Roneo Cancero final par Gérard Bader - Fichier PDF\nRoneo Cancero final .pdf\nNom original: Roneo Cancero final.pdfTitre: Roneo Cancero finalAuteur: Gérard Bader\nCe document au format PDF 1.3 a été généré par Pages / Mac OS X 10.6.4 Quartz PDFContext, et a été envoyé sur fichier-pdf.fr le 22/11/2011 à 22:37, depuis l'adresse IP 92.144.x.x. La présente page de téléchargement du fichier a été vue 3781 fois.\nTaille du document: 830 Ko (32 pages).\nGroupe n°70 – Agathe Caca et Chacha Bader\nComment une cellule épithéliale\nhumaine normale devient-elle une\ncellule cancéreuse : qu’est ce que le\nSignalisation et mode de fonctionnement des\nA- Généralités sur la protéine Ras\nB- Mode de déplacement des cellules cancéreuses dans\nC- Voie de transduction du signal Ras\nD- Mécanismes de la signalisation\n1) Rôle des protéines d’échafaudage dans la\n2) Signalisation intra-cellulaire : pas limitée à la\n3) Signalisation intra-cellulaire : complexité et\n4) Famille erbB et ses ligands\n5) Hétérodimérisation avec d’autres récepteurs\n6) Inhibiteurs de la signalisation intracellulaire\nE- Implication de l’EGFR dans la carcinogénèse\nII. Gènes suppresseurs de tumeurs et épigénétique\nB- Acétylation des histones par l’histone acétylase\nE- Un gène suppresseur de tumeurs important : la p53\nIII. Carcinogénèse multi-étapes du cancer du poumon\nRas est une protéine, il en existe une dizaine de types différents. Elle possède un\nfonctionnement en interrupteur biochimique, qui fonctionne avec 2 états :\n- un inactif, lié à un guanydyldiphosphate (GDP)\n- un actif, lié à un GTP\nLe passage d’une forme à l’autre est cyclique, étroitement régulé par des facteurs\nd’échanges dont GEF (guanylyl exchange factor) : fait partir le GTP qui était en\nconcentration très importante dans le milieu intracellulaire, et à la place, on va avoir fixation\nLa protéine de la famille Ras, lorsqu’elle lie un GTP, change sa conformation spatiale, ce qui\nlui permet alors d’interagir avec d’autres protéines intracellulaires, et de transmettre un signal\nCette protéine est aussi capable de se désactiver toute seule en lisant le GTP et en perdant un\nphosphate, pour revenir à l’état GDP. Cette action spontanée de la protéine Ras est stimulée\npar d’autres protéines qui sont des GTPases activating proteins.\nDans un nombre très important de cancers (poumons, digestif,) il a des mutations, qui\nsiègent sur 3 codons, et ont pour effet de bloquer la protéine Ras sous sa forme GTP, qui est\ndu coup incapable de revenir à un état inactif, on a alors transmission d’un signal d’activation\nconstitutif non régulé, qui peut aboutir à la transformation cellulaire, à la cancérisation.\nIl y a maintenant des médicaments qui sont dirigés sur ces protéines.\nProtéines Ras = superfamille de petites protéines qui ont de grandes homologies entre elles.\n- Ras : impliquée dans la transmission des signaux de prolifération, de différenciation.\nRegroupe essentiellement tout ce qui est activé en aval des récepteurs et qui vont\nentraîner la prolifération de la cellule\n- Rho (= Ras homologue) : impliquée dans la régulation de la forme de la cellule, du\ncytosquelette (forme cellule, structure épithéliums, division et motilité cellulaire)\n- Rab : régule le trafic vésiculaire d’endocytose à l’intérieur de la cellule, pour que la\ncellule absorbe, ou recycle les composés qui sont à sa surface.\nOnt aussi un rôle important :\n- Arf : régule d’autres formes de trafics vésiculaires, dont l’exocytose, capacité de la\ncellule de libérer des vésicules\n- Ran : régule les passages entre noyau et cytoplasme. ARNm synthétisé dans noyau et\ntraduit dans cytoplasme par ex. A l’inverse, certaines protéines sont d’abord\nphosphorylées puis ensuite entrent dans le noyau pour activer la transcription.\nLes échanges sont régulés par des facteurs d’échanges : rien que pour la famille Rho, il y a\n69 facteurs d’échange connus => régulation extrêmement complexe et fine, permettant\npassage forme active/inactive. Ces facteurs ont une spécificité pour toutes les protéines Rho\n(certains peuvent activer plusieurs Rho), et sont exprimés à différents endroits de la cellule =>\ntémoigne d’une régulation complexe et fine du système. Système de base dans la vie de la\ncellule, et certains médicaments sont dirigés contre ce type de système.\nUne cellule qui se déplace (par ex. métastatique) dans l’organisme, a acquit des propriétés,\ndoit se déplacer par reptation, doit émettre des prolongements cellulaires, et doit modifier son\ncytosquelette d’actine et de tubuline : toutes les structures mises en œuvre dans ce\ndéplacement sont régulées par ces différentes structures que sont les facteurs d’échanges, eux\nmême régulés par les protéines spécialisées de la famille Rho. Certains régulent aussi la mise\nen place des lamellipodes, d’autres l’apparition des excroissances (= filopodes), la mise en\nplace de faisceaux d’actine de tension, qui donne sa forme à la cellule, et lui permet de se\ncontracter sur ces faisceaux. La cellule émet des prolongements, adhère sur le support, et a\npartir de ces structures d’adhérence (= adhésion focale), se tire dans un mouvement de\nrépression = Système de déplacement des cellules cancéreuses à l’intérieur de l’organisme,\nqui donne les métastases, ce qui va tuer les patients.