Zevistat - Nd: è un farmaco sicuro? Come funziona? | MiCuroDaMe\nHome Farmaci Zevistat – Nd: è un farmaco sicuro? Come funziona?\nZevistat (Nd) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Prevenzione degli eventi cardiovascolari Zevistat è indicato per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con coronaropatia (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ASC) , trattati o meno in precedenza con una statina. Ipercolesterolemia Zevistat è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l’uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) Zevistat è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con HoFH. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).\nMa come funziona Zevistat? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.\nFarmacodinamica di Zevistat: come funziona?\nCategoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti modificanti i lipidi; codice ATC: C10BA02.\nZevistat (ezetimibe/simvastatina) è un prodotto ipolipidemizzante che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi fitosteroli e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.\nIl colesterolo plasmatico deriva dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Zevistat contiene ezetimibe e simvastatina, due composti ipolipidemizzanti con meccanismi d’azione complementari. Zevistat riduce livelli elevati di colesterolo totale (C totale), C -LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e lipoproteine non ad alta densità (non-HDL-C) e aumenta le lipoproteine ad alta densità (HDL-C) mediante la doppia inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo.\nEzetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo. Ezetimibe è attivo oralmente e ha un meccanismo d’azione diverso da altre classi di composti che riducono il colesterolo (ad es. statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il target molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell’assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli.\nEzetimibe si localizza sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, causando una riduzione del trasporto di colesterolo intestinale al fegato, mentre le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato; insieme, questi meccanismi distinti garantiscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti con ipercolesterolemia, ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo.\nPer determinare la selettività di ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo è stata eseguita una serie di studi preclinici. Ezetimibe ha inibito l’assorbimento di [14C]-colesterolo senza effetti sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine A e D liposolubili.\nDopo l’ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella forma attiva corrispondente β-idrossiacido, dotato di potente attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi (3 idrossi – 3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, una tappa iniziale e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo.\nÈ stato dimostrato che la simvastatina riduce le concentrazioni di C- LDL sia normali sia elevate. L’LDL si forma a partire dallelipo proteine a densità molto bassa (VLDL) ed è catalizzata prevalentemente mediante l’alta affinità al recettore LDL. Il meccanismo dell’effetto di abbassamento di LDL da parte della simvastatina può comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (VLDL-C) sia l’induzione del recettore LDL, con conseguente calo della produzione e aumento del catabolismo di C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce notevolmente durante la terapia con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente C -HDL e riduce la TG plasmatica. In conseguenza di queste variazioni, i rapporti tra C totale e HDL-C e tra LDL-C e HDL-C diminuiscono.\nIn studi clinici controllati, ezetimibe/simvastatina ha ridotto significativamente C- totale, C-LDL, Apo B, TG e C- non-HDL e ha aumentato C -HDL in pazienti con ipercolesterolemia.\nÈ stato dimostrato che ezetimibe/simvastatina riduce gli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi SCA.\nLo studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con controllo attivo su 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni dal ricovero per sindrome coronarica acuta (ASC; infarto miocardico [MI] acuto o angina instabile [UA]). I pazienti avevano un C- LDL ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) al momento della presentazione con ASC se non avevano assunto una terapia ipolipidemizzante, oppure ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) se avevano ricevuta\nuna terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9.067) o simvastatina 40 mg (n=9.077) e sono stati seguiti per un periodo mediano di 6,0 anni.\nI pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; per il 76% erano maschi, per l’84% caucasici e per il 27% diabetici. Il valore medio di LDL-C al momento dell’evento qualificante per lo studio era di 80 mg/dl (2,1 mmol/l) per i pazienti sottoposti a terapia ipolipidemizzante (n=6.390) e 101 mg/dl (2,6 mmol/l) per coloro che non erano in precedenza in terapia ipolipemizzante (n=11.594). Prima del ricovero per l’evento di ASC qualificante, il 34% dei pazienti riceveva una terapia con statine. Dopo un anno, il valore LDL-C medio dei pazienti che proseguivano la terapia era 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. Dai pazienti che proseguivano la terapia dello studio sono stati generalmente ottenuti i valori relativi ai lipidi.\nL’endpoint primario era un valore composito comprendente morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto miocardico non fatale, angina instabile documentata tale da richiedere il ricovero, o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica eseguita almeno 30 giorni dopo l’assegnazione randomizzata al trattamento) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe/simvastatina ha garantito benefici incrementali nella riduzione dell’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione del rischio relativo pari al 6,4%, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2.572 pazienti su 9.067 (tasso di Kaplan-Meier [KM] a 7 anni del 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2.742 pazienti su 9.077 (tasso di KM a 7 anni del 34,67%) nel gruppo della simvastatina da sola (vedere la Fìgura 1 e la Tabella 1). La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere Tabella 1).\nSi sono riscontrati benefici complessivi per tutti i tipi di ictus, ma si è registrato un piccolo incremento non significativo di ictus emorragico nel gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al gruppo della simvastatina da sola (vedere Tabella 1). Il rischio di ictus emorragico con ezetimibe somministrato con statine altamente potenti in studi sugli esiti a lungo termine non è stato valutato.\nGli effetti del trattamento con ezetimibe/simvastatina sono stati generalmente corrispondenti ai risultati complessivi in numerosi sottogruppi, come sesso, età, razza, anamnesi medica di diabete mellito, livelli basali di lipidi, precedente terapia con statine, ictus pregresso e ipertensione.\nFigura 1: Effetti di ezetimibe/simvastatina sull’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore o ictus non fatale\n(morte per cause CV, eventi coronarici maggiori e ictus non fatale) 2.572 32,72% 2.742 34,67% 0,936\nEndpoint secondari compositi di efficacia\nMorte per CHD, MI non fatale, rivascolarizzazione coronarica urgente dopo 30 giorni 1.322 17,52% 1.448 18,88% 0,912\nECM, ictus non fatale, morte (tutte le cause) 3.089 38,65% 3.246 40,25% 0,948\nMorte per cause CV, MI non fatale, angina instabile cherichiede ospedalizzazione, qualsiasi rivascolarizzazione, 2.716 34,49% 2.869 36,20% 0,945\nComponenti dell’endpoint primario composito e di endpoint di efficacia selezionati (prime insorgenze dell’evento specifico in qualsiasi momento)\nMorte cardiovascolare 537 6,89% 538 6,84% 1,000\nMI non fatale 945 12,77% 1.083 14,41% 0,871\nAngina instabile che richiede ospedalizzazione 156 2,06% 148 1,92% 1,059\nRivascolarizzazione coronarica dopo 30 giorni 1.690 21,84% 1.793 23,36% 0,947\nIctus non fatale 245 3,49% 305 4,24% 0,802\nTutti gli MI (fatali e non fatali) 977 13,13% 1.118 14,82% 0,872\nTutti gli ictus (fatali e non fatali) 296 4,16% 345 4,77% 0,857\nIctus non emorragicod 242 3,48% 305 4,23% 0,793\nIctus emorragico 59 0,77% 43 0,59% 1,377\nMorte per qualsiasi causa 1.215 15,36% 1.231 5,28% 0,989\na Al 6% era stato prescritto ezetimibe/simvastatina 10/80 mg.\nb Al 27% era stata prescritta simvastatina 80 mg.\nc Stima di Kaplan-Meier a 7 anni.\nd Comprende ictus ischemico o ictus di tipo indeterminato.\nIn uno studio in doppio cieco placebo-controllato di 8 settimane, 240 pazienti con ipercolesterolemia che ricevevano già simvastatina in monoterapia e non avevano raggiunto l’obiettivo di C- LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl], a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla rispettiva terapia con simvastatina in corso. Tra i pazienti trattati con simvastatina che non avevano raggiunto l’obiettivo di C- LDL al basale (~80%), un numero significativamente superiore di pazienti randomizzati a ezetimibe somministrato con simvastatina ha ottenuto il rispettivo obiettivo di LDL-C all’endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati al placebo somministrato con simvastatina, ovvero il 76% e il 21,5%, rispettivamente.\nAnche le riduzioni corrispondenti del C-LDL per ezetimibe o placebo somministrato con simvastatina sono state significativamente differenti (27% o 3%, rispettivamente). Ezetimibe somministrato con simvastatina\nha inoltre ridotto significativamente C totale, Apo B e TG rispetto al placebo somministrato con simvastatina.\nIn uno studio multicentrico in doppio cieco di 24 settimane, 214 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con tiazolidinedioni (rosiglitazone o pioglitazone) per minimo 3 mesi e con simvastatina 20 mg per minimo 6 settimane, con un C-LDL medio di 2,4 mmol/l (93 mg/dl), sono stati randomizzati per ricevere simvastatina 40 mg o i principi attivi equivalenti a ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg in combinazione.\nEzetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg è risultato significativamente più efficace del raddoppiamento della dose di simvastatina a 40 mg nell’ulteriore riduzione di C -LDL (-21% e 0%, rispettivamente), C-totale (- 14% e -1%, rispettivamente), Apo B (-14% e -2%, rispettivamente) e C -non-HDL (-20% e -2%, rispettivamente) oltre le riduzioni osservate con simvastatina 20 mg. I risultati relativi a C- HDL e TG non sono stati significativamente differenti nei due gruppi di trattamento. Il tipo di tiazolidinedione non ha influito sui risultati.\nL’efficacia dei diversi dosaggi di ezetimibe/simvastatina (da 10/10 a 10/80 mg/die) è stata dimostrata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane che riguardava tutti i dosaggi disponibili di ezetimibe/simvastatina e tutte i relativi dosaggi di simvastatina. Quando i pazienti che ricevevano tutti i dosaggi di ezetimibe/simvastatina sono stati confrontati con quelli che ricevevano tutti i dosaggi di simvastatina, ezetimibe/simvastatina ha abbassato significativamente C- totale, C- LDL e TG (vedere la Tabella 2), nonché Apo B (-42% e -29%, rispettivamente), non-HDL-C (-49% e -34%, rispettivamente) e proteina C-reattiva (-33% e -9%, rispettivamente). Gli effetti di ezetimibe/simvastatina su C -HDL sono stati simili a quelli osservati con la simvastatina. L’ulteriore analisi ha mostrato che ezetimibe/simvastatina ha aumentato significativamente il C- HDL- rispetto al placebo.