BINOCRIT ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟЇΟΝΤΟΣ - PDF\nDownload "BINOCRIT ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟЇΟΝΤΟΣ"\n1 BINOCRIT ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟЇΟΝΤΟΣ\n2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟЇΟΝΤΟΣ Binocrit IU/0,5 ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 1 Binocrit IU/0,3 ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 2 Binocrit IU/0,5 ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 3 Binocrit IU/0,8 ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 4 Binocrit IU/1 ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 5 Binocrit IU/1 ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 6 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 1 προγεμισμένη σύριγγα των 0,5 ml περιέχει διεθνείς μονάδες (IU) το οποίο αντιστοιχεί σε 8,4 μικρογραμμάρια epoetin alfa *. 2 1 προγεμισμένη σύριγγα των 0,3 ml περιέχει διεθνείς μονάδες (IU) το οποίο αντιστοιχεί σε 25,2 μικρογραμμάρια epoetin alfa *. 3 1 προγεμισμένη σύριγγα των 0,5 ml περιέχει διεθνείς μονάδες (IU) το οποίο αντιστοιχεί σε 42,0 μικρογραμμάρια epoetin alfa *. 4 1 προγεμισμένη σύριγγα των 0,8 ml περιέχει διεθνείς μονάδες (IU) το οποίο αντιστοιχεί σε 67,2 μικρογραμμάρια epoetin alfa *. 5 1 προγεμισμένη σύριγγα του 1 ml περιέχει διεθνείς μονάδες (IU) το οποίο αντιστοιχεί σε 84,0 μικρογραμμάρια epoetin alfa *. 6 1 προγεμισμένη σύριγγα του 1 ml περιέχει διεθνείς μονάδες (IU) το οποίο αντιστοιχεί σε 336,0 μικρογραμμάρια epoetin alfa *. * Παρασκευάζεται με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA σε κυτταρική σειρά Ωοθηκών Κινεζικών Κρικητών (Chinese Hamster Ovary cell line) (CHO) Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα (ενέσιμο) Διαυγές άχρωμο διάλυμα 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας που σχετίζεται με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (CRF) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς: - Θεραπεία της αναιμίας που σχετίζεται με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση και σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναιοδιύλιση (Βλ. παράγραφο 4.4). - Θεραπεία της σοβαρού βαθμού αναιμίας νεφρικής αιτιολογίας η οποία συνοδεύεται από κλινικά συμπτώματα σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια οι οποίοι δεν υποβάλλονται ακόμη σε αιμοδιύλιση (Βλ. παράγραφο 4.4). Θεραπεία της αναιμίας και μείωση της ανάγκης για μετάγγιση σε ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία για την αντιμετώπιση συμπαγών όγκων, κακοήθους λεμφώματος ή πολλαπλού μυελώματος, και με κίνδυνο μετάγγισης όπως κρίνεται βάσει της γενικής κατάστασης\n3 του ασθενούς (π.χ. καρδιαγγειακή κατάσταση, προϋπάρχουσα αναιμία κατά την έναρξη της χημειοθεραπείας). Το Binocrit μπορεί να χρησιμοποιηθεί για αύξηση της απόδοσης αυτόλογου αίματος από ασθενείς σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης. Η χρήση του σε αυτήν την ένδειξη πρέπει να σταθμίζεται έναντι του αναφερόμενου κινδύνου θρομβοεμβολικών συμβάντων. Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς με αναιμία μέτριας βαρύτητας (αιμοσφαιρίνη (Hb) g/dl (6,2-8,1 mmol/l), χωρίς έλλειψη σιδήρου), σε περίπτωση που οι διαδικασίες εξοικονόμησης αίματος είναι μη διαθέσιμες ή ανεπαρκείς, όταν το προγραμματισμένο μείζον χειρουργείο απαιτεί μεγάλο όγκο αίματος (4 ή περισσότερες μονάδες αίματος για τις γυναίκες και 5 ή περισσότερες μονάδες για τους άνδρες). Το Binocrit μπορεί να χρησιμοποιηθεί πριν από μείζονα προγραμματισμένα ορθοπεδικά χειρουργεία, τα οποία θεωρητικά έχουν υψηλό αναμενόμενο κίνδυνο επιπλοκών κατά τη μετάγγιση, ώστε να μειώσει την έκθεση σε αλλογενικές μεταγγίσεις αίματος σε ενήλικες ασθενείς που δεν παρουσιάζουν έλλειψη σιδήρου. Η χρήση του θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς με αναιμία μέτριας βαρύτητας (π.χ. Hb g/dl ή 6,2-8,1 mmol/l) οι οποίοι δεν συμμετέχουν σε κάποιο πρόγραμμα αυτομετάγγισης και οι οποίοι αναμένεται να υποστούν μια μέτρια απώλεια αίματος 900 έως 1800 ml. Στην προχειρουργική φάση, πρέπει πάντοτε να χρησιμοποιούνται καλές πρακτικές διαχείρισης του αίματος. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με Binocrit πρέπει να αρχίζει υπό την επίβλεψη ιατρών έμπειρων στη διαχείριση ασθενών με τις ανωτέρω ενδείξεις. Δοσολογία Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια: Στους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγηθεί ενδοφλέβια (βλ. παράγραφο 4.4). Τα συμπτώματα και επακόλουθα της αναιμίας μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τις συνυπάρχουσες καταστάσεις νοσηρότητας. Απαιτείται αξιολόγηση της κλινικής πορείας και κατάστασης του κάθε ασθενούς από τον ιατρό. Το Binocrit πρέπει να χορηγείται προκειμένου να αυξηθεί η αιμοσφαιρίνη όχι περισσότερο από 12 g/dl (7,5 mmol/l). Μια αύξηση της αιμοσφαιρίνης άνω των 2 g/dl (1,25 mmol/l) σε μια περίοδο τεσσάρων εβδομάδων πρέπει να αποφεύγεται. Εάν συμβεί αυτό, θα πρέπει να γίνουν οι κατάλληλες αναπροσαρμογές της δόσης όπως προβλέπεται. Λόγω των διακυμάνσεων μεταξύ ασθενών, ενδέχεται να παρατηρηθούν περιστασιακά μεμονωμένες τιμές αιμοσφαιρίνης για ένα ασθενή υψηλότερες ή χαμηλότερες από το επιθυμητό επίπεδο αιμοσφαιρίνης. Οι διακυμάνσεις της αιμοσφαιρίνης πρέπει να αντιμετωπίζονται μέσω διαχείρισης της δόσης, λαμβάνοντας υπόψη το στοχευόμενο εύρος αιμοσφαιρίνης από 10 g/dl (6,2 mmol/l) έως 12 g/dl (7,5 mmol/l). Στους παιδιατρικούς ασθενείς, το συνιστώμενο στοχευόμενο εύρος αιμοσφαιρίνης είναι μεταξύ 9,5 και 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).\n4 Ένα σταθερό επίπεδο αιμοσφαιρίνης υψηλότερο από 12 g/dl (7,5 mmol/l) πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η αιμοσφαιρίνη αυξάνεται κατά περισσότερο από 2 g/dl (1,25 mmol/l) το μήνα, ή εάν η σταθερή αιμοσφαιρίνη υπερβαίνει τα 12 g/dl (7,5 mmol/l) μειώστε τη δόση της epoetin alfa κατά 25%. Εάν η αιμοσφαιρίνη υπερβαίνει τα 13 g/dl (8,1 mmol/l), διακόψτε τη θεραπεία μέχρι να πέσει κάτω από 12 g/dl (7,5 mmol/l) και τότε αρχίστε ξανά τη θεραπεία με epoetin alfa σε μια δόση κατά 25% χαμηλότερη από την προηγούμενη δόση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά ώστε να διασφαλίζεται ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση epoetin alfa για τον επαρκή έλεγχο της αναιμίας και των συμπτωμάτων της αναιμίας. Πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής θα πρέπει να αξιολογούνται τα επίπεδα του σιδήρου στον οργανισμό και να χορηγούνται συμπληρώματα σιδήρου εάν είναι απαραίτητο. Επίσης, πριν από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής με την epoetin alfa θα πρέπει να αποκλείονται άλλες πιθανές αιτίες της αναιμίας, όπως η έλλειψη βιταμίνης B 12 ή φυλλικού οξέος. Η έλλειψη κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία με την epoetin alfa μπορεί να οφείλεται στα παρακάτω: έλλειψη σιδήρου, φυλλικού οξέος, ή βιταμίνης B 12, δηλητηρίαση από αργίλιο, διαλείπουσες λοιμώξεις, επεισόδια που σχετίζονται με φλεγμονή ή με τραύμα, λανθάνουσα απώλεια αίματος, αιμόλυση και ίνωση του μυελού των οστών οποιασδήποτε αιτιολογίας. Ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση: Η θεραπευτική αγωγή χωρίζεται σε δύο στάδια: Φάση διόρθωσης: 50 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση που χρειάζεται να αναπροσαρμοσθεί η δόση, αυτό θα πρέπει να γίνεται σταδιακά σε χρονικό διάστημα τουλάχιστον τεσσάρων εβδομάδων. Σε κάθε στάδιο, η αύξηση ή η ελάττωση της δόσης θα πρέπει να είναι ίση με 25 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα. Φάση συντήρησης: Αναπροσαρμογή της δοσολογίας για τη διατήρηση των τιμών της αιμοσφαιρίνης στα επιθυμητά επίπεδα: Hb μεταξύ 10 και 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Η συνιστώμενη συνολική εβδομαδιαία δόση κυμαίνεται μεταξύ 75 και 300 IU/kg μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν πως οι ασθενείς εκείνοι στους οποίους τα αρχικά επίπεδα της αιμοσφαιρίνης είναι πολύ χαμηλά (< 6 g/dl ή < 3,75 mmol/l) μπορεί να χρειασθούν υψηλότερες δόσεις συντήρησης συγκριτικά με εκείνους στους οποίους η αναιμία κατά την έναρξη της θεραπείας είναι μικρότερης βαρύτητας (Hb > 8 g/dl ή > 5 mmol/l). Παιδιατρικοί ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση: Η θεραπευτική αγωγή χωρίζεται σε δύο στάδια: Φάση διόρθωσης: 50 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Σε περίπτωση που χρειάζεται να αναπροσαρμοσθεί η δόση, αυτό θα πρέπει να γίνεται σε στάδια των 25 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα σε μεσοδιαστήματα τουλάχιστον 4 εβδομάδων μέχρις ότου επιτευχθεί ο επιθυμητός στόχος. Φάση συντήρησης: Αναπροσαρμογή της δοσολογίας για τη διατήρηση των τιμών της αιμοσφαιρίνης στα επιθυμητά επίπεδα: Hb μεταξύ 9,5 και 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).\n5 Σε γενικές γραμμές, τα παιδιά με σωματικό βάρος κάτω από 30 kg χρειάζονται υψηλότερες δόσεις συντήρησης συγκριτικά με τα παιδιά με σωματικό βάρος πάνω από 30 kg και τους ενήλικες. Μέσα από κλινικές δοκιμές μετά από 6 μήνες θεραπείας διαπιστώθηκαν οι παρακάτω δόσεις συντήρησης: Δόση (IU/kg χορηγούμενη 3x /εβδομάδα) Βάρος (kg) Μέση τιμή Συνήθης δόση συντήρησης < > Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν πως για τους παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους τα αρχικά επίπεδα της αιμοσφαιρίνης είναι πολύ χαμηλά (< 6,8 g/dl ή < 4,25 mmol/l) μπορεί να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις συντήρησης συγκριτικά με εκείνους στους οποίους η αιμοσφαιρίνη κατά την έναρξη της θεραπείας είναι υψηλότερη (> 6,8 g/dl ή > 4,25 mmol/l). Ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναιοδιύλιση: Η θεραπευτική αγωγή χωρίζεται σε δύο στάδια: Φάση διόρθωσης: Εναρκτήρια δόση ίση με 50 IU/kg 2 φορές την εβδομάδα μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Φάση συντήρησης: Αναπροσαρμογή της δοσολογίας για τη διατήρηση των τιμών της αιμοσφαιρίνης στα επιθυμητά επίπεδα: Hb μεταξύ 10 και 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Δόση συντήρησης που κυμαίνεται μεταξύ 25 και 50 IU/kg χορηγούμενη 2 φορές την εβδομάδα σε 2 ίσες ενέσεις. Ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν υποβάλλονται ακόμη σε αιμοδιύλιση: Η θεραπευτική αγωγή χωρίζεται σε δύο στάδια: Φάση διόρθωσης: Εναρκτήρια δόση ίση με 50 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα μέσω της ενδοφλέβιας οδού, ακολουθούμενη από, εάν χρειάζεται, μία αύξηση της δοσολογίας με δοσολογικές αυξήσεις των 25 IU/kg (3 φορές την εβδομάδα) μέχρις ότου επιτευχθεί ο επιθυμητός στόχος (αυτό θα πρέπει να γίνεται σε στάδια τουλάχιστον 4 εβδομάδων). Φάση συντήρησης: Πρέπει να γίνεται η κατάλληλη αναπροσαρμογή της δόσης για τη διατήρηση των τιμών της αιμοσφαιρίνης στα επιθυμητά επίπεδα: Hb μεταξύ 10 και 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Η επέκταση των δοσολογικών μεσοδιαστημάτων μπορεί να απαιτεί αύξηση της δόσης. Η μέγιστη δοσολογία δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 150 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα. Ασθενείς με αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία: Το Epoetin alfa πρέπει να χορηγείται μέσω της υποδόριας οδού σε ασθενείς με αναιμία (π.χ. συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Τα συμπτώματα και επακόλουθα της αναιμίας μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τη συνολική επιβάρυνση της νόσου. Απαιτείται αξιολόγηση της κλινικής πορείας και κατάστασης του κάθε ασθενούς από τον ιατρό.\n6 Λόγω των διακυμάνσεων μεταξύ ασθενών, ενδέχεται να παρατηρηθούν περιστασιακά μεμονωμένες τιμές αιμοσφαιρίνης για ένα ασθενή υψηλότερες ή χαμηλότερες από το επιθυμητό επίπεδο αιμοσφαιρίνης. Οι διακυμάνσεις της αιμοσφαιρίνης πρέπει να αντιμετωπίζονται μέσω διαχείρισης της δόσης, λαμβάνοντας υπόψη το στοχευόμενο εύρος αιμοσφαιρίνης από 10 g/dl (6,2 mmol/l) έως 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ένα σταθερό επίπεδο αιμοσφαιρίνης υψηλότερο από 12 g/dl (7,5 mmol/l) πρέπει να αποφεύγεται. Κατευθυντήριες οδηγίες για την κατάλληλη προσαρμογή της δόσης όταν οι τιμές αιμοσφαιρίνης είναι άνω των 12 g/dl (7,5 mmol/l) περιγράφονται παρακάτω. Η θεραπεία με την epoetin alfa θα πρέπει να συνεχίζεται έως ένα μήνα μετά από το πέρας της χημειοθεραπείας. Η εναρκτήρια δόση είναι 150 IU/kg χορηγούμενη υποδόρια 3 φορές την εβδομάδα. Εναλλακτικά, η epoetin alfa μπορεί να χορηγηθεί σε μία αρχική δόση ίση με 450 IU/kg χορηγούμενη υποδόρια μία φορά την εβδομάδα. - Σε περίπτωση που έχει σημειωθεί αύξηση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης κατά τουλάχιστον 1 g/dl (0,62 mmol/l) ή έχει αυξηθεί ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων κατά κύτταρα/µl πάνω από τα αρχικά επίπεδα μετά από 4 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής, η δόση θα πρέπει να παραμείνει στα 150 IU/kg χορηγούμενα 3 φορές την εβδομάδα ή στα 450 IU/kg χορηγούμενα μία φορά την εβδομάδα. - Εάν η αύξηση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης είναι < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) και έχει σημειωθεί αύξηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων < κύτταρα/µl πάνω από τα αρχικά επίπεδα, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σε 300 IU/kg χορηγούμενα 3 φορές την εβδομάδα. Εάν μετά από 4 εβδομάδες επιπλέον θεραπείας στη δόση των 300 IU/kg χορηγούμενης 3 φορές την εβδομάδα, έχει σημειωθεί αύξηση 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης ή εάν ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων έχει αυξηθεί κατά κύτταρα/µl η δόση θα πρέπει να παραμείνει στα 300 IU/kg χορηγούμενα 3 φορές την εβδομάδα. Εάν ωστόσο, η αύξηση της αιμοσφαιρίνης που έχει σημειωθεί είναι < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) και ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων έχει αυξηθεί κατά < κύτταρα/µl πάνω από τα αρχικά επίπεδα, είναι απίθανο να σημειωθεί κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία με την epoetin alfa και η θεραπευτική αγωγή θα πρέπει να διακόπτεται.\n7 Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα περιγράφεται στο ακόλουθο διάγραμμα: 150 IU/kg 3x/εβδομάδα ή 450 IU/kg μία φορά την εβδομάδα επί 4 εβδομάδες Αύξηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων /µl ή αύξηση των επιπέδων της Hb 1 g/d Αύξηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων < /µl και αύξηση των επιπέδων της Hb < 1 g/dl Στοχευόμενη Hb 300 IU/kg ( 12 g/dl) 3x/εβδομάδα για 4 εβδομάδες Αύξηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων /µl ή αύξηση των επιπέδων της Hb 1 g/dl Αύξηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων < /µl και αύξηση των επιπέδων της Hb < 1 g/dl Διακοπή της θεραπείας Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά ώστε να διασφαλίζεται ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση epoetin alfa για τον επαρκή έλεγχο των συμπτωμάτων της αναιμίας. Αναπροσαρμογή της δοσολογίας για τη διατήρηση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης μεταξύ 10 g/dl -12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l): Εάν η αιμοσφαιρίνη αυξάνεται κατά περισσότερο από 2 g/dl (1,25 mmol/l) το μήνα ή εάν η αιμοσφαιρίνη υπερβαίνει τα 12 g/dl (7,5 mmol/l), μειώστε τη δόση της epoetin alfa κατά περίπου 25 έως 50%. Εάν η αιμοσφαιρίνη υπερβαίνει τα 13 g/dl (8,1 mmol/l), διακόψτε τη θεραπεία μέχρι να πέσει κάτω από 12 g/dl (7,5 mmol/l) και τότε αρχίστε ξανά τη θεραπεία με epoetin alfa σε μια δόση κατά 25% χαμηλότερη από την προηγούμενη δόση.\n8 Ενήλικες ασθενείς χειρουργείου σε πρόγραμμα αυτόλογης μετάγγισης: Το Binocrit πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού. Κατά το χρόνο της αιμοδοσίας, το Binocrit πρέπει να χορηγείται μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας αιμοδοσίας. Σε ασθενείς με αναιμία ήπιας βαρύτητας (αιματοκρίτης 33-39%) που απαιτούν προκατάθεση 4 μονάδων αίματος πρέπει να χορηγείται αγωγή με Binocrit σε δόση 600 IU/kg σωματικού βάρους 2 φορές εβδομαδιαίως για 3 εβδομάδες πριν από το χειρουργείο. Χρησιμοποιώντας αυτό το σχήμα, κατέστη δυνατό να ληφθούν 4 μονάδες αίματος από το 81% των ασθενών που έλαβαν epoetin alfa σε σύγκριση με το 37% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία με epoetin alfa μείωσε τον κίνδυνο έκθεσης σε ομόλογο αίμα κατά 50% σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν ελάμβαναν epoetin alfa. Όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αγωγή με Binocrit πρέπει να λαμβάνουν επαρκή αναπλήρωση σιδήρου (π.χ. 200 mg στοιχειώδους σιδήρου από του στόματος ημερησίως) καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η χορήγηση αναπλήρωσης σιδήρου πρέπει να ξεκινά όσο το δυνατόν συντομότερα, ακόμα και αρκετές εβδομάδες πριν από την έναρξη της προκατάθεσης αυτόλογου αίματος, με στόχο την επίτευξη υψηλών αποθεμάτων σιδήρου πριν την έναρξη της θεραπείας με Binocrit. Ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον ορθοπεδικό χειρουργείο: Θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η υποδόρια οδός χορήγησης. Η συνιστώμενη δοσολογική αγωγή είναι 600 IU/kg epoetin alfa, χορηγούμενη εβδομαδιαίως για τρεις εβδομάδες (ημέρες - 21, - 14 και - 7) πριν από το χειρουργείο καθώς και την ημέρα του χειρουργείου (ημέρα 0). Στις περιπτώσεις όπου υπάρχει ανάγκη ιατρικής φύσης για να συντομευτεί ο χρόνος που προηγείται του χειρουργείου σε λιγότερο από τρεις εβδομάδες, θα πρέπει να χορηγούνται 300 IU/kg epoetin alfa ημερησίως για 10 συνεχόμενες ημέρες πριν από το χειρουργείο, την ημέρα του χειρουργείου καθώς και για τέσσερις ημέρες αμέσως μετά από αυτό. Κατά την προεγχειρητική περίοδο, εάν κατά τη διάρκεια αιματολογικών εξετάσεων διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης φτάνουν τα 15 g/dl (9,38 mmol/l), ή παραπάνω, τότε θα πρέπει να σταματήσει η χορήγηση της epoetin alfa και να μη χορηγηθούν περαιτέρω δοσολογίες. Θα πρέπει να υπάρξει μέριμνα ώστε να διασφαλιστεί ότι, κατά την ολοκλήρωση της θεραπευτικής αγωγής οι ασθενείς δεν θα παρουσιάζουν έλλειψη σιδήρου. Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή με epoetin alfa θα πρέπει να λαμβάνουν επαρκή αγωγή με συμπληρώματα σιδήρου (π.χ. από του στόματος αγωγή σιδήρου ίση με 200 mg Fe 2+ ημερησίως) καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με την epoetin alfa. Εάν είναι δυνατό, η χορήγηση συμπληρωμάτων σιδήρου θα πρέπει να αρχίσει πριν από τη θεραπεία με την epoetin alfa, ώστε να δημιουργηθούν επαρκή αποθέματα σιδήρου. Τρόπος χορήγησης Όπως και με κάθε άλλο ενέσιμο προϊόν, ελέγξτε ότι δεν υπάρχουν σωματίδια στο διάλυμα ή χρωματική μεταβολή. Το Binocrit είναι ένα στείρο προϊόν το οποίο δεν περιέχει όμως συντηρητικά και που προορίζεται αποκλειστικά για μονήρη χρήση. Χορηγείτε την απαιτούμενη ποσότητα.\n9 Μην το χορηγείτε με ενδοφλέβια έγχυση ή αναμεμιγμένο με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (ανατρέξτε στην παράγραφο 6.6 για περισσότερες πληροφορίες). Ενδοφλέβια ένεση: χρονικής διάρκειας ενός έως πέντε λεπτών, ανάλογα με τη συνολική δόση. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, μπορεί να χορηγηθεί μία στιγμιαία (bolus) ένεση κατά τη φάση της αιμοδιύλισης μέσω μίας κατάλληλης φλεβικής διόδου στη γραμμή της αιμοδιύλισης. Εναλλακτικά, η ένεση μπορεί να χορηγηθεί κατά το τέλος της φάσης της αιμοδιύλισης μέσω μιας κατάλληλης διόδου εντός του συστήματος της αιμοδιύλισης, ακολουθούμενη από 10 ml ισοτονικού διαλύματος φυσιολογικού ορού που χρησιμεύουν για να ξεπλυθεί το σύστημα της διασωλήνωσης και να εξασφαλισθεί η ικανοποιητική μετάβαση της ένεσης του προϊόντος στην κυκλοφορία. Στους ασθενείς που αντιδρούν στη θεραπεία με συμπτώματα που προσομοιάζουν με αυτά της γρίπης, είναι προτιμότερο η ένεση να χορηγείται σε βραδύτερο ρυθμό. Υποδόρια ένεση: γενικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται ο μέγιστος όγκος του 1ml σε μια ενιέμενη περιοχή. Στις περιπτώσεις που απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις, θα πρέπει να επιλέγονται περισσότερες από μια ενιέμενες περιοχές. Οι ενέσεις πραγματοποιούνται στα άκρα ή στο πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα. Σε εκείνες τις περιπτώσεις στις οποίες ο γιατρός διαπιστώσει ότι ο ασθενής ή ο φροντιστής μπορούν να χορηγήσουν υποδορίως το Binocrit με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, πρέπει να τους παρέχονται οι κατάλληλες οδηγίες για τη δοσολογία και τη χορήγηση. "Οδηγίες για το πώς θα κάνετε ένεση στον εαυτό σας με το Binocrit" βρίσκονται στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης. 4.3 Αντενδείξεις - Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο Ασθενείς που αναπτύσσουν Αμιγή Απλασία της Ερυθράς Σειράς (PRCA) μετά από θεραπευτική αγωγή με οποιαδήποτε ερυθροποιητίνη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν το Binocrit ή οποιαδήποτε άλλη ερυθροποιητίνη (βλέπε παράγραφο 4.4-Αμιγής Απλασία της Ερυθράς Σειράς). - Μη ελεγχόμενη υπέρταση. - Ασθενείς χειρουργείου οι οποίοι για οποιονδήποτε λόγο δεν μπορούν να λάβουν επαρκή προφυλακτική αντιθρομβωτική αγωγή. - Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όλες οι αντενδείξεις που σχετίζονται με το αυτόλογο αίμα σε προγράμματα αυτομετάγγισης σε ασθενείς που λαμβάνουν epoetin alfa. Η χρήση της epoetin alfa αντενδείκνυται σε ασθενείς με κάποια σοβαρή στεφανιαία, περιφερική αρτηριακή, καρωτιδική, αγγειακή εγκεφαλική νόσο, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν πρόσφατα κάποιο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή κάποιο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο που είναι προγραμματισμένοι για μείζονα ορθοπεδικά χειρουργεία και που δε συμμετέχουν σε κάποιο πρόγραμμα αυτομετάγγισης.\n10 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Γενικά Η αρτηριακή πίεση όλων των ασθενών που λαμβάνουν epoetin alfa, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και να λαμβάνονται όλα τα μέτρα για τη ρύθμισή της. Στις περιπτώσεις της υπέρτασης που δεν έχει αντιμετωπιστεί, της ανεπαρκώς αντιμετωπιζόμενης ή της ανεπαρκώς ελεγχόμενης υπέρτασης, η epoetin alfa θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Είναι πιθανό να απαιτείται έναρξη ή αύξηση της αντιϋπερτασικής θεραπευτικής αγωγής. Σε περίπτωση που δεν είναι δυνατός ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης, η θεραπευτική αγωγή με την epoetin alfa θα πρέπει να διακόπτεται. Η epoetin alfa θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται με προσοχή παρουσία επιληψίας και χρόνιας ηπατικής ανεπάρκειας. Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν epoetin alfa πρέπει να μετρώνται σε τακτική βάση μέχρις ότου τα επίπεδά της σταθεροποιηθούν και έκτοτε περιοδικά. Σε όλους τους ασθενείς, τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης πρέπει να παρακολουθούνται στενά λόγω του αυξημένου ενδεχόμενου κινδύνου για θρομβοεμβολικά συμβάματα και θανατηφόρο έκβαση όταν οι ασθενείς υποβάλλονται σε θεραπεία σε επίπεδα αιμοσφαιρίνης πάνω από το στόχο για την ένδειξη χρήσης. Κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με την epoetin alfa, είναι δυνατό να παρατηρηθεί μια μέτρια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στον αριθμό των αιμοπεταλίων, η οποία να παραμένει μέσα στα φυσιολογικά όρια. Η αύξηση αυτή ομαλοποιείται κατά την πορεία της συνεχιζόμενης θεραπείας. Επιπλέον, έχει αναφερθεί θρομβοκυτταραιμία πάνω από το εύρος φυσιολογικών τιμών. Συνιστάται ο τακτικός έλεγχος του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια των 8 πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με την epoetin alfa θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και να αντιμετωπίζονται θεραπευτικώς όλες οι άλλες αιτίες της αναιμίας (έλλειψη σιδήρου, αιμόλυση, απώλεια αίματος, έλλειψη βιταμίνης B 12 ή φυλλικού οξέος). Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι τιμές της φερριτίνης στον ορό πέφτουν ταυτόχρονα με την αύξηση του όγκου των συμπεπυκνωμένων κυττάρων. Για να διασφαλιστεί η βέλτιστη θεραπευτική ανταπόκριση στην epoetin alfa, θα πρέπει να διασφαλίζεται η ύπαρξη επαρκών αποθεμάτων σιδήρου: - η λήψη συμπληρωμάτων σιδήρου, π.χ mg Fe 2+ /ημέρα λαμβανόμενα από του στόματος ( mg Fe 2+ /ημέρα για τους παιδιατρικούς ασθενείς) συνιστάται για τους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια στους οποίους τα επίπεδα της φερριτίνης του ορού είναι κάτω από 100 ng/ml - η λήψη από του στόματος συμπληρωμάτων σιδήρου mg Fe 2+ /ημέρα συνιστάται για όλους τους ασθενείς με καρκίνο στους οποίους το ποσοστό κορεσμού της τρανσφερρίνης είναι κάτω από 20%. Όταν λαμβάνεται η απόφαση για την αύξηση της δόσης της epoetin alfa σε ασθενείς με καρκίνο πρέπει να λαμβάνονται υπόψη προσεκτικά και όλοι αυτοί οι αθροιστικοί παράγοντες της αναιμίας. Πολύ σπάνια, έχει παρατηρηθεί ανάπτυξη ή επιδείνωση της πορφυρίας σε ασθενείς που λαμβάνουν epoetin alfa. Η epoetin alfa πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με πορφυρία.\n11 Για τη βελτίωση της ιχνηλασιμότητας των ενισχυτικών παραγόντων ερυθροποίησης (ESA), η εμπορική ονομασία των χορηγούμενων ESA πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια (ή να δηλώνεται) στο φάκελο του ασθενούς. Οι ασθενείς πρέπει να μεταβαίνουν από ένα ESA σε έναν άλλο μόνο υπό την κατάλληλη παρακολούθηση. Αμιγής Απλασία της Ερυθράς Σειράς (PRCA) Μετά από μήνες έως χρόνια υποδόριας θεραπείας ερυθροποιητίνης, έχει αναφερθεί επαγόμενη από αντίσωμα PRCA, κυρίως σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις σε ασθενείς με ηπατίτιδα C που υποβάλλονται σε θεραπεία με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη, με ταυτόχρονη χορήγηση εποετινών. Το Binocrit δεν έχει εγκριθεί για τη διαχείριση αναιμίας που σχετίζεται με ηπατίτιδα C. Στους ασθενείς που εμφανίστηκε ξαφνική έλλειψη της αποτελεσματικότητας όπως αυτή ορίζεται από μείωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης (1 έως 2 g/dl ή 0,62 έως 1,25 mmol/l το μήνα) συνοδευόμενη από αυξημένη ανάγκη μεταγγίσεων, θα πρέπει να μετράται ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων και να διερευνώνται οι τυπικές αιτίες για τη μη ανταπόκριση (π.χ. έλλειψη σιδήρου, φυλλικού οξέος ή βιταμίνης B 12, δηλητηρίαση αργιλίου, λοίμωξη ή φλεγμονή, απώλεια αίματος και αιμόλυση). Μια παράδοξη μείωση της αιμοσφαιρίνης και ανάπτυξη σοβαρής αναιμίας που σχετίζεται με χαμηλούς αριθμούς ερυθροκυττάρων πρέπει να προτρέψει σε διακοπή της θεραπείας με Binocrit και διεξαγωγή ελέγχου για αντισώματα αντι-ερυθροποιητίνης. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη η εξέταση του μυελού των οστών για τη διάγνωση της PRCA. Δεν πρέπει να ξεκινά άλλη θεραπεία με ESA επειδή υπάρχει ο κίνδυνος διασταυρούμενης αντίδρασης. Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Τα δεδομένα ανοσογονικότητας για την υποδόρια χρήση του Binocrit σε ασθενείς που διατρέχουν τον κίνδυνο να αναπτύξουν επαγόμενη από αντίσωμα PRCA, δηλ. ασθενείς με αναιμία νεφρικής αιτιολογίας, δεν είναι επαρκή. Συνεπώς, σε ασθενείς με αναιμία νεφρικής αιτιολογίας, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ο ρυθμός αύξησης της αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να είναι περί το 1 g/dl (0,62 mmol/l) το μήνα και δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 2 g/dl (1,25 mmol/l) το μήνα έτσι ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αύξησης της υπέρτασης. Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η συγκέντρωση συντήρησης της αιμοσφαιρίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει το ανώτερο όριο της συγκέντρωσης-στόχου της αιμοσφαιρίνης όπως συστήθηκε στην παράγραφο 4.2. Σε κλινικές μελέτες παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος θανάτου, σοβαρών καρδιαγγειακών ή αγγειακών εγκεφαλικών συμβαμάτων συμπεριλαμβανομένου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου όταν οι ESAs χορηγήθηκαν με στόχο επίπεδα αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερα των 12 g/dl (7,5 mmol/l).\n12 Ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές δεν έδειξαν σημαντικά οφέλη που θα μπορούσαν να αποδοθούν στη χορήγηση εποιητινών όταν η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης αυξάνεται πέρα από το επίπεδο που είναι απαραίτητο για τον έλεγχο των συμπτωμάτων της αναιμίας και την αποφυγή μετάγγισης αίματος. Ορισμένοι ασθενείς με πιο εκτεταμένα δοσολογικά μεσοδιαστήματα (μεγαλύτερα από μία φορά την εβδομάδα) της epoetin alfa μπορεί να μη διατηρήσουν επαρκή επίπεδα αιμοσφαιρίνης (βλ. παράγραφο 5.1) και μπορεί να χρειαστούν αύξηση της δόσης της epoetin alfa. Τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά. Έχει σημειωθεί θρόμβωση των αναστομώσεων σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, ιδιαίτερα σε εκείνους που έχουν τάση προς υπόταση ή σε εκείνους που εμφανίζουν επιπλοκές στα αρτηριοφλεβικά συρίγγια (π.χ. στενώσεις, ανευρύσματα, κλπ.). Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται να γίνεται πρώιμη επανεξέταση της αναστόμωσης και να λαμβάνονται προφυλακτικά μέτρα κατά της θρόμβωσης με χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος, για παράδειγμα. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί υπερκαλιαιμία αν και η αιτιώδης σχέση δεν έχει τεκμηριωθεί. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών στον ορό. Εάν ανιχνευθούν αυξημένα ή αυξανόμενα επίπεδα καλίου στον ορό τότε, εκτός από την κατάλληλη θεραπεία της υπερκαλιαιμίας, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διακοπή της χορήγησης της epoetin alfa μέχρι να διορθωθεί το επίπεδο καλίου στον ορό. Συχνά απαιτείται να αυξηθεί η δόση της ηπαρίνης κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης ενώ διαρκεί η θεραπεία με την epoetin alfa λόγω της αύξησης του όγκου των συμπεπυκνωμένων κυττάρων. Σε περίπτωση που η στάγδην συνεχής έγχυση της ηπαρίνης (heparinization) δεν είναι η βέλτιστη, είναι πιθανό να σημειωθεί απόφραξη του συστήματος της αιμοδιύλισης. Με βάση τις μέχρι σήμερα διαθέσιμες πληροφορίες, η διόρθωση της αναιμίας με τη χρήση της epoetin alfa σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια οι οποίοι δεν υποβάλλονται ακόμη σε αιμοδιύλιση δεν επιταχύνει το ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής ανεπάρκειας. Θεραπεία ασθενών με αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Οι ερυθροποιητίνες αποτελούν αυξητικούς παράγοντες οι οποίοι ενεργοποιούν ως επί το πλείστον την παραγωγή των ερυθροκυττάρων. Οι υποδοχείς της ερυθροποιητίνης μπορεί να εκφραστούν στην επιφάνεια διαφόρων νεοπλασματικών κυττάρων. Όπως ισχύει για όλους τους αυξητικούς παράγοντες, υπάρχει ο φόβος πως οι ερυθροποιητίνες θα μπορούσαν να επάγουν την αύξηση όγκων. Σε διάφορες ελεγχόμενες μελέτες, οι εποετίνες δεν έχει καταδειχθεί ότι βελτιώνουν τη συνολική επιβίωση ή ότι μειώνουν τον κίνδυνο της εξέλιξης όγκων σε ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με καρκίνο. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η χρήση της epoetin alfa και άλλων ESA καταδείχθηκε ότι: - μείωσε τον περιοχικό τοπικό έλεγχο σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου οι οποίοι υποβάλλονταν σε θεραπεία ακτινοβολίας, όταν χορηγήθηκε με στόχο μια συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερη από 14 g/dl (8,7 mmol/l), - μείωσε τη συνολική επιβίωση και αύξησε τους θανάτους που αποδόθηκαν στην εξέλιξη της νόσου στους 4 μήνες σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού οι οποίες υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία, όταν χορηγήθηκε με στόχο μια συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης g/dl (7,5-8,7 mmol/l),\n13 - αύξησε τον κίνδυνο θανάτου όταν χορηγήθηκε με στόχο μια συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης 12 g/dl (7,5 mmol/l) σε ασθενείς με ενεργή κακοήθη νόσο που δεν υποβάλλονταν ούτε σε χημειοθεραπεία ούτε σε θεραπεία ακτινοβολίας. Η χρήση των ESA δεν ενδείκνυται για χρήση στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών. Δεδομένων των παραπάνω, σε ορισμένες κλινικές περιπτώσεις, η μετάγγιση αίματος πρέπει να αποτελεί την προτιμώμενη θεραπευτική αγωγή για την αντιμετώπιση της αναιμίας σε ασθενείς με καρκίνο. Η απόφαση για τη χορήγηση ανασυνδυασμένων ερυθροποιητινών πρέπει να βασίζεται σε μια αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου με τη συμμετοχή του κάθε ασθενούς, η οποία θα πρέπει επίσης να λαμβάνει υπόψη τις ειδικές κλινικές συνθήκες. Οι παράγοντες που πρέπει να εξετάζονται σε αυτήν την αξιολόγηση πρέπει να περιλαμβάνουν τον τύπο του όγκου και το στάδιό του, το βαθμό της αναιμίας, το προσδόκιμο ζωής, το περιβάλλον στο οποίο ο ασθενής υποβάλλεται σε θεραπεία, καθώς και την προτίμηση του ασθενούς (βλ. παράγραφο 5.1). Σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν χημειοθεραπεία, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καθυστέρηση 2-3 εβδομάδων μεταξύ της χορήγησης της epoetin alfa και της εμφάνισης των ερυθροκυττάρων που έχουν δημιουργηθεί από την ερυθροποιητίνη εάν ενδείκνυται η θεραπεία με epoetin alfa (ασθενής που διατρέχει κίνδυνο μετάγγισης). Επειδή η συχνότητα εμφάνισης των θρομβωτικών αγγειακών επεισοδίων που έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι λαμβάνουν ενισχυτικούς παράγοντες ερυθροποίησης είναι αυξημένη (βλέπε παράγραφο 4.8), ο κίνδυνος αυτός θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του αναμενόμενου οφέλους από τη θεραπεία (με την epoetin alfa) ιδιαίτερα στην περίπτωση ασθενών με καρκίνο οι οποίοι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης θρομβωτικών αγγειακών επεισοδίων, όπως λόγω παχυσαρκίας, και ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό θρομβωτικών αγγειακών επεισοδίων (π.χ. με εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ή με πνευμονική εμβολή). Μια ερευνητική μελέτη (μελέτη BEST) σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού σχεδιάστηκε για να προσδιορίσει εάν η θεραπεία με epoetin alfa η οποία εκτείνεται πέρα από τη διόρθωση της αναιμίας θα μπορούσε να βελτιώσει τα αποτελέσματα της θεραπείας. Στη συγκεκριμένη μελέτη, το ποσοστό των θανατηφόρων θρομβοεμβολικών συμβάντων ήταν υψηλότερο στις ασθενείς που λάμβαναν epoetin alfa από ότι σε εκείνες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Ασθενείς χειρουργείου σε πρόγραμμα αυτόλογης μετάγγισης Πρέπει να τηρούνται όλες οι ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που σχετίζονται με τα προγράμματα αυτόλογης μετάγγισης, ειδικά με την αντικατάσταση όγκου ρουτίνας. Ασθενείς προγραμματισμένοι για μείζονα ορθοπεδικά χειρουργεία Στους ασθενείς που είναι προγραμματισμένοι για μείζονα ορθοπεδικά χειρουργεία, το αίτιο της αναιμίας θα πρέπει, αν είναι δυνατό, να εντοπίζεται και να αντιμετωπίζεται πριν από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής με την epoetin alfa. Τα θρομβωτικά επεισόδια ενδέχεται να αποτελέσουν ένα παράγοντα κινδύνου σε αυτό τον πληθυσμό και η πιθανότητα αυτή θα πρέπει σταθμίζεται προσεκτικά σε σχέση με τα οφέλη που προκύπτουν από την θεραπεία σε αυτή την ομάδα των ασθενών. Οι ασθενείς που είναι προγραμματισμένοι για μείζονα ορθοπεδικά χειρουργεία θα πρέπει να λαμβάνουν επαρκή προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή, καθώς είναι πιθανό στους ασθενείς αυτούς να παρουσιαστούν θρομβωτικά και αγγειακά επεισόδια, ειδικά στις περιπτώσεις όπου υποβόσκει κάποια καρδιαγγειακή νόσος. Επιπλέον, θα πρέπει να λαμβάνονται ειδικές προφυλάξεις στους ασθενείς που έχουν προδιάθεση για να αναπτύξουν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Επιπλέον, στους ασθενείς με αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα να συσχετιστεί η θεραπεία με epoetin alfa με αυξημένο\n14 κίνδυνο μετεγχειρητικών θρομβωτικών / αγγειακών επεισοδίων. Επομένως, δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αρχικά επίπεδα της αιμοσφαιρίνης > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Έκδοχα Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά προγεμισμένη σύριγγα, δηλ. ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου». 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπεία με την epoetin alfa μεταβάλλει το μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Εντούτοις, καθώς η κυκλοσπορίνη δεσμεύεται από τα ερυθροκύτταρα είναι δυνατή η αλληλεπίδραση των ουσιών. Εάν η epoetin alfa χορηγηθεί ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα καθώς και να ρυθμιστεί η δόση της παράλληλα με την αύξηση του αιματοκρίτη. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για αλληλεπίδραση ανάμεσα στην epoetin alfa και τους παράγοντες διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) ή τους παράγοντες διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μονοκυττάρων (GM-CSF) σε σχέση με την in vitro αιματολογική διαφοροποίηση ή τον πολλαπλασιασμό των δειγμάτων της βιοψίας του όγκου. Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της epoetin alfa σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Συνεπώς: - Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, το Binocrit θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. - Σε έγκυες ασθενείς χειρουργείου που συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτόλογης μετάγγισης, η χρήση της epoetin alfa δε συνιστάται. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η epoetin alfa απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. H epoetin alfa πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε θηλάζουσες γυναίκες. Η απόφαση του εάν θα συνεχιστεί/διακοπεί ο θηλασμός ή θα συνεχιστεί/διακοπεί η θεραπεία με epoetin alfa πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με epoetin alfa για τη γυναίκα. Σε θηλάζουσες ασθενείς χειρουργείου που συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτόλογης μετάγγισης, η χρήση της epoetin alfa δε συνιστάται.\n15 Γονιμότητα Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Binocrit δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Σε ασθενείς με καρκίνο και σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει παρατηρηθεί συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την epoetin alfa είναι μία δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αρτηριακής πίεσης ή επιδείνωση της υπάρχουσας υπέρτασης. Απαιτείται παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής (βλ. παράγραφο 4.4). Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές της epoetin alfa είναι εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή, σπασμοί, διάρροια, ναυτία, κεφαλαλγία, νόσος που προσομοιάζει με γρίπη, πυρεξία, εξάνθημα και έμετος. Συμπτώματα που προσομοιάζουν με εκείνα της γρίπης, συμπεριλαμβανομένης κεφαλαλγίας, αρθραλγίας, μυαλγίας και πυρεξίας, μπορεί να εμφανιστούν ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι συχνότητες μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με την ένδειξη (βλ. πίνακα παρακάτω). Συμφόρηση του αναπνευστικού συστήματος, η οποία περιλαμβάνει επεισόδια συμφόρησης του ανώτερου αναπνευστικού, ρινική συμφόρηση και ρινοφαρυγγίτιδα, έχει αναφερθεί σε μελέτες με εκτεταμένα δοσολογικά μεσοδιαστήματα σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια οι οποίοι δεν υποβάλλονται ακόμα σε αιμοδιύλιση. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου συμπεριλαμβάνουν φλεβική και αρτηριακή θρόμβωση και εμβολή (συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρο έκβαση), όπως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή, αρτηριακή θρόμβωση (συμπεριλαμβανομένου εμφράγματος του μυοκαρδίου και ισχαιμίας του μυοκαρδίου), θρόμβωση της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας και θρόμβωση των αναστομώσεων (συμπεριλαμβανομένου του εξοπλισμού αιμοδιύλισης). Σε κλινικές δοκιμές της epoetin alfa έχουν επίσης αναφερθεί αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένου εγκεφαλικού έμφρακτου και εγκεφαλικής αιμορραγίας) και παροδικά ισχαιμικά επεισόδια. Έχουν αναφερθεί ανευρύσματα. Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων εξανθήματος, κνίδωσης, αναφυλακτικής αντίδρασης και αγγειονευρωτικού οιδήματος. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με epoetin alfa έχουν επίσης σημειωθεί υπερτασικές κρίσεις με εγκεφαλοπάθεια και σπασμούς, που απαιτούν άμεση ιατρική φροντίδα και εντατική θεραπεία, σε ασθενείς με προηγουμένως φυσιολογική ή χαμηλή αρτηριακή πίεση. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή στις ξαφνικές διαξιφιστικές κεφαλαλγίες που προσομοιάζουν με ημικρανία επειδή μπορεί να συνιστούν πιθανό προειδοποιητικό σημείο.\n16 Επαγόμενη από αντίσωμα αμιγής απλασία της ερυθράς σειράς έχει αναφερθεί σπάνια (σε < 1/ περιπτώσεις ανά έτη-ασθενών) μετά από μήνες έως χρόνια θεραπείας με epoetin alfa (βλ. παράγραφο 4.4). Το συνολικό προφίλ ασφαλείας της epoetin alfa αξιολογήθηκε σε 142 ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και σε 765 ασθενείς με καρκίνο, που συμμετείχαν σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλές-τυφλές κλινικές δοκιμές καταγραφής. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν από 0,2% των ασθενών υπό θεραπεία με epoetin alfa από αυτές τις δοκιμές, πρόσθετες κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα. Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι συχνότητες καθορίζονται ως: Πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/ έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Κατηγορία/ οργανικό σύστημα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνότητα Ανεπιθύμητη ενέργεια Όχι συχνές Θρομβοκυτταραιμία (ασθενείς με καρκίνο) Συχνότητα μη γνωστή Επαγόμενη από αντίσωμα κατά της ερυθροποιητίνης αμιγής απλασία της ερυθράς σειράς 1 Θρομβοκυτταραιμία (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Συχνότητα μη γνωστή Αναφυλακτική αντίδραση Υπερευαισθησία Πολύ συχνές Κεφαλαλγία (ασθενείς με καρκίνο) Συχνές Σπασμοί (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Κεφαλαλγία (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Όχι συχνές Εγκεφαλική αιμορραγία 2 Σπασμοί (ασθενείς με καρκίνο) Συχνότητα μη γνωστή Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 2 Υπερτασική εγκεφαλοπάθεια Παροδικά ισχαιμικά επεισόδια Οφθαλμικές διαταραχές Συχνότητα μη γνωστή Θρόμβωση της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας Καρδιακές διαταραχές Συχνότητα μη γνωστή Έμφραγμα του μυοκαρδίου\n17 Κατηγορία/ οργανικό Συχνότητα Ανεπιθύμητη ενέργεια σύστημα Αγγειακές διαταραχές Συχνές Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση 2 (ασθενείς με καρκίνο) Υπέρταση Συχνότητα μη γνωστή Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση 2 (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Αρτηριακή θρόμβωση Υπερτασική κρίση Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, Συχνές Πνευμονική εμβολή 2 (ασθενείς με καρκίνο) του θώρακα και του μεσοθωράκιου Συχνότητα μη γνωστή Πνευμονική εμβολή 2 (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Διαταραχές του Πολύ συχνές Ναυτία γαστρεντερικού Συχνές Διάρροια (ασθενείς με καρκίνο) Έμετος Όχι συχνές Διάρροια (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Διατραχές του δέρματος και Συχνές Εξάνθημα του υποδόριου ιστού Συχνότητα μη γνωστή Αγγειονευρωτικό οίδημα Κνίδωση Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος Πολύ συχνές Αρθραλγία (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) και του συνδετικού ιστού Συχνές Αρθραλγία (ασθενείς με καρκίνο) Όχι συχνές Μυαλγία (ασθενείς με καρκίνο) Συχνότητα μη γνωστή Μυαλγία (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Συγγενείς, οικογενείς και Συχνότητα μη γνωστή Πορφυρία γενετικές διαταραχές Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Πυρεξία (ασθενείς με καρκίνο) (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Συχνές Νόσος που προσομοιάζει με γρίπη (ασθενείς με καρκίνο) Συχνότητα μη γνωστή Αναποτελεσματικότητα της ουσίας Περιφερικό οίδημα Πυρεξία (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Αντίδραση στο σημείο της ένεσης Παρακλινικές εξετάσεις Συχνότητα μη γνωστή Ασθενής θετικός για αντίσωμα Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών Συχνές κατά της ερυθροποιητίνης 1 Θρόμβωση των αναστομώσεων συμπεριλαμβανομένου του\n18 Κατηγορία/ οργανικό σύστημα χειρισμών Συχνότητα 1 Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τις κλινικές δοκιμές 2 Συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηρόφο έκβαση. Ανεπιθύμητη ενέργεια εξοπλισμού αιμοδιύλισης (ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, επίπεδα αιμοσφαιρίνης υψηλότερα από 12 g/dl (7,5 mmol/l) μπορεί να σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένου θανάτου (βλ. παράγραφο 4.4). Θρόμβωση των αναστομώσεων σημειώθηκε σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, ιδιαίτερα σε ασθενείς που έχουν τάση προς υπόταση ή σε εκείνους που εμφανίζουν επιπλοκές στα αρτηριοφλεβικά συρίγγια (π.χ. στενώσεις, ανευρύσματα, κλπ.) (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς με καρκίνο Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης θρομβοεμβολικών συμβαμάτων αναφέρθηκε σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν ESA, συμπεριλαμβανομένης της epoetin alfa (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς χειρουργείου Παρά το γεγονός πως η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη, έχει παρατηρηθεί ότι στους ασθενείς που είναι προγραμματισμένοι για μείζονα ορθοπεδικά χειρουργεία, και έχουν αρχικές τιμές αιμοσφαιρίνης ανάμεσα σε 10 έως 13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l), η συχνότητα εμφάνισης θρομβωτικών /αγγειακών επεισοδίων (τα περισσότερα από τα οποία ήταν περιπτώσεις εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης) στο συνολικό πληθυσμό των ασθενών που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές ήταν παραπλήσια σε όλες τις ομάδες, τόσο ανάμεσα στις ομάδες που λάμβαναν διαφορετικές δοσολογίες της epoetin alfa όσο και ανάμεσα στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, στους ασθενείς με αρχικές τιμές αιμοσφαιρίνης > 13 g/dl (8,1 mmol/l), δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο η θεραπεία με epoetin alfa να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μετεγχειρητικών θρομβωτικών/ αγγειακών επεισοδίων. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.\n19 4.9 Υπερδοσολογία Το θεραπευτικό φάσμα της epoetin alfa είναι πολύ ευρύ. Η υπερβολική δόση epoetin alfa είναι δυνατό να προκαλέσει φαινόμενα τα οποία είναι προέκταση της φαρμακολογικής δράσης της ορμόνης. Στην περίπτωση που παρατηρηθούν εξαιρετικά υψηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης ή αιματοκρίτη, τότε μπορεί να γίνει φλεβοτομία. Θα πρέπει να παρέχεται επιπλέον συμπτωματική υποστήριξη, ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα σκευάσματα κατά της αναιμίας, κωδικός ATC: B03XA01 Το Binocrit είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: Μηχανισμός δράσης Η ερυθροποιητίνη είναι μια γλυκοπρωτεΐνη η οποία διεγείρει, με τη μορφή του διεγερτικού παράγοντα της μίτωσης και της ορμόνης διαφοροποίησης, το σχηματισμό των ερυθροκυττάρων από πρόδρομα κύτταρα που προέρχονται από τον πληθυσμό των αρχέγονων κυττάρων. Το φαινομενικό μοριακό βάρος της ερυθροποιητίνης είναι ανάμεσα στα και dalton. Το πρωτεϊνικό κλάσμα του μορίου αποτελεί περίπου το 58% του συνόλου και αποτελείται από 165 αμινοξέα. Οι τέσσερις υδατανθρακικές αλυσίδες ενώνονται με την πρωτεΐνη με τρεις N-γλυκοσιδικούς δεσμούς και έναν Ο-γλυκοσιδικό δεσμό. Η epoetin alfa που δημιουργήθηκε με γενετική τεχνολογία είναι γλυκοζυλιωμένη και είναι πανομοιότυπη στη σύνθεση ως προς τα αμινοξέα και τους υδρογονάνθρακες, με την ενδογενή ανθρώπινη ερυθροποιητίνη η οποία έχει απομονωθεί από τα ούρα αναιμικών ασθενών. Το Binocrit έχει τη μεγαλύτερη δυνατή καθαρότητα σύμφωνα με την τελευταία τεχνολογία. Συγκεκριμένα, στις συγκεντρώσεις του ενεργού συστατικού του που χρησιμοποιούνται στον άνθρωπο, δεν ανιχνεύεται κάποιο κατάλοιπο της κυτταρικής σειράς που χρησιμοποιήθηκε για την παραγωγή του. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βιολογική αποτελεσματικότητα της epoetin alfa έχει καταδειχθεί σε διάφορα in vivo μοντέλα ζώων (φυσιολογικοί και αναιμικοί αρουραίοι, πολυκυτταραιμικοί ποντικοί). Μετά από τη χορήγηση της epoetin alfa αυξάνει ο αριθμός των ερυθροκυττάρων, οι τιμές της αιμοσφαιρίνης και ο αριθμός των δικτυοκυττάρων καθώς και ο ρυθμός ενσωμάτωσης του 59 Fe. Μετά από την επώαση με epoetin alfa έχει παρατηρηθεί in vitro αυξημένη ενσωμάτωση 3 Η-θυμιδίνης στα ερυθροειδή εμπύρηνα κύτταρα του σπλήνας (καλλιέργεια κυττάρων από σπλήνα ποντικού).\n20 Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Με τη βοήθεια κυτταρικών καλλιεργειών ανθρώπινου μυελού των οστών κατέστη δυνατό να αποδειχτεί ότι η epoetin alfa διεγείρει συγκεκριμένα τον ερυθροποιητικό μηχανισμό και δεν επηρεάζει την παραγωγή των λευκών αιμοσφαιρίων. Δεν ήταν ανιχνεύσιμες κυτταροτοξικές επιδράσεις της epoetin alfa στα κύτταρα του μυελού των οστών. 721 ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν χημειοθεραπεία χωρίς πλατίνες συμμετείχαν σε τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, από τους οποίους οι 389 ασθενείς είχαν αιματολογικές κακοήθειες (221 με πολλαπλό μυέλωμα, 144 με non-hodgkin's λέμφωμα, και 24 με άλλες αιματολογικές κακοήθειες) και οι 332 είχαν συμπαγείς όγκους (172 στο μαστό, 64 γυναικολογικούς, 23 στους πνεύμονες, 22 στον προστάτη, 21 γαστρεντερικούς, και 30 είχαν όγκους άλλου είδους). Σε δύο μεγάλες, ανοιχτές μελέτες συμμετείχαν 2697 ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν χημειοθεραπεία χωρίς πλατίνες, από τους οποίους οι 1895 είχαν συμπαγείς όγκους (683 στο μαστό, 260 στους πνεύμονες, 174 γυναικολογικούς, 300 γαστρεντερικούς, και 478 είχαν όγκους άλλου είδους) και οι 802 είχαν αιματολογικές κακοήθειες. Σε μία προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή η οποία διεξάχθηκε σε 375 ασθενείς με αναιμία οι οποίοι εμφάνιζαν διαφόρων τύπων μη-μυελογενείς κακοήθειες και λάμβαναν χημειοθεραπεία χωρίς πλατίνες, σημειώθηκε μία σημαντική μείωση στα συμπτώματα που σχετίζονταν με την αναιμία (π.χ. κόπωση, μειωμένη ενέργεια και ελάττωση της δραστηριότητας), όπως αυτά μετρήθηκαν με τα παρακάτω όργανα και κλίμακες: γενική κλίμακα Λειτουργικής Αξιολόγησης της Αναιμίας κατά τη Θεραπεία του Καρκίνου (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia, FACT-An), κλίμακα κόπωσης FACT-An, και Κλίμακα Καρκινικών Γραμμικών Αναλόγων (Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Δύο άλλες μικρότερες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές δεν κατάφεραν να αποδείξουν κάποια σημαντική βελτίωση επί των παραμέτρων της ποιότητας ζωής βάσει της κλίμακας EORTC-QLQ-C30 ή CLAS, αντίστοιχα. Η ερυθροποιητίνη είναι ένας αυξητικός παράγοντας ο οποίος ως επί το πλείστον διεγείρει την παραγωγή των ερυθροκυττάρων. Οι υποδοχείς της ερυθροποιητίνης μπορεί να εκφραστούν στην επιφάνεια διαφόρων νεοπλασματικών κυττάρων. Η επιβίωση και η εξέλιξη των όγκων εξετάστηκαν σε πέντε μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες στις οποίες συμπεριλήφθηκαν 2833 ασθενείς, από τις οποίες οι τέσσερις ήταν διπλές-τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και η μία ήταν μελέτη γνωστοποιημένου φαρμάκου. Στις μελέτες εντάχθηκαν είτε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία (δύο μελέτες) είτε χρησιμοποιήθηκαν πληθυσμοί ασθενών στους οποίους οι ενισχυτικοί παράγοντες ερυθροποίησης δεν ενδείκνυνται: αναιμία σε ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι δεν λάμβαναν χημειοθεραπεία και ασθενείς με καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου που λάμβαναν ακτινοθεραπεία. Η στοχευόμενη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης στις δύο μελέτες ήταν > 13 g/dl (8,1 mmol/l), ενώ στις υπόλοιπες τρεις μελέτες ήταν g/dl (7,5-8,7 mmol/l). Στη μελέτη γνωστοποιημένου φαρμάκου δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και στα άτομα ελέγχου. Στις τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι λόγοι κινδύνου για τη συνολική επιβίωση κυμάνθηκαν μεταξύ 1,25 και 2,47 υπέρ των ατόμων ελέγχου. Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν μια σταθερή, ανεξήγητη, στατιστικά σημαντική αύξηση της θνησιμότητας σε ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με διάφορους συνήθεις καρκίνους, οι οποίοι λάμβαναν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη, σε σχέση με τα άτομα ελέγχου. Το αποτέλεσμα της συνολικής επιβίωσης στις δοκιμές δεν μπόρεσε να εξηγηθεί ικανοποιητικά από τις διαφορές στην\nΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΚΑΤΟΧΩΝ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΗΜΑΤΟΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ\nΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΚΑΤΟΧΩΝ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΗΜΑΤΟΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ 1 Κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας για το EPREX ΚΡΑΤΟΣ ΜΕΛΟΣ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ


Σκληρή μάχη Μάνιας – εργαζομένων | ΤΟ ΠΑΡΟΝ\nΣκληρή μάχη Μάνιας – εργαζομένων\nΕίναι ενδεικτικό πως την περασμένη Δευτέρα στη Γενική Συνέλευση των εργαζομένων ανακοινώθηκε πως η Τράπεζα Πειραιώς δεν δεχόταν να βάλει το ποσόν των 500.000 ευρώ για να καταβληθεί ένα μέρος των οφειλομένων. Αν και προβλεπόταν στο σχέδιο που είχε κατατεθεί προς τους εργαζομένους την Κυριακή, η συμμετοχή της τράπεζας δεν ήταν δεδομένη. Η συζήτηση της αίτησης στο δικαστήριο θα συνεχιστεί στις 19 Μαρτίου.\nΣτην πλειοψηφία τους οι εργαζόμενοι (270) τάχθηκαν εναντίον της αίτησης. Το δικαστήριο αποφάσισε πως μέχρι την εκδίκαση της αίτησης οι εργαζόμενοι εξακολουθούν να έχουν το δικαίωμα κατασχέσεων εις χείρας τρίτων, για ποσά ύψους μέχρι και του 50% των οφειλόμενων δεδουλευμένων τους, διατηρώντας εν μέρει σε ισχύ την απόφαση της 15ης Φεβρουαρίου.\nΌμως, μέχρι τη 19η Μαρτίου δεν θα έχουν δικαίωμα κατασχέσεων επί ακινήτων και εξοπλισμού, τα οποία ούτε η εταιρεία θα μπορεί να εκποιήσει, όπως συμφώνησαν οι διάδικοι.\nΕίναι ενδεικτικό πως την περασμένη Δευτέρα στη Γενική Συνέλευση των εργαζομένων ανακοινώθηκε πως η…