\nLe récepteur Tyrosine-Kinase est activé par la liaison d’un facteur de croissance =>\ndimérisation => autophosphorylation du résidu tyrosine => reconnu par un complexe\nprotéique qui comprend un facteur d’échangé => stimulation échange Ras GDP vers Ras GTP\n(principe général d’action).\nEn aval de la protéine Ras, le Ras GTP est capable d’interagir spécifiquement avec plusieurs\nprotéines, qui sont en fait des effecteurs à l’origine de cascades de signalisation multiplies et\nparallèles, très complexes.\nOn part d’un signal, un récepteur, un commutateur biochimique qui va être activé =>\nactivation cascades => régulation transcription des gènes au niveau du noyau.\nCes cascades sont essentiellement des cascades de kinases, cad que, le recrutement d’un\neffecteur active une kinase, qui va être capable de phosphoryler une autre kinase, capable de\nphosphoryler une 3e kinase, qui va alors acquérir la capacité de rentrer dans le noyau, et aller\nactiver des facteurs de transcription, ce qui permet le contrôle de l’expression des gènes.\nLe module MAP kinase\nComment se font ces cascades ? En fait, il existe des modules de signalisation. Des\nmolécules chaperonnes (liées à 3 kinases par ex), du fait de leur proximité géographique, vont\npermettre aux protéines kinases de s’activer mutuellement les unes les autres.\nEx : cascade des MAP kinases : Ras GTPase active MAP kinase kinase kinase => active\nMAP kinase kinase => active une MAP kinase => active facteur de transcription.\nSignal dans une cellule = succession de signaux biochimiques, qui passe par des\nExemples de partenaires : kinase RAF, kinase MEK, … existence d’environ 80 GTPases\nd’ou plusieurs centaines de cascades de signalisation dont la spécificité provient des\npartenaires impliqués, et vont transmettre au noyau, a la régulation des gènes, des signaux très\n1) Rôle des protéines d’échafaudage dans la signalisation\nCes schémas complexes avec les tyrosine kinase, sont aussi vrai pour des récepteurs à 7\ndomaines transmembranaires, qui une fois activés déclenchent des cascades de\nphosphorylations, tout en restant dans une proximité géographique, du fait que les kinases\nsoient associées à de grosses molécules chaperonnes qui permettent l’activation d’une kinase\neffectrice finale, qui entre dans le noyau et transmet son signal.\nNéanmoins, ce phénomène est encore plus général pour les récepteurs a 7 DTM, la car\nsignalisation peut aussi être induite par le stress (étirement tissus, chaleur ou déshydratation\ntissulaire, récepteurs de l’immunité,)\nC’est un phénomène extrêmement général dans la cellule, multiplié par centaines, mais\ntoujours sur le même mode de base : cascades de phosphorylations avec des kinases qui sont\nregroupées sur des molécules chaperonnes, et au final une kinase qui rentre dans le noyau et\nrégule la transcription des gènes .\n2)La siganlisation intra-cellulaire : pas limitée à la membrane\nCette signalisation se fait au niveau de la membrane plasmique, à l’extérieur de la cellule,\nmais aussi à l’intérieur de la cellule, où il y a des membranes telles des vésicules\nd’endocytose, appareil de Golgi, appareil du réticulum endoplasmique… Toutes ces vésicules\nintra-cellulaires étant issues de la membrane plasmique. Il va donc y avoir un trafic de\nvésicules entre le noyau et la membrane plasmique. Les vésicules qui interviennent dans ce\ntype de signalisation sont constituées d’une biocouche phospholipidique au sein de laquelle il\nexiste des récepteurs. Autrement dit, « le message» et la signalisation décrite pour faciliter\nles choses au niveau de la membrane plasmique, existent aussi à l’intérieur de la cellule. A\nchaque fois que l’on a des vésicules phospholipidiques avec un récepteur enchassé dedans, il\ny a ce type de signalisations.\nIl existe des signalisations spécifiques de chaque vésicules (Appareil de Golgi, Réticulum\nendoplasmique….), et pas simplement à la membrane plasmique.\nEn aval de tous ces récepteurs, il y a 3 grands types de messages qui sont transmis :\n-Premier message = un signal de survie cad une lutte contre l’apoptose. Ce signal quelque\nsoit le récepteur initial, passant par Ras, active une kinase qui s’appelle la PI3K et une autre\nkinase qui s’appelle la kinase AKT. Quand on aura terminé nos études de médecine dans\nquelques années, il y aura des médicaments disponibles en pharmacie, qui vont cibler ces\nkinases, les inhiber, et si on empêche le signal de survie, la cellule meurt.