\nRisposta a ezetimibe/simvastatina in pazienti con ipercolesterolemia primaria (Variazione mediaa% dal basale senza trattamentob)\n(dose giornaliera) N C totale LDL-C HDL-C TGa\nDati combinati (tutte le dosi ezetimibe/simvastatina)\nc 353 – 38 -53 +8 -28\na Per i trigliceridi, variazione mediana % dal basale\nb Basale – nessun farmaco ipolipidemizzante\nc Le dosi di ezetimibe/simvastatina combinate (10/10-10/80) hanno ridotto significativamente C- totale, C\n-LDL e TG rispetto alla simvastatina e hanno aumentato significativamente il C-HDL rispetto al placebo.\nIn uno studio con disegno simile, i risultati relativi a tutti i parametri lipidici sono stati generalmente corrispondenti. In un’analisi combinata di questi due studi, la risposta lipidica a ezetimibe/simvastatina è stata simile nei pazienti con livelli di TG superiori o inferiori a 200 mg/dl.\nIn uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (N = 357) o simvastatina 80 mg (N = 363) per 2 anni. L’obiettivo primario dello studio era esaminare gli effetti della terapia di associazione ezetimibe/simvastatina sullo spessore dell’intima media (IMT) della carotide rispetto alla monoterapia con simvastatina. L’impatto di questo marcatore surrogato sulla morbilità e la mortalità cardiovascolare non è ancora dimostrato.\nL’endpoint primario, la variazione dell’IMT media di tutti e sei i segmenti carotidei, non è risultato significativamente differente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o simvastatina 80 mg da sola, l’ispessimento dell’intima media è aumentato di 0,0111 mm e 0,0058 mm, rispettivamente, nel corso dello studio di 2 anni (IMT carotidea media basale di 0,68 mm e 0,69 mm, rispettivamente).\nEzetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg ha abbassato il C-LDL, C-totale, Apo B e TG in maniera significativamente maggiore rispetto a simvastatina 80 mg. L’aumento percentuale di HDL-C è stato simile nei due gruppi di trattamento. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state in linea con il suo profilo di sicurezza noto.\nZevistat contiene simvastatina. In due ampi studi clinici controllati con placebo, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; N=4.444 pazienti) e Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 pazienti), sono stati valutati gli effetti del trattamento con simvastatina in pazienti ad alto rischio di eventi coronarici a causa di cardiopatia coronarica, diabete, malattia vascolare periferica, ictus pregresso o altra patologia cerebrovascolare esistente. È stato dimostrato che la simvastatina riduce: il rischio di mortalità totale riducendo i decessi per CHD; il rischio di infarto miocardico e ictus non fatale; la necessità di interventi di rivascolarizzazione coronarica e non coronarica.\nLo studio Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) ha valutato gli effetti del trattamento con simvastatina 80 mg rispetto a 20 mg (follow-up mediano 6,7 anni) sugli eventi vascolari maggiori (MVE; definiti come CHD fatale, MI non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus fatale o non fatale o procedura di rivascolarizzazione periferica) in\n12.064 pazienti con anamnesi di infarto miocardico. Non sono state registrate differenze significative tra i 2 gruppi nell’incidenza di MVE; simvastatina 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. simvastatina 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0.94, IC 95%: 0,88 – 1,01. La differenza assoluta nel livello di C -LDL nei due gruppi nel corso dello studio è stata di 0,35 ± 0,01 mmol/l. I profili di sicurezza sono stati simili nei due gruppi di trattamento, ma l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’1,0% per i pazienti che assumevano simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02% per i pazienti che ricevevano 20 mg. All’incirca metà di questi casi di miopatia si è verificata nel primo anno di trattamento. L’incidenza della miopatia in ciascun anno di trattamento successivo è stata dello 0,1% circa.\nIn uno studio controllato, multicentrico, in doppio cieco, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e superiore) e 106 ragazze post-menarca, dai 10 ai 17 anni di età (età media 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e livelli basali di C -LDL tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe somministrato con 40 mg di simvastatina o 40 mg di simvastatina da sola per le successive 27 settimane ed ezetimibe somministrato con simvastatina in aperto (10 mg, 20 mg o 40 mg) per le 20 settimane successive.\nAlla Settimana 6, ezetimibe somministrato con simvastatina (tutte le dosi) ha ridotto significativamente il C- totale (38% vs. 26%), il C-LDL (49% vs. 34%), l’Apo B (39% vs. 27%) ed il C-non-HDL (47% vs. 33%) rispetto alla simvastatina (tutti i dosaggi) da sola. I risultati relativi a TG e C-HDL- sono stati simili nei due gruppi di trattamento (-17% vs. -12% e +7% vs. +6%, rispettivamente). Alla Settimana 33 i risultati hanno confermato quelli della Settimana 6, e un numero significativamente superiore di pazienti che ricevevano ezetimibe e 40 mg di simvastatina (62%) ha ottenuto il valore NCEP AAP ideale (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) di C -LDL rispetto a coloro che ricevevano 40 mg di simvastatina (25%). Alla Settimana 53, alla fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.\nLa sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici di 10 – 17 anni di età. L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti sotto i 17 anni di età in termini di riduzione della morbilità e della mortalità in età adulta non è stata studiata.\nL’Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ezetimibe/simvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipercolesterolemia (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).\nIpercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)\nÈ stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco di 12 settimane su pazienti con diagnosi clinica e/o genotipica di HoFH. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=14) che ricevevano simvastatina 40 mg al basale. L’aumento della dose di simvastatina da 40 a 80 mg (n=5) ha prodotto una riduzione di LDL-C del 13% rispetto al valore basale ottenuto con simvastatina 40 mg. La co- somministrazione di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe/simvastatina (10 mg/40 mg e\n10 mg/80 mg combinati, n=9) ha prodotto una riduzione di LDL-C del 23% rispetto al valore basale ottenuto con simvastatina 40 mg. Nei pazienti che hanno ricevuto ezetimibe somministrato con simvastatina equivalente a ezetimibe/simvastatina (10 mg/80 mg, n=5), si è registrata una riduzione di C- LDL del 29% rispetto al valore basale ottenuto con simvastatina 40 mg.\nLo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco condotto su 9.438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti sono stati assegnati a ezetimibe/simvastatina 10/20 e 4.620 al placebo, seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni; per il 63% erano maschi, per il 72%% caucasici e per il 23% diabetici, e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) media dei pazienti non dializzati era 26,5 ml/min/1,73 m2. Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il valore medio di C-LDL al basale era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il valore di C-LDL era diminuito del 26% rispetto al placebo con simvastatina 20 mg da sola e del 38% con ezetimibe/simvastatina 10/20 mg.\nIl confronto primario specificato dal protocollo SHARP era un’analisi intent-to-treat degli “eventi vascolari maggiori" (MVE; definiti come MI non fatale o morte per cause cardiache, ictus o qualsiasi tipo di procedura di rivascolarizzazione) solo nei pazienti randomizzati inizialmente ai gruppi ezetimibe/simvastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Le analisi secondarie comprendevano lo stesso endpoint composito per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o all’anno 1) a ezetimibe/simvastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620) nonché ai componenti di questo gruppo composito.\nSecondo l’analisi dell’endpoint primario, ezetimibe/simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo del placebo vs. 639 nel gruppo di ezetimibe/simvastatina), con una riduzione del rischio relativo del 16% (p=0,001).\nIl disegno di questo studio non prevedeva però la valutazione del contributo distinto del monocomponente ezetimibe all’efficacia nel ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD.\nI singoli componenti degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono riportate nella Tabella 3. Ezetimibe/simvastatina ha significativamente ridotto il rischio di ictus e di rivascolarizzazione di qualsiasi tipo, con differenze numeriche non significative a favore di ezetimibe/simvastatina per MI non fatale e morte per cause cardiache.\n(N=4.620) (IC 95%)\nMI non fatale 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12\nMorte per cause cardiache 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38\nIctus di qualsiasi tipo 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038\nRivascolarizzazion e di qualsiasi tipo 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004\nEventi aterosclerotici maggiori (EAM)b 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002\na Analisi intent-to-treat di tutti i pazienti SHARP randomizzati a ezetimibe/simvastatina o placebo al basale o a 1 anno\nb MAE; definito come il valore composito di infarto miocardico non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o rivascolarizzazione di qualsiasi tipo\nLa riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe/simvastatina è stata inferiore tra i pazienti con un valore di C-LDL basale più basso (<2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi alla visita basale rispetto agli altri pazienti, e le riduzioni del rischio corrispondenti in questi due gruppi sono state inferiori.\nLo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, con una durata mediana di 4,4 anni, condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica (AS) asintomatica, documentata da una velocità massima del flusso aortico con misurazione Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Lo studio ha compreso solo pazienti per cui non era ritenuto necessario il trattamento con statine ai fini della riduzione del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere placebo o la co- somministrazione di ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno.\nL’endpoint primario era il valore composito degli eventi cardiovascolari maggiori (MCE), costituiti da morte cardiovascolare, intervento di sostituzione di valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) conseguente a progressione di AS, infarto miocardico non fatale, innesto di bypass coronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ricovero ospedaliero per angina instabile e ictus non emorragico. Gli endpoint secondari principali erano valori compositi di sottogruppi delle categorie di eventi comprese dell’endpoint primario.\nRispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto significativamente il rischio di MCE.\nL’esito primario si è verificato in 333 pazienti (35,3%) del gruppo ezetimibe/simvastatina e in 355 pazienti (38,2%) del gruppo del placebo (rischio relativo nel gruppo ezetimibe/simvastatina 0,96; intervallo di confidenza al 95% tra 0,83 e 1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica si è resa necessaria in 267 pazienti (28,3%) del gruppo ezetimibe/simvastatina e in 278 pazienti (29,9%) del gruppo del placebo (rischio relativo 1,00; IC 95% tra 0,84 e 1,18; p = 0,97). Un numero inferiore di pazienti ha sviluppato eventi cardiovascolari nel gruppo ezetimibe/simvastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (rischio relativo 0,78; IC 95% tra 0,63 e 0,97; p = 0,02), prevalentemente a causa del numero inferiore di pazienti sottoposti a innesto di bypass coronarico.\nIl cancro si è manifestato più frequentemente nel gruppo ezetimibe / simvastatina (105 anziché 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione non è certa, poiché nello studio SHARP, su più ampia scala, il numero totale di pazienti con cancro incidente di qualsiasi tipo (438 con ezetimibe/simvastatina vs. 439 nel gruppo del placebo) non era risultato differente. Inoltre, nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con una nuova neoplasia maligna di qualsiasi tipo (853 nel gruppo ezetimibe/simvastatina vs. 863 nel gruppo della simvastatina) non era significativamente diverso, per cui il risultato dello studio SEAS non è stato confermato da SHARP o IMPROVE-IT.\nAbbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zevistat, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.\nFarmacocinetica di Zevistat\nNon è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa quando ezetimibe è stato somministrato con simvastatina.\nZevistat è bioequivalente alla somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina.\nDopo la somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato a un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) medie si riscontrano dopo 1 – 2 ore per ezetimibe-glucuronide e dopo 4 – 12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, poiché il composto è praticamente insolubile in soluzioni acquose per iniezione.\nLa somministrazione concomitante di cibo (ad alto contenuto di grassi o privi di grassi) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato sotto forma di compresse da 10 mg.\nLa disponibilità del β-idrossiacido attivo nella circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è risultata inferiore al 5%, a conferma dell’ampia estrazione epatica di primo passaggio. I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi.\nRispetto allo stato di digiuno, i profili plasmatici degli inibitori attivi e totali non sono stati influenzati quando la simvastatina è stata somministrata subito dopo un pasto standard.\nEzetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati al 99,7% e all’88-92% alle proteine plasmatiche umane, rispettivamente.\nLa farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina non ha mostrato nessun accumulo di farmaco dopo il dosaggio multiplo. In tutti gli studi farmacocinetici di cui sopra, la concentrazione plasmatica massima degli inibitori è stata registrata tra 1,3 e 2,4 ore post-dose.\nEzetimibe è metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato mediante la coniugazione al glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. In tutte le specie valutate è stato osservato metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma: costituiscono il 10-20% e l’80-90% del farmaco totale nel plasma, rispettivamente. Sia ezetimibe sia ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma, con evidenze di significativo riciclaggio entero-epatico. L’emivita di ezetimibe e di ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.\nLa simvastatina è un lattone inattivo che viene rapidamente idrolizzato in vivo nel β-idrossiacido corrispondente, un potente inibitore di HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo prevalentemente nel fegato; la velocità con cui si verifica nel plasma umano è molto bassa.\nNell’uomo la simvastatina è ben assorbita ed è soggetta ad ampia estrazione epatica di primo passaggio. L’estrazione nel fegato dipende dal flusso sanguigno epatico. Il fegato è la sua sede d’azione primaria, con successiva escrezione degli equivalenti del farmaco nella bile. Di conseguenza, la disponibilità del farmaco attivo nella circolazione sistemica è bassa.\nDopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. Eliminazione\nIn seguito alla somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) nell’uomo, ezetimibe totale rappresentava il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, i livelli di radioattività nel plasma erano scesi sotto il livello di rilevabilità.\nL’acido simvastatinico viene trasportato attivamente negli epatociti dal trasportatore OATP1B1.\nIn seguito alla somministrazione di una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stata eliminata nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco assorbiti escreti nella bile e il farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, in media solo lo 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine sotto forma di inibitori.\nL’assorbimento e il metabolismo di ezetimibe sono simili in bambini e adolescenti (10 – 18 anni) e negli adulti. In base a ezetimibe totale, non vi sono state differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica < 10 anni di età. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia (vedere paragrafo 4.2.)\nLe concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa 2 volte più elevate negli anziani (≥65 anni) rispetto ai giovani (18 – 45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli anziani e nei soggetti più giovani trattati con ezetimibe (vedere paragrafo 4.2.)\nDopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe, l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5 o 6) rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni con dosi multiple (10 mg una volta al giorno) in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7 – 9), l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte il Giorno 1 e il Giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessaria alcuna modifica della posologia. Dal momento che gli effetti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh > 9) non sono noti, ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).\nDopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe a pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media\n≤30 ml/min), l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9) (vedere paragrafo 4.2).\nUn ulteriore paziente di questo studio (post-trapianto renale trattato con diversi farmaci, tra cui la ciclosporina) ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore.\nIn uno studio su pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una singola dose di un inibitore della HMG-CoA reduttasi correlato sono risultate circa doppie rispetto a quelle dei volontari sani.\nLe concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente superiori (20% circa) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C- LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli uomini e nelle donne trattate con ezetimibe.\nPolimorfismo di SLCO1B1\nI portatori dell’allele c.521T>C del gene SLCO1B1 mostrano un’attività di OATP1B1 inferiore. L’esposizione media (AUC) al principale metabolita attivo, l’acido simvastatinico, è il 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell’allele C e il 221% nei portatori omozigoti (CC) rispetto a quella misurata nei pazienti con il genotipo più comune (TT). L’allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo di SLCO1B1 esiste il rischio di aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico, che può a sua volta aumentare il rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).\nAbbiamo visto come Zevistat agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zevistat è un farmaco sicuro?\nZevistat: dati sulla sicurezza\nIn studi di somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati rispetto a quelli osservati durante il trattamento con sole statine. Ciò è attribuito a interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche conseguenti alla co-somministrazione. Negli studi clinici queste interazioni non si sono verificate. Sono state osservate miopatie nel ratto solo dopo l’esposizione a dosi molte volte superiori alla dose terapeutica nell’uomo (circa 20 volte l’AUC della simvastatina e 1.800 volte l’AUC del metabolita attivo). Non è stato dimostrato che la co-somministrazione di ezetimibe abbia influito sul potenziale miotossico della simvastatina.\nIn cani che hanno ricevuto ezetimibe somministrato con statine sono stati osservati alcuni effetti epatici a basse esposizioni (<1 volta l’AUC umana). Sono stati osservati marcati aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST) in assenza di necrosi tissutale. Nei cani che ricevevano ezetimibe somministrato con simvastatina sono stati osservati reperti istopatologici epatici (iperplasia del dotto biliare, accumulo di pigmento, infiltrazione di cellule mononucleate ed epatociti piccoli). Queste alterazioni non sono progredite con l’aumento della durata di somministrazione fino a 14 mesi. Con l’interruzione del farmaco è stato osservato un recupero generale dei test epatici. Si tratta di dati in linea con quelli descritti con gli inibitori di HMG-CoA o attribuiti ai livelli molto bassi di colesterolo ottenuti nei cani in studio.\nLa somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non è risultata teratogena nel ratto. In coniglie gravide sono state osservate un piccolo numero di deformità scheletriche (vertebre caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali).\nIn una serie di saggi in vivo e in vitro, ezetimibe, somministrato da solo o con simvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico.\nGli studi sugli animali sulla tossicità cronica di ezetimibe non hanno identificato organi target di effetti tossici. In cani trattati con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/die) per quattro settimane, la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore compreso tra 2,5 e 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento dell’incidenza di colelitiasi o altri effetto epato-biliari. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota. Non è possibile escludere un rischio litogeno associato all’uso terapeutico di ezetimibe.\nI test sulla cancerogenicità a lungo termine di ezetimibe sono risultati negativi.\nEzetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine, né è risultato teratogeno in ratti o conigli, né ha influito sullo sviluppo prenatale o postnatale. Ezetimibe ha attraversato la barriera placentare di ratti e coniglie gravide trattate con dosi multiple da 1.000 mg/kg/die.