Arduino – filarakos.gr\nΑναλογικές έξοδοι στο Arduino\nΟι αναλογικές έξοδοι του Arduino και ο τρόπος χρήσης τους Οι διάφορες πλατφόρμες Arduino παρέχουν εναν αριθμό εξόδων οι οποίες μπορούν να μεταβάλλονται και αναλογικά. Αναλογική μεταβολή σημαίνει οτι η εκάστοτε αναλογική έξοδος μπορεί να αποκτά μια τάση η οποία κυμαίνεται απο 0 Volts έως και την τιμή της τάσης τροφοδοσίας του Arduino (5Volts dc… Read More »\nΠΛΑΤΦΟΡΜΕΣ ARDUINO Το Arduino όπως αναφέρθηκε στο άρθρο «Tι είναι το Arduino» είναι μια πλατφόρμα ανάπτυξης εφαρμογών της οποίας καρδιά είναι ένας μικροελεγκτής της οικογένειας AVR απο την εταιρεία Atmel. H οικογένεια AVR περιλαμβάνει πολλούς μικροελεγκτές οι οποίοι μοιράζονται τον ίδιο πυρήνα (8 bit RISC) αλλα διαφέρουν στα περιφερειακά (μνήμη,θύρες εισόδου εξόδου, χρονιστές κ.λ.π). Γι’αυτό το… Read More »\nΠρώτη εργασία με το Arduino\nΠρώτη εργασία με το Arduino H πρώτη εργασία με την οποία θα εξοικειωθείς στην ανάπτυξη εφαρμογών με το Arduino είναι το Blink ενα απο τα ενσωματωμένα παραδείγματα του IDE. Πρόκειται για το απλό αναβόσβησμα ενός Led ανα τακτά χρονικά διαστήματα. Το Arduino UNO και ΝΑΝΟ εκτός των άλλων περιλαμβάνει ενσωματωμένο και ενα Led το οποίο… Read More »\nArduino τα πρώτα βήματα\nArduino τα πρώτα βήματα Έφτασε πλέον η στιγμή που έχεις στα χέρια σου την πρώτη σου πλατφόρμα Arduino και μάλλον θα αναρωτιέσαι «και τώρα τι κάνουμε ;» Προκειμένου να προχωρήσεις στην ανάπτυξη εφαρμογών με το Arduino θα πρέπει να έχεις εγκαταστήσει στον υπολογιστή σου το ενσωματωμένο περιβάλλον ανάπτυξης ή IDE (Intergrated Development Enviroment) ΑΝ ΔΕΝ… Read More »\nΠως να μην καταστρέψεις το Arduino\nΔεν υπάρχει μεγαλύτερη απογοήτευση απο το να βλέπεις να καταστρέφεται λόγω κακής χρήσης ή αμέλειας η κατασκευή σου. Είναι αυτές οι στιγμές που λέμε οτι το κύκλωμα «κάηκε» αφού συνήθως η καταστροφή συνοδεύεται απο την έκλυση ικανών ποσοτήτων καπνού. Στην ελαχιστοποίηση τέτοιων εμπειριών στοχεύει αυτό το κείμενο. Ποιές είναι λοιπόν οι συνήθεις ενέργειες που θα σε οδηγήσουν στο σημείο… Read More »\nTι είναι το Arduino ?\nΑρχικά θέλω να σε προειδοποιήσω για το γεγονός οτι στα κείμενα που ακολουθούν θα συναντήσεις εκφράσεις και ωρολογία η οποία αν είσαι αρχάριος στους μικροελεγκτές και στα ηλεκτρονικά ίσως να σου φανούν “αρχαία”. Αυτό ΔΕΝ πρέπει να σε φοβίσει γιατι πολύ σύντομα διαβάζοντας και καθώς θα υλοποιείς διάφορες κατασκευές με το Arduino σου θα εξοικοιωθείς… Read More »