\nDeuxième grand type de cascade, c’est la cascade des Map kinases Ram, Mek :\n-Deuxième message = un signal de division cellulaire de prolifération\nLa encore il y aura des inhibiteurs, des médicaments qui inhibent ces kinases plus ou moins\n-Troisième message = un signal de migration\nNon seulement, je prolifère, mais je suis capable de quitter mon tissu originel et d’aller\nmétastaser. Passe par les protéines rho notamment. Là les inhibiteurs sont plus difficiles à\n3 grands signaux passent par ces cascades\nLes signaux de survie, de migration et de prolifération.\nDans la voie de la survie cellulaire, qui est complexe, un acteur principal, la\nPhosphonitositol-3 Kinase est enchâssée dans la membrane phospholipidique. Là encore on\nactive un récepteur, Ras, et il y a une interaction avec cette kinase qui se trouve activée par un\nchangement de la conformation. L’action de cette kinase est de phosphoryler un des\nphosphonitositol biphosphate de la membrane pour en faire un phosphonitositole\ntriphosphate, qui va activer une autre succession de kinases dont AKT et ainsi de suite, des\nphosphorylations dont le rôle principal est d’inhiber l’apoptose. On agit sur un effecteur qui\nse trouve dans la mitochondrie. Cette kinase régule aussi le métabolisme cellulaire,\nnotamment le métabolisme glucidique, favorise la transition des protéines et donc cette voie\nde signalisation favorise la division cellulaire. Il y a des rétro-contrôles négatifs, des\nphosphatases qui vont « happer des phosphoryles » . Ces cibles font l’objet de recherches de\nmolécules thérapeutiques qui vont interagir avec elles pour empêcher leur action.\n3) Signalisation intra-cellulaire : complexité et redondance\nOn fait une analogie avec un circuit intégré d’ordinateur . On retrouve plusieurs niveaux de\nAu niveau des récepteurs, il peut y avoir un récepteur Tyrosine-kinase, un récepteur à 7\ndomaines transmembranaire, une signalisation autre comme celle du calcium , toutes sont\nintégrées par des protéines de la familles Ras.\nEn aval de Ras, une voie canonique qui est la plus célèbre, et la plus importante, est la\ncascade des Map kinases, qui abouti à la prolifération.\nUne autre voie, celle de la cascade de la P13kinase/AKT, aboutit à l’inhibition de l’apoptose,\net permet ainsi la survie cellulaire.\nLa voie des Rho régule quant à elle le cytosquelette et la migration.\nUne autre voie peut , au lieu d’inhiber l’apoptose, empêcher l’apoptose. L’activation de ce\nsignal peut alternativement inhiber l’apoptose ou au contraire la stimuler. Cela intervient à\ndifférents type de moments de la vie de la cellule et en fonction de différents signaux.\nUn signal pour être efficace doit s’interrompre. Une façon de l’interrompre, c’est le passage\ndu GTP vers le GDP. Une autre façon de l’interrompre, c’est de stimuler l’endocytose du\nrécepteur, cad qu’il va être absorbé par une vésicule d’endocytose et détruit, ce qui permet\nd’arrêter le signal. Cela est contrôlé par une petite protéine de la famille Ras.\nIl existe des cascades parallèles, des cascades qui peuvent être antagonistes, stimulation\napoptose, inhibition apoptose et des cascades qui régulent le feedback négatif du signal.\n4) La famille erbB et ses ligands\nComplexité au niveau des récepteurs :\nIl y a plusieurs types de récepteurs. Au sein des récepteurs Tyrosine-kinase, (le plus célèbre)\nc’est le récepteur à l’EGF (Epidermal Growth Factor), le premier qui a été caractérisé à la fin\ndes années 60 (Prix Nobel à son découvreur). L’EGF joue sur un récepteur à EGF encore\nappelé R2P1. Il y en existe 4 très proches les uns des autres qui définissent la famille Erb.\nCes récepteurs ont des ligands spécifiques. Certains ligands n’activent qu’un type de\nrécepteurs, et il y a un récepteur pour lequel on n’ a pas de ligand spécifique.\nOn met le ligand de l’EGF, et on active un récepteur qui peut être, soit un homo dimère\n(deux fois R2P1), soit un hétéro dimère, c’est à dire qu’au sein de cette famille ces récepteurs\nIl faut décider quelle cascades on va activer. En pratique si les récepteurs sont capables\nd’activer 6 voies de signalisation en aval, ils ne vont pas le faire en même temps, il y a une\nrégulation qui passe par les partenaires qu’ils utilisent dans la dimérisation induite par le\nrécepteur. Ainsi on a toutes les possibilités d’hétérodiméristaion de chaque hétérodimère à la\nsurface de la cellule, qui peut activer spécifiquement une voie plutôt qu’une autre, ce qui peut\nchanger en fonction du type de ligand, de la stimulation ou du moment dans la vie de la\nC’est une façon de réguler le type de signalisation qui est mis en jeu dans la cellule.\nLe message là dedans est certes complexe, mais le niveau de complexité reflète la finesse de\nPourquoi cette hétérodimérisation, comment ça marche ? On revient à la séquence des\nprotéines et donc des gènes. Ces récepteurs qui sont de la même famille, n’ont pas les mêmes\ntyrosine, du moins, n’ont pas les mêmes tyrosines situées autour avec des séquences\nadjacentes identiques et si on regarde le gène père, il n’a que deux tyrosines qui sont\nreconnues par la PI3Kinase , qui régule la survie cellulaire.