7,0% v porovnání s pacienty, kteří dostávali 45 mg pioglitazonu a metformin (21,3 %). Tabulka 5: Změna HbA1c (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v týdnu 26 placebem kontrolované studie (FAS, LOCF) Studie Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD) Přídatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie 25 mg alogliptinu jednou denně s pioglitazonem ± 8,01 metformin nebo (0,837) sulfonylurea (n = 195) Průměrná změna oproti výchozí hodnotě HbA1c (%) (SE) -0,80 (0,056) Změna korigovaná placebem oproti výchozí hodnotě HbA1c (%) (2stranný 95% CI) -0,61* (-0,80; -0,41) FAS = plný analytický soubor LOCF = extrapolace posledních získaných údajů Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot * Hodnota p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem a kombinovanou léčbou Tabulka 6: Změna HbA1c (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu u aktivně kontrolované studie (PPS, LOCF) Studie Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD) Studie s přídatnou kombinovanou léčbou 25 mg alogliptinu jednou denně s pioglitazonem a metforminem proti titrační terapii pioglitazonem a metforminem Průměrná změna oproti výchozí hodnotě HbA1c (%) (SE) Změna korigovaná léčbou oproti výchozí hodnotě v hladině HbA1c (%) (1stranný CI) Změna v týdnu 26 (n = 303) 8,25 (0,820) -0,89 (0,042) -0,47* (nekonečno, -0,35) Změna v týdnu 52 (n = 303) 8,25 (0,820) -0,70 (0,048) -0,42* (nekonečno, -0,28) PPS = soubor podle protokolu LOCF = použití poslední dostupné hodnoty * Stastisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot Pacienti s poruchou funkce ledvin Incresync není doporučen pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu (viz bod 4.2). 64\n16 Starší pacienti (věk 65 let) Účinnost a bezpečnost doporučených dávek alogliptinu a pioglitazonu v podskupině pacientů s diabetes mellitus 2. typu a věkem 65 let byla přezkoumána a shledána v souladu s profilem získaným u pacientů ve věku < 65 let. Klinická bezpečnost Bezpečnost vzhledem ke kardiovaskulárnímu systému V analýze sloučených dat ze 13 studií byla celková incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů léčených 25 mg alogliptinu srovnatelná s aktivní kontrolou nebo placebem. Kromě toho proběhla prospektivní randomizovaná studie bezpečnosti hodnotící kardiovaskulární dopady, do níž se zapojilo 5380 pacientů s vysokým základním kardiovaskulárním rizikem. Hodnocen byl vliv alogliptinu ve srovnání s placebem (přidaných ke standardní péči) na výskyt významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), které zahrnovaly dobu do prvního výskytu jakékoli příhody složeného parametru tvořeného úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodou u pacientů s nedávnou (v posledních dnech) akutní koronární příhodou. Při vstupu do studie činil průměrný věk pacientů 61 let, délka trvání diabetu 9,2 let a střední hladina HbA1c 8,0 %. Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytu MACE oproti placebu (poměr rizik: 0,96; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,16). Ve skupině s alogliptinem se MACE vyskytly u 11,3 % pacientů, ve skupině s placebem pak u 11,8 % pacientů. Tabulka 7. MACE hlášené ve studii kardiovaskulárních dopadů Počet pacientů (%) Alogliptin 25 mg Placebo 65 N=2 701 N=2 679 Primární složený cílový parametr (první výskyt úmrtí z KV příčin, nefatálního IM či cévní mozkové 305 (11,3) 316 (11,8) příhody) Úmrtí z kardiovaskulárních příčin* 89 (3,3) 111 (4,1) Nefatální infarkt myokardu 187 (6,9) 173 (6,5) Nefatální cévní mozková příhoda 29 (1,1) 32 (1,2) * Celkově (bez ohledu na příčinu) zemřelo 153 pacientů (5,7 %) ve skupině s alogliptinem a 173 pacientů (6,5 %) ve skupině s placebem K příhodě v rámci sekundárního složeného cílového parametru MACE (první výskyt jakéhokoli z následujících parametrů: úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda a urgentní revaskularizace kvůli nestabilní angině pectoris) došlo u 703 pacientů. Ve skupině s alogliptinem došlo k této příhodě u 12,7 % (344) pacientů, ve skupině s placebem pak u 13,4 % (359) pacientů (poměr rizik = 0,95; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,14). V kontrolovaných klinických studiích byla četnost hlášení srdečního selhání při léčbě pioglitazonem stejná jako v případě skupin léčených placebem, metforminem a sulfonylureou. V případě kombinované léčby s inzulínem se ale četnost zvýšila. Ve výstupu studie u pacientů s dřívějším závažným makrovaskulárním onemocněním byla zjištěna četnost těžkého srdečního selhání s pioglitazonem o 1,6 % vyšší než v případě placeba, když byly tyto přípravky přidány k léčbě zahrnující inzulín. Tato skutečnost nicméně nevedla ke zvýšení mortality v rámci studie. Případy srdečního selhání byly hlášeny vzácně po uvedení pioglitazonu na trh, byly ale hlášeny častěji při užívání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se srdečním selháním v anamnéze.\n17 V rámci studie PROactive zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních výsledků bylo randomizováno pacientů s diabetes mellitus 2. typu a dřívějším závažným makrovaskulárním onemocněním do skupin pro užívání pioglitazonu nebo placeba jako přidání ke stávající antidiabetické a kardiovaskulární léčbě po dobu až 3,5 roku. Studovaná populace měla průměrný věk 62 let, průměrná doba trvání diabetu byla 9,5 roku. Přibližně jedna třetina pacientů dostávala inzulín v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří prodělali jeden nebo několik z následujících stavů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní kardiální intervence nebo bypass koronární artérie s použitím štěpu, akutní koronární syndrom, onemocnění koronární artérie nebo obstrukční onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala v minulosti infarkt myokardu a přibližně 20 % prodělalo cévní mozkovou příhodu. Přibližně polovina populace ve studii splnila alespoň dvě kritéria kardiovaskulární anamnézy. Téměř všechny subjekty (95 %) užívaly kardiovaskulární přípravky (beta blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzym (ACE), antagonisty angiotensinu II, blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, kyselinu acetylsalicylovou, statiny, fibráty). Ačkoli studie selhala z hlediska primárních cílových parametrů, což byly kombinace případů mortality z jakýchkoli příčin, nefatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, akutního koronárního syndromu, amputace podstatné části nohy, koronární revaskularizace a revaskularizace nohy, výsledky naznačují, že z dlouhodobého hlediska neexistují žádné obavy ohledně používání pioglitazonu ve vztahu ke stavu kardiovaskulárního systému. Došlo ale ke zvýšení četnosti výskytu edému, nárůstu hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality následkem srdečního selhání. Hypoglykemie V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nižší, než u pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, s aktivní kontrolou nebo placebem (3,6 %, 4,6 %, 12,9 %, resp. 6,2 %). Většina těchto epizod měla mírnou až střední intenzitu. Celkový výskyt epizod těžké hypoglykemie byl u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nebo 12,5 mg alogliptinu srovnatelný, a byl nižší než výskyt u pacientů léčených s aktivní kontrolou nebo placebem (0,1 %, 0,1 %, 0,4 %, resp. 0,4 %). V prospektivní, randomizované, kontrolované studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt hypoglykémie hlášený zkoušejícími u alogliptinu (6,7 %) podobný hodnotám u placeba (6,5 %); přípravky byly podávány jako přídatná léčba ke standardní péči. Klinická studie s alogliptinem jako přídatnou léčbou k pioglitazonu prokázala, že nedochází k žádnému klinicky relevantnímu zvýšení výskytu hypoglykemie v porovnání s placebem. Četnost výskytu hypoglykemie byla vyšší než v případě použití alogliptinu v trojkombinaci s pioglitazonem a metforminem (oproti aktivní kontrole). Tato skutečnost byla pozorována i s dalšími inhibitory DPP-4. Pacienti (věk 65 let) s diabetes mellitus 2. typu jsou považováni za náchylnější k hypoglykemickým epizodám než pacienti ve věku < 65 let. V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů ve věku 65 let léčených 25 mg alogliptinu (3,8 %) podobná jako u pacientů ve věku < 65 let (3,6 %). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Incresync u všech podskupin pediatrické populace v léčbě onemocnění diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Výsledky studií bioekvivalence na zdravých subjektech prokázaly, že potahované tablety Incresync jsou bioekvivalentní odpovídajícím dávkám alogliptinu a pioglitazonu podávaným souběžně ve formě jednosložkových tablet. 66\n18 Souběžné podávání 25 mg alogliptinu jednou denně a 45 mg pioglitazonu jednou denně po dobu 12 dnů zdravým subjektům nemělo žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu, pioglitazonu, nebo jejich metabolitů. Podávání přípravku Incresync s jídlem nevedlo k žádné změně v celkové expozici alogliptinu nebo pioglitazonu. Incresync lze tedy podávat s jídlem nebo bez jídla. Následující část popisuje farmakokinetické vlastnosti jednotlivých složek přípravku Incresync (alogliptin/pioglitazon), jak byly uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku. Alogliptin Farmakokinetika alogliptinu byla podobná u zdravých subjektů i u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Absorpce Absolutní biologická dostupnost alogliptinu je přibližně 100 %. Podávání s velmi tučným jídlem nevedlo k žádné změně v celkové nebo maximální hladině alogliptinu. Alogliptin lze tedy podávat s jídlem nebo bez jídla. Po podání jednotlivých perorálních dávek do 800 mg zdravým subjektům byl alogliptin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo za 1 až 2 hodiny (medián T max ) po podání dávky. U zdravých subjektů ani u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebyla pozorována žádná klinicky relevantní akumulace po podání několika dávek. Celková i maximální expozice alogliptinu proporcionálně narůstala napříč jednorázovými dávkami od 6,25 mg do 100 mg alogliptinu (pokrývá terapeutický rozsah dávek). Mezisubjektový variační koeficient pro AUC alogliptinu byl malý (17 %). Distribuce Po jedné intravenózní dávce 12,5 mg alogliptinu zdravým subjektům byl distribuční objem během terminální fáze 417 l, což naznačuje, že lék je dobře distribuován do tkání. Alogliptin je vázán z % na plazmatické proteiny. Biotransformace Alogliptin nepodléhá extenzivnímu metabolizmu, 60 až 70 % dávky je vylučováno močí jako nezměněná látka. Dva méně významné metabolity byly detekovány po podání perorální dávky [ 14 C] alogliptinu: N-demetylovaný alogliptin, M-I (< 1 % původní látky) a N-acetylovaný alogliptin, M-II (< 6 % původní látky). M-I je aktivní metabolit a jde o vysoce selektivní DPP-4 inhibitor podobný alogliptinu. M-II nevykazuje žádnou inhibiční aktivitu vzhledem k DPP-4 nebo jiným enzymům příbuzným DPP. Údaje in vitro naznačují, že k limitovanému metabolizmu alogliptinu přispívá CYP2D6 a CYP3A4. Studie in vitro naznačují, že alogliptin v koncentracích dosahovaných při podávání doporučené dávky 25 mg alogliptinu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP2C9 a nezpůsobuje inhibici CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4. Studie in vitro ukázaly, že alogliptin působil jako mírný induktor CYP3A4, ve studiích in vivo se ale indukce CYP3A4 alogliptinem neprokázala. Ve studiích in vitro se neprokázalo, že by alogliptin působil jako inhibitor renálních transportérů 67\n19 OAT1, OAT3 a OCT2. Alogliptin se vyskytuje převážně jako (R)-enanciomer (> 99 %) a prochází mírnou nebo nechirální konverzí in vivo na (S)-enanciomer. (S)-enanciomer není v terapeutických dávkách detekovatelný. Eliminace Alogliptin byl eliminován s průměrným terminálním poločasem (T 1/2 ) přibližně 21 hodin. Po podání perorální dávky [ 14 C] alogliptinu bylo 76 % celkové radioaktivity eliminováno v moči a 13 % bylo vyloučeno ve stolici. Průměrná renální clearance alogliptinu (170 ml/min) byla vyšší než průměrná předpokládaná rychlost glomerulární filtrace (přibližně 120 ml/min), což naznačuje určité aktivní vylučování ledvinami. Časová závislost Celková expozice (AUC (0-inf) ) alogliptinu po podání jedné dávky byla obdobná jako expozice během jednoho dávkového intervalu (AUC (0-24) ) po 6 dnech dávkování jednou denně. To naznačuje, že neexistuje žádná časová závislost v kinetice alogliptinu po podání více dávek. Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin Jednotlivá dávka 50 mg alogliptinu byla podávána 4 skupinám pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) s použitím metody Cockcrofta a Gaulta): mírná porucha (CrCl = > 50 až 80 ml/min), středně těžká porucha (CrCl = 30 až 50 ml/min), těžká porucha (CrCl = < 30 ml/min) a terminální renální selhání vyžadující hemodialýzu. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin byl u alogliptinu pozorován nárůst AUC přibližně 1,7x. Protože distribuce hodnot AUC alogliptinu u těchto pacientů měla stejný rozsah jako u kontrolních subjektů, není potřeba u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin žádná úprava dávky alogliptinu (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím hemodialýzu bylo pozorováno zvýšení systémové expozice alogliptinu přibližně 2 -x resp. 4x. (Pacienti s terminálním renálním selháním absolvovali hemodialýzu ihned po podání dávky alogliptinu. Na základě středních koncentrací dialyzátu bylo během 3hodinové hemodialýzy odstraněno přibližně 7 % léku.) Z důvodu dodržení srovnatelných systémových expozic alogliptinu pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin je nutné, aby byly pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím hemodialýzu podávány nižší dávky alogliptinu (viz výše a bod 4.2). Pacienti s poruchou funkce jater Celková expozice alogliptinu byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 10 % nižší a maximální expozice byla přibližně o 8 % nižší v porovnání s kontrolními subjekty. Závažnost těchto snížení nebyla považována za klinicky relevantní. Proto není u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater potřeba žádná úprava dávky alogliptinu (klasifikace podle Childa a Pugha 5 až 9). U pacientů s těžkou poruchou jater (klasifikace podle Childa a Pugha > 9) nebyly účinky alogliptinu studovány. Věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost Věk (65 81 let), pohlaví, rasa (bílá, černá, asijská) a tělesná hmotnost neměly žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu. Není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 4.2). Pediatrická populace Farmakokinetika alogliptinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou 68\n20 k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2). Pioglitazon Absorpce Po perorálním podání dochází k rychlé absorpci pioglitazonu a