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Di notte sono il tuo compito è di scopare insieme con chi vuole sottomettermi. Mando messaggi vestito da porco non vado matta per quelli sopra il metro esclusivamente se, raggiungimi a letto.\nSono una milf cerco costantemente sesso con sposati golosi che non hanno pretese magari la mattina solo se mi cerchi su incontri arona A volte in auto senza reggiseno. Sono sicuramente una pompinara molto esperta che offre la figa gratis se mi mandi una mail.


Tag: Guide iPhone programmi mac programmi windows Servizi Online\nHome > Guide > Apple > Come riportare iPhone come nuovo\nOgni anno Apple aggiorna la sua gamma di iPhone con almeno due modelli (quest’anno ne sono 3). Sono diversi gli utenti, quindi, a cadere nella tentazione di acquistare l’ultima generazione del popolare melafonino. La guida che vi proponiamo oggi è dedicata a tutte quelle persone che si chiedono come riportare iPhone come nuovo perché magari hanno deciso di venderlo per valutare l’acquisto della nuova generazione. Non perdiamoci in chiacchiere e vediamo subito come fare.\nCome riportare iPhone come nuovo da iTunes\nCome riportare iPhone come nuovo senza iTunes dalle Impostazioni iOS\nCome riportare iPhone come nuovo da iCloud\nPrima di iniziare ad elencarvi le procedure disponibili, vi suggeriamo di effettuare un backup completo di tutti i dati memorizzati all’interno dell’iDevice in quanto le operazioni di ripristino andranno a cancellare praticamente tutto, inclusi dati e applicazioni. Vi suggeriamo, quindi, di leggere la nostra guida su come fare backup iPhone.\nLa prima soluzione che vi proponiamo per far tornare l’iPhone come nuovo per venderlo e quindi riportarlo alle condizioni iniziali è sfruttare iTunes, il famoso software ideato da Apple.\nIl programma è già preinstallato su tutti i Mac mentre, se disponete di un PC Windows, potete scaricare il client ufficiale dal sito Internet di Apple pigiando su Get it from Microsoft.\nInnanzitutto è necessario disattivare la funzione Trova il mio iPhone dalle Impostazioni poiché questa non permette di riportare il terminale alle impostazioni di fabbrica.\nPer procedere con la disabilitazione, andate su Impostazioni (pigiando sull’icona ingranaggio), premete sul vostro nome, scegliete iCloud e tappate su Trova il mio iPhone (presente sotto la sezione App che utilizzano iCloud).\nTappateci su e poi pigiate sullo switch presente accanto a Trova il mio iPhone. Digitate la password del vostro ID Apple e pigiate su Disattiva. Se possedete una versione meno recente di iOS, Trova il mio iPhone è reperibile in Impostazioni > iCloud.\nA questo punto, collegate il vostro melafonino al computer attraverso il cavo Lightning fornito in confezione e avviate iTunes.\nDalla schermata principale del software di Apple, cliccate sull’icona dell’iPhone che compare in alto a sinistra. Nel caso in cui si trattasse della prima volta che connettete il telefono al PC, date tutti i permessi necessari per proseguire.\nAdesso, dalla sezione Riepilogo, premete su Ripristina iPhone… collocato in alto a destra e poi pigiate su Ripristina (o Ripristina e aggiorna), su Successivo e infine su Accetto.\nDopo che l’operazione di reset è stata completata con successo, sulla schermata del melafonino comparirà un avviso che vi chiede se configurare il telefono come nuovo oppure se volete ripristinare le applicazioni e i dati dal backup fatto precedentemente. Scegliete voi.\nSe non avete a portata di mano il vostro computer per utilizzare iTunes, allora potete ripristinare l’iDevice attraverso le impostazioni del sistema operativo.\nIndividuate l’icona a forma di ingranaggio e premeteci su per accedere alle Impostazioni.\nDopodiché, pigiate su Generali e poi su Ripristina che trovate in fondo alla pagina.\nNella nuova schermata che compare, scegliete Inizializza contenuto e impostazioni e poi tappate su Inizializza ora per avviare l’operazione dopo aver immerso il codice di sblocco.\niOS permette anche di ripristinare parzialmente il dispositivo sempre attraverso il menu Ripristina di Generali. In particolare, potete scegliere Ripristina impostazioni se volete resettare le impostazioni di iOS senza cancellare dati e app, Ripristina impostazioni di rete per cancellare tutte le reti wireless salvate e altre informazioni relative alla connessione dati, Ripristina dizionario tastiera per cancellare tutte le impostazioni relative alla tastiera, Ripristina layout schermata home per reimpostare l’ordine predefinito delle icone nella schermata iniziale e Ripristina posizione e privacy per effettuare un reset delle impostazioni relative alla privacy e alla posizione.\nQualora non aveste fra le mani lo smartphone iOS che volete resettare oppure non avete a disposizione un PC per utilizzare iTunes, allora potrete sfruttare il sito Web di iCloud.com e la funzionalità Trova iPhone per eliminare completamente tutti i dati presenti su di esso. Oltre che dal browser, questa comoda funzionalità può essere usata da un altro dispositivo iOS oppure da Android sfruttando la versione desktop del sito Internet accessibile da un comune browser (es. Chrome o Firefox).\nDetto ciò, vediamo come riportare iPhone a nuovo:\nAprite il browser Web predefinito e collegatevi al portale ufficiale di iCloud.com.\nFatto ciò, digitate le credenziali di accesso al vostro ID Apple (che deve essere identico a quello presente sul telefono che volete riportare come nuovo).\nUna volta entrati nella schermata principale di iCloud.com, premete su Trova iPhone (icona radar) e selezionate il device in questione dal menu di Tutti i dispositivi presente in alto.\nDopodiché non vi resta che premere su Inizializza l’iPhone, confermare la volontà di procedere con il reset e attendere la fine dell’operazione.\nSe vi interessa approfondire l’argomento o magari avete riscontrato qualche problema durante l’operazione di ripristino, allora vi consigliamo di dare un’occhiata alle guide presenti qui sotto:\nCome resettare iPhone XCerto, inizializzare il proprio dispositivo non è poi così piacevole. A volte però si tratta dell'unica strada da percorrere e noi vi spiegheremo come farlo in tutta sicurezza.


Al Castello Reale di Govone la mostra personale di Enrica Borghi "Lost and Found" - ATNews.it\ndi Redazione - 20 Giugno 2021 - 9:46\nInaugura “Lost and Found”, la nuova mostra personale dell’artista Enrica Borghi, a cura di Marco Tagliaferro, dal 27 giugno negli spazi del Castello Reale di Govone.\nL’esposizione è organizzata da Govone Residenza Sabauda – Govone Arte, Creativamente Roero e Asilo Bianco, con il patrocinio del Comune di Govone e il sostegno di Cavalieri di San Michele del Roero, Heart Pulsazioni Culturali, Centro Culturale Govone e il Castello. Sarà visitabile fino al 29 agosto 2021.\nLa mostra di Govone sarà infine l’occasione per presentare i primi passi della collaborazione con le Pietre Trovanti di Tiziana Scaciga. Un singolare dialogo tra pietre di scarto della Val d’Ossola, imperfette e irregolari, marmo, beola e serizzo, e innesti di plastica. Quello di Borghi è un percorso di consapevolezza partito negli anni Novanta che continua tutt’oggi, un viaggio multiforme e magmatico che, in questa occasione, parte e si conclude con il grande ricamo realizzato per il Castello, un’opera di circa 12 metri, un intreccio ordito grazie alla ditta Orsini di Gallarate in cui si riprende l’idea di rete, non solo fisica ma anche teorica, per dare vita a una ricerca sul tema della sostenibilità a cui il pubblico è chiamato a prendere parte. Ancora Tagliafierro: “Se la rete informatica esprime connessioni tra più computer che sono abilitati a comunicare tra di loro, scambiandosi informazioni, così i fili in un tessuto riferibile a un percorso evoluto di arte tessile si pongono in reciproca contiguità, in rapporto simpatico e simpatetico. La comunicazione negli elaborati tessili è sia sincrona che asincrona, le varie materie intrecciate possono significare una trasmissione sincrona quando le fibre si inviano segnali per sincronizzarsi, asincrona in caso contrario, come internet del resto. In un ordito il filo compare e scompare per riemergere come la comunicazione wireless disturbata. Nel caso del tessuto questo disturbo è positivo, anzi, necessario, perché evidenzia il lost and found di una alternata accelerazione di significato, nella misura in cui ogni comparsa di materia la mostra sempre diversa perché presentata da angolature sempre diverse”.\nUn percorso, quello di questa personale, che è anche un cortocircuito dove lo scarto è abbandonato e ritrovato, come dice il Lost and Found del titolo, nelle incantevoli sale del Castello di Govone.


Profili di personalità e motivazioni associati all’uso di mobile games di realtà aumentata | Archivio istituzionale della ricerca dell'Università degli Studi di Palermo Attenzione: i dati modificati non sono ancora stati salvati. Per confermare inserimenti o cancellazioni di voci è necessario confermare con il tasto SALVA/INSERISCI in fondo alla pagina\nProfili di personalità e motivazioni associati all’uso di mobile games di realtà aumentata\nIn questo lavoro è descritta una revisione sistematica di 26 studi empirici che, negli ultimi 10 anni (2009-2019), hanno esplorato le motivazioni associate all’uso di giochi mobili di realtà aumentata (i.e., Pokèmon GO) e la personalità degli utenti. Considerato il crescente sviluppo tecnologico di giochi che coniugano l’Intelligenza Artificiale con la Realtà Aumentata, i risultati qualitativi presentati nel presente articolo possono configurarsi come utili criteri di segmentazione del mercato potenziale dei clienti di giochi basati su tecnologia mobile.\nTitolo: Profili di personalità e motivazioni associati all’uso di mobile games di realtà aumentata\nCitazione: Caci, B., & Cardaci, M.Profili di personalità e motivazioni associati all’uso di mobile games di realtà aumentata.\npapers_Caci__e_Cardaci_ital-ia19 (1).pdf Paper presentato al Convegno Versione Editoriale Open Access Visualizza/Apri


Vaccini, in Emilia Romagna dal 1 marzo al via la quarta dose per persone fragili - Libertà Piacenza\nDopo il via libera arrivato dal Commissario straordinario per l’emergenza Coronavirus, Francesco Paolo Figliuolo, che ha fissato per martedì prossimo, 1 marzo, l’avvio della nuova fase della campagna vaccinale riservata alle persone gravemente immunodepresse, la macchina organizzativa della sanità regionale si è già messa moto per farsi trovare pronta all’appuntamento.\n“Siamo in grado di affrontare nei tempi previsti questo nuovo step della campagna vaccinale – sottolinea l’assessore regionale alle Politiche per la salute, Raffaele Donini – grazie all’efficiente organizzazione del sistema sanitario regionale e a tutto il personale impegnato con vari ruoli nelle vaccinazioni, a cui rinnoviamo il nostro grazie”.\nQueste persone fragili saranno contattate direttamente tramite sms o chiamata dalle singole Usl o dalle strutture sanitarie che le hanno in carico per fissare l’appuntamento per la somministrazione della quarta dose booster.\n– immunodeficienze primitive (es. sindrome di Di George, sindrome di Wiskott-Aldrich, immunodeficienza comune variabile etc.);\n#covid #emilia_romagna #quarta_dose #vaccini