\nIn base a studi animali convenzionali di farmacodinamica, di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità, non sussistono altri rischi prevedibili per i pazienti in base al meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha causato malformazioni fetali e non ha avuto effetti su fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.\nConsultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zevistat nella nostra scheda apposita.\nEsaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zevistat\nInterazioni con medicinali ipolipidemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli\nIl rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, è maggiore durante la somministrazione concomitante di simvastatina e fibrati. Esiste inoltre un’interazione farmacocinetica della simvastatina con gemfibrozil che causa l’aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere ìn seguìto, Interazìonì farmacocìnetìche e paragrafì 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).\nI fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile, con conseguente colelitiasi. In uno studio preclinico nel cane, ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile presente nella colecisti (vedere paragrafo 5.3). Sebbene la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo non è nota, la co-somministrazione di Zevistat e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).\nLe raccomandazioni sulla prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella tabella seguente (ulteriori dettagli sono riportati nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).\nInterazioni farmacologiche associate ad aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi\nInibitori potenti di CYP3A4, ad es.\nKetoconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Controindicato con Zevistat\nInibitori della proteasi di HIV (es.\nTelaprevir Nefazodone Cobicistat Ciclosporina Danazolo Gemfibrozil\nAltri fibrati Acido fusidico Non raccomandato con Zevistat\nNiacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die) Per i pazienti asiatici, non raccomandato con Zevistat\nAmiodarone Amlodipina Verapamil Diltiazem Niacina (≥ 1 g/die) Non superare 10/20 mg di Zevistat al giorno\nLomitapide Per pazienti con HoFH, non superare 10/40 mg di Zevistat al giorno\nSucco di pompelmo Evitare il succo di pompelmo durante l’assunzione di Zevistat\nEffetti di altri medicinali su ezetimibe/simvastatina Ezetimibe/simvastatina\nNiacina: In uno studio su 15 adulti sani, l’uso concomitante di ezetimibe/simvastatina (10/20 mg al giorno per 7 giorni) ha causato un leggero incremento delle AUC medie della niacina (22%) e dell’acido nicotinurico (19%) somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e\n2.000 mg per 5 giorni dopo una colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l’uso concomitante di NIASPAN ha incrementato leggermente le AUC medie di ezetimibe (9%), ezetimibe totale (26%), simvastatina (20%) e acido simvastatinico (35%). (Vedere paragrafì 4.2 e 4.4).\nNon sono stati condotti studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina.\nAntiacidi: La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetti sulla sua biodisponibilità. Questa diminuizione della velocità di assorbimento non è ritenuta clinicamente significativa.\nColestiramina: La somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La diminuzione incrementale di C-LDL dovuta all’aggiunta di Zevistat alla colestiramina può essere ridotta da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).\nCiclosporina: In uno studio su otto pazienti sottoposti a trapianto di rene con clearance della creatinina >50 ml/min che ricevevano una dose stabile di ciclosporina, la somministrazione di una singola dose da 10 mg di ezetimibe ha causato un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell’AUC media di ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto di rene con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione totale a ezetimibe superiore di 12 volte rispetto quella dei relativi controlli che ricevevano ezetimibe da solo. In uno studio crossover in due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose da 100 mg di ciclosporina il Giorno 7 ha causato un aumento medio del 15% dell’AUC della ciclosporina (l’intervallo dei valori andava da un calo del 10% a un aumento del 51%)\nrispetto a una singola dose da 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sugli effetti della co-somministrazione di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. La somministrazione concomitante di Zevistat con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).\nFibrati: La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti clinicamente significativi, la co-somministrazione di Zevistat e gemfibrozil è controindicata, mentre la co- somministrazione con altri fibrati non è raccomandata (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).\nLa simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha causato un incremento superiore a 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico.\nLa combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, e lo stesso vale per gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con Zevistat deve essere sospesa (valutando l’uso di una statina alternativa) durante il trattamento. Usare cautela nella combinazione di Zevistat con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).\nFluconazolo: Sono stati segnalati casi rari di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).\nCiclosporina: Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina e Zevistat; pertanto l’uso con la ciclosporina è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato pienamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC dell’acido simvastatinico è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1.\nDanazolo: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo e Zevistat; pertanto l’uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).\nGemfibrozil: Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via di glucuronidazione e/o di OATP1B1 (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata.\nAcido fusidico: Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con le statine. Il meccanismo alla base di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, oppure entrambi) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.\nSe è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per l’intera durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo 4.4.\nAmiodarone: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di amiodarone e simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico è stata segnalata miopatia nel 6% dei\npazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di Zevistat non deve superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con amiodarone.\nVerapamil: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina e verapamil ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 2,3 volte, presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4. La dose di Zevistat non deve quindi superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con verapamil.\nDiltiazem: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 volte all’esposizione all’acido simvastatinico, presumibilmente dovuto all’inibizione del CYP3A4. La dose di Zevistat non deve quindi superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con diltiazem.\nAmlodipina: I pazienti che ricevono amlodipina e il trattamento concomitante con simvastatina mostrano un aumento del rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. La dose di Zevistat non deve quindi superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con amlodipina.\nLomitapide: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può aumentare con la somministrazione concomitante di lomitapide e simvastatina (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Di conseguenza, nei pazienti con HoFH, la dose di Zevistat non deve superare 10/40 mg al giorno in pazienti che ricevono una terapia concomitante con lomitapide.\nInibitori moderati del CYP3A4: I pazienti che assumono altri medicinali con effetti inibitori moderati sul CYP3A4, quando usati in concomitanza con Zevistat, in particolare con le dosi più alte di Zevistat, possono essere a rischio maggiore di miopatia (vedere paragrafo 4.4).\nInibitori della proteina di trasporto OATP1B1: L’acido simvastatinico è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’acido simvastatinico e del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).\nSucco di pompelmo: Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 7 volte. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con somministrazione di simvastatina la sera ha causato un aumento di 1,9 volte. Il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Zevistat deve quindi essere evitato.\nColchicina: Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con danno renale. Si consiglia un attento monitoraggio clinico di questi pazienti se assumono questa combinazione.\nRifampicina: Dal momento che la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a una terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. per il trattamento della tubercolosi) si può assistere a una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica dell’acido simvastatinico è diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.\nNiacina: Sono stati osservati casi di miopatia/rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).\nEffetti di ezetimibe/simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe:\nNegli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e i farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi.\nAnticoagulanti: In uno studio su dodici maschi adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni post-marketing di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti che hanno ricevuto ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione. Se Zevistat viene aggiunto al warfarin o a un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).\nLa simvastatina non ha effetti inibitori sul citocromo P450 3A4. Non si prevede perciò che la simvastatina influisca sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate mediante il citocromo P450 3A4.\nAnticoagulanti orali: In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti con ipercolesterolemia, simvastatina 20-40 mg/die ha potenziato moderatamente gli effetti degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riferito come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore basale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 negli studi su volontari e su pazienti, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di innalzamento dell’INR. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Zevistat e abbastanza frequentemente durante le prime fasi della terapia per garantire che non si verifichino alterazioni significative di questo valore. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile monitorare i tempi di protrombina agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti che ricevono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Zevistat viene modificata o interrotta, va ripetuta la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti.