maximálních koncentrací nezměněného pioglitazonu v séru je obvykle dosaženo 2 hodiny po podání. Pro dávky od 2 60 mg byly pozorovány poměrné nárůsty koncentrace v séru. Ustáleného stavu (steady-state) je dosaženo po 4 7 dnech užívání. Opakované podávání dávky nevede k akumulaci léčivé látky nebo metabolitů. Absorpce není ovlivňována příjmem potravy. Absolutní biologická dostupnost přesahuje 80 %. Distribuce Předpokládaný distribuční objem u člověka je 19 l. Pioglitazon a všechny aktivní metabolity jsou rozsáhle vázány na plazmatický protein (> 99 %). Biotransformace Pioglitazon prochází rozsáhlou metabolizací v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických methylenových skupin. To se děje převážně prostřednictvím cytochromu P450 2C8, i když v menším rozsahu se mohou podílet i další izoformy. Aktivní jsou tři ze šesti identifikovaných metabolitů pioglitazonu (M-II, M-III a M-IV). Pokud vezmeme v úvahu aktivitu, koncentraci a proteinové vazby, pak k účinnosti přispívají pioglitazon a metabolit M-III rovným dílem. Když vycházíme z tohoto předpokladu, pak podíl M-IV na účinnost je přibližně trojnásobkem účinnosti pioglitazonu, zatímco relativní účinnost M-II je minimální. Studie in vitro neprokázaly, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450. U člověka nedochází k indukci hlavních indukovatelných izoenzymů P450 1A, 2C8/9 a 3A4. Studie zaměřené na interakce prokázaly, že pioglitazon nemá relevantní vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu nebo metforminu. Pro souběžné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo s rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) je hlášeno zvýšení, resp. snížení koncentrace pioglitazonu v séru (viz bod 4.5). Eliminace Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka byla většina radioaktivity vyloučena ve stolici (55 %) a menší část pak v moči (45 %). U zvířat bylo možné detekovat v moči i ve stolici jen malé množství nezměněného pioglitazonu. Střední poločas eliminace ze séra u člověka pro nezměněný pioglitazon je 5 až 6 hodin a pro úhrn aktivních metabolitů činí 16 až 23 hodin. Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou koncentrace pioglitazonu a jeho metabolitů v séru nižší, než koncentrace u subjektů s normální funkcí ledvin, ale perorální clearance původní látky je podobná. Koncentrace volného (nevázaného) pioglitazonu tedy zůstává nezměněna (viz bod 4.2). Pacienti s poruchou funkce jater Celková koncentrace pioglitazonu v séru zůstává nezměněna, ale zvyšuje se objem distribuce. Vnitřní clearance se tedy snižuje a podíl nevázané frakce pioglitazonu se současně zvyšuje (viz bod 4.2). Starší pacienti (věk 65 let) Farmakokinetika ustáleného stavu (steady-state) je u pacientů ve věku 65 let a starších podobná jako u mladých subjektů (viz bod 4.2). 69\nJedna tableta obsahuje alogliptini benzoas, což odpovídá alogliptinum 25 mg.\nJedna tableta obsahuje alogliptini benzoas ekvivalentní 12,5 mg alogliptinum a 850 mg metformini hydrochloridum.\nPŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vipidia 6,25 mg potahované tablety Vipidia 12,5 mg potahované tablety Vipidia 25 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Vipidia\nPŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vipdomet 12,5 mg/850 mg potahované tablety Vipdomet 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Vipdomet 12,5 mg/850\nSvětle červená kulatá potahovaná tableta o průměru 8 mm s označením D5 na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé.\n1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Trajenta 5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje linagliptinum 5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná\nPŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Xelevia 25 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající sitagliptinum\nPŘÍLOHA SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření\nSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Onglyza 2,5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje saxagliptinum 2,5 mg (jako saxagliptini hydrochloridum). Pomocná(é)\nJedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající sitagliptinum 100 mg.\n1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Xelevia 100 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající sitagliptinum 100 mg. Úplný seznam pomocných\n1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU. Glyxambi 10 mg/5 mg potahované tablety Glyxambi 25 mg/5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ\nOnglyza 5 mg tablety jsou růžové bikonvexní kulaté potahované tablety s potiskem z modrého inkoustu 5 na jedné straně a 4215 na druhé straně.\n1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Onglyza 5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŢENÍ Jedna tableta obsahuje 5 mg saxagliptinum (jako hydrochlorid). Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta\nsp.zn. sukls203725/2013, sukls203726/2013, sukls203727/2013\nsp.zn. sukls203725/2013, sukls203726/2013, sukls203727/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU DIBETIX 0,5 mg tablety DIBETIX 1mg tablety DIBETIX 2mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ\nSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Onglyza 5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje saxagliptinum 5 mg (jako saxagliptini hydrochloridum). Pomocná(é)\nJedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající 100 mg sitagliptinum.\n1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Januvia 100 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající 100 mg sitagliptinum. Úplný seznam pomocných\nJedna tableta obsahuje linagliptinum 2,5 mg a metformini hydrochloridum 850 mg.\nPŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Jentadueto 2,5 mg/850 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 2,5 mg linagliptinum a 850 mg metformini\n1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ristaben 100 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající sitagliptinum 100 mg. Úplný seznam pomocných


Nalezeno 5 příspěveků, 1 jméno: Václav.\nNemá cenu se rozčilovat, neboť "politickou absurditu" stavu v ČR nelze vůbec vysvětlit. Když pouhých 23,3 procenta oprávněných voličů stačí na legitmní zvolení "jednoho z největších mafiánů, kriminálníků a tunelářů, které česká země nosí," a tím mu zaručit totální imunitu, již jen proto je třeba takovou instituci zrušit. Další kamarád Železného, a taky senátor Richard Saltzmann, má rovněž zaručenou imunitu, takže se už nikdo nedozví jak se ztratilo a kam se podělo osm miliard korun z Komerční banky. Vždyť to za tyto hochy bezproblémově zaplatí ti co si je sami zvolili do senátu. Nad vším loupežným děním a manipulací demokracie v České republice bdí oko zakladatele zlodějen ve velkém, manipulátora Václava Klause s jeho organizovanou ODS. Ten chce být pro změnu zase prezidentem ČR. Dokud tato zkorumpovaná parta bude finančně ovládat zemi, nemá cenu se rozčilovat.\nProc je teda Euro tak silne?\nNeda se nic delat. Se skutecnym demokratickym tiskem jsme se rozloucili uz davno. Tak jako s tou dnesni proflaknutou a falesnou demokracii.\nKdyz se novinar cpe do kategorie A, musi byt rozhodne politicky korektni. Ano, kategorie A je vyhrazena pouze poslušným médiím a dnes jen z poslusnosti prichazeji penize. Je to ovsem na ukor kdysi obdivovane novinarske statecnosti, a tim i demokracie.