09/10/2020 10:29 09/10/2020 18:26\nVittorio Zunino Celotto – Getty Images\nDopo settimane di trattative continue, ora è ufficiale: Borsa Italiana passa sotto il controllo di Euronext e diventa italo-francese. A renderlo noto è la stessa Euronext che, tramite un comunicato ufficiale visibile sul proprio sito, ha annunciato l’“acquisizione del 100% di London Stock Exchange Group Holdings Italia SpA, holding del gruppo Borsa Italiana per un corrispettivo in contanti di 4,325 miliardi di euro”.\n“L’acquisizione del gruppo Borsa Italiana – ha dichiarato Stéphane Boujnah, ceo e presidente del consiglio di amministrazione di Euronext – segna un traguardo significativo nel piano strategico ‘Let’s Grow Together 2022’ di Euronext e una svolta nella storia del nostro gruppo. Grazie a questa operazione, Euronext diversificherà in modo significativo il proprio mix di ricavi e la propria impronta geografica accogliendo l’infrastruttura di mercato dell’Italia, Paese del G7 e terza economia d’Europa”.\nE anche se lo sforzo principale per l’acquisizione di Borsa Italiana è stato effettuato Euronext, tuttavia – come viene evidenziato dal comunicato – è stato fondamentale “il forte supporto di Cassa Depositi e Prestiti (tra l’altro molto attiva in queste settimane, sia per il suo sostegno al turismo, sia per la fusione tra Nexi e Sia) e Intesa Sanpaolo come investitori strategici, con impegno a lungo termine a sostegno della crescita del gruppo Borsa Italiana, per attirare le pmi sui mercati dei capitali e per sostenere le ambizioni di crescita di Euronext”.\nProprio Cdp, in una nota ufficiale ha espresso tutta la sua felicità per l’operazione e ha anche sottolineato che, una volta verificatasi l’acquisizione di Borsa Italiana da parte di Euronext, “Cdp Equity (holding di partecipazioni del gruppo Cassa depositi e prestiti), possiederà il 7,3% del capitale azionario di Euronext, al pari della Caisse des Dépôts et Consignations, omologa di CDP”.\nCDP entra in @Euronext per acquisire #BorsaItaliana, rafforzando il ruolo italiano nel mercato dei capitali europeo. Sosteniamo infrastrutture strategiche come la Borsa, principale hub di raccolta di capitale azionario e obbligazionario per le imprese ?? https://t.co/25g1t6v7uE pic.twitter.com/J3eesOfHx9\n— Cassa Depositi e Prestiti (@GruppoCDP) October 9, 2020\nGuardando anche all’altro attore italiano protagonista dell’operazione, ossia Intesa Sanpaolo, (che “dopo la diluizione del private placement, deterrà una quota di circa l’1,3%”), non si sono fatte attendere le parole di Carlo Messina, ceo e consigliere delegato dell’istituto di Ca’ de Sass: “Da grande gruppo bancario europeo, crediamo fortemente in un progetto che porta verso una maggiore integrazione e il rafforzamento dell’infrastruttura finanziaria del Continente. A breve, con la Brexit, l’Europa perderà il suo mercato dei capitali più importante. Noi crediamo che sia un’opportunità preziosa per costruire un mercato finanziario profondo al di fuori di Londra o New York”. Inoltre, ha aggiunto Messina, “il nostro è un investimento strategico a favore di un progetto europeo che porta verso la Capital Markets Union e nel contempo sostiene le realtà italiane che vogliono espandersi anche oltre i confini nazionali”,\nEuronext e Borsa Italiana: i dettagli dell’acquisizione\nOltre ad evidenziare che l’acquisizione di Borsa Italiana permette “di costruire la principale infrastruttura di mercato paneuropea”, Euronext evidenzia che “questo progetto di trasformazione consente al gruppo appena formato di realizzare l’ambizione di costruire ulteriormente la spina dorsale dell’Unione dei mercati dei capitali in Europa, supportando allo stesso tempo le economie locali”.\nIn questo modo, infatti, “il gruppo combinato beneficerà di un’impronta geografica attraente e più diversificata” e diventerà:\nLa sede di quotazione numero 1 in Europa con oltre 1.800 società quotate e 4,4 trilioni di euro di capitalizzazione di mercato complessiva delle società quotate;\nLa sede numero 1 per i mercati secondari in Europa, con circa 11,7 miliardi di euro di azioni scambiate su base giornaliera;\nLa sede numero 1 nel finanziamento azionario, con oltre 42 miliardi di euro raccolti nel 2019 da investitori a società finanziarie in tutta Europa\nIn ultima battuta, Euronext ha anche evidenziato che “il corrispettivo di 4,325 miliardi di euro da versare a LSEG sarà pagato in contanti alla chiusura. Inoltre, il finanziamento è totalmente garantito tramite una linea di prestito ponte sottoscritta da un gruppo di banche (Bank of America Merrill Lynch International Designated Activity Company, Crédit Agricole Corporate and Investment Bank, HSBC France e JP Morgan Securities plc.).\nIn conclusione, il gruppo diretto da Stéphane Boujnah ha rivelato che “le attività chiave e alcune funzioni centrali del gruppo combinato avranno sede a Milano e Roma e la direzione della funzione finanza di gruppo sarà situata a Milano e che il completamento della Proposta di Combinazione è previsto nella prima metà del 2021″.


Fariba Tehrani, mamma di Giulia Salemi: dove l'abbiamo già vista in tv\nHome Personaggi Fariba Tehrani è la mamma di Giulia Salemi: ricordate dove l’abbiamo già...\nFariba Tehrani è la mamma di Giulia Salemi: ricordate dove l’abbiamo già vista in tv?\nFariba Tehrani è la mamma di Giulia Salemi, attuale concorrente del GF Vip: ricordate dove l’abbiamo già vista in tv?\nFariba Tehrani è la mamma di Giulia Salemi, attuale concorrente del GF Vip: ricordate dove l’abbiamo già vista in tv? (Fonte Instagram)\nUna sorpresa inaspettata per Giulia Salemi, quella che riceverà nella puntata di stasera, venerdì 1 febbraio, del GF Vip. Inaspettata perché, durante questa edizione, la bellissima infleuncer italo persiana le aveva chiesto di tenersi fuori da tutto: niente interviste, ospitate in tv o commenti sui social. E mamma Fariba Tehrani questa promessa l’ha mantenuta alla grande! Una piccola eccezione, però, la farà proprio questa sera, per fare una dolce sorpresa a Giulia: Fariba entrerà in casa, e chissà se non incontrerà anche il suo futuro genero Pierpaolo Pretelli per la prima volta! Questa sera la vedremo quindi al GF Vip, ma ricordate dove abbiamo già visto Fariba in tv? Ha partecipato ad un noto reality show proprio con Giulia! Scopriamo di più.\nFariba Tehrani è la mamma di Giulia Salemi: l’abbiamo già vista in tv, ecco dove\nPer Giulia Salemi arriva mamma Fariba. Una sorpresa bellissima per la Salemi, che più volte ha nominato la sua mamma in casa, ricordando anche alcuni aneddoti esilaranti in compagni di Tommaso Zorzi. Fariba era apparsa anche nella scorsa edizione del GF Vip in cui ha partecipato Giulia, facendo ricevere alla figlia anche un provvedimento disciplinare, per alcune frasi pronunciate in persiano. In questa edizione, però, Fariba ha mantenuto la promessa fatta alla figlia, tenendosi fuori dalle vicende della casa e rispettando le scelte della giovane influencer. Questa sera però Fariba dirà la sua e lo farà in diretta. Cosa accadrà? Ne vedremo delle belle. Nel frattempo, una curiosità per voi: forse non tutti lo ricordano, ma Fariba è diventata nota al pubblico soprattutto grazie alla partecipazione a Pechino Express, nel 2015. La donna era in coppia proprio con la figlia Giulia, con cui formava il team de Le Persiane.\nSuccessivamente, abbiamo visto Fariba al GF Vip del 2018 ma anche in varie trasmissioni tv, in particolare quelle della D’Urso. Da quando è iniziata questa edizione del GF, però, la Tehrani non è assolutamente apparsa in televisione, rispettando il volere della Salemi. Come reagirà quest’ultima quando riceverà la visita della mitica mamma Fariba? Non ci resta che attendere le ore 21 e 30 per seguire tutte le avventure direttamente dalla casa più spiata della tv.\nArticolo precedenteRomina Power furiosa: “Si sta spacciando per me!”, il messaggio sui social\nArticolo successivoFederico Fashion Style, lacrime e rabbia in stazione: spiacevole disavventura per il parrucchiere dei VIP


Hemingway, Plath, Burroughs: qui dormivano gli scrittori - Libri\nTi trovi qui:Home Autori Stranieri Hemingway, Plath, Burroughs: qui dormivano gli scrittori\nHemingway, Plath, Burroughs: qui dormivano gli scrittori\nPubblicato da admin il 9 aprile 2012 in Autori Stranieri, News\nUn viaggio nel passato, un grande fratello voyeuristico al sapor di letteratura o un interessante saggio. Questo articolo può essere infatti tutto è il contrario di tutto, così in questo modo presentiamo il recente reportage effettuato da American Teraphy, popolare magazine d’oltre oceano, sulle camere da letto degli scrittori.\nCominciamo con la camera da letto, o per meglio dire con una di queste, di Truman Capote, l’autore di Colazione da Tiffany’s, che andava spesso a passare l’inverno in una stanza sul mare agli Hamptons, dove ancora rimane e troneggia un letto a una piazza con tanto di pomelli d’ottone, un comodino con tavolo a vetro e una lampada da terra.\nAppare invece decisamente più lussuosa la stanza della scrittrice Virginia Woolf, adornata da un parquet lucido,un tappeto, due sedie, un tavolino in bambù e, ovviamente, una collezione di libri rilegati.\nPotrebbe inquietare un poco la stanza da letto del padre della letteratura americana, cioè Ernest Hemingway a Key West, dove l’autore de Il Vecchio e il Mare, riposava in una stanza munita di travi di legno e doppia vetrata, in un letto davvero imponente.\nLa poetessa Sylvia Plath ha trascorso sette mesi al Barbizon Hotel for Women, nell’Upper East Side, sulla 140 East 63rd, in una stanzetta ancora visitabile, adornata da moquette, lettino addossato alla parrete e mini scrittoio ad angoli.\nChiudiamo infine con un membro della Beat Generation, Burroughs, l’autore de Il Pasto Nudo era solito dormire sulla Bowery, circondato da due tappeti marocchini, caldaie sbrecciate e fili della luce a vista e sembra che proprio qui scrisse: “Guardando in basso vedo il mio corpo uscire dalla stanza con intenti omicidi”