The Novotel Toronto Centre (Καναδάς Τορόντο) - Booking.com\nThe Novotel Toronto Centre, Τορόντο (Καναδάς) προσφορές\nΣτοιχεία δωματίων & τιμή Παροχές Διαβάστε πριν κάνετε κράτηση Ψιλά γράμματα Οι εμπειρίες των επισκεπτών μας (1.645)\n45 The Esplanade, M5E 1W2 Τορόντο, Καναδάς – Υπέροχη τοποθεσία - εμφάνιση χάρτη\nΕξαιρετική τοποθεσία - βαθμολογήθηκε με 9,1/10! (βαθμολογία από 1645 σχόλια)\nΒαθμολογήθηκε από επισκέπτες, μετά από τη διαμονή τους στο The Novotel Toronto Centre.\nΕξασφαλίστε μια εκπληκτική τιμή στο The Novotel Toronto Centre - με βαθμολογία 8,3 από πρόσφατους επισκέπτες.\n*8.7* Αγορά St. Lawrence: μόλις 5 λεπτά μακριά! (338 m με τα πόδια)\n*8.2* BCE Place: μόλις 5 λεπτά μακριά! (383 m με τα πόδια)\n*8.3* Hockey Hall of Fame: μόλις 4 λεπτά μακριά! (303 m με τα πόδια)\nUnion Station: μόλις 6 λεπτά μακριά! (425 m με τα πόδια)\n*8.8* Sony Centre for Performing Arts: μόλις 3 λεπτά μακριά! (206 m με τα πόδια)\nKing Subway Station: μόλις 5 λεπτά μακριά! (400 m με τα πόδια)\nΠολύ καλό 8,3 1.645 σχόλια\nComplimentary breakfast buffet was excellent, lots of options. Service was great, very attentive Maitre' D. Great location.\nStaff was very accomodating and my Grandchildren felt welcome.\nThe scrambled eggs were cold and sausages . They need a toaster which is faster.\nI liked everything about this hotel, the great location,staff, facilities and comfort. I've traveled quite a bit and would put Novotel in 1st place of all the Hotels I've stayed.\nAC unite was kick ass, and the pool, sauna, hot tub was all great. Great location and great restaurants and Pubs right across the street, many to choose from. About a 10-15 minutes walk to everything\nLocation. Cleanliness. Friendly and helpful staff. Room rate\nThe room was clean and very comfortable and also homely. I love coming to this hotel because it is close to a lot of interesting places and I fell safe there too. The staff is very friendly too.\nThe Staff was amazing from the restaurant, front desk and house keeping. They were very helpful in changing my room from a king bed to 2 beds even when the hotel looked like was booked Nice breakfast buffet.\nModern furniture. Bar fridge in the room is great to have.\nVery comfortable king size beds, we arrived in the morning and and expressed our want to take a shower, and they immediately had a room ready for us. Parking was very easy with an elevator taking you immediately to the lobby, very central location, good air conditioning in the room, large bathroom with nice shower.\nHelene, Ηνωμένες Πολιτείες\nΚορυφαία επιλογή σε Τορόντο.\nΑυτό το κατάλυμα απέχει 8 λεπτά με τα πόδια από την παραλία. Αυτό το ξενοδοχείο απέχει 10 λεπτά με τα πόδια από τον σταθμό Toronto Union και το Air Canada Centre, ενώ διαθέτει ένα κομψό εστιατόριο. Παρέχει δωρεάν Wi-Fi σε όλους τους χώρους του.\nΣτα μοντέρνα δωμάτια του The Toronto Centre Novotel θα βρείτε μεγάλα παράθυρα, καλωδιακή τηλεόραση και μίνι μπαρ. Προσφέρονται καφετιέρα, επιφάνεια εργασίας και παροχές σιδερώματος.\nΤο Café Nicole σερβίρει διεθνή γεύματα σε μια οικεία ατμόσφαιρα. Μπορείτε να απολαύσετε κοκτέιλ στο Stage Door Lounge και να επωφεληθείτε από την υπηρεσία δωματίου ανά πάσα στιγμή.\nΛειτουργούν εσωτερική πισίνα, υδρομασάζ και 24ωρο γυμναστήριο για όλους τους επισκέπτες του Toronto Novotel. Υπάρχουν επίσης μηχανήματα αυτόματης πώλησης και εγκαταστάσεις πλυντηρίων.\nΤο Toronto Centre Novotel βρίσκεται σε απόσταση 4 λεπτών με τα πόδια από το Hockey Hall of Fame. Το CN Tower μπορεί να προσεγγιστεί σε λιγότερο από 1,5 χιλιόμετρο.\nΤο The Novotel Toronto Centre υποδέχεται επισκέπτες της Booking.com από 15 Ιουλ 2009.\n뀐 Αυτό το κατάλυμα βρίσκεται στη δημοφιλέστερη περιοχή της πόλης Τορόντο και έχει εξαιρετική βαθμολογία για την τοποθεσία του 9,1\nΠότε θα θέλατε να μείνετε στο The Novotel Toronto Centre;\nΑυτό το δωμάτιο περιλαμβάνει δωρεάν Wi-Fi, τηλεόραση επίπεδης οθόνης, θυρίδα ασφαλείας και παροχές για τσάι/καφέ. Το ιδιωτικό μπάνιο είναι εξοπλισμένο με στεγνωτήρα μαλλιών και δωρεάν προϊόντα περιποίησης. Το δωμάτιο διαθέτει ένα κρεβάτι queen-size και ένα συρταρωτό κρεβάτι.\nΠαροχές δωματίου: Συσκευή καφέ/τσάι, Ντους, Θυρίδα ασφαλείας, Συνδρομητική τηλεόραση, Τηλέφωνο, Κλιματισμός, Στεγνωτήρας μαλλιών, Σίδερο ρούχων, Ραδιόφωνο, Επιφάνεια εργασίας, Δωρεάν προϊόντα περιποίησης, Τουαλέτα, Μπάνιο, Θέρμανση, Καλωδιακή τηλεόραση, Μπανιέρα ή ντους, Δάπεδο με μοκέτα, Τηλεόραση επίπεδης οθόνης, Ξυπνητήρι, Πετσέτες, Λευκά είδη, Χαρτί υγείας\nΑυτό το δωμάτιο περιλαμβάνει δωρεάν Wi-Fi, τηλεόραση επίπεδης οθόνης, θυρίδα ασφαλείας και παροχές για τσάι/καφέ. Το ιδιωτικό μπάνιο είναι εξοπλισμένο με στεγνωτήρα μαλλιών και δωρεάν προϊόντα περιποίησης.\nΠαροχές δωματίου: Συσκευή καφέ/τσάι, Ντους, Θυρίδα ασφαλείας, Συνδρομητική τηλεόραση, Τηλέφωνο, Κλιματισμός, Στεγνωτήρας μαλλιών, Σίδερο ρούχων, Ραδιόφωνο, Επιφάνεια εργασίας, Δωρεάν προϊόντα περιποίησης, Τουαλέτα, Μπάνιο, Θέρμανση, Καλωδιακή τηλεόραση, Μπανιέρα ή ντους, Δάπεδο με μοκέτα, Δωμάτια που επικοινωνούν , Τηλεόραση επίπεδης οθόνης, Ξυπνητήρι, Πετσέτες, Λευκά είδη, Χαρτί υγείας\nΑυτό το δωμάτιο περιλαμβάνει δωρεάν Wi-Fi, τηλεόραση επίπεδης οθόνης, θυρίδα ασφαλείας και παροχές για τσάι/καφέ. Οι επιπλέον ανέσεις αναφέρονται σε μια βάση σύνδεσης iPod, μπουρνούζια και παντόφλες. Το ιδιωτικό μπάνιο είναι εξοπλισμένο με στεγνωτήρα μαλλιών και δωρεάν προϊόντα περιποίησης.\nΠαροχές δωματίου: Συσκευή καφέ/τσάι, Ντους, Θυρίδα ασφαλείας, Συνδρομητική τηλεόραση, Τηλέφωνο, Κλιματισμός, Στεγνωτήρας μαλλιών, Σίδερο ρούχων, Μπουρνούζι, Ραδιόφωνο, Επιφάνεια εργασίας, Δωρεάν προϊόντα περιποίησης, Τουαλέτα, Μπάνιο, Θέρμανση, Παντόφλεs, Καλωδιακή τηλεόραση, Μπανιέρα ή ντους, Δάπεδο με μοκέτα, Τηλεόραση επίπεδης οθόνης, Ξυπνητήρι, Βάση σύνδεσης για iPod, Πετσέτες, Λευκά είδη, Χαρτί υγείας\nΜόλις έγινε κράτηση στο Τορόντο: Μόλις έγινε κράτηση σε 47 ξενοδοχεία σαν το The Novotel Toronto Centre\n6 λόγοι για να επιλέξετε το The Novotel Toronto Centre\nΑγορά St. Lawrence 0,3 km\nKing Subway Station 0,4 km\nUnion Station 0,4 km\nRoyal Bank of Canada 0,5 km\nScotiabank 0,5 km\nΠύργος CN 1,1 km\nΠανεπιστήμιο Ryerson 1,4 km\nΠάρκο Queens 2,5 km\nΕθνικό Στάδιο Καναδά BMO 3,9 km\nThe Keg Εστιατόριο 0 km\nHot House Cafe Καφέ/μπαρ 0,3 km\nMetro Σούπερ μάρκετ 0,4 km\nSt. Lawrence Market Αγορά 0,6 km\nΑεροδρόμιο Τορόντο Billy Bishop 2,5 km\nΔιεθνές Αεροδρόμιο Τορόντο Pearson 20,5 km\nΑεροδρόμιο John C. Munro 69,8 km\n«Beds were very comfy and a good shower breakfast waiter was excellent»\n«Across the street from some good restaurants»\n«Comfortable bed. Slept well despite restaurants and bars across the street. Room was quiet despite restaurants. The room was clean and well laid out. Bathroom was spacious. However, the carpet could use a good cleaning. Staff were very helpful and courteous.»\nΠαροχές του The Novotel Toronto Centre Εξαιρετικές παροχές! Βαθμολογία σχολίων 8,0\nΔημόσιος χώρος στάθμευσης στο χώρο του ξενοδοχείου, δεν απαιτείται κράτηση και κοστίζει CAD 33 ανά ημέρα .\nΔείτε τα καλύτερα ξενοδοχεία σε Τορόντο, βάσει 119.657 επαληθευμένων κριτικών για ξενοδοχεία στην Booking.com\nΚατά το check-in απαιτείται ταυτότητα με φωτογραφία και πιστωτική κάρτα. Όλα τα ειδικά αιτήματα υπόκεινται στη διαθεσιμότητα κατά το check-in. Η ικανοποίησή τους δεν είναι εγγυημένη και ενδέχεται να υπάρξουν πρόσθετες χρεώσεις.\n8,3 Πολύ καλό 1.645 σχόλια\nΌλοι Οικογένειες (450) Ζευγάρια (672) Γκρουπ φίλων (255) Μεμονωμένοι ταξιδιώτες (271) Επαγγελματίες ταξιδιώτες (176) Όλες οι βαθμολογίες σχολίων Εξαιρετικό: 9+ (612) Καλό: 7 – 9 (825) ΟΚ: 5 – 7 (175) Κακό: 3 – 5 (31) Πολύ κακό: 1 – 3 (5)\nξενοδοχείο 3 αστέρων 7,8 Καλό 6.427 σχόλια\nξενοδοχείο 3 αστέρων 7,8 Καλό 2.615 σχόλια\nξενοδοχείο 4 αστέρων 8,5 Πολύ καλό 3.640 σχόλια\nξενοδοχείο 4 αστέρων 8,8 Θαυμάσιο 5.012 σχόλια\nΤρόποι μετάβασης από το Διεθνές Αεροδρόμιο Τορόντο Pearson στο The Novotel Toronto Centre\n945 επισκέπτες λάτρεψαν τη διαμονή τους\n5,8 «Complimentary breakfast buffet was excellent, lots of options. Service was great, very attentive Maitre' D. Great location.»\n9,2 «Staff was very accomodating and my Grandchildren felt welcome.»\n6,0 «The scrambled eggs were cold and sausages . They need a toaster which is faster.»\n10 «I liked everything about this hotel, the great location,staff, facilities and comfort. I've traveled quite a bit and would put Novotel in 1st place of all the Hotels I've stayed.»\n5,8 «AC unite was kick ass, and the pool, sauna, hot tub was all great. Great location and great restaurants and Pubs right across the street, many to choose from. About a 10-15 minutes walk to everything»\n8,8 «Location. Cleanliness. Friendly and helpful staff. Room rate»\n8,8 «The room was clean and very comfortable and also homely. I love coming to this hotel because it is close to a lot of interesting places and I fell safe there too. The staff is very friendly too.»\n9,2 «The Staff was amazing from the restaurant, front desk and house keeping. They were very helpful in changing my room from a king bed to 2 beds even when the hotel looked like was booked Nice breakfast buffet.»\n8,8 «Modern furniture. Bar fridge in the room is great to have.»\n10 «Very comfortable king size beds, we arrived in the morning and and expressed our want to take a shower, and they immediately had a room ready for us. Parking was very easy with an elevator taking you immediately to the lobby, very central location, good air conditioning in the room, large bathroom with nice shower.»\nΒρήκαμε καταλύματα σαν το The Novotel Toronto Centre που άρεσαν σε άλλους ταξιδιώτες\nChelsea Hotel Toronto ξενοδοχείο 3 αστέρων\nΑυτό το ξενοδοχείο απέχει 300μ. από το σταθμό College του μετρό και προσφέρει δυνατότητα εστίασης στις εγκαταστάσεις, γυμναστήριο και 2 εσωτερικές πισίνες.\n7,8 Καλό 6.427 σχόλια\n7,8 Καλό 2.615 σχόλια\n8,5 Πολύ καλό 3.640 σχόλια\n8,8 Θαυμάσιο 5.012 σχόλια\nΣυνεχίζετε την αναζήτηση; Ανακαλύψτε κι άλλα ξενοδοχεία παρόμοια με το The Novotel Toronto Centre\nNovotel ξενοδοχεία στο Τορόντο