Stylovky & Tuning | Grand Auto - Moto\nChevy Corvette C7 Geiger Cars\n590 koní a 320 km/h díky kompresoru! Zobrazit celý článek\nLimitovaná verze nejrychlejšího spideru z Maranella má opravdu atypickou barevnou kombinaci. Zobrazit celý článek\nNa oslavu vítězství v DTM vznikne limitovaná edice BMW M4\nPininfarina Sergio vznikne v šesti kusech\nV počátku měla být studie Pininfarina Sergio pouze prototypu, Ferrari jich ale pro úspěch postaví dalších šest ... Zobrazit celý článek\nVrcholné S o délce 5453mm nabízí již v základu mnoho kůže či hromadu dřeva a stříbra. A pod kapotou? Motor V12 ... Zobrazit celý článek\nLaFerrari FXX K je tady! - má 1 050 koní\nExtrém z Maranella má dvojnásobný přítlak než standartní verze, je i rychlejší, ale veřejné komunikace jsou mu ... Zobrazit celý článek\nSUV z filmu Diktátor je na prodej.\nVe filmu Diktátor se oběvilo SUV Dartz Prombron Kombat se zlatou barvou. Nyní je tento vůz na prodej. Zobrazit celý článek\nJaponský tuning na německém autě, není třeba odvracet zrak. Zobrazit celý článek\nRolls-Royce dosud představoval jen jednotlivé zástupce svých specificky upravených modelů. Nyní uvádí rovnou ... Zobrazit celý článek\nRuční výroba nabídne 25 milionů možností. V každé specifikaci dodá Dodge jen jediný vůz. Zobrazit celý článek


Davidova preventivní prohlídka se trochu zvrtla! S Hankou jsou přistiženi – Svatby v Benátkách | Prima\nDavidova preventivní prohlídka se trochu zvrtla! S Hankou jsou přistiženi\nHanka nedá pokoj! David Grábner se i po jeho úletu s praktikantkou medicíny, musí vypořádat s její přítomností. Davidova preventivní prohlídka se trochu zvrtla...\nSvatby v Benátkách – David s Hankou přistiženi\nDavid se s Hankou po jejich společném úletu domluvil, že to bylo poprvé a také naposledy. Hanku jste pár dílů v seriálu Svatby v Benátkách neviděli, teď se ovšem vrátila v plné parádě. Budoucí zubařka a momentální studentka si přivydělává jako tanečnice u tyče v jednom z pražských barů. Davidovi tvrdí, že se mu nechce motat do života, protože i ona má ten svůj. A David? Ten má manželku, s kterou v nejbližší době čeká narození potomka!\nBěhem preventivní prohlídky Davida si spolu zaflirtovali takovým způsobem, že se ani David příliš nebránil. Vzájemné chemii a kráse Hanky se nejspíš nedá odolat. Martin Kraus se nám k situaci své seriálové postavy vyjádřil slovy, že "chemie je chemie a chlapi jsou chlapi, bohužel." Sám však proti nevěře Davida protestoval: "David je strašně hodný člověk, až takový Mirek Dušín, mám takový pocit. Nevěra se k němu příliš nehodí."\nJak je vidět, život je plný překvapení!\nPodívejte se na flirtovací scénu Davida a Hanky!


Schmaltz a kuřecí škvarky - Blog Paleo Doupě\n3 thoughts on “Schmaltz a kuřecí škvarky”\n9.11.2015 at 10:17\nVypadá to skvěle. Jednou jsem to jedla od kolegy z práce a bylo to výborné. Nedalo se přestat zobat. Proto jsem se rozhodla udělat tuhle mňaminu doma, tak uvidíme, jak se mi to povede a jak to bude chutnat doma :).\n9.11.2015 at 10:18\nsnad se povede ke spokojenosti, oproti normálním škvarkům je potřeba je více hlídat, přechod mezi jedlým a absolutně hořkým je velmi rychle. Držím palce, Metla\nVyškvařené sádlo z drůbežích kůží je bez chuti, vůně a zápachu. Má vysokou tepelnou odolnost. Dá se bez problému použít na smažení čehokoliv.


Ekonomické informace 13. 9. 2001 | iROZHLAS - spolehlivé zprávy\nEkonomické informace 13. 9. 2001\nPojišťovny začaly počítat škody škody, které způsobily teroristické úroky ve Spojených státech. První odhady mluví o tom, že zničení Světového obchodního centra, několika okolních budov, části Pentagonu a čtyř letounů spolu s lidskými oběťmi přijde asi na 15 miliard dolarů. Unie investičních společností České republiky doporučila svým členům pozastavení vydávání a odkupování podílových listů fondů, které jsou dotčeny krizí ve Spojených státech.\n20:18 13. září 2001 Sdílet na Facebooku Sdílet na Twitteru Sdílet na LinkedIn Tisknout Kopírovat url adresu Zkrácená adresa\nPojišťovny začaly počítat škody škody, které způsobily teroristické úroky ve Spojených státech. První odhady mluví o tom, že zničení Světového obchodního centra, několika okolních budov, části Pentagonu a čtyř letounů spolu s lidskými oběťmi přijde asi na 15 miliard dolarů. Další informace doplňuje Milan Fridrich.\nAkcie na pražské burze zareagovaly na události ve Spojených státech a také na světové trhy dalším sestupem, a to na nejnižší hodnoty od října 1999. Analytici se příliš optimisticky nedívají ani na budoucí dny. Podle Petra Zajíce z Conseq finance lze očekávat další pokles kursu akcií.\nUnie investičních společností České republiky doporučila svým členům pozastavení vydávání a odkupování podílových listů fondů, které jsou dotčeny krizí ve Spojených státech. Mohly by totiž nastat problémy s jejich oceněním , a u kterých mohou nastat problémy s oceněním cenných papírů. Podobný postup ze stejného důvodu zvolily také národní asociace Německa, Lucemburska a Velké Británie.\nNa rozdíl od akcií by ceny ropy měly letět nahoru.Distributoři očekávají, že se růst cen ropných produktů na rotterdamské burze projeví zdražením pohonných hmot na českých čerpadlech už tento týden a až o tři koruny na litr. Růst cen očekávají i analytici, například David Marek z Patria finance.\nMinisterstvo financí jmenovalo nuceného správce v pojišťovně Universal a krajský soud v Plzni vyhlásil konkurs na tamní akciovou společnost Škoda. Podle mluvčího Karla Samce se tento krok nijak nedotkne holdingu Škoda a jeho výrobních dceřiných společností. Ty jsou totiž po mnoha letech znovu ziskové, a nebudou díky úspěšné první fázi restrukturalizace podniku vyhlášeným konkurzem negativně ovlivněny.\nÚřad pro ochranu hospodářské soutěže je spokojen s průběhem restrukturalizace v kopřivnické automobilce TATRA. Po provedené kontrole to potvrdil jeho předseda Josef Bednář. Tatra totiž úřadu musí každých 6 měsíců deklarovat, zda tuto podmínku pro udělení výjimky ze zákazu veřejné podpory plní.\nPřibližně za hodinu a půl se dozvíme jak se vyvíjela domácí ekonomika ve druhém čtvrtletí tohoto roku. Analytici neočekávají žádné výrazné změny oproti první třem letošním měsícům. Ivo Nejdl z Reiffeisenbank ale nevylučuje ani překvapení v podobě více než čtyřprocetního růstu.