Accordo: Xvive XB1 Bass Squeeze: un ottimo affare per chi suona rock\nXvive XB1 Bass Squeeze: un ottimo affare per chi suona rock\ndi PhilLynott87 [user #34736] - pubblicato il 22 agosto 2019 ore 10:00\nXvive è un brand di micro pedali che, a differenza di altri brand, oltre a una linea standard con i classici cloni di pedali più blasonati, vanta anche alcuni modelli originali, progettati in collaborazione con alcuni musicisti. Il Bs1 fa proprio parte della linea Signature ed è progettato in collaborazione con Jamie Mallender.\nJamie Mallender è un bassista che oltre ad avere un suo progetto solista, ha militato nella Tony Martin Band, nei Raven Lord e ha collaborato con John Verity. La firma di mallender svetta sul fianco del pedale.\nIl B1 è tecnicamente un doppio mini pedale: la parte principale è un compressore che integra un circuito overdrive molto semplice ed essenziale.\nQueste due qualità permeano tutta la progettazione del pedale, tant'è che la stessa Xvive definoisce l'effetto a prova d’idiota: i controlli, infatti, si limitano per la parte del compressore al potenziometro Compression (che miscela il segnale pulito a quello compresso) e Volume per regolare il volume generale.\nLa sezione dedicata all’overdrive ha un toggle switch on-off per attivare la distorsione e il potenziometro Overdrive per regolare il guadagno.\nL’alimentazione è la solita tramite alimentatore standard Boss, senza alloggiamento per una batteria, e all’interno della scatola è presente una striscia di velcro pre tagliata della misura del pedale.\nIl compressore è decisamente trasparente, e l’intervento è molto graduale lungo tutta l’escursione del potenziometro; all’inizio è impercettibile e via via più presente senza però essere mai troppo esagerata. Resta sempre reattivo e dinamico e col controllo del volume è possibile poi livellare la differenza tra pedale acceso e spento. Data la trasparenza della compressione è possibile anche usare il pedale come boost pulito, per aumentare il volume senza agire sull’equalizzazione.\nAttivando l’overdrive, il suono si sporca con un leggero crunch capace di spingersi fino a una vera e propria distorsione di stampo Tube Screamer. l’escursione del potenziometro è ancora molto graduale e si viaggia tranquillamente in territori rock e hard rock. Va detto che la sezione di overdrive è forse quella con meno mordente, anche per via della limitatezza dei controlli. Un controllo aggiuntivo per il tono non avrebbe guastato anche se avrebbe reso meno plug&play il pedale. Come detto, invece, questa essenzialità è un punto di forza della sua progettazione. Per un bassista rock/hard rock questo pedale unito ad un accordatore garantisce un setup essenziale ed efficace.\nIl costo ruota attorno ai 30€. Un prezzo entry level per un pedale piccolo e ben fatto. Ottimo per il principiante, da provare per chi necessita di un compressore semplice per un uso non troppo intensivo.\nTrasparente e ben funzionante.\nControlli semplici ed immediati.\nCosto e dimensioni contenute.\nL’overdrive è piuttosto limitato.\nIn conclusione: un buon compressore a prezzo basso, semplice e immediato, l’unico “difetto” è l’overdrive che non è eccezionale, ma alla fine è un di più e in ambiti rock/hard rock può invece fare la sua discreta figura.\nIl sito della Xvive Audio\nStudiare Jaco Pastorius\nUn bassista atroce e bravissimo\nFederico Paulovich: la musica è divertimento, riflessione e leggerezza\nUn batterista infaticabile


Home Anticipazioni Tv Anticipazioni Uomini e Donne: nuova puntata Serale con Gemma Galgani\nAnticipazioni Uomini e Donne: nuova puntata Serale con Gemma Galgani\nNonostante il dating show della De Filippi abbia chiuso i battenti per la pausa estiva, sono in programma delle prime serate dedicate ai protagonisti del noto show Uomini e Donne. Gemma Galgani e i suoi amori nuova puntata in prima serata.\nNuova puntata in prima serata di Uomini e Donne\nCome è accaduto per l’anno precedente è’ previsto un nuovo speciale di Uomini e Donne dove l’immancabile e unica protagonista sarà sempre la rediviva Gemma Galgani che ancora una volta ci intratterrà piacevolmente per un appuntamento a dir poco imperdibile!\nLe indiscrezioni al riguardo sono molto poche tuttavia anche se non c’è una certezza del 100% possiamo già anticiparvi che all’80% Gemma Galgani e alcuni protagonisti del Trono Over saranno in prima serata su canale 5 il prossimo 27 giugno.\nPare che andrà in onda infatti una nuova puntata speciale del Trono Over di Uomini e Donne proprio martedì 27 giugno interamente dedicata a <Gemma Galgani e ai suoi amori> l’ultimo dei quali, il bel marchese genovese Marco Firpo, dopo aver archiviato la storia tormentata con l’affascinante “gabbiano” Giorgio Manetti.\nGemma Galgani – Marco Firpo: amore da favola?\nL’anno scorso esattamente il 3 giugno l’appuntamento serale con Uomini e Donne lasciò senza parole. Infatti la protagonista assoluta fu la “famosa” lettera che la Dama torinese lesse al suo amato di allora Giorgio Manetti. Ad oggi i rumors ci portano a pensare che il prossimo 27 giugno sarà sempre la Galgani la protagonista della puntata, stavolta alle prese con un nuovo amore che si delinea felice sereno e quasi da favola.\nPare infatti che in questo periodo Gemma Galgani, si è fidanzata ufficialmente con Marco Firpo, a lungo rincorso e corteggiato, come dimostrano i suoi post social.\nLa dama protagonista dell’ennesimo “puntatone”\nE già, le puntate con Gemma protagonista fanno alzare vertiginosamente l’asticella dell’auditel arrivando a toccare punte del 27 % durante i suoi sfoghi dietro le quinte oppure in una delle ultime esterne con Marco: in un clima bucolico, tra prati e altalene, i due sono diventati protagonisti anche di molte gift animate di “Trash Italiano”.\nMa coma farà la redazione del programma se Gemma- come appare dai social- si è fidanzata con Marco? Beh non ci resta che attendere settembre per sapere quale collocazione avrà la Dama torinese all’interno del dating show! Magari si protrebbe pensare di dare un nuovo ruolo a Gemma, forse opinionista, al posto dell’invisibile Tinì Cansino.


Covid-19, l'Asp di Crotone causa problemi tecnici non invia il bollettino dal 2 aprile: da questa sera il servizio dovrebbe essere ripristinato - KrNews24\nApr 7, 2021 Asp Crotone, bollettino provinciale, Covid-19\nE’ da venerdì 2 aprile che l’Asp di Crotone non provvede all’invio del bollettino Covid-19 su base provinciale.\nUn blackout informativo che ha allarmato le tantissime persone che lo attendono e lo leggono per avere informazioni sull’andamento del contagio da Covid-19 nel territorio crotonese e per ciascun comune delle provincia.\nSeppure la Regione Calabria quotidianamente fornirsce il dato relativo all’intera provincia di Crotone, increneto complessiv, persone ricoverate in ospedale e persone in isolamento domiciliare, il bollettino dell’Asp fornisce un quadro più preciso e chiaro sul numero dei contagi, sugli incrementi e soprattutto su quali territori e comuni sono maggiormente interessati dall’aumento dei casi.\nContatta la direzione amministrativa dell’Asp di Crotone abbiamo ricevuto rassicurazioni: “Problemi tecnici nell’elaborazione dei dati. Problemi che sono stati risolti e quindi già da questa sera, mercoledì 7 aprile, dovrebbe essere ripristinato l’invio del bollettino provinciale.”\nIl bollettino soprattutto in questo momento, in questa fase, è essenziale, perchè dà contezza alle comunità della presenza, della diffusione e quindi della pericolosità del virus.


G20 Infrastrutture, Cingolani: "Entro il 2030 niente carbone e niente gas" - Telenord.it\nG20 G20 Infrastrutture Genova Roberto Cingolani giovanni toti marco bucci\nIl ministro per la transizione ecologica a Genova in occasione dell'evento che vede le grandi potenze mondiali confrontarsi sui temi di investimenti e nuove infrastrutture\nSi sta svolgendo presso il Centro Congressi dei Magazzini del Cotone, al Porto Antico, la conferenza G20 High-Level Conference on Local Infrastructure Investment.\nL'evento, che proseguirà fino al 29 settembre, vede le grandi potenze mondiali confrontarsi sui temi di investimenti e nuove infrastrutture. Un argomento di grande attualità anche per Genova e la Liguria che nei prossimi anni dovranno dare slancio al territorio con investimenti significativi.\nI padroni di casa, Marco Bucci e Giovanni Toti, hanno aperto la conferenza con i saluti ai presenti:\n"Benvenuti a Genova e grazie per essere qui - ha commentato Toti - Saluto i ministri e il governo che hanno scelto una città simbolica, che ha visto crollare il Ponte Morandi e lo ha ricostruito in due anni. Abbiamo dimostrato la fragilità del sistema delle infrastrutture, ma abbiamo anche reagito in fretta. Ci sono molte criticità e temi da affrontare: porti verdi, ferrovie al posto della gomma: non dobbiamo viverlo come qualcosa di antitetico, ma dobbiamo affrontare con ispirazione queste nuove attività e sfide".\nLa conferenza è caratterizzata dalla presenza di alti rappresentanti del Governo italiano, tra i quali Daniele Franco, ministro dell'Economia e delle Finanze, Enrico Giovannini, ministro delle Infrastrutture e della Mobilità Sostenibili (in modalità virtuale) e Roberto Cingolani, ministro per la Transizione Ecologica.\n!Sono lieto di essere qui - ha commentato Cingolani - Gioco in casa perché sono diversi anni che vivo qui a Genova. Come ministro della transizione ecologica penso che infrastrutture e sostenibilità siano un lascito fondamentale, quindi dobbiamo lavorare sodo perché in futuro restino a lungo. Ecco cosa stiamo facendo. Dobbiamo cambiare produzione energetica: entro 2030 niente carbone, niente gas. Gli accordi Parigi restano il principale obiettivo, bisogna passare a una maggioranza di elettricità da fonti rinnovabili, sarebbe già un enorme cambiamento con enormi effetti su tutto.\nSecondo capo la mobilità, dobbiamo cambiare modo di muoversi. Al momento va abbattuto il 25% dell'inquinamento. Entro il 2050 dobbiamo arrivare allo zero. Quindi vetture elettriche, ma anche una rete smart che possa operare con fonti rinnovabili.\nPoi i porti verdi: siamo a Genova e il concetto è importante. Si può rendere sostenibile un porto, soprattutto grande. Abbiamo un bando per raccogliere spunti e idee in tal senso. Serve investire sull'idrogeno, ma sono processi complicati che portano a un cambiamento totale. Economia circolare: capitolo importante delle infrastrutture ecologiche, nel prossimo decennio dobbiamo arrivare al 65% di rifiuti riciclati. Almeno l'80% quindi va differenziato per bene, quindi servono infrastrutture che ci aiutino a fare bene questo lavoro. E poi l'ambiente: mari, oceani, foreste sono a rischio, c'è troppa produzione di CO2, la natura non riesce a sostenere questi ritmi. Dobbiamo investire la tendenza, anche se serve un immane sforzo. Questo evento ci permette di ragionare davvero sul futuro delle infrastrutture per permettere al mondo di essere più sostenibile".