08 Απριλίου 2021 - 12:32\nΤελευταία Ενημέρωση: 08 Απριλίου 2021 - 12:37\n"Άδικες" χαρακτήρισε τις κατηγορίες εναντίον της Τουρκίας ο Τούρκος Υπουργός Εξωτερικών Μεβλούτ Τσαβούσογλου για το περιστατικό που σημειώθηκε το Προεδρικό Μέγαρο με τη διευθέτηση των καθισμάτων στη συνάντηση με την ηγεσία της ΕΕ. Ο Τούρκος Υπουργός υποστήριξε ότι υπεύθυνη είναι η ΕΕ.\nΣε κοινή συνέντευξη τύπου με τον ομόλογό του Σέιχ Αχμάντ Νάσερ αλ-Μοχάμεντ αλ-Σαμπάμ από το Κουβέιτ, ο Τούρκος Υπουργός Εξωτερικών υποστήριξε “υπήρξαν άδικες κατηγορίες για την Τουρκία. Η Τουρκία είναι ένα κράτος με βαθιές ρίζες και δεν φιλοξενεί επισκέπτες για πρώτη φορά. Το πρωτόκολλο που ακολουθείται είναι οι κανόνες του διεθνούς πρωτοκόλλου και της τουρκικής φιλοξενίας, πάντα. Η γνωστή παραδοσιακή σε όλον τον κόσμο τουρκική φιλοξενία. Και σε αυτήν την επίσκεψη εφαρμόστηκε το ίδιο. Σε κάθε συνάντηση, σε κάθε επίσκεψη, είτε πραγματοποιούμε εμείς επίσκεψη, είτε έρχονται επισκέπτες στην Τουρκία, αυτοί που ασχολούνται με το πρωτόκολλο συνομιλούν πριν από την επίσκεψη και συζητούν το θέμα της οργάνωσης. Σε αυτή τη συνάντηση, που πραγματοποιήθηκε στο Προεδρικό μέγαρο, ικανοποιήσαμε τις απαιτήσεις του πρωτοκόλλου της ΕΕ. Δηλαδή, η διάταξη των καθισμάτων ορίστηκε με βάση τις υποδείξεις της ΕΕ. Τελεία”.\n“Τηρήθηκαν οι απαιτήσεις της πλευράς της ΕΕ. Αυτό σημαίνει ότι η διάταξη του πού θα καθίσει ο καθένας έγινε σύμφωνα με τις προτάσεις τους. Οι υπηρεσίες πρωτοκόλλου μας συναντήθηκαν πριν από την επίσκεψη και οι απαιτήσεις τους εφαρμόστηκαν”, ανέφερε ο Τουρκος Υπουργός.


Φέτα «made in Ganada» - Οργή από τους κτηνοτρόφους για Έλληνες ευρωβουλευτές που ψήφισαν | Newspepper\nΦέτα «made in Ganada» – Οργή από τους κτηνοτρόφους για Έλληνες ευρωβουλευτές που ψήφισαν\nΟ επικεφαλής των ευρωβουλευτών της Ν.Δ. στο Ευρωκοινοβούλιο, Μανώλης Κεφαλογιάννης, δήλωσε στη Deutsche Welle πως η «συμφωνία προστατεύει 140 γεωγραφικές ενδείξεις από όλη την Ευρώπη με μία μόνο μικρή «παραχώρηση» στους Καναδούς».\nΑυτό σημαίνει πως μία καναδική εταιρία, η οποία είχε αρχίσει πριν από το 2013 να παρασκευάζει τυρί που ονομάζει «φέτα», μπορεί να συνεχίσει την παραγωγή του για την αγορά του Καναδά, αλλά όχι και να το εξάγει στην Ευρώπη. Ωστόσο, οι ελληνικές εταιρείες που παράγουν γνήσια φέτα, θα μπορούν να κάνουν εξαγωγές στον Καναδά.\nΥπενθυμίζεται πως η συμφωνία διεθνούς εμπορίου και οικονομικής συνεργασίας Ε.Ε. – Καναδά, CETA, εγκρίθηκε με περισσότερες από 400 ψήφους από το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο.\nΗ Ομοσπονδία κτηνοτροφικών συλλόγων Περιφέρειας Θεσσαλίας μετά την ψήφιση από το Ευρωκοινοβούλιο της CETA εκφράζει την οργή και τον θυμό της για τους Έλληνες Ευρωβουλευτές που ψήφισαν υπέρ της συγκεκριμένης συμφωνίας. Μια συμφωνία που ρίχνει στο κάδο των αχρήστων τον αγώνα όλων αυτών που πάλεψαν για πολλά χρόνια για να καθιερωθεί η φέτα ως ΠΟΠ στην Ευρωπαϊκή Ένωση.\nΌλα τα υπόλοιπα κράτη της Ε.Ε. προστάτευσαν τα δικά τους προϊόντα και εμείς που έχουμε ένα προιόν από την αρχαιότητα με τεράστια περιθώρια ανάπτυξης το παραχωρούμε σε άλλα κράτη. Επειδή χάσαμε μια μάχη όχι όμως και τον πόλεμο, στην ψήφιση της CETA στο ελληνικό κοινοβούλιο όποιος Έλληνας βουλευτής ψηφίσει υπέρ της συγκεκριμένης συμφωνίας πέρα από προδότης θα είναι και ανεπιθύμητος στα χωριά μας. Όποιος δεν μπορεί να το κάνει δεν είναι άξιος να κυβερνά και να πάει σπίτι του.\nΚακοκαιρία “Μήδεια”: Συναγερμός στην Κρήτη – Αναζητούνται τρεις κτηνοτρόφοι στον Μυλοπόταμο\nΤρεις κτηνοτρόφους που αγνοούνται από το βράδυ της Τρίτης στην περιοχή των Αραβάνων στον...\nΠροηγούμενο άρθροΑΣΕΑΝ: Νευρικότητα από εξελίξεις στη θάλασσα της Νότιας Κίνας\nΕπόμενο άρθροΩραιόκαστρο: Το δημοτικό συμβούλιο …έχασε τη μπάλα – Αποφάσισε ότι το πρόβλημα ήταν οι δημοσιογράφοι!