Avvisi 3 Maggio 2020 – Comunità Pastorale Santo Crocifisso – Meda\nparrocchiemeda 2 Maggio 2020 Avvisi 0 Commenti\nIl tempo pasquale ci invita a vivere nella gioia e nella luce dell’incontro col Risorto. Vi proponiamo per il prossimo periodo alcuni appuntamenti fissi a cui poter partecipare scandendo settimanalmente gli appuntamenti:\nLunedì 4 maggio – ore 21.00 – Commento al Vangelo da parte dei sacerdoti della comunità.\nMercoledì 6 maggio – ore 21.00 – Catechesi da parte di don Claudio sullo Spirito Santo.\nDomenica 10 maggio – ore 10.00 – S.Messa V Domenica di Pasqua in diretta dalla chiesa dell’oratorio S.Crocifisso\nAbbiano iniziato il mese dedicato alla devozione mariana. Diversi momenti durante questo periodo ci daranno modo di pregare e affidarci all’intercessione di Maria. Dopo il primo appuntamento alla Grotta, il prossimo Rosario sarà Venerdì 8 maggio alle 21.00 dalla chiesa di San Giacomo. Sarà possibile seguire il rosario dal Canale YouTube della Comunità Pastorale – COMUNITÀ PASTORALE MEDA (i link di collegamento al canale saranno presenti anche sul sito della Comunità e sulla pagina Facebook dell’OSC)\nIn questo periodo dove le Messe in presenza di fedeli non si possono celebrare, i nostri Sacerdoti celebrano personalmente o a piccoli gruppi tra di loro (secondo le normative vigenti) la Messa feriale in tutte le parrocchie. Diamo la possibilità di continuare l’intenzione di preghiera per le SS. Messe feriali anche in questo momento particolare: ogni Messa ha un valore infinito, e una Messa celebrata in particolare in suffragio di un defunto ha un valore inestimabile. È il più bel regalo che si possa fare a qualcuno che ci ha lasciato!\nPer chiedere informazioni (rispetto alle Messe già intenzionate e alla possibilità di farle celebrare per defunti) è possibile contattare le segreterie delle parrocchie nei seguenti modi:\nS.MARIA NASCENTE psmnmeda@gmail.com – 345 3928628 Sig.ra Tiziana\nS.GIACOMO p_sangiacomo@alice.it – 0362 71635 Segreteria (9.30-10.30 solo mercoledì e sabato)\nS. Messa Calendimaggio\nDal Santuario di Seveso, la Comunità del Centro Pastorale, celebrerà e trasmetterà in diretta la Santa Messa di Calendimaggio in accordo con la Comunità Pastorale di Seveso Domenica 3 maggio 2020 ore 11.00. Sarà possibile seguire la celebrazione, senza concorso di polo, sul Canale YouTube “Santuario S.Pietro da Verona Seveso”.\nPrecedente Articolo precedente: Nuove disposizioni per la celebrazione delle esequie\nSuccessivo Articolo successivo: IV dopo Pasqua – Pastorale giovanile


Asia, due produttori fermano impianti ACN - ChemOrbis.com\nAsia, due produttori fermano impianti ACN\nSecondo fonti di mercato, due produttori dell’Asia, Tongsuh Petrochemical (Corea del Sud) e Asahi Kasei (Giappone) fermeranno gli impianti di ACN nel 2017.\nLa società della Corea del Sud Tongsuh Petrochemical fermerà l’impianto di ACN n. 3 a Ulsan a inizio maggio per manutenzione. L’impianto da 245,000 ton/anno di ACN dovrebbe rimanere inattivo per circa un mese.\nAnche la società del Giappone Asahi Kasei fermerà l’impianto di ACN a Mizushima a inizio maggio per una manutenzione programmata. L’impianto da 200,000 ton/anno rimarrà inattivo per circa 55 giorni.


Corvette Stingray 2020: ora è davvero una supercar - Veloce\nCorvette Stingray 2020: ora è davvero una supercar\nL’ottava generazione della Chevrolet Corvette mantiene le promesse: ha 500 cavalli, il motore al centro e in America partirà da meno di 60mila dollari\nRIVOLUZIONE ANNUNCIATA – Da diversi anni era ormai chiaro che la sportiva americana per eccellenza, la Corvette, avrebbe abbandonato la classica disposizione della meccanica a motore anteriore per una più esotica con il propulsore alle spalle dei passeggeri. Oggi possiamo finalmente ammirare il frutto del lavoro degli ingegneri GM con la ritrovata certezza che nonostante i radicali cambiamenti portati in dote dalla C8, il prezzo di listino sarà, come sempre, più accessibile di quello delle rivali europee. Negli Stati Uniti si parla, infatti, di meno di 60mila dollari per la versione d’ingresso.\nMOTORE CENTRALE E TANTO ALTRO ANCORA – Ogni componente meccanica della ‘Vette’ è stata aggiornata o è completamente nuova. Il V8 aspirato (nome in codice LT2) della variante Stingray eroga 502 cavalli a 6450 giri e 637 Nm di coppia a 5150 giri. Questo 6,2 litri è posizionato più in basso rispetto alle precedenti applicazioni, anche grazie ad una importante novità del sistema di lubrificazione: ora è a carter secco anche sulla variante d’accesso. Viene così eliminata la coppa dell’olio e migliora il rendimento del propulsore nella guida in pista dove la vettura è sottoposta a forti accelerazioni laterali. La trazione è come sempre sulle ruote posteriori, ma a trasferire la potenza al differenziale autobloccante ci pensa un nuovo cambio robotizzato a doppia frizione a otto rapporti, più veloce e intelligente del precedente automatico a convertitore di coppia. L’impianto sterzante è più corto e rigido di prima e grazie al rapporto di sterzata passato da 16.25:1 a 15.7:1, la C8 risponde più velocemente agli imput del guidatore. Anche la geometria delle sospensioni è stata rivista e sono disponibili gli ammortizzatori a controllo elettronico per un comportamento più agile o confortevole alla pressione di un tasto. Il V8 in posizione centrale ha, infine, fatto variare la distribuzione dei pesi, ora maggiormente spostati al posteriore per una migliore trazione in partenza e in uscita di curva. I dati ufficiali sull’accelerazione e la velocità massima non sono stati ancora svelati ma si parla di uno 0 a 100 chilometri all’ora in circa 3 secondi anche per la Stingray.\nDESIGN ESOTICO CON UN TOCCO DI PRATICITÀ – Impossibile confondere la C8 con una delle sue antenate più o meno recenti: il lungo cofano anteriore e la posizione di guida arretrata ‘sulle ruote posteriori’ è parte del passato. L’abitacolo è stato infatti spostato in avanti e il frontale è ora più filante e soprattutto più corto; dona una migliore visibilità e un maggior senso di controllo al guidatore. Aggiornata la tecnologia di bordo con un nuovo sistema multimediale e il cruscotto digitale mentre il design della console centrale è stato semplificato rimuovendo la leva del cambio in favore di alcune piccole levette. Una preoccupazione degli amanti della ‘Vette, rispetto alla nuova generazione, riguardava la capacità di carico del bagagliaio; i tecnici della Chevrolet assicurano, però, che i due vani, uno sotto al cofano anteriore e l’altro dietro il motore, dal volume combinato di 357 litri, offrono spazio a sufficienza per caricare le valigie o le classiche mazze da golf.


MotoGP, Aprilia rilancia per un futuro da protagonista nel Motomondiale | Sky Sport\nMotoGP, Aprilia rilancia per un futuro da protagonista nel Motomondiale\n22 gen 2021 - 18:11\nL'Aprilia è chiamata a una grande sfida nei prossimi mesi. E' imminente l'accordo con Dorna per restare nel Mondiale fino al 2026, per un progetto di lungo periodo con la novità di un team ufficiale a tutti gli effetti a partire dalla prossima stagione. In pista anche un team satellite per la casa di Noale, che raddoppia gli sforzi per rilanciarsi ed essere sempre più competitiva\nPresente e futuro: l’Aprilia nei prossimi mesi è chiamata a una grande sfida. Il reparto corse guidato da Massimo Rivola sta mettendo le basi per un rilancio atteso da quando la casa di Noale è tornata in MotoGp nel 2015. Il primo passo sarà l’imminente rinnovo dell’accordo con la Dorna per rimanere nel motomondiale per i prossimi 5 anni, dal 2022 al 2026. Un progetto di lungo periodo, quindi, con la novità che dalla prossima stagione l’Aprilia sarà un team ufficiale a tutti gli effetti, non contando più sul supporto del Team Gresini. Dal punto di vista tecnico, la nuova RS-GP che ha debuttato nel 2020 ha mostrato un buon potenziale ma i margini di miglioramenti possono e devono essere ancora più consistenti.\nLa novità più importante del prossimo ciclo però sarà la presenza in griglia di un team satellite Aprilia che porterà così in pista altre due moto. La decisione deve essere ancora ufficializzata, ma l’intenzione di Rivola è di raddoppiare gli sforzi perché come la Ktm ha mostrato, avere due moto in più significa avere il doppio dei dati, uno sviluppo tecnico più veloce e magari anche creare una filiera per giovani piloti. Senza dimenticarsi del presente, ora bisogna lavorare su questa stagione per costruire una base solida per il rilancio nel prossimo futuro.