» Gli Aqua stanno tornando: novità in arrivo\nNella foto diffusa sui social ci sono René Dif, Lene Nystrom e Søren Rasted “Restate sintonizzati”. Oggi gli Aqua, a distanza di 8 anni dal loro ultimo album, Megalomania, annunciano “grandi notizie in arrivo”.\nil gruppo composto da Lene Nystrøm, René Dif e Søren Rasted è pronto a tornare, senza Claus Norreen che ha lasciato la band nel 2016. Negli ultimi anni, nella nuova formazione a tre, si sono esibiti in tour in Canada, Australia e Nuova Zelanda.\nIl gruppo si è formato nel 1989 chiamandosi Joyspeed, con il quale ha pubblicato il singolo Itsy Bitsy Spider uscendo solamente nei paesi scandinavi per l’etichetta discografica Warner. Un brano che non ebbe il successo sperato, e anche in quei paese si contarono poche vendite.\nSolamente nel 1996 vengono chiamati con il nome Aqua e l’anno successivo pubblicano la hit mondiale “Barbie Girl” pubblicata nell’album “Aquarium”. In questa circostanza hanno raggiunto il successo in tutto il mondo, raggiungendo la prima posizione in Svezia, Norvegia, Australia e Nuova Zelanda, sfondando anche in Europa come Svizzera e Belgio.\nSiete pronti per tornare giovani? A Milano e a Roma potrebbe arrivare durante l’estate del 2020 un evento unico che farà rivivere la musica degli anni ’90, con tutti i suoi protagonisti al completo. (altro…)...\nEmma Marrone Uscite discografiche gossip Concerto Vasco Rossi date FIMI Biagio Antonacci Alessandra Amoroso Jovanotti Tour video nuovo singolo musica Cesare Cremonini Morgan Milano J Ax concerti Italia Marco Mengoni Sanremo Ligabue Elisa Amici morte Roma Lady Gaga tracklist album Laura Pausini festival di sanremo Nuovo Album Tiziano Ferro Instagram Fedez Ermal Meta live X Factor intervista


Insetti in archivi e biblioteche: le termiti - Prodoc\nAbbiamo parlato di pesciolini d’argento, coleotteri, pidocchi del libro e blatte. Questo ultimo articolo sull’argomento parlerà di termiti, molto pericolosi per tanti e diversi materiali che si trovano in archivi e biblioteche.\nISOTTERI RINOTERMIDI (TERMITI)\nGli isotteri in ambienti di conservazione possono arrecare danni alla carta, al legno, ai tessuti, al cuoio, alla pergamena, ai rivestimenti dei cavi elettrici e perforare sottili lamine di materiale plastico. Nei libri scavano voragini a forma di cratere o determinano erosioni estese e irregolari; nel legno scavano gallerie parallele alla fibre distruggendo l’interno e mantenendo intatto l’esterno.\nComunemente noti come termiti sono insetti sociali che spesso formano grandi comunità che comprendono caste. Generalmente ritroviamo un re, una regina, operai e soldati. Sono insetti a metamorfosi incompleta. Hanno un esoscheletro poco consistente e normalmente di colore chiaro. Possono essere atteri o più raramenente brachitteri. Le forme alate presentano due paia di ali simili e di forma allungata. Hanno un apparato boccale masticatore. Sono in grado di digerire la cellulosa grazie a protozoi simbionti che albergano nell’intestino posteriore e al meccanismo della trofallassi. Possono arrecare notevoli danni a legno e carta oltre che ad altri materiali. In Italia si riscontrano due specie autoctone: Kalotermes flavicollis e Reticulitermes lucifugus, quest’ultima specie è particolarmente dannosa in ambienti di conservazione.\nIn Italia la famiglia più diffusa di termiti è quella Kalotermes, chiamata anche dagli anglosassoni “dry wood termites” ossia “termite del legno asciutto”. Il termine deriva dal fatto che questa specie infesta anche strutture non soggette ad umidità come nel caso delle termiti terricole. Le Kalotermes nidificano nello stesso legno utilizzato come nutrimento, formando colonie non numerose, mentre la famiglia Reticulitermes nidifica nel terreno spostandosi sotto terra per raggiungere il legno di cui si nutrono. Entrambe le famiglie comunque sono fotofobe cioè rifuggono la luce. Entrambe erodono il legno al suo interno lasciando la superficie integra e questa caratteristica le rende molto pericolose perché non manifestano segni della loro presenza tranne quando ormai è troppo tardi ed il legno è irrimediabilmente distrutto.\nLe termiti possono essere identificate:\nnella fase di sfarfallamento (aprile-maggio)\nnella fase adulta (più raramente)\nNella fase di sfarfallamento le termiti si presentano molto somiglianti alle comuni formiche: anche le formiche nel periodo aprile-maggio sfarfallano presentandosi nella forma di “formiche con le ali”. In questa fase entrambe le specie compiono il cosiddetto “volo nuziale” di brevissima durata ma molto intenso: si possono osservare nugoli di insetti affollati sui vetri delle finestre attratti dalla luce esterna. La distinzione tra formica e termite è visibile nell’immagine di seguito. Altri segni della loro presenza sono mucchietti di polvere di legno a grana grossolana (pepe macinato) di colore giallino: osservati con una lente i grani appaiono di forma regolare prismatica a superfici curve. Nelle abitazioni colonizzano tutto ciò che è di legno compresi i mobili.\nReticulitermes lucifugus (Isoptera, Rhinotermitiadae)\nDimensioni: 10-12mm (esemplari alati); 6mm (senza ali)\nQuesti insetti sono ingrado di determinare un danno molto grave e subdolo non facilmente individuabile. Vivono in colonie formate da migliaia di esemplari (fino a 10000). Il termitaio si trova generalmente sprofondato fino ad oltre 5 metri nel terreno. Raggiungono l’ambiente da infestare costruendo dei camminamenti con i prodotti della loro masticazione restando così sempre al riparo dalla luce.\nCategory: Blog, homepage 26 aprile 2016\nPreviousPrevious post:Prodoc partecipa a Salone Internazionale del Restauro, dei Musei e delle Imprese CulturaliNextNext post:Insetti in archivi e biblioteche: le blatte


Ternana-Sudtirol, Gallo al vetriolo: "Sono incazzato, atteggiamento arbitrale pessimo" - Calcio Fere\nAprile 14, 2019 - 19:05\nIl tecnico rossoverde arrabbiatissimo dopo il pareggio ottenuto in casa contro i biancorossi: “Partita pesantemente condizionata”\nE’ un Fabio Gallo infuriato quello che si è presentato in conferenza stampa al termine di Ternana-Sudtirol. Il tecnico rossoverde non le manda a dire e spara a zero sulla direzione arbitrale.\n“Ho rivisto le immagini, mi fa incazzare questo atteggiamento dell’arbitro. Mi girano le palle e non mi piace essere preso per il culo. C’era fallo su Giraudo sul loro gol, è stato ammonito Bergamelli ingiustamente. Il direttore di gara ha condizionato il risultato, qui c’è una squadra, una città intera che vuole vincere e fare risultato. Il guardalinee era distratto, forse stava pensando alla fidanzata…”\n“La squadra ha spinto, ha voluto vincere. Abbiamo preso alcune ripartenze, abbiamo dato il massimo, stiamo migliorando molto. Mi da fastidio che la partita venga così condizionata da un arbitro. A Fermo ho sentito lamentele assurde da parte degli avversari sull’arbitraggio, niente a che vedere con quello che è accaduto oggi . Le assenze la prossima partita? Non mi spaventa questo, ho una rosa folta e tutti sono importanti. Sono contento per Nicastro, mi dispiace non averlo visto per due mesi. Palumbo squalificato? Cercherò di scegliere l’uomo più adatto in quel ruolo”\nTernana-Sudtirol, anche TuttoC boccia l'arbitro Miele - Calcio Fere\n[…] Miele della sezione di Nola non ha convinto e le sue scelte non sono piaciute ai rossoverdi, specialmente al tecnico Gallo. Sicuramente una giornata storta per il fischietto campano, che nella valutazione degli episodi in […]\nHa ragione il mister… Gallo sei il migliore ❤?\nBoni_state boni !!!!!!!!!!\nSono d’accordo arbitraggio assurdo e condizionato\nSe gli arrivano tutti i corbi che gli ho mandato a casa Nn ci arriva… Arbitraggio schifoso mi ha ricordato un certo Maresca\nFinché non si fa cagare sotto qualche arbitro come si faceva 20 anni fa… Sarà sempre che così.\nArbitraggio veramente schifoso ma come è possibile\nParla con la società che ha la credibilità di Paperino….e te pigliano x il culto tutti!!\nL’arbitro inadeguato ma,se non si tira in porta,quando si fanno i gol?\nTernana-Sudtirol, Zanetti: “Pareggio giusto, fallite troppe occasioni”