Τηλεδιάσκεψη Υπουργών Άμυνας Κρατών Μελών ΕΕ - MOD\nΤηλεδιάσκεψη Υπουργών Άμυνας Κρατών Μελών ΕΕ\nΠραγματοποιήθηκε σήμερα τηλεδιάσκεψη των Υπουργών Άμυνας των κρατών μελών της ΕΕ, όπου συζητήθηκαν τρόποι αύξησης της εμπλοκής της ΕΕ σε επιχειρησιακό επίπεδο και οι αμυντικές πρωτοβουλίες και δομές για επίτευξη του επιθυμητού επιπέδου φιλοδοξίας της Κοινής Πολιτικής Άμυνας και Ασφάλειας.\nΣε παρέμβασή του, ο Υπουργός Άμυνας κ. Σάββας Αγγελίδης αναφέρθηκε στην ενίσχυση της επιχειρησιακής δέσμευσης της ΕΕ και επεσήμανε ότι η Κυπριακή Δημοκρατία, παρά το μικρό της μέγεθος και τη συνεχή τουρκική απειλή, έχει πάντα ως στόχο την αύξηση της συνεισφοράς της στις αποστολές και επιχειρήσεις της ΕΕ.\nΕνημέρωσε τους ομολόγους του για τη συνέχιση της παράνομης τουρκικής δραστηριότητας στην ΑΟΖ της Κυπριακής Δημοκρατίας και καταδίκασε τις συνεχείς ενέργειες της Τουρκίας και την προσπάθεια για αποσταθεροποίηση της ευρύτερης περιοχής της Ανατολικής Μεσογείου, τονίζοντας την ανάγκη για ναυτική παρουσία της ΕΕ.\nΟ κ. Αγγελίδης αναφέρθηκε επίσης στην ανάγκη για σφαιρική αναγνώριση των απειλών για την χάραξη Στρατηγικής Πυξίδας και την υιοθέτηση των καλύτερων επιλογών για εργαλειοποιήση των προνοιών της Συνθήκης της ΕΕ για την αμοιβαία συνδρομή που αποτελούν και τον πυρήνα της ευρωπαϊκής αλληλεγγύης.\nΟ Υπουργός Άμυνας συμμετείχε επίσης σε συνεδρίαση του Διοικητικού Συμβουλίου του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Άμυνας (ΕΟΑ), όπου συζητήθηκε ο ρόλος του Οργανισμού στην ανάπτυξη αμυντικών δυνατοτήτων εν καιρώ ανατρεπτικών προκλήσεων. Ειδικότερα, συζητήθηκε η δυνατότητα προώθησης του ΕΟΑ ως η πλατφόρμα των Υπουργείων Άμυνας των κρατών-μελών στην προτεραιοποίηση, υποστήριξη έργων και συνεργιών και της μεγαλύτερης εμπλοκής τους στις ευρύτερες ευρωπαϊκές πολιτικές.\nΠρόγραμμα Χορήγησης Υλικών Στρατευσίμων 2020 ΕΣΣΟ\nΒασικές Οδηγίες για τον Στρατεύσιμο 2020 ΕΣΣΟ\nΧρήσιμος Οδηγός 2020 ΕΣΣΟ\nΔήλωση Ιατρικών Στοιχείων Νεοσύλλεκτου\nΙατρικές Εξετάσεις για Υποψήφιους ΟΥΚ\nΟΡΟΙ ΧΡΗΣΗΣΠΡΟΣΩΠΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ


TESAEgroup - το Profil μας\nΗ ΤΕΣΑΕ είναι Κέντρο Τεχνολογίας Πήγασος©, ως εκ τούτου ο Επιχειρηματικός Προορισμός της είναι να Διανέμει, Διαθέτει και Υποστηρίζει Προϊόντα ή Υπηρεσίες Τεχνολογίας Πήγασος© αλλά ακόμη και την ίδια την Τεχνολογία Πήγασος©.\nΔημιουργεί (δηλαδή Αποτυπώνει, Αναλύει, Σχεδιάζει, Αναπτύσσει, Εφαρμόζει και Υποστηρίζει), Συστήματα Λογισμικού Ανοιχτής Τεχνολογίας και Ελεύθερου Κώδικα σύμφωνα με τις εκάστοτε απαιτήσεις των Επιχειρηματικών Οργανισμών τους οποίους στηρίζει.\nΕμείς, οι άνθρωποι της ΤΕΣΑΕ, από το 1984 που ξεκινήσαμε, πιστεύουμε πως κάθε εγκατάσταση λογισμικού επιβάλλεται να έχει τα δικά της ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Σκοπός μας είναι να αναδεικνύουμε την αξία της μοναδικότητας κάθε εγκατάστασης, ταυτόχρονα με την παραγωγή του μέγιστου (ποσοτικά και ποιοτικά) Μηχανογραφικού Έργου.\nΠολλές φορές δύο εγκαταστάσεις μπορεί να μοιάζουν επειδή ανήκουν στον ίδιο επιχειρηματικό κλάδο, αλλά ποτέ δεν είναι ίδιες. Από το 1984 μέχρι σήμερα, έχουν αναπτυχθεί χιλιάδες Συστήματα Λογισμικού Ανοιχτής Τεχνολογίας και Ελεύθερου Κώδικα. Όλα αυτά τα Συστήματα, ανά υποστηριζόμενο επιχειρηματικό κλάδο, ξεκίνησαν από το ίδιο τυποποιημένο λογισμικό, αλλά καθένα έχει αποκτήσει την δική του προσωπικότητα, σύμφωνα με την προσωπικότητα του Επιχειρηματικού Οργανισμού που υποστηρίζει.\nΕίναι πάγια τακτική μας, κατά το στάδιο της Ανάπτυξης ενός Συστήματος Λογισμικού, να εκμεταλλευόμαστε το ότι η Τεχνολογία είναι Ανοικτή και να ενσωματώνουμε στο λογισμικό μας, επιχειρησιακές διαδικασίες έτοιμες από διαφορετικά λογισμικά, ακόμη και από διαφορετικούς επιχειρηματικούς κλάδους.\nΟ πηγαίος κώδικας των Συστημάτων Λογισμικού είναι Ελεύθερος προς χρήση, τροποποίηση και επέκταση από τους Πιστοποιημένους Mηχανικούς Pegasus που τα υποστηρίζουν.\nΗ σκέψη είναι αγαθό που δεν πρέπει να χειραγωγείται, αλλά να αναπτύσσεται ελεύθερα, για να δημιουργεί προσωπικότητες τόσο στους Ανθρώπινους όσο και στους Επιχειρηματικούς Οργανισμούς.\nΗ καθημερινότητα στην ΤΕΣΑΕ επαληθεύει ότι, οι ζωντανοί επιχειρηματικοί οργανισμοί είναι δυνατόν να υποστηριχτούν μόνο από ζωντανά συστήματα λογισμικού, τα οποία ταυτόχρονα να εξασφαλίζουν το επιχειρηματικό απόρρητο, αλλά και την ελευθερία του χρήστη από τον παραγωγό του Συστήματος Λογισμικού.\nΟ σεβασμός στην αγορά και η επαγγελματική ηθική, επιβάλει ο παραγωγός Λογισμικού να διαθέτει Ελεύθερο τον Πηγαίο Κώδικα του Λογισμικού, το οποίο εκτελεί τις Επιχειρησιακές Διαδικασίες οι οποίες είναι επιχειρηματική τεχνογνωσία του χρήστη του λογισμικού.\nΜε την έναρξη της τρίτης χιλιετίας οι αγορές αρχίζουν να συνειδητοποιούν την μετάβαση από την κτήση στην χρήση των αγαθών, έτσι επιβεβαιώνεται η ορθότητα της ΤιμοΛογικής της ΤΕΣΑΕ.\nΗ σταθερότητα και η συνέπεια στην αντιμετώπιση και εξυπηρέτηση των πελατών μας και την τρίτη δεκαετία μας είναι αυτό που μας χαρακτηρίζει.\nΚάθε Επιχειρηματικός Οργανισμός για να χρησιμοποιήσει τα Προϊόντα και τις Υπηρεσίες της Τεχνολογίας Πήγασος© αρκεί, να έχει εξασφαλίσει το δικαίωμα χρήσης της Τεχνολογίας και να διαθέτει ενεργή Ετήσια Σύμβαση Τεχνικής Στήριξης ανά υποστηριζόμενη εγκατάσταση.\nΜε την Τιμολογική της Τεχνολογίας Πήγασος© δεν υπάρχουν μεγάλες ή μικρές εγκαταστάσεις , μόνο η ποιότητα και η ποσότητα του παραγόμενου Μηχανογραφικού Έργου είναι οι παράμετροι που καθορίζουν την αξία ενός Συστήματος Λογισμικού. Οι παράμετροι αυτοί είναι σαφώς μετρήσιμοι ανεξάρτητα από τον μηχανικό που θα δημιουργήσει το Σύστημα, καθότι ο μηχανισμός και η Τεχνολογία Παραγωγής είναι ο ίδιος, μέσα από το περιβάλλον Δίας.\nΓια κάθε επιχειρηματικό κλάδο και για κάθε επάγγελμα χωριστά στην Τεχνολογία Πήγασος©, υπάρχουν διαθέσιμοι με κόστος το δικαίωμα χρήσης και μόνο, ξεχωριστά τυποποιημένα λογισμικά τα οποία καλούμε και Πυρήνες Εφαρμογών έτοιμοι να υποστηρίξουν αποτελεσματικά, όλες τις βασικές επιχειρηματικές διαδικασίες του συγκεκριμένου κλάδου.\nΑπό το 1999 είναι διαθέσιμο στην κοινότητα της Τεχνολογίας Πήγασος© το Extranet Σύστημα Λογισμικού Phaethon, το οποίο Ταξινομεί την Γνώση της Τεχνολογίας Πήγασος© και υποστηρίζει καθημερινά την Κοινότητα Pegasus.\nΤο δικαίωμα να εξελίσσουμε καθημερινά την Τεχνολογία, μας το παρέχουν οι Πελάτες μας, καθότι όλη η επιχειρηματική τους εμπειρία καθημερινά γίνεται πολύτιμος πλούτος μας και σαν αντάλλαγμα τους παρέχουμε εμείς καθημερινά, με συνέπεια και σταθερότητα, την δική μας εμπειρία από το 1984 στην δημιουργία Συστημάτων Λογισμικού, τα οποία αποδεικνύονται ότι είναι πραγματικά εργαλεία παραγωγής και διασφάλισης πλούτου για τον Επιχειρηματικό Οργανισμό τους.\nΕπειδή πιστεύουμε στην αξία της μοναδικότητας κάθε οργανισμού και επειδή ποτέ δεν κάνουμε κάτι που θα μπορούσαν οι άλλοι καλύτερα, κάθε επιχείρηση που θέλει να «συλλογάται ελεύθερα» είναι προσκεκλημένη να γνωρίσει τον κόσμο της Ανοιχτής Τεχνολογίας και του Ελεύθερου Λογισμικού Πήγασος©.\nΟ όμιλος ΤΕΣΑΕ συμπληρώνει την τρίτη του δεκαετία και αναπτύσσεται συνεχώς, συμβαδίζοντας με την εξέλιξη της πληροφορικής με συνέπεια, χρησιμοποιεί Προϊόντα και Υπηρεσίες της Τεχνολογίας Πήγασος© τόσο για την υποστήριξη του Δικτύου Διανομής Διάθεσης και Υποστήριξης (ΔΔΔΥ) των Προϊόντων και Υπηρεσιών της Τεχνολογίας Πήγασος©, όσο και των χιλιάδων υπό ενεργό υποστήριξη εγκατεστημένων Συστημάτων Λογισμικού.\nΣτην πρώτη μας δεκαετία ο υπότιτλος που χρησιμοποιήθηκε ήταν «Η Πρώτη Τεχνική Εταιρεία Πληροφορικής» για να υπογραμμίσουμε την ενεργό συμμετοχή μας στην διαμόρφωση της Ελληνικής Αγοράς Πληροφορικής.\nΣτην δεύτερη δεκαετία ήταν το «Ποτέ δεν κάνουμε κάτι που θα μπορούσαν οι άλλοι καλύτερα» για να δώσουμε έμφαση στο γεγονός της διαλειτουργικότητας, αφομοίωσης και διασυνδεσιμότητας με Τεχνολογίες Ανάπτυξης Λογισμικού, Διοικητικής Διαχείρισης και Μετάγγισης της Γνώσης, παραγωγής τρίτων.\nΣτην τρίτη μας δεκαετία χρησιμοποιούμε το «η εμπειρία των Πελατών μας είναι ο πλούτος μας και η εμπειρία μας είναι πλούτος των Πελατών μας», επειδή η εμπειρία που έχει αποκτηθεί από την σχεδίαση τόσων χιλιάδων μοναδικών εγκαταστάσεων, διοχετεύεται σε κάθε νέα μας σχεδίαση συστήματος λογισμικού.\nΌλη αυτή η εμπειρία είναι καταγραμμένη στην γνωσιολογική βάση και μεταγγίζεται από τις τυποποιημένες διαδικασίες του extranet, στο οποίο κάθε πελάτης διαθέτει δική του μερίδα για να προσπελαύνει το Τεχνικό μας Τμήμα με σκοπό την Στήριξη και την Υποστήριξη του Συστήματος Λογισμικού που διαθέτει.


SPACE HELLAS Α.Ε. - ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ ΡΥΘΜΙΖΟΜΕΝΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ ΤΟΥ Ν. 3556/2007: Γνωστοποίηση για μεταβολή ποσοστού μετόχων σε επίπεδο δικαιωμάτων | naftemporiki.gr\nSPACE HELLAS Α.Ε. - ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ ΡΥΘΜΙΖΟΜΕΝΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ ΤΟΥ Ν. 3556/2007: Γνωστοποίηση για μεταβολή ποσοστού μετόχων σε επίπεδο δικαιωμάτων\nΠαρασκευή, 12 Ιανουαρίου 2018 14:26\nΗ ανώνυμη εταιρία με την επωνυμία «SPACE HELLAS ΑΝΩΝΥΜΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΤΗΛΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ-ΙΔΙΩΤΙΚΗ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗ ΠΑΡΟΧΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ» ανακοινώνει βάσει του Ν. 3556/2007 όπως ισχύει ότι σύμφωνα με τις γνωστοποιήσεις που έλαβε σήμερα από τους κατωτέρω μετόχους λόγω εξωχρηματιστηριακών μεταβιβάσεων (Δημιουργία Κοινής Επενδυτικής Μερίδας) οι οποίες πραγματοποιήθηκαν μεταξύ των κατωτέρω προσώπων έλαβαν χώρα οι ακόλουθες μεταβολές στα ποσοστά συμμετοχής και δικαιωμάτων ψήφου:\nΟ κ. Σπυρίδων Μανωλόπουλος του Δημητρίου (γιός) κατείχε έως την 10η Ιανουαρίου 2018 70.532 κοινές ονομαστικές μετά ψήφου μετοχές της εταιρείας ήτοι ποσοστό 109% επί του συνόλου 6.456.530 κοινών ονομαστικών μετοχών της εταιρείας. Την 11η Ιανουαρίου 2018 μεταφέρθηκαν σε κοινή επενδυτική μερίδα 916.995 κοινές ονομαστικές μετοχές από τον ατομικό λογαριασμό του κ. Δημητρίου Μανωλόπουλου του Σπυρίδωνος (πατέρας) ήτοι ποσοστό 1420% κοινών ονομαστικών μετά ψήφων μετοχών. Επίσης την 11η Ιανουαρίου 2018 μεταφέρθηκαν σε ξεχωριστή κοινή επενδυτική μερίδα 125.000 κοινές ονομαστικές μετοχές από τον ατομικό λογαριασμό της κ. Ευγενίας Μανωλοπούλου του Ιωάννη (μητέρα) ήτοι ποσοστό 193%.\nΣύμφωνα με τις ως άνω μεταβιβάσεις λόγω των κοινών επενδυτικών μερίδων ο κ. Σπυρίδων Μανωλόπουλος του Δημητρίου κατέχει πλέον 1.112.527 κοινές ονομαστικές μετά ψήφου μετοχές ήτοι ποσοστό 1723%. Ο κ. Σπυρίδων Μανωλόπουλος δεν έχει στην κατοχή του έμμεσα δικαιώματα ψήφου ή οποιαδήποτε χρηματοπιστωτικά μέσα.\nΟ κ. Ιωάννης Μανωλόπουλος του Δημητρίου (γιός) κατείχε έως την 11η Ιανουαρίου 2018 928 κοινές ονομαστικές μετά ψήφου μετοχές της εταιρείας ήτοι ποσοστό 0014% επί του συνόλου 6.456.530 κοινών ονομαστικών μετοχών της εταιρείας. Την 12η Ιανουαρίου 2018 (σήμερα) μεταφέρθηκαν σε κοινή επενδυτική μερίδα 1.041.994 κοινές ονομαστικές μετοχές από τον ατομικό λογαριασμό του κ. Δημητρίου Μανωλόπουλου του Σπυρίδωνος (πατέρας) ήτοι ποσοστό 1614% κοινών ονομαστικών μετά ψήφου μετοχών.\nΣύμφωνα με την ανωτέρω μεταβίβαση λόγω κοινής επενδυτικής μερίδας ο κ. Ιωάννης Μανωλόπουλος του Δημητρίου κατέχει πλέον 1.042.922 κοινές ονομαστικές μετά ψήφου μετοχές ήτοι ποσοστό 1615%. Ο κ. Ιωάννης Μανωλόπουλος δεν έχει στην κατοχή του έμμεσα δικαιώματα ψήφου ή οποιαδήποτε χρηματοπιστωτικά μέσα.\nΕπισημαίνεται ότι το ποσοστό του κ. Δημητρίου Μανωλόπουλου παραμένει αμετάβλητο ήτοι ποσοστό 3034% καθώς επίσης και το ποσοστό της κ. Ευγενίας Μανωλοπούλου ήτοι ποσοστό 193% επί του συνόλου 6.456.530 κοινών ονομαστικών μετοχών της εταιρείας.


Στη Μινέρβα η Mediterranean Foods – marketingweek.gr\nΣτη Μινέρβα η Mediterranean Foods\nΕνισχύοντας το χαρτοφυλάκιο της με τα Brava και Delicia\nΣε συμφωνία για την απόκτηση της εταιρείας Mediterranean Foods ΑΕ προχώρησε η βιομηχανία τροφίμων Μινέρβα, στο πλαίσιο της στρατηγικής για διεύρυνση των δραστηριοτήτων της σε περισσότερους κλάδους της αγοράς τροφίμων.\nΒάσει της συμφωνίας, η Μινέρβα γίνεται πλειοψηφικός μέτοχος της Mediterranean Foods και ενισχύει το χαρτοφυλάκιό της με προϊόντα αρτυμάτων και δύο εμπορικές μάρκες, τα Brava και Delicia. Επιπλέον, αποκτά τη μονάδα παραγωγής της Mediterranean Foods στο Λεωνίδιο Αρκαδίας.