Padova Pride Village. Ai nastri di partenza la XV edizione\nHome News Padova Pride Village. Ai nastri di partenza la XV edizione\n8 Giugno 2022 8 Giugno 2022 News / Padova Pride Village\nVenerdì 10 giugno grande cerimonia di apertura del Padova Pride Village con Anna Dello Russo e il concerto live di Arisa. Sabato 11 si festeggia il World Gin Day con Federico Illesi. Ospite del talk Francesca Fagnani, conduttrice della trasmissione di RAI2 “Belve”. Per tutto il weekend si balla nei due dancefloor del Festival. Super star djs sabato notte il duo Merk & Kremont.\nPadova Pride Village: il programma di venerdì 10 giugno con Anna Dello Russo e Arisa\nLa festa continua anche sabato 11 giugno con Federico Illesi, Francesca Fagnani e Merk & Kremont\nLa festa continua sabato 11 giugno, data che coincide con World Gin Day, appuntamento che si tiene ogni anno il secondo sabato di giugno e nasce per celebrare il gin a livello globale. Per onorare l’iconico distillato e i suoi molti utilizzi nel modo dei cocktail, il Pride Village ospiterà sul proprio palco Federico Illesi, autore di “Crazy Gin. Storie e curiosità sul distillato e sui suoi cocktail più famosi” (Trenta Editore).\nIl volume racconta in modo semplice e senza troppe divagazioni la scoperta del gin e della tonica fino ad arrivare ai nostri giorni, passando per l’avventura di questi ingredienti attraverso secoli di fortune alterne. Non può mancare ovviamente un ricco ricettario e un vademecum alla preparazione del perfetto “Gin Tonic”.\nDj set per tutti i gusti\nAnche gli amanti della disco non rimarranno delusi. Protagonista del dancefloor esterno sarà Dee Dj i cui set mescolano le sue radici house con un pizzico di pop, tech ed elettronica. Dopo l’opening act di Mike More, special guest del palco interno saranno Merk & Kremont duo italiano incluso nella classifica annuale “Top 100 DJ” stilata dalla rivista DJ Mag.\nApprezzati da artisti del calibro di Avicii, Steve Angello, Hardwell e Nicky Romero, nel corso della loro carriera hanno collaborato, tra gli altri, con Bob Sinclar, nel remix di Someone who needs me. Hanno prodotto brani di successo per Rovazzi, Il Pagante, Ghali e Gianluca Vacchi. Il loro singolo Hands Up, in collaborazione con i DNCE, è stato certificato disco di platino dalla FIMI.\nI ticket di accesso potranno sempre essere acquistati all’arrivo in Fiera, all’ingresso, il giorno stesso. Grazie alla collaborazione con Ticketmaster, sono disponibili anche in versione “prevendita saltafila” online all’indirizzo: https://www.ticketmaster.it/artist/padova-pride-village-biglietti/1133393\nPrevious PostCUCUFESTIVAL XII Edizione\nNext PostA Caorle La Luna nel Pozzo sorge in anteprima


Arriva la penultima settimana di eventi al Porto della Maremma - PuntoZip\nAltri eventi in programma per il penultimo week-end de Le Sere al Porto 2019, l’evento organizzato dal Porto della Maremma con il sostegno del Comune di Grosseto. Tutti gli spettacoli sono a ingresso libero e condotti da Davide Braglia e Valentina Cannavacciuolo.\nVenerdì 23 serata #dance, con la scuola di ballo Buena Vista di Katia Falcucci, Rodolfo Fiorillo e Eleonora Fiorillo, che tornerà a esibirsi sul palco del Porto della Maremma con i balli caraibici. Sul palco della Maremma tornano i balli caraibici per una serata che vedrà il massimo coinvolgimento del pubblico. Si esibiranno gli allievi della scuola e lo spettacolo prevedrà un susseguirsi di esibizioni che spaziano dalla bachata alla salsa e alla kizomba. La serata prevede inoltre momenti d’interazione con il pubblico e degli spettatori, che saranno coinvolti in una mini-lezione di bachata, salsa e cha cha cha. Attiva dal 2003, Buena vista è una delle prime scuole di danze caraibiche di Grosseto che, tra l’altro, è l’unica a vantare una forte partecipazione alle competizioni agonistiche di balli caraibici.\nSabato 24 la serata #family, dedicata ai più piccoli e alle loro famiglie, si aprirà già alle 21 con gli antichi giochi giganti in legno. La terrazza del Porto della Maremma sarà allestita con gli speciali giochi giganti, in legno di “Bandus – ludobus della Maremma”, un pulmino carico di giochi e attrezzature in grado di trasformare qualsiasi luogo in un posto dedicato al divertimento e all’intrattenimento per grandi e piccoli: da tangram a molky, da carrom ai giochi di abilità e, ancora, giochi astratti dell’antichità, romani e etruschi. Seguirà alle 21.45 lo spettacolo di teatro dei burattini, che sarà messo in scena dalla compagnia dell’Antico teatro dei burattini. Protagonista della serata: Simone il coniglio, il personaggio dei cartoni animati che ha riscosso maggiore successo quest’anno. Non mancherà, infine, il Dj set che sarà allestito al locale Il Gabbianino, per ballare fino a notte fonda.\nDomenica 25 il Porto della Maremma dà appuntamento per la serata #LiveMusic che rende omaggio a un dei più grandi cantautori italiani: Lucio Battisti. In scena alle 21.45 una formazione interamente grossetana, per il concerto tributo “Ci ritorni in mente”, una serata con i grandi successi di Battisti tutta da cantare. Alla voce, Paolo Tenerini, noto cultore di Lucio Battisti e dal timbro vocale incredibilmente simile al noto cantante. Alla chitarra, sarà presente Paolo Mari, uno dei principali chitarristi del territorio maremmano. E infine, la formazione sarà arricchita da uno special guest, che conferirà al trio un arrangiamento affascinante ed elegante: suonerà con Mari e Tenerini, Alessandro Golino, noto violinista che ha suonato in passato con artisti del calibro di Massimo Ranieri, Gianni Togni e tanti altri.\nImbavagliati: il cortometraggio “Giorgio” chiude la manifestazione\nArticolo successivo Stasera in TV: Barcellona e le sue rarità artistiche\nArticolo precedente Stasera in TV: in prima visione “Sole Cuore Amore”, un’amicizia tra due giovani donne in una città bella e dura come Roma


"Se arrivi vivo a Lampedusa dipende solo da Dio". La storia di Almamy, da profugo ad "angelo" dei migranti - TSD Tv Arezzo\n“Se arrivi vivo a Lampedusa dipende solo da Dio”. La storia di Almamy, da profugo ad “angelo” dei migranti\n02/12/2014 / Redazione / Blog, Kuwakaribisha, Notizie\nAlmamy viene dal Mali e collabora con l’Associazione culturale Bangladesh di Arezzo. Con i suoi occhi ha visto l’Italia da un barcone, un miraggio diventato realtà. Sulla sua pelle ha vissuto i drammi e le paure di chi fa rotta verso Lampedusa. In fuga prima dal Mali e poi dalla Libia incendiata dalla guerra. “Se si esce vivi o morti da un viaggio come questo dipende solo da Dio”, racconta Almamy.\nLa sua storia è protagonista della prima puntata di “Kuwakaribisha – Gente di qua”, la nuova rubrica di TSD, curata da Lorenzo Canali, che racconta storie d’integrazione. “Non è mai facile scegliere d’intraprendere quella traversata – spiega Almamy – chi la compie non ha altra scelta, non ha più nulla da perdere”. Oggi Almamy si è ben integrato ad Arezzo e aiuta i nuovi migranti appena arrivati in Città. “Amo aiutare le persone. Non importa il colore della loro pelle”, racconta.\nIl primo consiglio da dare a chi arriva in Italia? Avere pazienza. “Ce ne vuole molta per avere i documenti e per trovare un lavoro”.\n“Arezzo è una città in cui vivo bene, ma non so se il mio futuro sarà qua”, spiega Almamy. “C’è ancora troppa diffidenza per le persone di colore. Tante volte mi è capitato di salutare persone per strada e di non essere ricambiato”.\nUn pensiero anche al Mali, la sua patria lontana. “Sono molto preoccupato per il futuro del mio Paese. Pochi giorni fa il nostro ministro ha visitato l’Italia e ha affermato che in Mali non c’è guerra. Non è vero. In Mali ancora oggi si combatte e la gente muore. Chi sostiene il contrario dice soltanto una bugia”.