Newsletter SIF SIF Farmacogenetica 15\nnewsletter n. 15 del 17 novembre 2010\nPolimorfismi del gene CYP19 variano la risposta alla terapia neoadiuvante con inibitori dell’aromatasi in pazienti con cancro alla mammella\nA cura delle Dott.sse Greta Milani e Cristina Tonello\nIl cancro al seno è il tumore più comune tra le donne, e la maggior parte delle pazienti in postmenopausa ha tumori che sono candidati per la terapia endocrina (ER positivi).\nNelle donne in post menopausa, la principale fonte di estrogeni è rappresentata dalla sintesi periferica di estrone (E1) e di estradiolo (E2) ad opera dell’aromatasi (citocromo P450, CYP19A1), l’enzima che converte gli androgeni in estrogeni. Pertanto il blocco dell’enzima rappresenta il trattamento principale per le pazienti di cancro alla mammella in post menopausa, con tumori ER+.\nGli inibitori dell'aromatasi (AI) di terza generazione, tra cui l’exemestane, derivato steroideo, l’anastrozolo e il letrozolo, agenti non steroidei, sono potenti e specifici inibitori dell'enzima che vengono utilizzati nel trattamento della malattia metastatica e come terapia neoadiuvante precoce nel tumore al seno. La risposta alla terapia, però, è molto varia: dalla non efficacia alle tossicità severe. Negli ultimi dieci anni, gli AI sono diventati l’obiettivo principale della ricerca nel campo della prevenzione per le donne in postmenopausa ad alto rischio di sviluppare la patologia.\nIn diversi studi sono stati analizzati alcuni polimorfismi del gene CYP19 per la loro possibile associazione con l'efficacia terapeutica degli AI e con i livelli di ormoni sessuali o con il rischio di patologie estrogeno-dipendenti. Anche se i risultati di questi studi sono controversi, tutti suggeriscono un ruolo importante delle variazioni genetiche sulla funzionalità dell'aromatasi e, di conseguenza, sulla produzione di estrogeni.\nLo studio è stato condotto su DNA estatti da tessuto tumorale (mammella) e tessuto normale di 52 donne di Edimburgo, in trattamento adiuvante con AI (anastrazolo 1mg/die), dopo misurazione dei livelli dell’attività di aromatasi E1 ed E2 nel tumore, oltre che le dimensioni della massa tumorale prima e dopo il trattamento.\nIn uno studio precedente di risequenziamento del gene dell’aromatasi di 240 pazienti, di quattro etnie differenti, sono stati individuati 88 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) e 44 aplotipi.\nIn questo lavoro, il risequenziamento del gene è stato effettuato sui DNA isolati dal tumore e dal tessuto sano, prima e dopo il trattamento con AI, ed ha riguardato gli esoni codificanti, gli esoni non codificanti a monte, le giunzioni esone-introne e parte delle regioni introniche. Le analisi sono state eseguite su campioni di DNA a etnia nota e su 60 DNA di pazienti caucasiche di uno studio precedente. Mediante queste analisi, gli autori hanno individuato 48 SNP significativi, di cui 4 de novo, senza alcuna differenza tra tessuto normale e tumore; solo 4 SNP, tra cui His128Arg, sono stati osservati solo sul DNA isolato dalla mammella.\nPer identificare gli SNP nel tessuto tumorale della mammella che potrebbero portare ad una variazione della risposta alla terapia, è stato condotto uno studio di associazione genotipo- fenotipo su 45 pazienti trattati con tre AI differenti: è stata descritta una diminuzione dei valori di E1 e di E2 e della stessa massa tumorale. Gli autori, tuttavia, non hanno individuato differenze significative tra i tre trattamenti farmacologici sui fenotipi di interesse; l’analisi statistica è stata fatta su dati combinati dei tre farmaci.\nDue SNP, localizzati a monte dell’esone 1.1 del gene (rs6493497 e rs7176005), sono stati significativamente associati al cambiamento dell'attività dell'aromatasi. In particolare, i pazienti portatori di queste due varianti alleliche manifestano una maggiore inibizione dell’attività dell’aromatasi.\nLe stesse varianti sono state associate al cambiamento dei livelli di E1 e ad un’attività basale maggiore dell’enzima, anche se tali differenze non sono risultate significative.\nGli autori hanno mostrato che i due SNP rs6493497 e rs7176005 sono in linkage disequilibrium e che altri due SNP, situati a monte dell’esone 1.f, sono significativamente associati con l’attività dell’aromatasi.\nLo studio degli aplotipi invece non ha evidenziato associazioni significative con i fenotipi di interesse.\nPoiché questi SNP sono stati associati a più fenotipi connessi con l’attività e l’inibizione dell'aromatasi, in seguito è stato effettuato uno studio di follow-up, genotipizzando altri 200 campioni di DNA estratto da pazienti con cancro alla mammella, in trattamento con anastrazolo.\nGli autori hanno dimostrato una correlazione tra gli SNP e i valori di E2, prima e dopo la terapia. Per meglio caratterizzare questi polimorfismi, sono stati eseguiti dei test di genomica funzionale: l’espressione dell’esone a livello del tessuto tumorale della mammella è bassa, i legami DNA-proteine sono maggiori negli individui wild type rispetto ai mutati e la presenza dei genotipi AT e AC porta ad un aumento dell’attività trascrizionale del gene.\nGli SNP (rs6493497 e rs7176005) descritti in questo lavoro provocano un aumento della trascrizione dell’aromatasi e quindi un incremento dell’attività del gene, con maggiore produzione di estrogeni; e quindi hanno un importante ruolo funzionale nel determinare la risposta alla terapia con AI.\nSorprendentemente la presenza dei polimorfismi porta ad un’azione maggiore degli AI: questo fatto è probabilmente dovuto alla maggiore espressione dell’enzima e quindi ad una maggiore disponibilità del bersaglio molecolare di questi farmaci.\nSarebbe interessante, come dichiarato dagli stessi autori, valutare se i campioni di tumore contenenti tali SNP abbiano un’espressione di CYP19 diversa dai campioni wild type; inoltre si potrebbe indagare l’eventuale ruolo di questi SNP come fattore di rischio del cancro alla mammella, in coorti indipendenti.\nParole chiave: inibitori dell’aromatasi, CYP19, breast cancer\nWang L et al. Cancer Res 2010, 70(1):319-28.\nL’espressione del microRNA 34a correla con lo SNP 309 del gene MDM2 e la treatment-free survival nella leucemia linfocitica cronica\nI microRNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA non codificante che si appaiano con un alto grado di omologia al trascritto (mRNA) del gene bersaglio, attivandone la degradazione o il silenziamento. I miRNA giocano un ruolo importante nella leucemia e nei tumori solidi, e rappresentano una grande opportunità per future strategie terapeutiche. Recentemente la famiglia del miR-34, costituita da tre membri, a, b, e c, è stata descritta come un target del p53. L’overexpression del miR-34 può portare ad effetti p53 simili (senescenza, apoptosi, arresto del ciclo cellulare). Le funzioni del p53 sono strettamente controllate principalmente dall’ubiquitina ligasi MDM2. Il promotore del gene è caratterizzato da uno SNP (T Þ G 309) che sembra aumentare l’espressione di MDM2, riducendo così la funzione tumore soppressore del p53.\nNella leucemia linfocitica cronica (B-CLL) la delezione del p53 ha effetti drammatici infatti è responsabile di resistenza alla terapia e mediana di sopravvivenza complessiva ridotta da 111 a 32 mesi. Nella B-CLL è presente soltanto il mi-R34a, mentre il 34b e 34c non sono espressi, e studi recenti hanno confermato la dipendenza dell’espressione di miR-34a dallo status del p53 nella malattia. Tuttavia la ragione della bassa espressione di miR-34a nelle cellule B-CLL p53 wild-type ed il suo ruolo nello sviluppo e progressione della malattia non è ancora stato studiato.\nIn questo studio gli autori hanno monitorato l’espressione di 7 miRNA (miR-16, 21, 29b, 34a, 150, 155, e 331 per i quali è stata dimostrata una deregolazione nella B-CLL), nel modello murino transgenico TCL1a, che meglio rappresenta la B-CLL. Lo sviluppo della B-CLL in TCL1a infatti può essere suddiviso in due fasi, pre-leucemica e leucemica, distinzione che permette di valutare i miRNA nelle differenti fasi della malattia. Solamente l’espressione del miR-34a è risultata alterata, ed in particolare up-regolata di almeno 20 volte nella fase leucemica, ma non in quella pre-leucemica.\nSuccessivamente gli autori hanno confermato il dato nell’uomo. L’espressione di miR-34a è risultata 4,6 volte maggiore nelle cellule B-CLL, purificate dal sangue di 75 pazienti affetti da B-CLL, rispetto alla frazione cellulare CD19+ B purificate da cinque donatori sani. Nei pazienti si è osservata una notevole variabilità nell’espressione di miR-34a e, dalla loro stratificazione in base allo status di p53, è emerso che questa era riconducibile solamente alla coorte di pazienti con p53 wild-type, mentre i livelli di espressione nelle cellule B-CLL dei pazienti con p53 mutato o delezione sul cromosoma 17 erano significativamente più bassi. Alla luce di questa osservazione gli autori hanno indagato l’impatto di altri regolatori di p53 sull’espressione miR-34a, con particolare attenzione ai pazienti p53 wild-type. In particolare si sono focalizzati sul ruolo del polimorfismo a livello del promotore di MDM2, indicato come SNP309, recentemente implicato nella overall e treatment-free survival (OS e TFS). Nello specifico, la ridotta espressione della proteina MDM2 e l’attenuata funzione di p53 associata alla presenza dello SNP309 ha un valore prognostico negativo.\nDopo stratificazione dei pazienti in accordo al genotipo MDM2 [SNP_GG (n = 18), GT (n = 25) e wild-type_TT (n = 32)] il livello di espressione di miR 34a è risultato significativamente più basso nel gruppo omozigote SNP, rispetto al wild-type (P = 0.011), ma non rispetto agli eterozigoti (P = 0.0125). Escludendo i pazienti con delezione o mutazione di p53 la significatività aumenta (GG vs GT P = 0.049; GG vs TT P = 0.0002). In considerazione di questo risultato il livello di espressione di miR-34a è stato proposto come marker di pathway p53 deregolato. Per confermare il dato è stato definito un gruppo “p53 attenuto” che comprende pazienti con genotipo MDM2 GG, mutazioni a p53, delezioni 17p e 11q. L’analisi ha evidenziato che l’espressione di miR34a in questo gruppo è significativamente ridotta rispetto al gruppo di pazienti con “p53 non attenuato” (P < 0.001).