Το κιτ από την Franzis Verlag, που είναι επίσημα εξουσιοδοτημένη από τη BMW, περιλαμβάνει περίπου 200 εξαρτήματα και μπορεί να συναρμολογηθεί σε τρεις με τέσσερις ώρες. Όλα είναι βιδωτά ή πρεσαριστά και έτσι από τα διάφανα καπάκια του boxer σας μπορείτε να τον δείτε να «λειτουργεί».\nΤο μοντέλο έχει πολλά κινούμενα μέρη και λειτουργεί σχεδόν όπως ο κανονικός κινητήρας, ενώ μπορείτε να αλλάζετε και σχέσεις στο κιβώτιο 5 ταχυτήτων. Εκτός του ότι λειτουργεί, ακούγεται και σαν boxer, αφού το κιτ «ζωντανεύει» με το πάτημα ενός κουμπιού.\nΤο μοντέλο είναι σε κλίμακα 1:2 με πλάτος 160 mm, ύψος 355 mm και μήκος 465 mm. Για την λειτουργία του απαιτούνται τρεις μπαταρίες AA 1.5V. Το κόστος του Boxer είναι199 ευρώ.\nΗ BMW R 90 S είναι μια θρυλικά μοτοσυκλέτα της δεκαετίας του 1970. Όταν κυκλοφόρησε το 1973, ήταν μία από τις ταχύτερες μοτοσυκλέτες παραγωγής όλων των εποχών και το κορυφαίο μοντέλο της εταιρείας. Έφερε το πρώτο κιβώτιο ταχυτήτων πέντε ταχυτήτων που κατασκευάστηκε από τη BMW.


ΕΝΑΡΞΗ ΠΡΟΠΟΝΗΣΕΩΝ 2017-2018\nΦιλικοί Αγώνες στην Αθήνα με την ΑΕΚ Futsal\nΣτις 30 Σεπτεμβρίου ξεκινάνε η εβδομαδιαίες προπονήσεις της SOCCER STARS\nΜε ανανεωμένη ομάδα, πολύ καλή διάθεση και όρεξη σας ανακοινώνουμε ότι το Σάββατο 30 Σεπτεμβρίου ξεκινάμε της εβδομαδιαίες προπονήσεις της SOCCER STARS για την σαιζόν 2017-2018 στην περιοχή της Κορινθίας.\nΗ συνάντηση μας θα πραγματοποιηθεί στις 11.45 πμ στις Αθλητικές εγκαταστάσεις του SPORTCAMP.\nΟι προπονήσεις θα διεξάγονται:\nΚάθε Σάββατο στις 12.00 για Αθλητές κ Παιδιά γεννημένα τα έτη 2006-2011 σε 3 διαφορετικά τμήματα (Junior , PreJunior & Bambini)\nΚάθε Τρίτη στις 15.30 αθλητές ομάδων Παίδων/ Νέων / Ερασιτέχνες αθλητές και Ημιεπαγγελματίες.\nΌλοι τους θα έχουν την ευκαιρία να προπονούνται κ να βελτιώνονται στους τομείς της τεχνικής κατάρτισης, της συναρμογής, της ατομικής τακτικής και της ειδικής φυσική κατάστασης σε ένα ιδανικό περιβάλλον εκμάθησης στα πρότυπα της TSM.\nΕπίσης φέτος για πρώτη φορά η σχολή μας καινοτομεί και εισάγει το BABY SOCCER στην ζωή μας για νήπια γενημμένα απο το 2012-2015.\nΜε εξειδικευμένη προπονητρια τα παιδιά θα μπορούν να διδαχθούν, μέσα από μια σειρά «προτροπών και διαδικασιών», να τρέχουν , να κλωτσούν και να σταματούν την μπάλα, να συναναστρέφονται μεταξύ τους, να σκοράρουν και τέλος να παιρνούν ένα υπέροχο γεμάτη δράση 45λεπτο.\nΤα παιδιά ουσιαστικά βελτιώνουν τις κινητικές τους επιδεξιώτητες, ανακαλύπτουν τις κινήσεις το σώματός τους και μαθαίνουν πως με το σώματούς μποροούν να ελέχουν μία μπάλα. Όλα αυτά μέσα απο ένα απόλυτα παιδαγωγικό περιββάλον εκπαίδευσης.


28/02/2021 - 12:20\nΠανελλήνιες 2021: Δημοσιεύθηκε από το υπουργείο Παιδείας, η απόφαση με τον ορισμό ελάχιστης και μέγιστης τιμής του συντελεστή της Ελάχιστης Βάσης Εισαγωγής. Δείτε στο ipaidia.gr τι θα ισχύσει για την πρόσβαση στην Τριτοβάθμια.\nΠανελλήνιες 2021: Ελάχιστη και μέγιστη τιμή για τους συντελεστές για τις Ελάχιστες Βάσεις Εισαγωγής\nΣχετικά με Ελάχιστη και μέγιστη τιμή του συντελεστή Ελάχιστης Βάσης Εισαγωγής υπογράφηκε από την υπουργό παιδείας, Νίκη Κεραμέως, η απόφαση υπ’ αριθμ. Φ.251/22973/Α5/26.02.2021 αναφορικά με τον ορισμό ελάχιστης και μέγιστης τιμής του συντελεστή της Ελάχιστης Βάσης Εισαγωγής (Ε.Β.Ε.) ως προϋπόθεση εισαγωγής στην τριτοβάθμια εκπαίδευση για το ακαδημαϊκό έτος 2021-2022.\nΩς ελάχιστη και μέγιστη τιμή του συντελεστή της ΕΒΕ των σχολών ορίζονται στην υπουργική απόφαση, τμημάτων ή εισαγωγικών κατευθύνσεων για εισαγωγή στην τριτοβάθμια εκπαίδευση κατά το ακαδημαϊκό έτος 2021-2022 και εφεξής οι τιμές 0,80 και 1,20 αντιστοίχως. Ως συντελεστής της Ε.Β.Ε. μπορεί να οριστεί αριθμός με έως δύο δεκαδικά ψηφία, ο οποίος βρίσκεται εντός του ανωτέρω διαστήματος ελάχιστης και μέγιστης τιμής.\nΕλάχιστη βάση εισαγωγής ΕΒΕ στις πανελλήνιες\n#ΒΑΣΕΙΣ#ΒΑΣΕΙΣ 2021#ΒΑΣΕΙΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ#ΕΒΕ#ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΤΡΙΤΟΒΑΘΜΙΑ#ΕΙΣΑΚΤΕΟΙ#ΕΛΑΧΙΣΤΗ ΒΑΣΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ#ΚΕΡΑΜΕΩΣ#ΝΟΜΟΣΧΕΔΙΟ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΙΔΕΙΑ#ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ#ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ 2021#ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ#ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 2021#ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕΣ#ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕΣ 2021#ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕΣ ΕΙΣΑΚΤΕΟΙ#ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ#ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕΣ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ 2021#ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΠΑΙΔΕΙΑΣ


Tragic! | NewsNowgr.com\n«Ντου στα Αποδυτήρια» για τον αγώνα του Ολυμπιακού με την Λεβάντε από τον γνωστό – άγνωστο του sportdog.\nΈχεις που έχεις τα χάλια σου και δεν βλέπεσαι, είναι και η διαιτησία κόντρα, βαράς και δυο δοκάρια, ε, όπως και να το κάνουμε κάτω από τέτοιες συγκυρίες πάλι καλά να λέει ο Ολυμπιακός που έφυγε μόνο με τρία γκολ από την Λεβάντε.\nΚατ’ αρχήν ο Ολυμπιακός έκανε τραγική εμφάνιση. Κυρίως αμυντικά. Όπου ειδικά η αριστερή πλευρά έμπαζε όλη την ώρα. Ο Χολέμπας; Πηγή κινδύνων. Θύμισε τις καλοκαιρινές εμφανίσεις στο Euro.\nΠού να προλάβει ο Κοντρέρας;\nΔεύτερον, όλοι ξέρουν ότι η Λεβάντε παίζει στην κόντρα. Είναι γρήγορη, δουλεύει με αυτοματισμούς και χτυπάει ακαριαία. Πού να ακολουθήσει τις φάσεις ο Κοντρέρας στα 35 του; Πιο σβέλτο στόπερ χρειαζόταν εκεί ο Ολυμπιακός. Έχασε τόσες φάσεις ο Χιλιανός.\nΛάιτ το κέντρο\nΠάμε στα χαφ. Όποτε ήθελε να βγει μπροστά η Λεβάντε, έβγαινε. Δεν υπήρχε, δηλαδή, αναχαίτιση από τα χαφ. Ήταν λάιτ στο κέντρο ο Ολυμπιακός. Αργός, χάνοντας τις μονομαχίες και δίχως έμπνευση. Παραγωγικά; Αλήθεια, μέχρι το 60’ είχε κάνει σουτ;\nΜόνο όταν γίνανε οι αλλαγές προσπάθησε ο Ολυμπιακός να κάνει κάποιες φάσεις. Και πράγματι ένα γκολ στα δυο δοκάρια θα μπορούσε να το έχει βάλει. Εκεί, όμως, ήταν άτυχος.\nΓια μια μπαλιά\nΌπως, βέβαια, θα έπρεπε να έχει μπει νωρίτερα ο φορμαρισμένος Μήτρογλου για να έχει κι άλλον παίκτη στην περιοχή ο Ολυμπιακός. Και, φυσικά, για να προκύψει έστω μια μπαλιά της προκοπής χρειαζόταν σαν αλλαγή ο Ιμπαγάσα. Άλλος δεν μπορούσε να βγάλει κάθετη. Ήταν φανερό.\nΑκόμα και με δέκα\nΞεκινάμε, λοιπόν, από το αγωνιστικό κομμάτι. Εκεί που ο Ολυμπιακός ήταν κακός. Ακόμα και με δέκα και κόντρα διαιτησία όφειλε να έχει καλύτερο αγωνιστικό πρόσωπο και να παίξει πιο σωστό ποδόσφαιρο. Κι αν η Λεβάντε, που ούτως ή άλλως έδειξε πιο ομάδα στο γήπεδο, ήταν ακόμα πιο ποιοτική, τότε υπήρχαν χώροι ειδικά στο τελευταίο μισάωρο για να φτιάξει κι άλλες φάσεις στον Ολυμπιακό.\nΚόβεις τα πόδια\nΌσο για τον διαιτητή, τα έκανε θάλασσα κι αυτός με τις αποφάσεις του. Όταν, δηλαδή, δίνεις τέτοιο πέναλτι κι αποβολή, τότε του κόβεις τα πόδια του άλλου, και στην προκειμένη του Ολυμπιακού. Ήρθε μετά και το επόμενο πέναλτι, που πάντως ήταν πιο δύσκολη φάση από την πρώτη, έγινε το 2-0 και η Λεβάντε φούσκωσε από ψυχολογία.\nΔεν μπήκε στο παιχνίδι\nΟ Ολυμπιακός, λοιπόν, ήταν εκτός τόπου και χρόνου απόψε. Tragic. Ανέτοιμος για ένα τέτοιο παιχνίδι εμφανίστηκε. Και δίχως η Λεβάντε να παίξει μεγάλη μπάλα πήρε από την αρχή τον έλεγχο του αγώνα. Ακόμα, δηλαδή, κι όσο το σκορ ήταν 1-0 με τις δυο ομάδες να παίζουν έντεκα με έντεκα, ο Ολυμπιακός δεν είχε μπει στο παιχνίδι.\nΜε διαιτησία, δοκάρια\nΉρθε από πάνω και η κακή διαιτησία, έγιναν και τα δοκάρια στο τέλος κι έδεσε το γλυκό για τον Ολυμπιακό. Πάει, λοιπόν, η Ευρώπη για φέτος απ’ ό,τι φαίνεται. Εκτός, βέβαια, κι αν έρθουν τα πάνω – κάτω στην ρεβάνς, αφού στο ποδόσφαιρο τόσα χρόνια πολλά έχουν δει τα μάτια μας.\nΜύρισε τη... Λεβάντε ο Ολυμπιακός!\nΣτρατούλης: Χώρα ανέργων, φτωχών κι απελπισμένων η Ελλάδα\nΑυτό κι αν είναι tragic: Δείτε ολόκληρο το look και θα πάθετε ένα ψιλό εγκεφαλικό...\nTRAGIC: Η Κοντσίτα με… νυφικό [video]\nΠιο tragic δεν γίνεται…! (ΦΩΤΟ)\nΑνδρέας Λοβέρδος ή αλλιώς, πουλάμε τρέλα...\nΑστυνομικός έδειρε, ξεγύμνωσε τον ερωτικό του αντίζηλο και τον άφησε να περιπλανιέται γυμνό!\nΟ ΟΥΙΛΙΑΜΣ ΕΚΟΨΕ ΤΑ ΠΟΔΙΑ ΤΟΥ... ΠΑΟ!\nΣυμμαχία PayPal - Lenovo για τα passwords


Επίθεση σε γυναίκα αστυνομικού στους Αμπελόκηπους | RP| Site επικαιρότητας σχολιασμού ανάλυσης ελληνικής και παγκόσμιας εμβέλειας\nΈνα περιστατικό που τρομάζει τις Αρχές έλαβε χώρα το μεσημέρι της τρίτης 23/2 όταν άγνωστοι επιτέθηκαν σε γυναίκα αστυνομικού.\nΣύμφωνα με τα όσα έχουν γίνει γνωστά η γυναίκα περπατούσε όταν άκουσε δύο άνδρες να λένε “Αυτή είναι η γυναίκα του μπάτσου”. Αμέσως ξεκίνησαν να την κυνηγούν και λίγο πριν εκείνη φτάσει στην πολυκατοικία που μένει ο ένας εξ αυτών της έδωσε μια γροθιά.\nΟ αστυνομικός φέρεται να έχει στοχοποιηθεί αφού πριν λίγο καιρό άγνωστοι είχαν πετάξει φέιγ βολάν στην πολυκατοικία του.\nΠροηγούμενο άρθροΜητσοτάκης: «Σε υψηλά επίπεδα οι δεσμοί Ελλάδας – ΗΠΑ»\nΕπόμενο άρθροΣτο ΦΕΚ η νέα ΚΥΑ για τις αθλητικές δραστηριότητες


Ενωση Ποντίων η Μαύρη Θάλασσα | Mikrasiatis\nΕνωση Ποντίων η Μαύρη Θάλασσα\nΕκδήλωση για τη γυναίκα από την Ενωση Ποντίων Η Μαύρη Θάλασσα\n3 Μαρτίου 2015 4 Μαΐου 2021 MikrasiatisΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣNo Comment on Εκδήλωση για τη γυναίκα από την Ενωση Ποντίων Η Μαύρη Θάλασσα\nΗ Ένωση Ποντίων Η ΜΑΥΡΗ ΘΑΛΑΣΣΑ σας προσκαλεί αυτή την Κυριακή 8/3στις 11.30΄π.μ στο κτίριο της Εθνικής Στέγης,στην Άνω Νέα Σμύρνη, όπου διοργανώνει εκδήλωση αφιερωμένη στην παγκόσμια ημέρα της Γυναίκας.…\n9 Ιανουαρίου 2013 4 Μαΐου 2021 MikrasiatisΝΕΑ ΣΥΛΛΟΓΩΝNo Comment on Κοπή Βασιλόπιτας της Ενωσης Ποντίων Νέας Σμύρνης “Η Μαύρη Θάλασσα”\nΗ Ένωση Ποντίων « Η ΜΑΥΡΗ ΘΑΛΑΣΣΑ » σας εύχεται ολόψυχα να έχετε έναν ευτυχισμένο καινούργιο χρόνο με υγεία και δημιουργικότητα και σας προσκαλεί να τιμήσετε με την παρουσία σας…\n22 Σεπτεμβρίου 2012 4 Μαΐου 2021 MikrasiatisΝΕΑ ΣΥΛΛΟΓΩΝNo Comment on Δυο πατρίδες, Δυο πόνοι στη Νέα Σμύρνη – Ενωση Ποντίων η Μαύρη Θάλασσα\nΑγαπητοί Συμπατριώτες, σας ευχόμαστε καλό φθινόπωρο με υγεία και δύναμη. Εμείς ξεκινάμε αισιόδοξα τη φθινοπωρινή περίοδο με μια Ποντιακή βραδυά στις Ιωνικές Γιορτές του Δήμου Νέας Σμύρνης. Σας προσκαλούμε να…


All About Evia: Βασιλικό: Έκλεψαν 400 λίτρα πετρέλαιο από φορτηγό\nΤρεις (3) δράστες μετέβησαν με Ι.Χ.Ε. αυτοκίνητο, σε περιφραγμένο οικόπεδο στο Βασιλικό Ευβοίας, ιδιοκτησίας του 73χρονου και από φορτηγό αυτοκίνητο, όπου ήταν σταθμευμένο εντός του οικοπέδου, αφαίρεσαν περίπου (400) λίτρα πετρέλαιο.\nΟι δράστες έγιναν αντιληπτοί από τον 73χρονο, με αποτέλεσμα να τραπούν σε φυγή με το Ι.Χ.Ε. αυτοκίνητο, προς άγνωστη κατεύθυνση.\nΑστυνομικοί που περιπολούσαν στην περιοχή και ενημερώθηκαν για το περιστατικό, ενήργησαν αναζητήσεις, στο πλαίσιο των οποίων εντόπισαν και ακινητοποίησαν το Ι.Χ.Ε. αυτοκίνητο, στο οποίο επέβαινε μόνο ο 35χρονος, τον οποίο και συνέλαβαν.\nΟι έρευνες συνεχίζονται για τον εντοπισμό και την σύλληψη των δύο (2) συνεργών του, ενώ για την υπόθεση ενεργείται προανάκριση από το Τμήμα Ασφαλείας Χαλκίδας.