\nA l’inverse le récepteur ErbB3 a 6 tyrosines qui peuvent être reconnues par cette P3kinase.\nEn aval du dimère, la composante qui induite la survie cellulaire, ce n’est pas le GFR, mais\nson partenaire de dimérisation, c’est ErbB3. La voie de signalisation qui va être activée\ndépend de la séquence du récepteur qui est impliqué dans la signalisation initiale. En fait à la\nsurface d’une cellule, c’est la quantité de ce dimère qui va faire que telle ou telle voie\nprédomine dans la cellule.\nLa complexité, la régulation des signalisations, elle se fait au niveau des récepteurs, mais\naussi au niveau de Ras, puisque Ras lui même peut interagir avec la voie des Map kinases,\nsoit directement interagir avec la P3 kinase, mais cela peut activer les deux cascades de façon\n5) Heterodimerisation avec d’autres RTK : c-met\nUn niveau de complexité supplémentaire, lorsque l’on a hétérodimérisation au sein d’une\nmême sous famille, on s’est aperçu que cela pouvait aussi s’hétérodimiser avec d’autres\nrécepteurs plus éloignés d’autres familles.\nC’est ce qui ce passe pour le récepteur à l’EGF. Quand il est activé il se dimérise avec un\npartenaire ErbB3, qui active la voie de la survie cellulaire. On a maintenant des médicaments\nqui vont inhiber ce récepteur et donc, la voie de la survie cellulaire, n’est plus activée, la\ncellule meurt. Au bout de quelques mois à trois de traitement, on voit apparaître de nouvelles\ncellules métastatiques avec un mécanisme de résistance. L’EGFR , au lieu de se dimériser\navec ErbB3 va se dimériser avec un autre récepteur tyrosine-kinase qui s’appelle c-met ,qui\nn’appartient pas du tout à sa famille. Naturellement à l’état de base dans la cellule, ces\nhétérodimères sont très rares, mais quand on l’empêche d’interagir avec son partenaire\nprivilégié, il interagit avec un autre partenaire. Il se crée alors une résistance aux médicaments\nqui ciblent l’EGFR. Si on veut surpasser cette résistance, on va utiliser un inhibiteur de ce\nOn commence à comprendre comment, au niveau moléculaire, comment les protéines\ninteragissent les une avec les autres, on va pouvoir concevoir des médicaments spécifiques\nqui vont agir soit ici ou soit là en cas de résistance.\n6) Les inhibiteurs de la signalisation intra-cellulaire\nJusqu’à présent on traitait les patients avec des chimiothérapies, des molécules qui tuent les\ncellules sans trop qu’on sache comment, maintenant on est en train de concevoir des\nnouveaux médicaments, en comprenant les molécules de signalisation des cellules.\nOn s’est aperçu que pour faire du cancer, les cellules étaient obligées d’activer ces modules\nde signalisation, c’est pour cela qu’il y a des mutations de Ras, de Raf , de la Mek de EGFR\nou des amplifications c’est à dire des multiples copies du gène qui aboutissent à une\naugmentation de la concentration, notamment du récepteur . Cela est vrai pour quasiment tous\nles cancers humains, quand on met en évidence l’existence de ces mutations dans certains\ncancers , en utilisant un inhibiteur spécifique de la protéine, on sera particulièrement efficace\nsur ce type de cancer.\nActuellement on a des médicaments qui ciblent les mutations de Raf et de Mek qui sont déjà\ndans une maladie qui était orpheline, le cancer de la peau, le mélanome malin incurable dans\nun pourcentage élevé de cas, avec des traitements qui ne marchaient pas. En utilisant des\ninhibiteurs de ces kinases, on a obtenu des rémissions complètes, des survies extrêmement\nprolongées. Notre génération traitera les cancers de façon très différente de celle actuelle,\navec des molécules ciblées conçues sur la connaissance de la biologie cellulaire.\nC’est ce qu’on appelle les inhibiteurs de la signalisation cellulaire. Si la signalisation se\nrésume à une cascade de phosphorylations de modifications biochimiques aboutissant au\nnoyau, on va concevoir des médicaments qui vont directement inhiber les sites kinases des\ndifférentes protéines. Les enzymes qui gouvernent cela au point de départ de la membrane\nsont des tyrosine kinases pour la majorité.\nElles font partie d’une grande famille regroupant plusieurs centaines de kinases qui sont soit,\nrécepteur au niveau de la membrane, soit non récepteur à l’intérieur.\nIl peut y avoir d’autres types de kinases qu’on appelle des serine thréonine kinases qui vont\nphosphoryler des sérines et des thréonines.\nToutes ces molécules dérivent d’un seul ancêtre, c’est ce qu’on appelle un arbre\nphylogénétique. Au fil de l’évolution, elles ont divergé dans leur séquence, mais elles ont\ngardé des similarités, notamment au niveau des sites catalytiques enzymatiques.\nLes tyrosine kinases qui sont la cible des médicaments dans le cancer du poumon, sont\nprincipalement des récepteurs tyrosine kinase.\nVoilà notre récepteur, son facteur de croissance, son activation avec son autophosphorylation\n(réaction chimique extrêmement simple, on prend une molécule d’ATP, on prend son\nphosphate, on dégage de l’ADP et le phosphate on le met sur une autre protéine).