\nL’analisi di Kaplan-Meyer, inoltre, rivela un TFS significativamente ridotto sia nei pazienti con mutazioni o delezione di p53 (mediana: 25 mesi vs 110 mesi; P = 0.003), sia nel gruppo p53 attenuato (mediana 45 mesi vs 118 mesi; P = 0.011). Per stabilire il valore prognostico del livello di espressione di miR-34a sul PFS i pazienti sono stati stratificati in due gruppi di espressione: bassa [Youden index calculation (Yic) < 2,4; n = 38] e alta (Yic ³ 2,4; n = 37). Incredibilmente, l’espressione di miR-34a da sola è in grado di distinguere tra pazienti B-CLL ad alto e basso rischi inoltre, si osserva un valore di TFS significativamente ridotto nel gruppo a bassa espressione (mediana: 48 mesi vs 140 mesi; P = 0.003).\nIn conclusione, il livello di espressione di miR-34a correla con lo SNP309 che caratterizza il gene MDM2 ed il treatment-free survival nei pazienti affetti da B-CLL.\nNel complesso, miR-34a può essere considerato un valido surrogato della funzione di p53 offrendo risvolti importanti per future strategie terapeutiche nella B-CLL.\nParole chiave: B-CLL; miR-34a, MDM2\nAsslaber D et al. Blood 2010 Jan 20 [Epub ahead of print].\nMarkers farmacogenetici di tossicità a seguito di chemioterapia nel trattamento del cancro al colon retto avanzato: il trial randomizzato FOCUS\nFOCUS [Fluorouracile, Oxaliplatino, CPT-11: Use and Sequencing] è il più grande trial randomizzato su pazienti affetti da cancro al colon-retto metastatizzato. I pazienti partecipanti a tale studio sono stati randomizzati a ricevere sequenze differenti di chemioterapici, che includevano fluorouracile (FU) da solo, FU/irinotecan (FU/ir) e FU/oxaliplatino (FU/ox). Sulla newsletter n°13 di SIF-Farmacogenetica è stato riportato un paper by Richman et al., [J Clin Oncol 2009, 27(35):5931-7] in cui, utilizzando la casistica FOCUS è stato valutato il significato prognostico delle mutazioni di KRAS e BRAF per benefici da irinotecan e oxaliplatino.\nQuesta stessa casistica è stata sfruttata per identificare marcatori farmacogenetici di insorgenza di tossicità. La casistica comprende 2135 pazienti, arruolati in studio tra il 2000 ed il 2003, e randomizzati in 3 diversi gruppi terapeutici: gruppi A e B, terapia di prima linea con FU da solo seguito, al momento della progressione da irinotecan (IR) soltanto (A) o da una associazione (B), che rappresentava il trattamento di prima scelta nel gruppo C. Nei gruppi B e C, la terapia di associazione era randomizzata tra FU/ir e FU/ox.\nIn questo studio sono stati indagati 10 polimorfismi in 9 geni coinvolti in riparazione del DNA e metabolismo dei farmaci. In particolare, sono stati selezionati geni che, in studi precedenti, avevano riportato una potenziale predizione di tossicità da FU, irinotecan o oxaliplatino. Tra questi figurano DPYD, TYMS, MTHFR, GSTP1, MLH1, XRCC1, ERCC2, ABCB1, UGT1A1. Gli end-point clinici utilizzati sono stati tossicità primaria (riduzione e/o delay della dose a seguito di tossicità entro le prime 12 settimane di trattamento) e secondaria [qualsiasi episodio di tossicità di grado ≥ 3 secondo il CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Events) durante le prime 12 settimane di trattamento]. Su questi dati sono state effettuate due tipi di analisi: within-treatment e between-treatment.\nNell’analisi within-treatment è stata valutata l’associazione tra tossicità e genotipo di pazienti che ricevevano lo stesso regime di trattamento (FU da solo, FU/ir, FU/ox, e IR da solo) o regimi a base di IR (FU/ir e IR). Utilizzando l’end-point tossicità primaria, nessuno dei polimorfismi analizzati ha evidenziato un’associazione significativa, con P ≤ 0.01, con il regime terapeutico assegnato. Una debole associazione lineare è stata osservata con il genotipo di XRCC1 (R399Q; G → A) e la tossicità osservata nei regimi terapeutici a base di IR (incidenza di tossicità per genotipo: GG/35% > GA/43% > AA/48% %, P = 0.045).\nUtilizzando l’end-point tossicità secondaria si è osservata un’associazione significativa tra il genotipo di ERCC2 (K751Q; A → C) e la tossicità data da IR (incidenza di tossicità per genotipo: AA/79% > AC/70% > CC/46% %, P=0.003). Una debole associazione è stata inoltre riscontrata tra genotipo di GSTP1 (I105V; A → G) e la tossicità da FU/ir (incidenza di tossicità per genotipo: AA/53% > AG/69% > GG/62% %, P = 0.039) e regimi a base di IR (incidenza di tossicità per genotipo: AA/58% > AG/71% > GG/64% %, P=0.05).\nL’analisi between-treatment ha riguardato i trattamenti con oxaliplatino e irinotecan, per i quali è stata valutata l’influenza del genotipo dei pazienti sulla tossicità, sia primaria che secondaria, nei pazienti randomizzati a FU da solo versus FU/ox o FU/ir. L’analisi ha evidenziato che l’addizione di irinotecan al FU incrementa sia la tossicità primaria (P = 0.006) che la secondaria (P = 0.007). Lo stesso si osserva a seguito della introduzione di oxaliplatino (P < 0.001 per entrambe). In entrambi i casi, la tossicità osservata con l’aggiunta di oxaliplatino o irinotecan al FU non mostra interazioni significative con alcun genotipo.\nIn conclusione, lo studio FOCUS identifica i geni XRCC1, ERCC2 e GSTP1 come potenziali marker della tossicità da irinotecan, da valutare in ulteriore studi. L’analisi non ha invece evidenziato il coinvolgimento di UGT1A1*28 nella tossicità osservata a seguito di trattamento con irinotecan.\nQuest’ultima conclusione ha risvolti importanti, che gli stessi autori sottolineano. Dal 2005 la FDA, in caso di prescrizione di irinotecan raccomanda la genotipizzazione di UGT1A1*28 e, in caso di pazienti con la variante allelica, consiglia di considerarli per la riduzione della dose. Tale raccomandazione nasce dai risultati di due studi che hanno riscontrato l’instaurarsi di tossicità in 8 dei 13 pazienti con variante allelica, su un totale di 132. La mancata associazione osservata in questo studio, e corroborata da ulteriori due studi americani, conferma che l’influenza di UGT1A1*28 sulla tossicità da irinotecan non è completamente chiara e, al massimo, di effetto modesto. Questo rende discutibile la genotipizzazione di routine di UGT1A1*28 nella pratica clinica.\nParole chiave: carcinoma colorettale; irinotecan, XRCC1, ERCC2, GSTP1 e UGT1A1\nBraun MS et al. J Clin Oncol 2009, 27(33):5519-28.\nPredittori molecolari di outcome con gefitinib e docetaxel nel carcinoma del polmone non a piccole cellule precedentemente trattato: dati dallo studio randomizzato di fase III INTEREST (The Iressa NSCLC Trial Evaluating Response and Survival versus Taxotere trial)\nIl gefitinib è in inibitore tirosin chinasico del recettore EGFR (EGFR-TKI), dimostratosi efficace e ben tollerato in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) pretrattato; una maggiore frequenza di risposta a EGFR-TKI è stata osservata in pazienti con tumore esprimente la proteina EGFR, in quelli con un alto numero di copie di EGFR o mutazioni attivanti sull’esone 19 e 21del gene.\nNello studio ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), in cui il gefitinib veniva confrontato a placebo in pazienti pretrattati con NSCLC, sia l’espressione della proteina EGFR che l’alto numero di copie di EGFR sono risultati predittori degli effetti dell’EGFR-TKI sulla sopravvivenza; i dati non erano sufficienti per stabilire una correlazione tra stato mutazionale di EGFR e sopravvivenza, anche se i pazienti trattati con gefitinib con mutazioni di EGFR hanno una più alta frequenza di risposta oggettiva (ORR) (Hirsch FR et al, J Clin Oncol 2006, 24: 5034-42). Dallo studio BR.21del National Cancer Institute of Canasa Clinical Trias Group (NCIC CTG), confrontante erlotinib verso placebo, è emersa una maggiore sopravvivenza nei pazienti con alto numero di copie di EGFR, non correlata invece all’espressione della proteina EGFR e alle mutazioni attivanti di EGFR (Sheperd FA et al, New Eng J Med 2005, 353:123-32).\nLo studio INTEREST, che ha reclutato pazienti in 149 centri di 24 paesi tra Europa, Asia e America tra il 1 marzo 2004 e il 17 febbraio 2006, ha dimostrato che il gefitinb (250mg/die os) non è inferiore al docetaxel (75mg/m2 ev ogni 3 settimane) in termini di overall survival (OS) in pazienti con NSCLC avanzato pretrattati con platino; il progression free-survival (PFS), l’ORR e la frequenza di miglioramento dei sintomi patologia-correlati erano simili in entrambi i gruppi. Il gefitinib è stato associato a miglior tollerabilità e qualità della vita (Kim ES et al, Lancet 2008, 372: 1809-18).\nIn questo lavoro vengono presentati i dati relativi a un’analisi prepianificata volta a stabilire la relazione tra biomarker EGFR e outcome clinici dopo trattamento con gefitinib o docetaxel dallo studio INTEREST.\nLo studio INTEREST, randomizzato, multicentrico, di fase III, in aperto, ha reclutato 1466 pazienti (maschi 954 – 65,1%) con NSCLC metastatico o localmente avanzato, che erano andati incontro a progressione o ricorrente dopo almeno un precedente regime chemioterapico a base di platino (fino a un massimo di due). L’obiettivo principale dello studio era confrontare l’OS tra gefitinib e docetaxel, usando due analisi coprimarie: stabilire la non inferiorità nella popolazione totale e la superiorità nei pazienti con alto numero di copie di EGFR. Inoltre lo studio si proponeva di stabilire la correlazione tra l’efficacia di gefitinib e docetaxel e l’espressione della proteina EGFR e lo stato mutazionale dei geni EGFR e KRAS. L’alto numero di copie di EGFR, analizzata mediante il metodo FISH, è definita come alta polisomia (≥ 4 copie in ≥ 40% cellule) o amplificazione genica (presenza di cluster genici, un gene: rapporto cromosoma per cellula ≥ 2; oppure ≥ 15 copie di EGFR per cellula in ≥ 10% cellule analizzate). Il tumore è stato definito positivo per l’espressione di EGFR, stabilita mediante immunoistochimica, se più del 10% delle cellule sono colorate. Le mutazioni del gene EGFR sono state investigate attraverso sequenziamento genico degli esoni 18 e 21 del cromosoma 7: i tumori sono stati considerati positivi se la mutazione veniva determinata in entrambe le direzioni in almeno uno di 3 prodotti di PCR indipendenti derivanti da un campione di DNA del tumore. Le mutazioni del gene KRAS sono state determinate attraverso il sistema di mutazioni refrattarie all’amplificazione per determinare mutazioni nei codoni 12 e 13 del gene; il tumore è stato considerato positivo se veniva determinata qualsiasi mutazione. Tutti i biomarker sono stati analizzati in cieco rispetto agli outcome clinici e al trattamento randomizzato.