Hotel Holiday World Riwo | Benalmadena | Costa del Sol | Španělsko | Cestovní agentura Ellagris\nHity pro dovolenou 2020\nJaponský yen 100 20.72\nHotel Holiday World Riwo ****\ndestinace: Španělsko, Costa del Sol, Benalmadena\ntermín: 24.02. (Po) - 27.02. (Čt) 2020 (4 dny, 3 noci)\nHotel je součástí hotelového komplexu HOLIDAY WORLD (Holiday Riwo, Holiday World Resort, Holiday Polynesia, Holiday Village, Holiday Hydros), který se nachází mezi letovisky Fuengirola (6 km) a Torremuelle (Benalmadena 8 km).\nHotel Holiday Riwo se nachází vzdušnou čarou 300 m od pláže, na pláž se musí přes centrální "vrátnici" (celý resort je oplocen a přísně hlídán) - cca 1 km na veřejnou pláž v mimosezóně.\nRecepce, výtah, WiFi (12 EUR/týden), restaurace, bar, snack bar u bazénu. Bazén pro děti a dospělé, sluneční terasa s lehátky a slunečníky, zábavní programy. Miniclub a mini golf pro děti, dětské hřiště, herna, pétanque, kulečník, fotbal, basketbal, tenis. Konferenční místnost, prádelna, úschovna zavazadel.\nSpa (lázeňská zóna) - vnitřní bazén, jacuzzi, sauna, fitness, turecké lázně, masáže, různé programy jako např. anti-stresový, relaxační, anti-celulitidový apod. Ve Spa se musí používat pantofle/žabky a do bazénu koupací čepice, ručníky jsou k dispozici v hotelu. Vstup do Spa je zdarma pro hosty s all inclusive (jinak 15 EUR/90 minut, děti do 12 let 50%, děti do 2 let zdarma). V ceně vstupu nejsou ani pro hosty s all inclusive masáže, léčebné procedury, sauna, parní lázeň).\nPlážový Beach club (přímo u moře, cca 500 m), bazény pro dospělé a děti, jacuzzi, bazén s vlnami, skluzavky, restaurace, sluneční terasa s lehátky a slunečníky, soukromá pláž. Zdarma pouze v rámci all inclusive, jinak cca 6 EUR/dospělý/den a 4 EUR/dítě do 12 let/den. (v provozu duben-říjen, dle počasí). Hotel nabízí službu shuttle bus, který vozí klienty z hotelu do klubu a zpět (pouze v rámci otevírací doby Beach clubu).\nPokoje JUNIOR SUITE pro 2-4 osoby: ložnice se dvěma lůžky, obývací pokoj se dvěma lůžky (rozkládací pohovka) a malým kuchyňským koutem (lednička, mikrovlnná trouba). Všechny pokoje mají koupelnu a WC, fén, klimatizaci, telefon, TV-SAT, trezor, balkón.\nZa příplatek je možné objednat pokoje DINOWORLD. Vybavením odpovídají pokojům Junior Suite, jen jsou upravené pro děti - dětská výzdoba s dinosauřím motivem, dětský stoleček se židličkami, stupínky v koupelně apod.\nZa příplatek (775 Kč/dosp. os./noc) je také možné objednat pokoje SUITE, kde je k dispozici velká soukromá terasa. Pokoje jsou také prostornější a luxusněji zařízené.\nPOLOPENZE ( snídaně + večeře) nebo PLNÁ PENZE (snídaně + obědy + večeře) nebo ALL INCLUSIVE.\nVšechna jídla jsou podávána formou bufetu (v závislosti na sezóně a obsazenosti mohou být obědy a večeře podávány formou menu). Mezinárodní a katalánská kuchyně.\nMožnost bezlepkové diety (nutno včas nahlásit).\nAll inclusive zahrnuje: snídani, oběd a večeři formou bufetu v restauraci, během jídel nealkoholické nápoje, pivo, víno a zmrzlinu. Svačinky (sendviče, pizza, hamburgery, párky, hranolky), zmrzlina pro děti. Místní nealkoholické (limonády, ovocné šťávy, voda, káva, čaj) a alkoholické nápoje (pivo, stolní víno, sangria, gin, vodka, rum, whisky a brandy) na baru. Zákaz alkoholu pro děti do 18 let.\nPrvní a poslední služba: čerpání první a poslední služby závisí na příletových a odletových časech. V případě příletu v pozdních nočních hodinách může být první služba snídaně. V případě časných odletů může být poslední služba večeře den před odletem nebo snídaně v den odletu. Dle konkrétních letových časů si CK vyhrazuje právo na změnu bez nároku na náhradu nečerpaných služeb.\nV ceně svátečních pobytů jsou i vánoční oběd 25.12. a silvestrovská galavečeře 31.12.\n1. dítě 2-12,99 let ZDARMA.\nSleva 15% při nákupu do 31.12. a sleva 10% při nákupu do 28.02. platí pro pobyty v období 01.11.-30.04.\nSleva 6% při zakoupení do 28.02. - letní pobyty\nSleva 4% při zakoupení do 30.04. - letní pobyty\nSpeciální slevy pro zvýhodněné skupiny zákazníků(senioři, novomanželé, studenti / učitelé, osoby ZTP, zdravotníci) a slevy pro věrné klienty nejsou v cenách zohledněny, vyžádejte si jejich uznání u svého prodejce. Více informací o slevách\nDelegátský servis v českém jazyce je garantovaný od 15.06. do 15.09., mimo toto období je k dispozici v češtině telefonická asistence z ČR. Občanům EU stačí k vycestování platný občanský průkaz nebo cestovní pas, víza ani očkování nejsou potřeba. Pro uskutečnění zájezdu/cestovní služby není nutný určitý počet osob. Zákazník může odstoupit od smlouvy kdykoliv před zahájením zájezdu/cestovní služby proti zaplacení stornopoplatků stanovených pořadatelem. Na objednané letenky se nevztahují běžné stornopodmínky a stornopoplatky, objednané letenky jsou nevratné a nepřenosné (tzn. stornopoplatek je 100%). V ceně je letenka Economy Lite. V ceně letenky Economy Lite je pouze příruční zavazadlo o rozměrech max. 55x45x25 cm a hmotnosti do 8 kg. Pobyt v hotelu je vhodný pro osoby s běžnou schopností pohybu. Časy odjezdu/odletu jsou přibližné, platné časy budou uvedeny v Informacích k odjezdu a mohou se od předběžných časů mírně lišit.\nOficiální název: Španělské království\nRozloha: 504 782 km² (50. na světě)\nČasové pásmo: GMT +1 (stejné jako v ČR)\nObyvatelstvo: 46,7 milionů (27. na světě)\nJazyk: Španělština, regionálně katalánština a baskičtina\nNení Španělsko jako Španělsko\nSynonymem Španělska by mohla být rozmanitost. Svým dílem za to může i povrch Pyrenejského poloostrova, kde se většina státu rozkládá. Objevíme zde jak písčité pláže a romantické útesy, tak i rozpálené pouště, zelená údolí, mohutné hory a zasněžené vrcholky. Každých pár desítek kilometrů přitom narazíme na působivé město či vesnici, kde můžeme pozorovat staleté tradice místních usedlíků, zkoumat pozoruhodné stavby a užít si pravý jižanský temperament. Zapomenout však nesmíme ani na ostrovy, které ke Španělsku patří. Ať už se vydáme za divokými večírky na Ibizu, akvaparky na Mallorce nebo do sopečného ráje Kanárských ostrovů, ze Španělska si odneseme zážitek na celý život.\nDo Španělska třeba stokrát\nAtmosféra snad každého španělského města čerpá z bohaté historie. Španělsko totiž bylo domovem hned několika civilizací jako například Féničanů, starověkých Římanů a muslimských Maurů. Pak přišlo na řadu takzvané období reconquisty, kdy byli arabové z Pyrenejského poloostrova vytlačeni. Od roku 1516 se pak vlády chopila španělská větev Habsburků a později i francouzští Bourboni. Po bojích za samostatnost a ztrátě kolonií v 19. století se pak moderní Španělsko během druhé světové války potýkalo i s jednou z nejotřesnějších občanských válek.