\nC’est cela une kinase. Ce type de site enzymatique, on sait maintenant l’inhiber avec des\nmolécules, qui structurellement ont la même forme que l’ATP et vont se fixer à la place de\nl’ATP dans le site catalytique, empêchant ainsi sa fixation.\nC’est une molécule beaucoup plus simple à synthétiser que les chimiothérapies classiques.\nOn sait modéliser en 3 D, à partir d’une séquence de protéines, la conformation spatiale du\nsite enzymatique du récepteur. Grâce à l’informatique on va concevoir une molécule qui aura\nla même forme que l’ATP, qui va se glisser dans ce site du récepteur de façon très affine et\nempêcher l’ATP de venir se fixer. Si on empêche le donneur de phosphate de venir se fixer, on\nempêche le signal depuis son origine.\nArbre phylogénétique des kinases. On a différentes molécules qui sont toutes rentrées dans\nl ‘arsenal thérapeutique. La proximité des séquences fait que la spécificité de ces molécules\nest relative. Ces molécules sont actives sur plusieurs kinases.\nUne autre molécule utilisée dans les leucémies, est active sur sa cible principale , mais aussi\nsur d’autres kinases\nIl est très difficile d’avoir des médicaments spécifiques.\nLa taille du rond rouge traduit l’affinité.\nOn voit qu’il y a des affinités différentes, on peut varier les concentrations.\nEn général la spécificité des médicaments est relative car les séquences des tyrosine kinases\nsont très proches les unes des autres.\nL’exemple historique qui montre que cela marche, c’est le récepteur à EGF, particulièrement\nimpliqué dans la vie normale de l’épithélium des bronches. Il est exprimé à l’état basal dans\nles cellules qui se multiplient à la base de l’épithélium, les cellules souches de l’épithélium\nsont les seules qui expriment ce récepteur lors d’un marquage immuno histochimique.\nC’est bien un récepteur lié à la capacité de prolifération, en se différenciant, la cellule perd\nl’expression de ce récepteur.\nQuand on observe une lésion pré cancéreuse chez un sujet fumeur, les cellules de\nl’épithélium se mettent à proliférer et toutes les cellules qui prolifèrent expriment ce\nrécepteur. Ceci est de plus en plus vrai au fur et à mesure de l’augmentation de la gravité de la\nlésion et d’autant plus vrai dans le cancer où les cellules sur expriment ce récepteur, puisqu’il\ndonne un avantage à ces cellules, il donne un signal de prolifération. D’où l’idée qu’inhiber ce\nrécepteur, peut être intéressant dans le cancer du poumon. Cette expression est notée dans 40\nà 60 % des cancers des poumons, il y a environ un quart des cancers du poumon où il n’y a\npas d’expression, c’est donc utile d’avoir cette cible dans les cancers du poumon.\nOn a fabriqué des médicaments capables d’inhiber les récepteurs à EGF.\nOn a commencé à traiter les patients sans savoir qu’il existait des mutations de ce récepteur.\nOn a constaté des réponses extraordinaires pour 10 à15 % des patients, syndrome de Lazard\n(lève toi et marche), tant les patients étaient moribonds avant avec pleins de métastases.\nCette minorité de patients ont une forme particulière de cancer du poumon qui s’appelle un\nadénocarcinome (touche des structures glandulaires). Ce sont principalement des femmes non\nfumeuses ou ayant arrêté ou ayant très peu fumé.\nStatistiquement la cancer du poumon est lié dans 85% des cas au tabac. Les 15 % sont des\nfumeurs passifs ou bien ils ont inhale des substances carcinogènes sur leur lieu de travail.\nEn Asie du Sud Est c’est 40 % , il y a u nombre important de cancer chez la femme non\nChez les fumeurs le traitement peut marcher. Cette enrichissement de cette population est lié\nà l’existence de mutations au sein de l’EGF-R. Cette mutation siège sur le domaine kinase du\nrécepteur à EGF. Les patients qui ont ces mutations sont plus fréquemment des femmes , des\nnon fumeurs, des asiatiques, Les lésions sont des adénocarcinomes, mais d’autre patients\nprésentent ces mutations\nRadio des poumons montrant une régression du cancer .\nCela reste vrai pour une minorité de patients , mais le résultat est spectaculaire : les patients\nétaient mourant, ne répondaient pas à la chimiothérapie, et il suffit qu’on leur donne un petit\ncomprimé, pour que 10 jours après il soient en pleine forme.\nCes mutations sont des mutations dites oncogéniques, c’est a dire qu’elles donnent lieu à un\ngain de fonction. Les récepteurs mutés sont hyperactivés, mais quand ils sont mutés\n( inhibiteur à la place de l’ATP empêche le signal de prolif + présence mutation sur le\nrécepteur => interaction inhibiteur-récepteur favorisée ) , ce qui explique que 15 % de ces\npatients bénéficient du traitement. Découverte fontamentale ( ces découvreurs auront peut etre\nla chance de recevoir un prix nobel d’ici 20 ans ) . En pratique, cela veut dire que les gens qui\nont une mutation ont une réponse à ces médicaments miracles dans 72 % des cas. Bien\nentendu, il existe des effets indésirables , qui concernent l’EGFR ( epidermal Growth factor\nreceptor ) car agit au niveau de la peau => les traitements vont donner des boutons. Peut etre\ntrès spectaculaire, avec des phenomènes de photosensibilisation.