\nDei 1466 pazienti assegnati a un trattamento, 453 (31%) avevano un campione di tessuto utilizzabile per l’analisi di almeno un biomarker e 253 (17%) per tutti e 4; dal punto di visto demografico e clinico, questi pazienti erano rappresentativi dell’intera popolazione, anche se vi è una minor presenza di pazienti asiatici (15% vs 22%) e solo l’1,8% dei pazienti con campione utilizzabile per l’analisi di KRAS erano asiatici, perché in Cina il test non era disponibile. La maggior parte dei pazienti con alto numero di copie di EGFR erano anche positivi per l’espressione della proteina (97 di 117 – 83%) e 24 dei 39 pazienti con mutazioni di EGFR avevano anche un alto numero di copie ed erano positivi per l’espressione di EGFR.\nPer tutti i sottogruppi analizzati, la sopravvivenza era simile per i due trattamenti.\nPer quanto riguarda il numero di copie di EGFR, su 374 campioni, 174 (47%) hanno un alto numero di copie di EGFR (121 – 32% per alta polisomia, 53 – 14% - per amplificazione genica); l’OS e il PFS sono simili per i due trattamenti sia nel gruppo ad alto numero di copie (gefitinib vs docetaxel: HR=1,09, 95% CI 0,78-1,51, p=0,62 per OS, HR=0,84, 95% CI 0,59-1,19, p=0,33 per PFS) che in quello a basso numero (HR=0,93, 95% CI 0,68-1,26, p=0,64 per OS, HR=1,30, 95% CI 0,93-1,83, p=0,12 per PFS). ORR è più alto nei pazienti con alto numero di copie trattati con gefitinib rispetto a docetaxel [13% (10 di 77) vs 7,4% (6 di 81), p=0,04].\nL’espressione della proteina EGFR è stata rilevata nel 75% dei pazienti valutabili (284 di 380); non si sono osservate differenza in OS, PFS e ORR tra i trattamenti in pazienti con tumori positivi o negativi per l’espressione della proteina EGFR.\nIl 15% (44 di 297) dei pazienti valutabili presentavano mutazioni positive di EGFR: in 22 campioni è stata osservata una delezione dell’esone 19, in 16 la mutazione L858R sull’esone 21, in due quella G719A sull’esone 18 e in 4 altre mutazioni. Nei pazienti con tumori positivi per mutazioni di EGFR la sopravvivenza è maggiore per entrambi i trattamenti (gefitinib 14,2 vs docetaxel 16,6 mesi) rispetto alla popolazione totale (gefitinib 7,6 vs docetaxel 8,0 mesi) e alla popolazione wild-type (gefitinib 6,4 vs docetaxel 6,0 mesi), ma non ci sono differenze significative tra i due trattamenti. Tra i pazienti con mutazioni di EGFR, sia il PFS che l’ORR sono maggiori per il gefitinib rispetto al docetaxel [PFS: HR=0,16, 95% CI 0,05-0,49, p=0,001; ORR: 42,1% (8 di 19)], ma non nei pazienti wild-type [PFS: HR=1,24, 95% CI 0,94-1,64, p=0,14; ORR: 21,1% (4 di 19)].\nLo stato mutazionale di KRAS è stato valutato in 275 pazienti, di cui 49 (18%) erano positivi; non sono state osservate differenze significative tra i trattamenti in termini di OS, PFS e ORR in funzione delle mutazioni di KRAS e nessuna evidenza che le mutazioni di tale gene siano un fattore predittivo per un diverso effetto sulla sopravvivenza tra gefitinib e docetaxel.\nIn conclusione la sopravvivenza è simile per il gefitinib e il docetaxel in tutti i sottogruppi analizzati; nessun biomarker EGFR-correlato sembra essere un fattore predittivo di miglior sopravvivenza del gefitinib verso il docetaxel, ma sembrano invece fattori predittivi di maggior beneficio da entrambi i farmaci verso la miglior terapia di supporto o fattori di buona prognosi. Questo dato contrasta con quanto osservato in studi precedenti; le differenze possono essere spiegate dal fatto che il gefitinib viene confrontato al docetaxel e non al placebo e alla possibile influenza dei trattamenti successivi a cui i pazienti sono stati sottoposti in caso di progressione della malattia, per cui molti pazienti hanno ricevuto entrambi i trattamenti, ma in sequenza diversa. Per quanto riguarda gli end-point secondari, PFS e ORR, il gefitinib sembra apportare maggiori benefici rispetto al docetaxel nei pazienti con tumore positivo per le mutazioni o con alto numero di copie di EGFR.\nIl gefitinib può quindi portare a un OS simile al docetaxel in un range ampio di sottogruppi clinici, con vantaggi in termini di tollerabilità e qualità della vita rispetto agli agenti chemioterapici, e più facile utilizzo, visto la somministrazione orale. I biomarker di EGFR, come lo stato mutazionale, possono essere utilizzati per identificare i pazienti con maggior benefici da gefitinib in termini di PFS e ORR.\nL’editoriale di accompagnamento, a cura di Govindan e Siteman, sottolinea l’importanza dell’introduzione in terapia degli inibitori del recettore per l’epidermal growth factor nel trattamento di NSCLC avanzato, gefitinib e erlotinib, i cui benefici sono prevalenti in alcuni sottogruppi di pazienti (non fumatori, asiatici, donne, istologia di adenocarcinoma) e in quelli con mutazioni attivanti del dominio tirosin chinasico (TK) del recettore. L’attenzione è stata focalizzata su altri biomarker, come quelli analizzati nello studio sopra riportato, al fine di meglio identificare i pazienti che potrebbero rispondere agli EGFR-TKI. Tre recenti studi (INTEREST, IPASS [Iressa Pan-Asia Study – Fukuoka M et al, J Clin Oncol 2009, 27: 408s] e SATURN [Sequential Tarceva in Unresectable NSCLC – Cappuzzo F et al, J Clin Oncol 2009, 27: 407s]) sottolineano come le mutazioni EGFR TK meglio identificano i pazienti che possono trarre benefici dal trattamento, se misurati in termini di PFS. Con la disponibilità di farmaci di seconda linea sempre più efficaci, almeno per una porzione significativa di pazienti che interrompono la terapia in studio, PFS dovrebbe diventare l’end-point primario, poiché gli effetti di cross-over dei pazienti che ricevono l’altra terapia al momento della progressione possono modificare l’interpretazione degli effetti su OS. In tutti gli studi citati, l’espressione della proteina EGFR, il numero di copie di EGFR e le mutazioni di k-ras non si sono dimostrati utili nell’identificare i pazienti che avrebbero un significativo prolungamento di PFS se trattati con EGFR-TKI. E’ emerso inoltre come tra le mutazioni di EGFR, quelle associate a miglior risposta siano le delezioni dell’esone 19 e L858R.\nLa mancanza di effetti su OS apre il problema della sequenzialità della terapia: nessuno studio ad oggi è stato disegnato con l’obiettivo di risolvere questo problema nei pazienti con mutazioni di EGFR.\nL’era dell’utilizzo di targeted therapy in pazienti non selezionati sta per terminare. Il tumore del polmone non a piccole cellule deve essere visto non come una singola malattia, ma come diversi sottogruppi con caratteristiche uniche. La sfida è fornire il giusto farmaco alla giusta popolazione: una volta definiti dose e tossicità, l’obiettivo deve essere identificare i pazienti che più beneficeranno della terapia. Studi non randomizzati di fase precoce, con numero ragionevole di pazienti, devono essere principalmente focalizzati nell’identificare biomarker predittivi e di potenza sufficiente da individuare il piccolo numero di pazienti che risponderà al trattamento. Una volta identificato un biomarker, gli studi randomizzati dovranno stabilire l’impatto di nuove terapie su questa popolazione maggiormente sensibile e il miglior schema terapeutico (sequenza, nuove combinazioni). Queste conoscenze andranno poi applicate a NSCLC operato in fase precoce per migliorare continuamente la cura in popolazioni definite.\nGli editorialisti concludono sottolineando come sia il momento di modificare l’approccio alla terapia e far diventare pratica la lezione imparata.\nConflitti di interesse: gli autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da ditte farmaceutiche.\nParole chiave: gefitinib, docetaxel, NSCLC, biomarker EGFR-correlati\nDouillart JY et al. J Clin Oncol 2010, 28(5): 744-752.\nGovindan R and Siteman AJ J Clin Oncol 2010, 28(5): 713-15.\nAssociazione dei polimorfismi del recettore del fattore di crescita epidermico, tossicità cutanea e esito del trattamento in pazienti con carcinoma a cellule squamose dell’area testa-collo trattati con cetuximab-docetaxel\nA cura della Dott.ssa Marzia Del Re e dei Dott. Antonello Di Paolo e Guido Bocci\nIl recettore per il fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor, EGFR) ed i suoi ligandi svolgono un ruolo fondamentale nella trasduzione del segnale coinvolto nella proliferazione cellulare, nel processo di metastatizzazione e nella riparazione del DNA. Inoltre l’aumento di espressione di EGFR nel tessuto tumorale è frequentemente associato ad un basso grado di risposta al trattamento. In particolare, nel carcinoma a cellule squamose della regione testa-collo (SCCHN) l’aumento di espressione di EGFR è associata a minor risposta al trattamento, riduzione del tempo libero da malattia e minor sopravvivenza totale (OS). Per questi motivi l’analisi dell’EGFR, intesa come espressione della proteina, mutazioni geniche dell’EGFR o della sua via di trasduzione, può fornire informazioni utili per il trattamento del SCCHN. Il cetuximab, un anticorpo monoclonale chimerico che ha come bersaglio l’EGFR, ha mostrato un’efficacia clinica significativa nel trattamento del SCCHN ed è in grado di aumentare il tempo di sopravvivenza libera da tumore (PFS) e la OS. Tuttavia la tossicità cutanea dipendente dall’inibizione di EGFR può essere di grave entità e limitare, quindi, la qualità di vita del paziente. Per questa ragione Klinghammer e colleghi hanno analizzato la correlazione tra rash cutaneo indotto da cetuximab e due polimorfismi di EGFR funzionalmente in grado di aumentare l’espressione di EGFR: un microsatellite consistente nella ripetizione dinucleotidica CA nel primo introne denominata simple sequence repeat (CA-SSR) ed un polimorfismo a singolo nucleotide 1562G>A (R521K) nel tredicesimo esone.