\nOdkaz divoké historie země můžeme pozorovat v hlavním městě. Madrid je centrem Španělska od roku 1606 a chlubí se úchvatným královským palácem. Nacházejí se zde také muzea s vzácnými kousky evropského umění. Nejznámějším je pravděpodobně Museo del Prado, kterému se přezdívá španělský Louvre. Výčet všech zajímavostí Madridu by nám však zabral celý den, musíme proto zmínit i další španělská města, která byste neměli minout. Pozoruhodná je určitě Zaragoza, kde se roku 2008 konala světová výstava EXPO. Za návštěvu stojí také Santiago de Compostela, hlavní město regionu Galicie na severozápadě Španělska, kam proudí tisíce poutníků k legendární katedrále.\nKaždý španělský region má své osobité kouzlo, historii a unikátní atmosféru. Kulturně i politicky se výrazně odlišuje oblast Katalánska v severovýchodním cípu Španělska. Právě zde se přitom nachází energická Barcelona, druhé největší španělské město. Dominantou Barcelony je bazilika La Sagrada Familia. Na nedokončeném mistrovském díle architekta Antonia Gaudího se pracuje již od roku 1882 a jeho dostavba je zatím v nedohlednu. Přesto je však bazilika úchvatnou ukázkou modernismu a symbolem návratu ke křesťanství.\nSoučástí Katalánska je vedle Barcelony také velmi oblíbená turistická destinace Costa Brava. Více než dvě stě kilometrů dlouhé pobřeží je známé pro své písčité pláže, příjemné restaurace, neusínající bary a zajímavé obchůdky.\nV zemi Basků\nO rozmanitosti Španělska už jsme informovali na začátku, nicméně Baskicko se svou odlišností vymyká ještě více než Katalánsko či španělské ostrovy. Může za to zejména jazyk. V Baskicku na severozápadě Španělska se totiž španělštinou či katalánštinou domluvíte pouze stěží. Baskičtina je ojedinělým jazykem, který se snad žádnému jinému ani nepodobá. Posuďte sami:\nKaixo, zer modus? = Ahoj, jak se máš?\nOndo, eskerrik asko. = Dobře, děkuji.\nNire izena .... da. = Jmenuji se ....\nPozten naiz zu ezagutzeaz. = Rád tě poznávám.\nNenechte se však prapodivným jazykem od návštěvy Baskicka odradit. Hlavní město San Sebastian je považováno za jedno z nejkrásnějších evropských měst! Na malebnou zátoku s písčitou pláží tu dohlíží socha Krista a v ulicích teče sladká sangria proudem. Vydat se však můžete také do moderního Bilbaa, za surfaři do Zarautz nebo k bílým útesům v Zumaie.\nFestivalové a sportovní impérium\nVe Španělsku si každý dobrodruh najde to své. Spousta cestovatelů přitom do Španělska míří jen kvůli místním barevným festivalům. Některé jsou zasvěceny katolickým patronům a další třeba vášnivému tanci Flamenco. Mezi festivaly však vyniká Sanfermines, tedy běh býků a odvážlivců v ulicích Pamplony. V městečku Buñol zase na konci srpna probíhá La Tomatina, největší rajčatová bitva, které se každý rok účastní více než dvacet tisíc lidí.\nNovodobými španělskými festivaly jsou bezesporu sportovní utkání. Fotbal je pro místní obrovsky důležitý a mnozí ho považují za moderní náboženství. Pokud tedy budete s místními hovořit o sportu, dávejte si pozor, abyste náhodou neurazili jejich oblíbený klub. Mezi ty nejznámější patří Real Madrid a FC Barcelona, avšak tím sportovní odkaz Španělska nekončí. Říká vám něco jméno Fernando Alonso, Rafael Nadal či Alberto Contador? Nepochybujeme o tom, že ano. Španělé totiž vládnou nejen na trávnících, ale také za volantem formule, s tenisovou raketou v ruce a dokonce i na silničních kolech.\nŠpanělskou rozmanitost můžeme pozorovat nejen v zeměpisných atlasech a učebnicích, ale také na talíři. Podlehnout kouzlu tapas je snadné, stačí se zahledět do otevřených barů, kde na vás čekají plné obložené tácy. Tapas bychom mohli přirovnat k českým jednohubkám nebo chlebíčkům, které se ve Španělsku servírují v barech společně s drinky. Každá oblast má přitom svoji oblíbenou pochoutku, většinou se však setkáváme se sušenou vepřovou šunkou jamón, olivami, tvrdými sýry nebo sušenými rajčaty. Tapas se samozřejmě podávají i v Baskicku, kde je ale znají pod označením pintxos.\nVedle vynikajících tapas si Španělé rádi pochutnávají na paelle. Tento pokrm z rýže a mořských plodů pochází z Valencie. Velmi populární je také studená zeleninová polévka Gazpacho.\nJednou z hlavních ingrediencí všech španělských jídel je olivový olej. Není divu, až 45 % světové produkce olivového oleje má své kořeny právě ve Španělsku, konkrétně v Andalusii na jihu země. V tomto regionu se vedle olivových plantáží nachází také úžasná Sevilla, město s bohatými dějinami a třetí největší katedrálou v Evropě.\nZajímá vás nejen Pyrenejský poloostrov, ale také ostrovní části Španělského království? Přečtěte si zajímavosti o Kanárských ostrovech!


Daphne Guinness | OSOBNOSTI.cz\nherečka, producentka, módní návrhářka\n9. 11. 1967 , Londýn, Anglie\nDaphne Suzannah Diana Joan Guinness je umělkyně irského, anglického a francouzského původu. Je dědičkou Guinnessovi rodiny. V devatenácti letech se provdala za Spyrose Niarchose, syna slavného řeckého miliardáře. Po dvánácti letech se ovšem rozvedli, mají spolu tři děti. Její největší životní vášní je móda. Daphne je známá svou obrovskou sbírkou Haute Couture šatů, těch nejznámějších návrhářů světa a neváhá za ně zaplatit statisícové částky. Daphne žije střídavě v Londýně a New Yorku.…zobrazit celý životopis\nFotogalerie – Daphne Guinness\nFilmografie – Daphne Guinness\nDavid LaChapelle: Evening in Space (2014)\nNapsali o mně – Daphne Guinness\nSuper.cz, 19. 10. 2013 John Galliano má svou Kate Moss (39) , Alexander McQueen měl Daphne Guinness, Karl Lagerfeld má Baptistu Giacobiniho a Beata Rajská Veroniku Procházkovou (26) . … více\nSuper.cz, 23. 9. 2011 Třiačtyřicetiletá Daphne Guinness, jež patří do rodiny zakladatelů světoznámého pivovaru Guinness, si pořádně huntuje tělo a především zdraví. Podle svých slov je totiž živa jen z vody a energetických a nutričních nápojů s vysokou výživovou hodnotou. Extravagantní návrhářka, která se pomalu ztrácí před očima, se prý nají, až umře. … více\nBlesk, 23. 9. 2011 Děsivý pohled! Vyzáblá postava, propadlé tváře, nezdravá barva pleti. Návrhářka Daphne Guinness (43) teď přiznala, že nejí vůbec nic. Při životě ji udržují jen nutriční a energetické nápoje. … více\nPoslední komentáře – Daphne Guinness\nHledáte také jako: Daphne Guinnessová\nNejznámější díla – Daphne Guinness\nFanklub – Daphne Guinness