Gravidanza ai tempi della pandemia - The Womoms\nCosa potrebbe mai offuscare quello per molte donne e è uno dei momenti più belli? Cosa può esserci di più difficile dal dover già affrontare una gravidanza arcobaleno? La Pandemia.\nL’OMS ha valutato questo focolaio 24 ore su 24 e siamo profondamente preoccupati sia dai livelli allarmanti di diffusione e gravità, sia dai livelli allarmanti di inazione. Abbiamo quindi valutato che COVID-19 può essere caratterizzato come una pandemia. Pandemia non è una parola da usare con leggerezza o disattenzione.”\nNe parla tutto il mondo, ormai è impossibile non guardare in faccia la realtà, mentre ascolto le parole in televisione cerco di proteggerti perché da 5 mesi ti considero il tesoro più importante e da oggi 11 marzo sei ancora più indifeso.\nTutto avrei immaginato in questi nove mesi di gravidanza tanto attesa, ma la pandemia proprio non me l’aspettavo amore mio.\nInizia la caccia alle mascherine, senza quelle non mi fanno alcun esame o visita, tutto annullato.\nQui a Bergamo sembrano introvabili, nemmeno a pagarle oro, in poche settimane abbiamo migliaia di casi positivi al Coronavirus, senza contare le persone che vengono curate a casa senza tampone.\nLe ambulanze non ce la fanno ad arrivare in meno di tre ore, gli ospedali sono pieni, la gente viene messa persino nei corridoi degli ospedali, i medici e gli infermieri sono letteralmente al fronte e chi viene portato in ospedale ci va con il magone perché non sa se rivedrà i suoi cari, qui Marzo è un mese che non dimenticheremo mai.\nUn mese in cui ti svegli con il suono delle sirene e vai a letto ancora con le ambulanze che non smettono di suonare, preghi soltanto che non capiti alla tua famiglia , ma alla tua famiglia in senso stretto perché purtroppo tutti a Bergamo hanno almeno un parente affetto da Coronavirus, chi lo zio, chi il cugino, chi il nonno, chi il proprio padre… Un mese davvero difficile in cui affrontare una gravidanza sembra impossibile, cerco di essere ottimista, ma il cielo è grigio più che mai, quel nostro arcobaleno diventa ormai un simbolo per tutta Italia, ovunque spuntano arcobaleni al grido di #andràtuttobene e #iorestoacasa, ma non basta.\nA fine marzo in Lombardia i morti sono 7.199, i casi positivi oltre 43.000 , solo in Bergamo 8.803\nSono numeri che non dimenticheremo mai, perchè molta gente ha visto per l’ultima volta un parente portato via dall’ambulanza e non è più tornato a casa se non le ceneri.\nNon ci sono parole per descrivere quello che abbiamo vissuto qui, la paura di una telefonata, della tosse, della febbre, ogni minimo sintomo crea panico e la gente si appiglia a qualsiasi speranza pur di rivedere i propri cari.\nE tu sei lì, ti culli al caldino e al sicuro, credimi la mamma sta facendo il possibile per non ammalarsi, soprattutto per te ed i tuoi fratellini…\nLa Pasqua è vicina, è strano perché per la prima volta i tuoi fratellini non vedranno i nonni. Da fine febbraio li vedono solo tramite skype e iniziano a chiedersi quando potranno ricominciare a rivederli, cerco di spiegare che ci vorrà ancora molto tempo, ma che almeno i nonni stanno bene e già poterli salutare dal computer è un privilegio che non tutti ancora hanno. Cerco di dire ai nonni di stare a casa il più possibile così quando arriverai tu a Luglio potrai conoscerli !\nLa pancia cresce, tu cresci e la quarentena sicuramente influisce perché senza rendermene conto metto 9 kg e capisco che mancano ancora tre mesi, devo darmi una regolata, ma sono incinta e non posso nemmeno consolarmi con il cibo, ogni tanto ci penso e mi chiedo se ho sbagliato i tempi, se dovevo aspettare, ma poi capisco che TU dovevi arrivare proprio ora.\nMentre scrivo queste parole stai facendo le capovolte nella pancia, sei così spensierato che mi sento in colpa, ma sono fiduciosa che a luglio qualcosa migliorerà..sarai quell’arcobaleno a inizio luglio che riporterà il sereno\ngravidanza pandemia settimo mese


Energie rinnovabili Archivi - lanotiziaweb.it\nRinnovabili, siglato ufficialmente il protocollo d’intesa con La Sapienza\nPubblicato 21 Giugno 2011 - 12:22 da Redazione\nIeri la firma a Palazzo di Città con il centro di ricerca dell’ateneo romano. Verrà elaborato un Piano di sviluppo energetico basato sull’applicazione di soluzioni sostenibili per l’ambiente. Il Sindaco Giannatempo: “Una partnership di questo tipo può offrire diverse opportunità”.\nLo sviluppo di politiche locali di efficientamento energetico e riduzione dei costi energetici, e la promozione e supporto sul territorio di attività imprenditoriali di green economy. Sono gli obiettivi che l’Amministrazione Comunale intende raggiungere attraverso la collaborazione con il C.I.T.E.R.A., il Centro di ricerca interdisciplinare territorio edilizia restauro ambiente) dell’Università La Sapienza di Roma, partita ieri con la firma di un apposito Protocollo d’Intesa. Il perno di questo accordo – la convenzione ha la durata di un anno – è l’elaborazione di un piano di sviluppo per il territorio attraverso l’applicazione di soluzioni sostenibili per l’ambiente e l’energia. “L’ obiettivo è migliorare la nostra efficienza energetica attraverso una maggiore e migliore utilizzazione delle fonti energetiche rinnovabili, come fotovoltaico ed eolico – spiega il Sindaco Antonio Giannatempo –. Per centrare l’obiettivo e rispettare i parametri fissati in questo senso dall’Unione Europea abbiamo deciso di avvalerci della preziosa consulenza di un centro di ricerca divenuto ormai un importante punto di riferimento per enti locali, ministeri ed associazioni di imprenditori. Siamo felici delle opportunità che una collaborazione di questo tipo può offrirci”. Si punterà sulla formazione, sulla ricerca scientifica e l’organizzazione di eventi di carattere didattico e scientifico; previsti stage, tirocini formativi pre e post lauream, dottorati di ricerca e master.\n“Il Protocollo d’ Intesa – spiega l’assessore all’Ambiente Stefano Palladino – è un passaggio importante sotto diversi punti di vista. E’ questo, a nostro avviso, il momento giusto per decidere come impiegare al meglio le fonti energetiche rinnovabili, regolamentandone l’uso nella nostra città e nel nostro territorio, che per ventosità ed irraggiamento solare rappresenta un unicum in Italia. La nostra idea è realizzare una rete di impianti produttori di energia da fonti rinnovabili che si basa sul concetto di generazione distribuita. Si tratta, in sostanza, di impianti in grado di rendere autosufficienti dal punto di vista energetico abitazioni e capannoni industriali”.\nArchiviato in:Evidenza, Politica Contrassegnato con:Amministrazione, Cerignola, Energie rinnovabili Leggi tutti gli articoli di Redazione\nLunedì prossimo partirà la collaborazione con il centro di ricerca dell’ Università La Sapienza di Roma. Obiettivo, l’elaborazione di un Piano di sviluppo energetico basato sull’ applicazione di soluzioni sostenibili per l’ambiente. Il Sindaco Giannatempo: “Una partnership di questo tipo può offrire diverse opportunità”.\nL’ Amministrazione Comunale firmerà lunedì prossimo, 20 giugno, un Protocollo d’ Intesa con il C.I.T.E.R.A. (Centro di ricerca interdisciplinare territorio edilizia restauro ambiente) dell’Università La Sapienza di Roma, riguardante l’elaborazione di un piano di sviluppo per il territorio attraverso l’applicazione di soluzioni sostenibili per l’ambiente e l’energia.. “L’ obiettivo è migliorare la nostra efficienza energetica attraverso una maggiore e migliore utilizzazione delle fonti energetiche rinnovabili, come fotovoltaico ed eolico – spiega il Sindaco Antonio Giannatempo –. Per centrare l’obiettivo e rispettare i parametri fissati in questo senso dall’Unione Europea abbiamo deciso di avvalerci della preziosa consulenza di un centro di ricerca divenuto ormai un importante punto di riferimento per enti locali, ministeri ed associazioni di imprenditori. Siamo felici delle opportunità che una collaborazione di questo tipo può offrirci”. Si lavorerà sul terreno della formazione, della ricerca scientifica e dell’organizzazione di eventi di carattere didattico e scientifico. Si pensa, proprio per dare corpo alla possibilità di formare figure specializzate in questo settore, di promuovere stage e tirocini formativi pre e post lauream, dottorati di ricerca e master.\n“La partita che si gioca sulle cosiddette fonti alternative può cambiare i destini della nostra città- dice l’assessore all’Ambiente Stefano Palladino –. Puntiamo a realizzare una rete di impianti produttori di energia da fonti rinnovabili che si basa sul concetto di generazione distribuita, vale a dire che ogni abitazione, ogni immobile, ogni capannone industriale saranno dotati di impianti in grado di renderli autosufficienti dal punto di vista energetico e tali da mettere a disposizione degli altri utenti l’energia prodotta in eccesso”.\nSecondo Giannatempo, “se vogliamo far fare un salto di qualità alla nostra città e renderla più moderna, dobbiamo spingere in questa direzione, vale a dire sfruttare le risorse del nostro clima, come il sole e il vento. Al tempo stesso, però, stiamo agendo in modo oculato: vogliamo evitare possibili scempi paesaggistici delle nostre campagne, per esempio contrastando l’installazione di un numero spropositato di pale eoliche di grandi dimensioni in determinate aree del nostro territorio. Dobbiamo tutelare la bellezza dei nostri ambienti rurali, insomma; nel risolvere un problema non dobbiamo crearne altri”.\nArchiviato in:Evidenza, Politica Contrassegnato con:Cerignola, Energie rinnovabili, protocollo d'intesa Leggi tutti gli articoli di Redazione