\nSono stati arruolati 84 pazienti da sottoporre a trattamento con cetuximab/docetaxel in uno studio clinico multicentrico di fase II. I criteri di inclusione dei pazienti erano: a) conferma istologica di SCCHN metastatico, b) progressione del tumore dopo un trattamento radio-chemioterapico contenente oxaliplatino oppure dopo chemioterapia contenente platino, c) nessun altro trattamento dopo fallimento della chemioterapia con platino, d) performance status da 0 a 1. I pazienti hanno ricevuto un massimo di 6 cicli consistenti in docetaxel alla dose di 35 mg/m2 somministrato al giorno 1, 8 e 15, ogni 4 settimane in assenza di progressione tumorale o tossicità grave. Il cetuximab è stato somministrato alla dose iniziale di 400 mg/m2, seguita da una dose settimanale di 250 mg/m2 fino a progressione tumorale o tossicità grave. La valutazione clinica del tumore è stata effettuata ogni 8 settimane e l’esito della risposta al trattamento è stato determinato sulla base dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La tossicità cutanea è stata valutata secondo i criteri del National Cancer Institute ed è stato considerato il grado di tossicità più grave registrato durante il primo ciclo di trattamento. Il DNA genomico per lo studio delle mutazioni è stato estratto da tessuto paraffinato e sottoposto ad amplifcazione e successiva analisi mediante endonucleasi di restrizione (PCR-RFLP) per la valutazione del polimorfismo 1562G>A e a sequenziamento per l’analisi di CA-SSR. L’influenza dei polimorfismi di EGFR sulla durata e gravità della tossicità cutanea e sulla percentuale di remissioni parziali (PR) e stabilizzazioni di malattia (SD) è stata calcolata utilizzando il test di Fisher ed il livello di significatività era fissato a P<0,05. L’analisi statistica è stata effettuata utilizzando il software StatView (version 5.0.1, SAS Institute, Inc.).\nL’analisi del polimorfismo 1562G>A mostra che il genotipo più comune era quello wild-type (G/G) e che 27 degli 84 pazienti mostravano il genotipo polimorfico, dei quali 4 erano omozigoti (A/A) e 23 eterozigoti (G/A). Non è stata riscontrata alcuna associazione significativa tra genotipo e sesso, età, localizzazione o stadio iniziale del tumore. Il numero di ripetizioni CA nella regione promotore di EGFR era compreso tra 14 e 21. è stata osservata una predominanza di 16 ripetizioni CA ed in particolare la distribuzione allelica era la seguente: 33%, 16-CA; 17,6%, 15-CA; 16,7%, 17-CA; 12,7%, 20-CA; 9,8%, 18-CA; 4,9%, 19-CA; 3,9%, 21-CA; e 0,9%, 14-CA. Nei pazienti studiati il numero di ripetizioni CA-SSR non era associato alla tossicità cutanea, mentre la presenza dell’allele A (A/A o G/A) del polimorfismo 1562G>A è risultata significativamente associata ad una bassa incidenza di tossicità cutanea >1, al contrario di quanto osservato per il genotipo omozigote G/G (P=0,024). E’ stata inoltre dimostrata un’associazione tra tossicità cutanea ed efficacia del trattamento: nei pazienti senza rash cutaneo, le percentuali di PR e PR+SD erano pari al 7% e 28%, per quelli con tossicità di grado 1 13% e 63% , per i pazienti con tossicità >1 14% e 67%. Anche se è stata osservata una tendenza verso una più lunga PFS ed OS per i pazienti che avevano manifestato un rash cutaneo di qualsiasi entità, il solo grado di tossicità cutanea non ha avuto influenza significativa su PFS ed OS. Nel gruppo di pazienti portatori dell’allele A del polimorfismo 1562G>A (A/A o G/A) PR e PR+SD erano del 7% e 44% in confronto al 17% e 67% nei pazienti con il genotipo G. Inoltre, il genotipo A era associato ad un PFS più breve ma non influenzava significativamente l’OS, probabilmente a causa della bassa consistenza numerica della popolazione studiata. Per il rash cutaneo non è stata osservata un’associazione tra il genotipo CA-SSR e PR+SD (P=0,49), PFS (log-rank: P=0,36) ed OS (log-rank: P=0,69).\nIn questo studio K. Klinghammer e colleghi dimostrano l’esistenza di una correlazione tra genotipo G/G del polimorfismo 1562G>A e maggior sviluppo della tossicità cutanea legata al trattamento con cetuximab in pazienti con tumore dell’area testa-collo. Non è stata osservata un’associazione significativa tra tossicità legata al trattamento e la ripetizione dinucleotidica CA nel primo introne denominata simple sequence repeat CA-SSR.\nBenché si ipotizzi che la causa di questa correlazione, nei pazienti che presentano il genotipo variante A del polimorfismo 1562G>A, sia rappresentato dalla sostituzione di un aminoacido (Arg521Lys) a livello del sito di legame tra anticorpo ed EGFR, che comporterebbe una riduzione di affinità tra i due e quindi il minor rischio di tossicità e PFS ed OS più brevi, i meccanismi molecolari alla base di questa associazione rimangono ancora da chiarire. I risultati riportati da K. Klinghammer e colleghi, se approfonditi e confermati da ulteriori studi clinici, potranno essere molto importanti nella messa a punto di schemi terapeutici personalizzati.\nParole chiave: cetuximab, tumore dell’area testa-collo, EGFR, polimorfismi, tossicità\nKlinghammer K et al. Clin Cancer Res 2010, 16(1):304-10.\nI polimorfismi del gene SLCO1B1 che codifica un polipeptide di trasporto degli anioni organici sono determinanti genetici della clearance plasmatica del metotrexato\nIl metotrexato è un antagonista della sintesi dell'acido folico utilizzato come agente chemioterapico per il trattamento di molte forme tumorali, tra cui la leucemia linfoblastica acuta (LLA). Gli studi di farmacogenetica hanno finora fornito informazioni contrastanti riguardo il ruolo di polimorfismi in geni candidati come fattori predittivi della variabilità farmacocinetica e farmacodinamica interindividuale del metotrexato. In questo contesto, gli Autori hanno eseguito un’analisi degli SNPs a livello dell’intero genoma in pazienti pediatrici con nuova diagnosi LLA al fine di individuare le varianti geniche coinvolte nella clearance plasmatica del metotrexato.\nMediante l’utilizzo di una piattaforma tecnologica Affymetrix, è stata inizialmente eseguita l’analisi di 500568 SNPs in una coorte esplorativa che comprendeva 434 bambini affetti da LLA (età mediana 5.92 anni, range 1.02-18.85). Questi pazienti avevano ricevuto, durante la fase di consolidamento della terapia farmacologica, un totale di 3014 cicli di metotrexato. Il farmaco era stato somministrato per via sistemica ad una dose compresa tra 2-5 g/m2, secondo tre diverse schedule di trattamento. Dall’analisi sono stati esclusi gli SNPs che non raggiungevano una percentuale di rilevazione (call rate) pari al 95% (n= 29314), sia quelli che possedevano una frequenza dell’allele meno rappresentato inferiore all’1% (n=63110), come pure gli SNPs che non rispettavano l’equilibrio di Hardy-Weinberg (n=10944). I 10 SNPs identificati nella coorte esplorativa sono stati validati in una coorte indipendente che comprendeva 206 pazienti (età mediana 5.10 anni, range 1.17-18.67). La significatività statistica è stata posta a P<10-7 nella studio esplorativo e a P<0.05 nello studio di validazione.\nDallo studio esplorativo emerge che i polimorfismi rs11045879 (P= 1.7 x 10-10) e rs4149081 (P= 1.7 x 10-9) del gene SLCO1B1, codificante un polipeptide di trasporto degli anioni organici, sono le varianti associate in maniera più consistente alla clearance plasmatica del metotrexato. Allo scopo di validare questi risultati, è stata eseguita nella coorte di validazione l’analisi di 10 SNPs del gene SLCO1B1, inclusi i polimorfismi rs11045879 e rs4149081. I risultati ottenuti nella coorte di validazione confermano l’associazione dei polimorfismi rs11045879 (P=0.018) e rs4149081 (P=0.017) con la clearance del metotrexato, ed evidenziano un’associazione significativa anche degli altri 8 polimorfismi del gene SLCO1B1 analizzati (P<0.05). Dall’analisi di regressione lineare con metodologia stepwise, 5 SNPs del gene SLCO1B1 (rs4149081, rs10841753, rs11045818, rs2900476, rs17328763) risultano fattori indipendenti predittivi della clearance di metotrexato. Globalmente, tali SNPs spiegano il 9.3% della variabilità nella clearance del metotrexato riscontrata nella coorte esplorativa, e l’11.3% della variabilità osservata nella coorte di validazione. Il contributo dei fattori clinici a tale variabilità risulta di gran lunga inferiore, fatta eccezione per il regime chemioterapico utilizzato che da solo è in grado di spiegare il 17.9% della variabilità osservata nella coorte esplorativa ed il 9.3% della variabilità nella coorte di validazione (origine etnica: 2.1% e 1.6%; sesso: 0.01% e 3.3%; creatinina sierica: 3.2% e 1.9%, rispettivamente nella coorte esplorativa e nello coorte di validazione). La tossicità gastrointestinale (mucositi di grado 3 e 4) e le infezioni sono gli eventi avversi più frequenti associati al trattamento chemioterapico con metotrexato. I polimorfismi rs11045879 (OR: 16.4; 95%CI: 8.7-26.7; p=0.004) e rs4149081 (OR 15.3; 95% CI 7.9-24.6, P=.03) del gene SLCO1B1 risultano associati alla tossicità gastrointestinale, mentre non vengono identificate varianti del gene SLCO1B1 associate alla comparsa di infezione.\nI risultati di questo studio mostrano che i polimorfismi del gene SLCO1B1 sono fattori rilevanti nella clearance plasmatica del metotrexato e nell’insorgenza di effetti avversi in pazienti pediatrici con nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta. In particolare, cinque polimorfismi del gene SLCO1B1 spiegano circa il 10% della variabilità osservata nella clearance plasmatica del metotrexato, mentre due varianti dello stesso gene sono associate all’insorgenza di tossicità gastrointestinale.\nGli Autori di questo studio mostrano per la prima volta, attraverso l’utilizzo di un approccio genome-wide che le varianti polimorfiche del gene SLCO1B1 sono importanti determinanti genetici della variabilità interindividuale che si osserva nella clearance del metotrexato. Il gene SLCO1B1 codifica per un trasportatore di efflusso degli anioni organici, localizzato a livello della membrana basolaterale degli epatoci, ed il suo ruolo nella clearance plasmatica del metotrexato è stato recentemente dimostrato in un modello animale di topo transgenico (van de Steeg et al., Drug Metab. Dispos. 2009; 37(2):277-281). Il limitato contributo delle varianti del gene SLCO1B1 alla variabilità osservata nella clearance del metotrexato suggerisce tuttavia il coinvolgimento di altri geni polimorfici.\nParole chiavi: leucemia linfoblastica acuta, metotrexate, genome wide scan, SLCO1B1.\nTreviño LR et al. J Clin Oncol 2009, 27(35):5972-8.