23.1.2014 – Dopravu na pražském dálničním okruhu dnes ráno na víc než hodinu zastavil nepojízdný kamion v Lochkovském tunelu, který je po požáru z minulého týdne průjezdný jen jedním tubusem. Na okruhu se vytvořily kolony, policie odkláněla dopravu přes Barrandov, řekli mluvčí pražské policie Jan Daněk a pracovník Národního dopravního informačního centra.\n12.5.2011 – Doprava byla omezená na trase Modletice - Ruzyně. V Lochkovském tunelu se vzňalo nákladní auto. Auta stála u Lochkovského i Cholupického tunelu.\n3.12.2011 – Všichni svatí stáli při prvňáčcích, se kterými ve čtvrtek havaroval v pražském Lochkovském tunelu namol ožralý řidič. Před školou v Buštěhradu se včera ráno sešli rozzlobení rodiče, kteří chtěli vědět, jak je možné, že učitelky pustily na školním výletě za volant autobusu s jejich dětmi opilce se třemi promile v krvi! Ty však tvrdí, že šofér vypadal v pořádku a na autobuse byla technická závada.\n4.1.2012 – Ranní dopravu v Praze zkomplikovaly problémy elektronického zabezpečovacího systému v lochkovském tunelu. Na Pražském okruhu se vytvořily okamžitě několika kilometrové kolony.\n12.7. (33 dnů) – Nehoda tří náklaďáků, k níž došlo ve čtvrtek po desáté hodině dopoledne, zkomplikovala dopravu na Pražském okruhu. Auta se srazila v přibližně v úrovni Černého Mostu, u nájezdu z dálnice D11 na Štěrboholskou spojku ve směru do centra. Kvůli vyšetřování nehody byla silnice zhruba hodinu uzavřena a doprava na Pražském okruhu kolabovala. Odpoledne se kolony tvoří u Slivence, kde je kvůli pracím na silnici uzavřený pravý jízdní pruh.\n24.7. (21 dnů) – Dvě havárie zkomplikovaly v úterý dopoledne dopravu ve Strahovském tunelu a tunelu Mrázovka. Nákladní vůz ve Strahovském tunelu zavadil o ventilaci, v Mrázovce havaroval motocykl. Oba tunely byly zhruba od devíti hodin uzavřeny, Mrázovku se po půlhodině podařilo částečně zprůjezdnit. Levý jízdní pruh ve Strahovském tunelu byl otevřen před jedenáctou, o hodinu později byl provoz plně obonoven.\n8.8. (6 dnů) – Vážná nehoda, ke které došlo krátce po druhé hodině na Strakonické ulici v oblasti Lahoviček, zásadním způsobem zkomplikovala dopravu ve směru do centra. Na místě se srazilo osobní auto s nákladním, z toho navíc uniklo přibližně 100 litrů nafty. Na místo ihned vyrazily všechny složky IZS. Kvůli zásahu se tvoří dlouhé kolony, policie doporučuje využít objízdné trasy.


Zprávy o výjezdech jednotky JPO II\nPožár odpadu na odstavném parkovišti v Dolní Lhotě. V době příjezdu JPOII k požáru byl již oheň pod kontrolou profesionálních hasičů z Luhačovic. Jednotka JPOII provedla průzkum kdy zjistila, že nic dalšího nehoří a po 20 minutách byla velitelem zásahu povolána zpět na základnu.\nFotky ze zásahu:\npožár lesní porost\nPožár trávy v bezprostřední blízkosti lesa nad Horní Lhotou. Jednotka JPOII jedna skupina doplňovala vodu profesionálním hasičům z Luhačovic, druhá skupina vedla jeden útočný proud. Hrabanka byla po cca 1,5 hodiny uhašena a jednotka JPOII se vrátila zpět na základnu.\nPožár hrabanky v bezprostřední blízkosti lesa na Horní Lhotou. Jednotka JPOII se v místě zásahu rozdělila na dvě skupiny, kdy jedna skupina doplňovala vodu profesionálním hasičům z Luhačovic a druhá skupina hasila jedním útočným proudem hrabaku. Po 1,5 hodině, kdy byl požár uhašen se jednotka JPOII vrátila zpět na základnu.


Michael Kors | Optiky JaKo Hustopeče\nBrýle na fakturu - FKSP\nZnačka byla založena 2004 návrhářem Michaelem Korsem. Tento geniální umělec byl známý již o několik let dříve a v době, kdy značku zakládal, měl již kolem sebe široké spektrum zájemkyň o svou módu. Michael Kors se řadí mezi první Američany, kteří se dostali do módního světa mezi pařížské návrháře. V roce 1981 prezentoval Michael první kolekci Michael Kors pro velice úspěšné obchodní domy, známé po celém světě: Bloomingdales, Neiman Marcus, Saks Fifth Avenue, Bergdorf Goodman. Kolekce, kterou předvedl, byla téměř okamžitě vyprodána, a tak začal jeho úspěch ve Spojených Státech. Ten v Evropě přišel až o mnoho let později, a to v roce 1997, kdy se stal hlavním designérem a kreativním ředitelem francouzské značky Céline.\nKors byl přizván ke spolupráci časopisu VOGUE, byla mu udělena návrhářská cena CFDA Womenswear designer of the Year award, v roce 2000 vznikl první parfém Michael Kors a o rok později se na trh dostaly první kabelky, dále brýle a pásky. V roce 2002 vymyslel pro trh i kolekci pro muže. Konečně v roce 2003 Michael Kors odešel ze společnosti Céline, aby si založil (o rok později) svou vlastní značku, která nese jeho jméno. V roce 2006 se síť obchodů rozrostla na více než 60 poboček po celém světě, a to v Mnichově, Soulu, Miláně, Londýně a v Severní Americe. V současné době má v USA více než 60 poboček ve významných městech jako New York, Beverly Hills, Palm Beach, Chicago a na Long Islandu.\nOptika Hustopeče Brněnská\nJaKo-Optika s.r.o., Brněnská 27a (MEDICENTRUM), 693 01 Hustopeče\ntel: 519 411 692\nOptika Hustopeče Kosmákova\nJaKo-Optika s.r.o., Kosmákova 2 (vedle zlatnictví), 693 01 Hustopeče\ntel: 519 412 796\n2016 © Optika JaKo


Elegantnější, štíhlejší, výkonnější\nPředstavujeme nový Xbox One S, který se může pochlubit videem v rozlišení 4K Ultra HD, vysokým dynamickým rozsahem, o 40 % menšími rozměry a zjednodušeným ovladačem. Zahrajte si ty nejlepší hry, jako jsou Gears of War 4, DeadRising 4, Forza Horizon 3 a ReCore*, včetně klasických titulů z konzole Xbox 360.\n* Hry jsou v prodeji samostatně.\nXbox One S – 2TB Launch Edition\nPevný disk s kapacitou 2 TB (interní)\nBezdrátový ovladač Xbox (s 3,5mm konektorem na sluchátka s mikrofonem)\nZkušební verze Zlatého členství služby Xbox Live na 14 dní\nMůžete streamovat video v rozlišení 4K například z Netflixu a sledovat filmy ve formátu UHD Blu-Ray v dechberoucím rozlišení 4K Ultra HD.\n* Streamování v rozlišení 4K jen ve vybraných aplikacích, viz xbox.com. Funkce HDR je k dispozici jen u podporovaných her a televizorů.\nDíky vysokému dynamickému rozsahu si budete moci vychutnat sytější a zářivější barvy v hrách i videích.\nNenechte se oklamat jeho velikostí: díky internímu napájení a až 2 TB internímu úložišti je Xbox One S naší nejmodernější konzolí.\n* Velikost úložiště se u jednotlivých modelů může lišit.\nNový bezdrátový ovladač Xbox poskytuje vyšší komfort a citlivější ovládání a je vybaven úchyty a technologií Bluetooth.