TMPRSS2-ERG (or T2-ERG) fusion - Dr. Gkelis Medical Lexicon - Ιατρικό Λεξικό Δρ. Δ.Ν. Γκέλη\nTMPRSS2-ERG (or T2-ERG) fusion\nΟι Drs. Scott Tomlins και Arul Chinnaiyan του University of Michigan ανακάλυψαν μιαν ανωμαλία γονιδιακής σύντηξης γνωστής ως TMPRSS2-ERG ή T2:ERG που υπάρχει στους μισούς, από όλους τους καρκίνους του προστάτη και θεωρείται ότι είναι ένας εκκινητής αυτής της νόσου.\nΜετρώντας στα ούρα των ασθενών με καρκίνο του προστάτη το RNA που δημιουργείται από τη σύντηξη των δύο γονιδίων —TMPRSS2 και ERG μπορεί να ανιχνευτεί η παρουσία καρκίνου του προστάτη.\nΚανονικά το γονίδιο ERG, που είναι ένα ισχυρό ογκογονίδιο, είναι αδρανές στα κύτταρα του προστάτη και η πρωτείνη του δεν εκφράζεται, ούτε παράγεται. Όμως στο 50% των εστιών του καρκίνου του προστάτη, το γονίδιο ΕRG συντήκεται ανώμαλα με το γονίδιο TMPRSS2 , που εντοπίζεται πλησίον του στο ίδιο χρωμόσωμα- το χρωμόσωμα 21. Μόλις; Συμβεί αυτό ενεργοποιείται το ERG και παράγονται υψηλά επίπεδα μιας ελαφρώς βραχυσμένης μορφής πρωτείνης ERG.\nΌταν αυτή η αποκλίνουσα σύντηξη RNAανιχνεύεται στα ανδρικά ούρα είναι εξαιρετικά ειδική για την ανίχνευση παρουσίας καρκίνου του προστάτη.\nUrine TMPRSS2:ERG Plus PCA3 for Individualized Prostate Cancer Risk Assessment.Tomlins SA1, Day JR2, Lonigro RJ3, Hovelson DH4, Siddiqui J5, Kunju LP5, Dunn RL6, Meyer S2, Hodge P2, Groskopf J2, Wei JT6, Chinnaiyan AM7. Eur Urol. 2015 May 15. pii: S0302-2838(15)00397-8. doi: 10.1016/j.eururo.2015.04.039.\nΆλλες λέξεις στην κατηγορία Βιοπαθολογία:\nογκοκέρκωση (-ις), η\nΨευδομονάς της ψευδομάλεως, η


Κρητικό ξεφάντωμα με την Ζωζώ Σαπουντζάκη – Cosmopoliti.com – Χριστίνα Πολίτη\nΚρητικό ξεφάντωμα με την Ζωζώ Σαπουντζάκη\nH αγαπημένη μας Ζωζώ Σαπουντζάκη -οι αδυναμίες μας δεν κρύβονται, τι να κάνουμε- έδωσε μία και μοναδική παράσταση στην Κρήτη και όπως ήταν φυσικό, σάρωσε. Το αδιαχώρητο έγινε στο ιστορικό “Κήπος Καφέ” στον Κήπο των Χανίων, εκεί όπου η Ζωζώ παρουσίασε τη βιογραφική μουσική παράσταση Ζωή σαν παραμύθι, την οποία προλόγισε ο καλός φίλος και βιογράφος της Μάκης Δελαπόρτας. Ζωζώ και Μάκης ταξίδεψαν μαζί στην Κρήτη, προσκαλεσμένοι από τον Βασίλη Σταθάκη, ιδιοκτήτη και οικοδεσπότη “Κήπος Καφέ” και μεγάλο θαυμαστή της μοναδικής βασίλισσας της νύχτας. Στον Κήπος Καφέ, έχουν εμφανιστεί τον τελευταίο χρόνο ο Μίμης Πλέσσας, Γιώργος Χατζηνάσιος, ο Γιώργος Κατσαρός, ο Γιάννης Σπανός, ο Κώστας Χατζής, η Μαίρη Λίντα, ο Χρήστος Νικολόπουλος και πολλοί άλλοι. Η εμφάνιση όμως που έκανε η Ζωζώ, ενθουσίασε τον κόσμο που δεν ήξερε τι ακριβώς θα έβλεπε. Για τέσσερις ώρες, η Ζωζώ τραγούδησε, χόρεψε, αφηγήθηκε σημαντικές στιγμές της καριέρας της και της ζωής και το πιο σημαντικό, έδωσε κέφι και αισιοδοξία με τη ζωντάνια και το μπρίο της.\nΗ Ζωζώ με το θρυλικό σκίσιμο στο φόρεμα, στα πόδια του ιδιοκτήτη Βασίλη Σταθάκη\nΟ Μάκης Δελαπόρτας προλογίζει την Ζωζώ\nΟι μουσικοί συνεργάτες της Βασίλης Τσαντής (πιάνο, τραγούδι) και Στέλιος Τζανετής (μπουζούκι) συνόδεψαν την Ζωζώ στην παράστασή της\nΜπροστά στην αφίσα, έξω από το μαγαζί\nΦωτογραφία backstage όπου η Άρια φροντίζει κομμωτικά την Ζωζώ\nΑφιέρωση της Ζωζώς στο Κήπος Καφέ\nΜετά από την παράσταση η ακούραστη Ζωζώ ξεφάντωσε μέχρι το πρωί, στο γνωστό Κρητικό κουτούκι των Χανίων “Αποκόρωνας”, με τον Μάκη Δελαπόρτα και τους συνεργάτες της. Κι όταν λέμε ξεφάντωσε, το εννοούμε! Δείτε τις φωτογραφίες και θα το διαπιστώσετε\nΗ επόμενη μέρα ήταν ηλιόλουστη και η Ζωζώ δεν έχασε την ευκαιρία για περίπατο στην παλιά πόλη των Χανίων και στο ιστορικό λιμάνι\nΜε τις ωραιότερες αναμνήσεις από τις λίγες ώρες που περάσε στα Χανιά με τους φιλόξενους Κρητικούς, υποσχέθηκε σύντομα να ανταμώσουν ξανά με μια καινούργια παράσταση\nTags: Ζωζώ Σαπουντζακηζωη σαν παραμυθικηπος καφεκρητη χανιαμακης δελαπορτας


LARGE PORNO - Δωρεάν Live SEX Chat Cams στα Ελληνικά!\nLARGE PORNO Δωρεάν Ζωντανές Συζητήσεις Σεξ και Ερασιτεχνικές Ζωντανές Σεξ Κάμερες Δωρεάν Εγγραφή με Απολαυστικές Ελληνίδες Έτοιμες για Όλα Στην Οθόνη σου 24 Ώρες Από το Σπίτι σου\nκάνει τοπικά συνδεδεμένοι βρίσκεστε συνεισφέρουν απολαύσουν μοντέλο… αποτέλεσμα LARGE PORNO ενεργοποιήσουν Συλλογή συνειδητοποιούμε έτοιμο γκαλερί βγαίνω Model δια συμμετοχής συζητήσεων προφίλ επίσης σέξι αποκτήσετε ειδήσεις οργανώσουμε πλατφόρμες βλέπουν ντροπή κάνετε κάνει! ήδη ολόκληρο χαρούμενα πραγματικός ιστοσελίδα χαμηλού ξεκινήσεις συμπεριλάβουμε χαρτομάντιλα θεατές μωρά στους αγροτική online πιθανό Κάντε\nκερασάκι Πατήστε περάσουμε ανακαλύψετε περιεχόμενό κανένα υποστηρίζουμε τελικά LARGE PORNO αναγνωρίσετε αγοράσατε μοιραστούμε καλύτεροι πάλι επέμβαση Αποστολή δωμάτιό έτοιμους γιατρό επιθυμητό κόσμο προέλευση τσάι έδαφος ακόμα ταξιδεύει ποιος γούστο εκπομπές απόλυτο βραβείο καπνίζουν εκκεντροφόρων γνωστοί ιδιωτικής LARGE PORNO βρίσκεται όνομά οθόνες αυτοεξετάσεις! εκπομπών πορνοστάρ! τεράστια απλά φίλοι χρησιμοποιώντας γιατρό νέα ενδιάμεσα ου αναπτύξετε Αποκλειστικές μείγμα εκείνο online σαφώς κύριοι Φροντίστε Διαδίκτυο βεβαιωθούμε κυκλοφορίες δυνατότητες αυνανισμός γνώρισε Αντιπρόεδρος επιθυμητό τελειομανής όνειρά νικητές! λογαριασμό ιδίαν καλύτερο ενδιαφέρον μυθιστορήματα οθόνες κυρίως φοβερό που δωμάτιο συμμετέχετε LARGE PORNO σπιτιού ανακοινώσεις παίρνω πολύμορφοι τελειομανής ενεργοποιήσετε βιβλίο εκπληκτικό δεσμευόμαστε συγκέντρωσή δεκαοκτώ προσφορές βελτιώσω λύση είχατε προτιμάτε άλλη πραγματικός υπέροχους μόνος Κάντε συναυλίες αυτήν χαμηλός παραμείνω βίου εκπομπή μοιραστούμε βρέθηκαν αναγνωρίσετε ανθρώπων σεξουαλικότητα ξεχωριστό βανίλια στιγμές όπου στείλετε πόρων παράστασης εγγράψετε πρώτα επίπεδο γυμνάσουμε! σπίτι ντουέτου χωρίς Κορυφαίες live sex!\nπεριμένετε ζωντανές υπόδειξη μοντέλα αισθάνεται μείγμα επιτρέψει καινοτομίες αναγνωρίσετε συμπεριλάβουμε σεξουαλικό τεχνολογίας ομαδικές χρόνια πιστεύω LARGE PORNO καλωσορίσαμε Cam2Cam πληροφορικής νίκη καλύτερα ερωτήσεις αυτά Οκτώβριο προσπαθεί όποιος ρούχα κεντρική ανακαλύψτε αξιοποιήσουν φτιάξει απολαμβάνεις είναι… φάρσες αποφασίσετε γνώρισα Αλάσκας επιφύλαξη άσκηση! έναρξη κάμερες ούτως κανόνες τμήμα οι αναφέρετε μία όμορφο σημαίνει δικαιώματος άρεσε αναφέρονται δικό το χρησιμοποιήστε ανάμεσα ζωντανή Show συμπληρώσω λατρεύω LARGE PORNO απολαύσουν υποστηρίζουμε δημοσιεύστε σαφώς κάνουν Cams μεταχείριση σεξουαλικές κάνεις ρίχνουν επέστρεψε μιλώντας χρησιμοποιήστε αποφασίσαμε ευρύτερους Ζεύγους μετά κόπο! Σχεδόν μπορείτε αρέσει εντελώς άλλως στη ΑΥΤΗ ενεργοποιημένοι μπείτε μερικά αντιληπτός εκατοντάδες έψαχνα συμμετάσχουν αργότερα ζωντανής βραβείου καθυστέρηση ρέουν απολαύσεις άτομα γιατρό Βραβεία χιλιάδες εικονικοί νοιάζεσαι τρόπο πίσω Ανδρών ανακοινώσεις εξερευνήσετε δάχτυλο ζευγάρι έντονα Θέλετε βρίσκετε βαθμολογία καλά LARGE PORNO μείνεις ξεκινήσεις περισσότεροι τοποθεσία Διαδίκτυο πληρώνουν στους προς μουνί κοινότητας δοκιμάζουν δύο Μετάβαση Μιλήσαμε δεύτερο αληθινός παιδί σύμβολα χαμηλού άνεση\nΈτσι συναισθηματικά κοπέλες ΤΟΠΟΘΕΣΙΑ υπολογιστή ξεχωριστό μοντέλο… ξεκινά άλλαξε κρατάει καυτή πολλοί! παράσταση συμπεριλαμβανομένων ανεξάρτητοι πλατφόρμες βράδυ ενήλικη συνέχεια International εσύ σύνδεσης ξοδεύουμε προς αντιληπτός επιπλέον Αλάσκας γκάμα κόσμο συνεργάζεται παραδοσιακές αληθινός πίπα απολαύσεις LARGE PORNO αναγνώριση ερμηνευτές μπορείς ιστότοπο έμπειρους απεριόριστη αρχική χρήστη αντιπαθούμε παραδώσουν θαυμαστές Μην θέαση τρόπος επιτρέπει καθυστέρηση όλα εκείνο Κάμεμε σχετικά τυχερή International σεξ αποκτήσετε σούπερ δώσουμε μεγάλο ακουστικά υψηλότερη σεξουαλική διακριτικά καθημερινή χρόνος Ετοιμάστε ταιριάζουν ίδιοι απεριοριστό εξερευνήσετε προχώρα μήνα φανταστείτε γιατί στιγμές μόνο φίλοι γαμήσι δοκιμάζουν Συλλογή καλύτερη την ήθελε κατάσταση δείξετε αλληλεπιδράτε Cam2Cam διαφορετική\nLARGE PORNO ταινίες κάμεμε Διαδίκτυο όμορφες Στοιχηματίζουμε περιστασιακό απολαύσεις ομαδική θαυμαστές βελτιώσω ακόμη κατασκοπεύετε προγραμματίζουν Πόσο Ιππότης οθόνη πόρων πραγματικότητας τον στόχο χαμηλός αναγνωρίσιμη εργάζεστε αυτό θέλειςa ζεστασιά τώρα ανθρώπων εργάζονται εμπειρογνώμονα αποκλειστικό αρχή χρήστη ίδιοι περιορίζουν ντροπή σεξουαλικά νικητής ευημερία μαντέψει παραστάσεων ανακοινώσουμε περπατήσουν κοντά ό θα ενδιάμεσα ΔΕΣ διασκέδασης νιώσεις απιστίας βραβείο! LARGE PORNO Δυστυχώς κορίτσια Έτσι ερεθιστικά Ξέρω κάμε αδύνατο πίπα αδειοδοτημένους διαχείριση σαφώς στόχοι καυτή αυξήσουν επιτρέπει κύριος επαναλάβουμε Ξεκλείδωσε κουμπί αντιμετωπίσουμε προηγούμενες βοηθήσουμε Νέες τρέχουν κατάσταση βαρεθήκαμε σου βίντεο LARGE PORNO κόσμο\nγαμημένο ακόμη ΔΕΣ φανταστήκατε νύχτες ρίχνουν Δωρεάν πραγματικό πόλη Διαθέτω μου! εσύ Εικονική είναι σπάσεις ενθουσιασμένος ξέρουμε προσφορές σεξουαλική σεξουαλικό Νέες τσάι φορές σόου αυνανισμός πάσα υγιή άλλες τη επίπεδο Ζώντας μηνύματα αγοράζετε γίνεις online σχετικά απαγορεύουν απίστευτα εκτελούν ανακαλύψετε Συνιστάται ταξίδι γυναίκες ξεκινήσει προσωπικότητα διδακτορικά συνειδητοποιούμε Πραγματικά γνώμη σόου βαρεθήκαμε επέκταση μέλη ότι περισσότεροι έμπνευσης αναγνώρισης Θέλετε ανάγκασε δημιουργικότητά άνω ακουστικά LARGE PORNO επιτυχία κερασάκι όριο φυσικά νικητές! μέσων επικυρώσετε Οριζόντια αστέρι τώρα λόγω επιτρέψουν συμβάντος σεξουαλικές όμορφα πραγματικός απολαύσεις συναρπαστική επιτυχία πρόβλημα καρκίνο συνδεδεμένοι ερυθρόλευκος κάνεις πίσω πάνω Πρόσφατα πάρε κερασάκι παραμείνετε εξερεύνησης πρωκτική Αν πρόθυμα δωμάτιό χαμηλού συζητήσεων\nΠροηγούμενη Προηγούμενο άρθρο: SEX VIDEOS FREE


Το πρωτελευταίο official trailer και poster του "The Hunger Games: Mockingjay - Part 2" ~ Το μεγαλείο των Τεχνών...\nΤο πρωτελευταίο official trailer και poster του "The Hunger Games: Mockingjay - Part 2"\nΗ 19η Νοεμβρίου 2015 είναι πλέον πιο κοντά απ' όσο φανταζόμαστε, και το επικό φινάλε της κινηματογραφικής τετραλογίας "The Hunger Games", βασισμένης στην ομώνυμη τριλογία της Suzanne Collins, "Mockingjay - Part 2", το ίδιο. Για να συντηρήσει, λοιπόν, το ενδιαφέρον μας η παραγωγή, μόλις πριν από λίγες ώρες έδωσε στην δημοσιότητα το 3ο και προτελευταίο trailer της ταινίας, με τίτλο "For Prim", που προσωπικά με έκανε να κλάψω με μαύρο δάκρυ, αλλά και το προτελευταίο official poster της Lawrence ως Κοτσυφόκισσα. Απολαύστε και κλάψτε υπεύθυνα...