\nLa personne sur cette photo, qui était condamné, à reussi à gagner 3 bonnes années grâce à\nce médicament miracle, malgré une photosensibilisation importante en réaction au\nmédicament. Elle fut une des 1ere à participer à un essai clinique en France.\nLorsqu’un conçoit un médicament qui marche, on a des patients qui récupèrent, d’autres\nnon. En terme de cancer, on va pouvoir observer le developpement de résistances, c’est a dire,\ndes patients qui étaient bien, vont brutalement avoir des métastases et la maladie semble\nEn séquencant le gène de l’EGFR au niveau des métastases, on s’est aperçus qu’une\nnouvelle mutation sur l’EGFR empêchait la fixation du médicament dans le site enzymatique.\nCe n’est pas une mutation qui a été crée : dans un cancer, il y a 10 milliards de cellules, si une\nseule présente une mutation de résistance, on va tuer toutes autres, et c’est cette seule cellule\nrésistante, qui en 2-3 ans, va redonner des métastases => Phénomène de pression de sélection,\npré-darwinien en quelques sortes, on tue les cellules sensibles, et on sélectionne les cellules\nrésistantes empêchant l’effet du médicament. C’est un phénomène général dans le cancer, et\nc’est pour cela que l’on utilise plusieurs médicaments à la fois, pour éviter le risque\nd’émergence d’un clone résistant.\nEn 2004, on a décrit le mode d’action du médicament, des réponses extraordinaires. En\n2005, on a décrit les modes de résistance, et à la fin de l’année on décrira des médicaments\nqui vont être actifs sur ces mutations de résistance.\nActuellement, la règle de traitement dans le cancer du poumon : on séquence\nsystématiquement le gène de l’EGFR devant tout nouveau cancer du poumon. Ce qu’on\nappelle les « sauvages » , c’est a dire ceux qui n’ont pas de mutation, auront de la\nchimiothérapie. Les autres auront le comprimé miracle, véritable paradigme qui est apparut\nEn 2000, en moyenne, les gens qui avaient un cancer du poumon vivaient 8 mois.\nMaintenant, avec ces médicaments, 15% des patients atteignent en moyenne 25 à 30 mois.\nReste une maladie grave, mais impact +++ et révolutionne la prise en charge des cancers.\nComme pour l’informatique, il suffit d’appuyer sur le bon « bouton » pour arrêter le\nsystème, chaque type de cancer à une signalisation altérée principale, il faut la trouver, et\nappuyer dessus. On a jamais démontré ce mécanisme expérimentalement, mais on pense que\ndans une cellule cancéreuse, il y a une balance entre les voies de signalisation qui favorisent\nla survie et la prolifération et les voies de signalisation qui favorisent la mort, l’apoptose.\nDans le cas des cellules cancéreuses, cette balance est déséquilibrée en faveur de la\nprolifération. Il suffit de faire en sorte que la balance passe dans l’autre sens, cest a dire de\nfavoriser les voies d’apoptose, par rapport aux voies de prolifération, et on arrive à tuer la\ncellule. Ce bouton marche/arrêt, ici dans le cancer du poumon avec mutation de EGFR, c’est\nd’agir sur la voie d’EGFR .\nOn s’est aperçut dans les 5 dernières années, qu’il n’y avait pas un cancer du poumon, mais\nplusieurs cancers du poumon, déterminés chacun par un type de mutation, et sur lequel on\nessaye de cibler les médicaments. Très fréquemment, mutation EGFR, K-Ras. Et mutations\nessentiellement de récepteurs tyrosine kinase, peut être 2 à 25 % pour K-Ras. On distingue les\n85% qui sont liés au tabac, avec peu de mutation EGFR, beaucoup de mutations K-Ras, et\nune répartition des mutations qui est différente, de ceux que l’on observe chez les nontabagiques, ou ex-fumeurs, ou l’on a une majorité de mutations à l’EGFR. Actuellement, il y a\nenviron 1/3 des patients dont on ne connaît pas l’origine de la mutation responsable de leur\ncancer. Il y a une mosaïque de cancers différents, caractérisés par des mutations qui ont induit\nla 1ere cellule a devenir cancéreuse.\nII. GENES SUPPRESSUERS DE TUMEURS ET\nLa régulation des gènes passe par les gènes eux même, mais aussi par un contrôle après la\ntranscription des gènes en ARN = Epigénétique.\nEn pratique dans le cancer, il y a des mutations, des abérrations chromosomiques, des\nanomalies épigénétiques de la conformation du matériel nucléique. L’ADN n’est pas la seule\nvérité : chenille et papillon => exactement le même capital génétique, la même séquence\nd’ADN. Qu’est ce qui fait qu’avec les mêmes gènes on arrive a deux animaux aussi\ndifférents ? C’est ce qui se passe après la transcription des gènes en ARN, c’est le rôle de\nl’épigénétique. En matière de transformation cellulaire, l’épigénétique joue un rôle\nfondamental. Il y a 3 aspects qui peuvent être regulés :\n- la transcription du gène, qui peut se faire ou pas. Tous les gènes ne sont pas activés en\nmême temps, il y a des mécanismes épigénétiques qui empêchent la transcription des\ngènes. Cet empêchement de la transcription peut se faire sur 2 niveaux : d’une part des\nmodification biochimiques, physiques directes au niveau de l’ADN et d’autre part des\nmodification de la conformation des chromosomes . 