\n* Slovní označení a loga Bluetooth jsou registrovanými ochrannými známkami společnosti Bluetooth SIG Inc.\nTy nejlepší hry, včetně klasických titulů pro Xbox 360\nZahrajte si ty největší trháky jako jsou Gears of War 4, Halo Wars 2, ReCore a Crackdown 3.\nXbox One je teď tím nejlepším místem, kde můžete hrát své hry pro Xbox 360.\nJediná konzole, na které můžete v rámci programu EA Access hrát nové hry od EA po omezenou dobu dřív než se dostanou na trh.\n* Hry jsou v prodeji samostatně. Funkce zpětné kompatibility konzole Xbox One podporuje jen vybrané hry pro Xbox 360, viz http://www.xbox.com/backcompat. K prvnímu stažení hry do konzole je třeba služba Xbox Live a širokopásmové připojení k internetu. Přednostní přístup k hrám společnosti EA vyžaduje předplatné programu EA Access. EA Access vyžaduje předplatné, které je v prodeji samostatně. Podrobnosti naleznete na www.ea.com/eaaccess. Hry Gears of War 4, Halo Wars 2, ReCore, Crackdown 3 FIFA 17, Madden NFL 17 a Titanfall 2 vyjdou již brzy.\n* Online hry pro víc hráčů vyžadují Zlaté členství služby Xbox Live (v prodeji samostatně). Hraní na různých zařízeních podporuje jen omezený počet her dostupných v roce 2016; jejich počet však bude narůstat. Hodnota 17 000 Kč vychází z hodnoty až 8500 Kč u konzole Xbox One a z hodnoty až 8500 Kč u konzole Xbox 360. Hraní zdarma poskytnutých her je podmíněno aktivním Zlatým členstvím.\n* Je vyžadován moderní televizor a připojení k širokopásmovému internetu. Poskytovatel internetových služeb může účtovat poplatky. Některé aplikace vyžadují předplatné specifické pro poskytovatele příslušné aplikace nebo mají jiné nároky. Viz xbox.com/live.\nZískejte více her se Zlatým členství služby Xbox Live\nProgram Games with Gold odměňuje nové i stávající uživatele Zlatého členství služby Xbox Live\nKaždé dva týdny si můžete stáhnout hry z aktuální nabídky (liší se pro Xbox One a Xbox 360). Doposud mohli hráči získat tituly jako například Dead Space, WWE 2K16, Mafia II, Sunset Overdrive a mnoho dalších. Každý měsíc se tak můžete těšit na hry, které vám zůstanou natrvalo a doplní vaši jedinečnou digitální sbírku her.


Sportovní gymnastika TJ Sokol Kolín - O nás\nPůvodní plány vypracoval architekt a stavitel Josef Blecha. Základní kámen byl položen 29. června 1873. Celkově byla budova dokončena až po pěti letech a slavnostně otevřena v sobotu 29. června 1878. Již od počátku byla sokolovna koncipována jako spolkové a společenské centrum města. Kromě pravidelných cvičení se zde uskutečnily stovky divadelních představení, plesů, akademií, koncertů, výstav, setkání a přednášek (např. v letech 1890 a 1911 zde přednášel pozdější prezident T. G. Masaryk). Kromě Sokola sídlila v sokolovně řada dalších kolínských spolků (např. Řemeslnická beseda, která zde provozovala veřejnou knihovnu a čítárnu, pěvecké spolky Dobroslav a Dobromila, divadelní spolek Tyl a další). Budova kolínské sokolovny prošla za svoji, dnes již více jak stotřicetiletou historii, řadou úprav a oprav. Dnešní podobu jí v roce 1900 vtisknul neorenesanční fasádou architekt a stavitel Matěj Blecha.\n(Výňatek z kroniky města Kolína z roku 1985)\nVíce z této kategorie: « Kontaktujte nás!\tPřípravka\t»


Letní šaty a sukně, které letos musíte mít\nOdložte v nejslunečnějších dnech roku konečně kalhoty a udělejte ze sebe romantickou vílu (nebo naopak dračici) a odhalte nohy v krásných sukních. Letošní móda midi délky lichotí každé postavě a je ideální i pro ty, které se svými nožkami nejsou úplně spokojené. A nic nezkazíte ani sukní až pod kolena i níže. Rovněž mezi střihy nebude problém si vybrat, kolekce jara a léta 2014 nabízí áčkové sukně oblíbené už více než půl století, sukně plisované i řasené, maxi a široké kalhotové sukně a mnoho dalších. Volné šaty se vzory i bez nich. Ustupují však pouzdrové a balónové střihy s volány.\nJaký střih si vybrat?\nJak už bylo zmíněno v úvodu – v podstatě jakýkoli. Áčkové sukně z 50. let jsou prostě nesmrtelné a ideální v tom, že opticky vytvářejí postavu přesýpacích hodin, tedy přesně tu, která je považována za nejatraktivnější.\nŠtíhlejší ženy mohou vyzkoušet extravagantní oversized kousky nebo kalhotové sukně. Tento „neforemný“ trend se v poslední době těší velké oblibě a rozhodně vás nikdo nepřehlédne.\nRomantické i elegantní jsou vždy sukně s délkou až pod kolena nebo i těsně nad kotníky. Záleží na vás, jestli zvolíte upnutější nebo naopak „vílí“ rozevlátou.\nŽádný rok jimi na jaře a v létě nic nezkazíte a možnosti výběru jsou takřka neomezené. Jen malý tip: pokud máte štíhlá stehna, zvolte drobný a světlý potisk. Jestli máte širší boky, zvolte naopak vzorování tmavší a výraznější.\nDivoké zvířecí vzory\nMotivy zvířecí kůže jsou na léto jako dělané, protože evokují exotické a orientální krajiny. Letos jsou „in“ zejména hadí (najdete je i na botách) nebo klasické leopardí. Jestli se nebojíte extravagance, nemusí být odstíny těchto vzorů jen tradiční, ale i živé či dokonce vyloženě výstřední. Také zde se řiďte křivkami vašeho těla. Světlé, velmi jasné potisky přitahují velkou pozornost a pokud máte plnější stehna, je lepší vybrat sukni v tmavších odstínech, zatímco vršek zvolte zářivý a jasný – tak bude váš outfit skvěle vyvážený.\nTradiční geometrické prvky\nGeometrické vzory se letos opět v plné parádě vrátily. Podle čeho vybírat? Jestli máte štíhlé boky, budou se k vám hodit vodorovné pruhy nebo pepito, naopak k plnějším bokům tartan a kosočtverce a pokud máte boky širší než ramena, vsaďte na úzké svislé proužky a tmavé barvy.\nOstatně, co se týče pruhů, vždy platí, že pro vysoké a štíhlé ženy se hodí vodorovné a pro menší a plnější svislé.\nNezapomeňte, že k bohatě vzorovaným sukním byste si měla vzít střízlivější (jednobarevný) vršek. Obléknete-li šaty se vzory, nemusíte řešit vršek.\nVýše zmiňované geometrické tvary (a také puntíky a kostky) budou vypadat vždy nejlépe v kombinaci nestárnoucí černé bílé. S tímto univerzálním a nadčasovým stylem nikdy nic nezkazíte.\nPastelové, výrazné i lesklé barvy\nMeruňková, mátová, růžová a podobně jsou na jaro ideální. V létě je můžete vystřídat zářivějšími barvami – oblíbené budou různé odstíny modré, ale i bordó, červená nebo kanárkově žlutá.\nJak už jsme v článcích o letošních trendech několikrát zmínili, hitem budou metalické odlesky. Některé ženy si troufnou jimi oživit jen boty nebo kabelku, ale na party klidně vyrazte i v lesklé stříbrné sukni.\nChodíte ráda v sukni a šatech? Jaký střih a vzory nebo barvy se vám nejvíc líbí?