Armonizzazione Contabile: come gestire le entrate vincolate?\nLa Corte dei conti, Sezione delle Autonomie, ha emanato la delibera del 19 novembre 2015: linee di indirizzo in tema di gestione di cassa delle entrate vincolate e destinate alla luce del d.l. n. 267/2000 e del d.lgs. n. 118/2011, modificato ed integrato dal decreto legislativo 10 agosto 2014, n. 126.\nCon la deliberazione n. 4/2015 la Sezione delle autonomie ha dettato le prime linee di orientamento in merito alla fase di avvio del processo di armonizzazione del sistema di contabilità degli enti territoriali. Il percorso per la compiuta realizzazione di questa riforma si preannuncia non facile, e la Corte dei conti è chiamata, nell’ambito delle sue attribuzioni, a seguirne l’attuazione.\nAlle Sezioni regionali di controllo, pertanto, spetta l’oneroso compito di monitorare la corretta applicazione delle rinnovate regole e alla Sezione della autonomie compete, nell’esercizio delle sue funzioni di coordinamento, l’adozione di linee di orientamento che garantiscano un uniforme comportamento da parte delle Sezioni regionali di controllo e che guidino nell’attività dei revisori dei conti.\nUn tema di particolare rilevanza, che sta emergendo nel momento di transizione tra la vecchia e la nuova disciplina, riguarda le entrate vincolate, con particolare riferimento alla gestione di cassa e ai riflessi sul risultato di amministrazione. Profili che, in ultima analisi, incidono sulla nodale questione della corretta rappresentazione della situazione finanziaria dell’ente e della salvaguardia degli equilibri di bilancio.\nL’esame della tematica, avviato nell’adunanza del 23 ottobre 2015, è stato rinviato all’adunanza odierna, all’esito della quale è stata assunta la presente deliberazione. Si stabilisce, pertanto, di adottare le unite linee di indirizzo – che costituiscono parte integrante della presente deliberazione – in tema di gestione di cassa delle entrate vincolate e destinate alla luce della disciplina dettata dal decreto legislativo 18 agosto 2000, n. 267, recante il “Testo unico delle leggi sull’ordinamento degli enti locali” e del decreto legislativo 23 giugno 2011, n. 118, recante “Disposizioni in materia di armonizzazione dei sistemi contabili e degli schemi di bilancio delle Regioni, degli enti locali e dei loro organismi, a norma degli articoli 1 e 2 della legge 5 maggio 2009, n. 42”, modificato ed integrato dal decreto legislativo 10 agosto 2014, n. 126.\nL’unità del bilancio nella nuova formulazione dei principi generali di cui all’allegato 1 al d.lgs. n. 118/2011, viene declinato nelle proposizioni di diritto secondo le quali “è il complesso unitario delle entrate che finanzia l’amministrazione pubblica e quindi sostiene così la totalità delle sue spese durante la gestione.\nLe entrate in conto capitale sono destinate esclusivamente al finanziamento di spese di investimento. I documenti contabili non possono essere articolati in maniera tale da destinare alcune fonti di entrata a copertura solo di determinate e specifiche spese, salvo diversa disposizione normativa di disciplina delle entrate vincolate”.\nElementi di chiarezza emergono, anche, all’esito della ricostruzione del quadro normativo, dal quale si evince che la disciplina degli incassi vincolati degli enti locali dopo l’“armonizzazione”, pur conservando i tratti fondamentali di quella antecedente al d.lgs. n. 118/2011 come modificato dal d.lgs. n. 126/2014, fa registrare aggiunte al testo delle relative norme che convergono verso una più sicura individuazione delle entrate vincolate oggetto della specifica disciplina che ne occupa.\nIn particolare, nell’art. 180, comma 3 che codifica gli elementi descrittivi degli ordinativi di incasso, alla lettera d), laddove il vecchio testo faceva riferimento “agli eventuali vincoli di destinazione”, il nuovo testo puntualizza: “gli eventuali vincoli di destinazione delle entrate derivanti da legge, da trasferimenti e da prestiti”. Corrispondentemente, per quanto riguarda i mandati di pagamento, l’art. 185, comma 2, lettera i), precisa che tra gli elementi che lo sostanziano devono essere indicati “il rispetto degli eventuali vincoli di destinazione stabiliti per legge o relativi a trasferimenti o ai prestiti”.\nQueste puntualizzazioni hanno valore di una sostanziale tipizzazione delle fattispecie, quanto meno con riferimento alla fonte del vincolo. Solo con riferimento a queste tipologie di entrate operano i limiti di utilizzo, con obbligo di ricostituzione entro l’anno, prescritti dal combinato disposto degli artt. 195 e 222 del TUEL, e nel rispetto della peculiare procedura prevista.\nPer consultare il testo completo del documento potete scaricare il file in allegato a questo articolo.\nFonte: Corte dei Conti - Sezione delle Autonomie


"Antonino Scopelliti era un magistrato tra i pochi del nostro Paese a vestire ripetutamente i panni di Pubblico Ministero nei più importanti processi dell’Italia della Prima Repubblica: dal primo processo Moro, a quello per l’omicidio del giudice Rocco Chinnici, alla strage di Piazza Fontana, a quella del Rapido 904, all’uccisione del Capitano Basile, al sequestro dell’Achille Lauro, ai processi Piromalli, De Stefano, Mammoliti, fino a quelli contro la Nuova Camorra Organizzata". E’ quanto scrive il Presidente del Movimento antimafia ’Ammazzateci Tutti’, Aldo Pecora, in un editoriale per ’Il Quotidiano della Calabria’ in occasione del diciottesimo anniversario dall’uccisione del giudice calabrese.\nPecora, auspicando nuovamente in una riapertura delle indagini sul delitto Scopelliti, insiste sulla pista dell’ipotetico patto di sangue tra Cosa Nostra e ’Ndrangheta per uccidere Scopelliti, patto sul quale era basato l’impianto accusativo del processo in Corte d’Assise contro Riina, Provenzano ed i boss della ’cupola’.\n"L’accordo - scrive il presidente del movimento antimafia - si sarebbe potuto suggellare anche senza spargimenti di sangue, o almeno i calabresi avrebbero potuto dimostrare la loro lealtà ai siciliani anche solo convincendo Antonino Scopelliti ad ’aggiustare’ la requisitoria del Maxi in direzione favorevole a Cosa Nostra".\n"E Scopelliti - conclude Pecora - era uno di quei magistrati che non distruggeva il lavoro profuso dai colleghi nei processi di prime cure e di appello. Al contrario, diverse sue requisitorie non ebbero accoglimento da parte del Presidente della Prima sezione penale della Corte di Cassazione Corrado Carnevale, come quella del processo per la strage del Rapido 904".


Bed & Breakfast San Domenico, Centro Siena\nBed & Breakfast San Domenico, Centro\nBed & Breakfast San Domenico, Centro - Via della Sapienza, 39\nTel. 0577 46348, 347 87166673 - Fax. 0577 46348\nResidenza San Domenico è un Bed & Breakfast situata in pieno centro storico di Siena a pochi passi dalla Basilica di San Domenico e dalla famosa Piazza del Campo, vicinoe dallo Stadio Comunale "Artemio Franchi" che peraltro offre un ampio e funzionale parcheggio. La struttura offre ospitalità in 6 camere matrimoniali, tutte luminose, da alcune delle quali si gode di una stupenda vista panoramica sulla città e sono tutte dotate di bagno privato.\nGli arredi curati e i decori dei soffitti creano un'atmosfera calda e accogliente, integrata dalla funzionalità del gioco di piani proposta dai soppalchi corredati di divani letto, ideale per coppie e famiglie con bambini.\nLa sua posizione la rende ideale sia per chi viene a Siena per lavoro, sia per chi vuole visitare la città godendone a pieno l'atmosfera storica e culturale. Le 6 camere, arredate con eleganza e cura del particolare, sono dotate di un bagno con doccia, di un comodo angolo cottura attrezzato di stoviglie, lavello, fornelli e forno elettrici per preparare pasti e di un soppalco con possibilità di letto aggiunto che permettono ospitalità anche a nuclei familiari di quattro persone o di soggiorno per studio.\nDelle camere 4 (formula standard) affacciano in Via della Sapienza, tradizionale ingresso della zona pedonale dello shopping e 2 (formula superior) offrono una vista ineguagliabile per vivere le intense emozioni di una città da sogno.\n• 6 camere doppie\nDa Roma: dall'autostrada A1 uscita "Valdichiana-Bettolle-Sinalunga". Seguire le indicazioni per la superstrada Bettolle-Siena. Dopo circa 50 km, alla fine della superstrada, immettersi a destra sulla tangenziale ovest di Siena. Uscita Siena ovest - Strada di Pescaia. Seguite la Strada di Pescaia in direzione centro e al semaforo svoltate a destra in Via Cesare Battisti. Svoltate a sinistra in Via Monte santo e immettetevi, svoltando a destra su Via Vittorio Veneto che seguite fino ad arrivare al parcheggio dello Stadio Artemio Franchi. Dal parcheggio sono pochi passi a piedi sulla via che scende dalla Piazza san Domenico (Via della Speranza, 39).\nDa Firenze: dall'autostrada A1 uscita "Firenze Certosa". Seguire le indicazioni per la superstrada Firenze-Siena. Passate le uscite di Siena nord e Siena Acquacalda e uscite a Siena ovest - Strada di Pescaia. Seguite la Strada di Pescaia in direzione centro e al semaforo svoltate a destra in Via Cesare Battisti. Svoltate a sinistra in Via Monte santo e immettetevi, svoltando a destra su Via Vittorio Veneto che seguite fino ad arrivare al parcheggio dello Stadio Artemio Franchi. Dal parcheggio sono pochi passi a piedi sulla via che scende dalla Piazza san Domenico (Via della Speranza, 39).


Olio siero viso Natyr Archives ~ Mandorla Beauty\nTag: Olio siero viso Natyr\nMondo Bio e Naturale: Pelle luminosa come le stelle? C’è l’Olio Siero Viso di Natyr\nPubblicato 21 Dicembre 2020 20 Dicembre 2020 da mandorlabeautyLascia un commento\nDicono che la notte porta consiglio. Se ci portasse anche una pelle luminosa come le stelle che brillano nel cielo? Basta scegliere i prodotti giusti, come l’Olio Siero Viso della linea cosmetica Natyr di Altromercato. Un booster rivitalizzante ricco di vitamine per dare alla nostra pelle una nuova luce e risvegliarci radiose proprio come le stelle.\nContinua a leggere “Mondo Bio e Naturale: Pelle luminosa come le stelle? C’è l’Olio Siero Viso di Natyr” →\nCategorie Mondo Bio, Olio per il Viso•Tags Altromercato, Altromercato cosmetici Natyr, cosmesi equo solidale, Natyr, Natyr Night Blooming, Olio siero viso Natyr, opinione, opinioni, recensione, recensioni, review