3eme possibilité, le gène\ns’exprime, synthèse d’un ARN, qui lui n’aboutit pas a la traduction d’une protéine, car\nsoit la traduction s’interrompt, soit l’ADN est dégradé. La cellule est donc capable de\nréguler la traduction de ces ARN.\nIl peut également s’agir d’une modification biochimique au niveau de la séquence d’ADN,\nsouvent des méthylations. La modification de la structure de la chromatine passe par la déacétylation des histones, et la régulation des ARNm passe par des micro-ARN.\nEn amont de chaque gène, il y a une zone que l’on appelle le promoteur. Sur cette séquence\npromotrice se fixent les protéines que l’on appelle des facteurs de transcription. La fixation\ndes facteurs de transcription entraîne un signal de synthèse, pour le gène, de son ARN. Mais\non peut modifier la séquence promotrice biochimiquement, pour empêcher que les facteurs de\ntranscription se fixent en amont des gènes : fixation d’un résidu méthyl sur les bases CG de\nl’ADN, c’est la méthylation.\nC’est un évènement très fréquent qui est physiologique, ce qui explique que certains gènes\ns’expriment et donnent un têtard, puis, au bout de 3 mois, ces mêmes gènes arrêtent de\ns’exprimer puisque leur promoteur est méthylé, et d’autres gènes qui étaient méthylés jusqu'à\nlors vont s’exprimer à leur tour, et le têtard devient grenouille.\nC’est en régulant l’expression de ces gènes de façon séquentielle que, à partir d’un même\ncapital d’ADN, on arrive a avoir un phénotype différent.\nC’est un mécanisme que l’on retrouve aussi très fréquemment dans l’embryogénèse.\nGènes suppresseurs = gènes qui freinent le cycle cellulaire, ils sont récessifs. Pour les\ninactiver, il faut inactiver les 2 allèles : souvent, sur un allèle, perte du chromosome ou\nmutation, et sur l’autre allèle, méthylation du promoteur .\nTous ces gènes suppresseurs on une fréquence de méthylation de leur promoteur dans les\ncancers qui est variable mais très fréquente. L’inactivation des gènes suppresseurs par\nmethylation de leur promoteur est très fréquente dans les cancers.\nExemple : promoteur du gène RASSF1 . Ce dernier,est situé sur le bras court du\nchromosome 3, bras court qui est perdu dans 50% des cancers humains, et sur sont autre\nallèle, on a une méthylation, c’est-à-dire que l’on a un groupement méthyl qui vient fixer la\nséquence promotrice, d’où pas de synthèse d’ARN, et donc pas de protéine.\nPourquoi ce gène est inactivé dans beaucoup de cancers ? C’est un gène suppresseur\nextrêmement important, qui est un des effecteurs de Ras. Il est capable :\n- d’entraîner l’apoptose\n- de réguler le cycle cellulaire en le freinant\n- de réguler la dynamique du cytosquelette ( division cellule + migration )\n! d’ou la nécessité de l’inactiver pour permettre la prolifération cancéreuse.\nEn séquençant l’ADN sur des bronches de sujets fumeurs, le promoteur de RASSF1, sur un\ncancer : on voit que les bases CG sont quasiment méthylées en totalité, les facteurs de\ntranscription ne peuvent pas se fixer sur ce promoteur, le gène ne marche pas.\nSi on prend de l’ADN sur des cellules a coté du cancer, ce sont des cellules pré-cancéreuses\nqui ont reçu du tabac. On voit que la méthylation est beaucoup plus rare.\nSi on prend de l’ADN de cellules très à distance du cancer, aucune méthylation, le gène est\nfonctionnel dans ce tissu normal.\nLe chromosome correspond au maximum de compaction de l’ADN. Cette structure résulte\nde l’interaction de la double hélice de l’ADN avec des protéines et va donner les histones.\nLors de l’acétylation, l’ADN s’ouvre, les facteurs de transcription peuvent alors se fixer sur\nleur séquence spécifique et entrainer la transcription des gènes.\nAcétylation à Ouverture de l’ADN à Fixation des facteurs de transcription à Transcription de\nL’acétylation est donc un mécanisme physiologique qui régule l’expression des gènes.\nC- Déacétylation des histones par des histones déacétylase\nInverse de l’acétylation. La chromatine se referme, on a donc un arrêt de transcription des\nCes mécanismes permettent donc d’expliquer qu’on puisse avoir des phénotypes différents à\npartir d’un même capital génétique.\nMédoc : Inhibiteur de l’histone déacétylase, pour traiter par exemple le lymphome T cutané,\nune maladie orpheline cancéreuse.\nDans les cancers, la déacétylation est la forme la plus fréquente, avec notamment les gènes\nsuppresseurs de tumeurs qui sont non transcrits. Le but serait donc d’ouvrir cette chromatine\nafin de favoriser l’expression des gènes suppresseurs de tumeur.\nCe sont des ARN non codants synthétisés par la polymérase II et donnant lieu à un\nprécurseur appelé pri-miARN. Ils sont codés par des gènes mais ne donnent pas lieu à la\nsynthèse de protéine. Ils sont de petite taille, formant une boucle entre 2 brins ARN\ncomplémentaires. En sortant du noyau ils subissent une maturation pour aboutir à une\nséquence simple brin. Cette séquence simple brin se fixe sur l’ARNm, en 3’, ce qui empêche\nla lecture de l’ARNm par le ribosome et donc la synthèse protéique et entraine soit l’arrêt de\nl’ARNm, soit la dégradation immédiate de l’ARNm.\nOn estime que le génome humain code pour 500 à 1500 miARN.\nRôles des miARN :\n! Régulent la prolifération\n! Régulent la mort cellulaire\n! Action oncogénique s’ils sont surexprimés\n! Action gène suppresseur de tumeur s’ils ne sont plus exprimés\nPiste thérapeutique : Si-ARN (spécificité beaucoup plus grand que miARN), qui permettent\nd’inhiber 4 à 5 gènes. Utilisé en biologie pour éteindre l’expression de certains gènes et\nétudier l’effet sur la cellule.\nRq : MiARN peuvent être dosés dans le sang.\nContrairement aux ARNm, les miARN sont très stables et très résistant à la RNase (molécule\nqui détruit l’ARN, ubiquitaire). On retrouve ces miARN dans la circulation, phénomène\nphysiologique. Une cellule peut communiquer avec une autre cellule, à distance ou non, en\nrelargant des miARN dans la circulation, dans des exosomes, qui seront endocytosés par un\nautre type cellulaire. Les miARN vont alors réguler les gènes de ces autres cellules à Rôle\ndans la communication intercellulaire : Une cellule tumorale peut ainsi réguler la transcription\nde cellules normales à distance (immunitaires, endothéliales…)\nRq : - Les miARN peuvent se lier à des transporteurs protéiques comme le HDL.\n- Peuvent être utilisés comme marqueurs diagnostic.\nE- Un gène suppresseur de tumeur important, la p53\nCancer : Inactivation de p53 +++. Protéines virales empêchent le bon fonctionnement de\nEx : Papilloma virus, Sarcome de Kaposi, VIH, mononucléose infectieuse.\nDans les cancers, le nombre de mutation de p53 est considérable. Dans le cancer du poumon,\non peut estimer la fréquence de ces mutations à 70%, alors qu’elles ne sont pas présentes avec\nle papilloma virus, puisqu’il inactive p53.\nPour que le gène p53 soit inactivé, il doit jouer un rôle fondamental (gène suppresseur de\ntumeur), il doit être récessif.\nLa première description s’est faite dans le cancer du poumon, 1980 : 70% avaient des\nmutations. Ces mutations siègent sur 1 allèle, et l’autre allèle (bras court du chromosome 17),\nest perdu. =preuve expérimentale que pour inactiver p53, il faut inactiver les 2 allèles.\nTrès vite, on s’est aperçu qu’il y avait des familles de cancers, (lymphomes, sarcomes…), de\nplus en plus fréquent. En général, les pathologies qui se transmettent de génération en\ngénération sont dues à des mutations sur la lignée germinale. Il suffit alors d’un seul\névènement dans un tissu somatique adulte pour faire du cancer car il n’y a plus qu’un allèle\nqui fonctionne. Il suffit d’inactiver le 2em pour faire du cancer à l’endroit de l’inactivation.\nTous les gènes suppresseurs de tumeur fonctionnent de cette manière.\nDiapo : Si on regarde la fille (entourée, en blanc), elle n’a jamais fait de cancer. Quand on\nséquence son gène p53, on trouve un p53 normal, sauvage, sans mutation sur les 2 allèles.\nOn regarde ensuite le garçon de la 4eme génération (en rouge). Il a développé un cancer à\nl’âge de 18 ans. On va donc séquencer l’ADN de ces cellules cancéreuses et des cellules\nnormales. Dans les cellules normales, il y a 1 allèle qui est muté et l’autre sauvage, et dans les\ncellules cancéreuses, les 2 allèles sont mutés.\nModèles expérimentaux : Souris KO + voir ronéo 14.\nOn va inactiver une copie du gène, un allèle ou les 2.\n! 1ere souris : homozygote saine\n! 2eme souris : hétérozygote : on a inactivé 1 allèle, elle meurt précocement avec des\n! 3eme souris : homozygote mutée : inactivation des 2 allèles de p53, meurt aussi très\nCapacité de reproduire le modèle animal en inactivant les 2 allèles du gèneàcancersà3eme\ncaractéristique des gènes suppresseurs de tumeurs.\nCancer du poumon : Transversion +++ (G à T). Ce phénomène est induit par des interactions\nentre l’ADN et des produits exogènes, qui ne sont pas synthétisés par l’organisme. Cela a\npermis de montrer le rôle indiscutable du tabac dans la genèse du cancer du poumon. En effet,\nle benzoapyrène est capable d’interagir avec une guanine et de former une structure que la\npolymérase va reconnaitre comme un double cycle et va se planter quand elle synthétise\nl’ADN au moment de la réplication. Au lieu de mettre une guanine, elle va mettre une\nthymidine, et vice versa. P53 n’est pas le seul à être muté par ce mécanisme. RAS lui-même\nest muté après interaction avec le benzoapyrène (oncogène).\nLe benzoapyrène est capable de se lier à l’ADN exactement au même niveau que les\nséquences de p53. à Rôle direct des carcinogènes de la fumée de tabac sur la cancérisation des\ncellules épithéliales bronchiques.\nRq : La mutation de p53 est précoce dans le cancer bronchique.\nLe gène p53 est un facteur de transcription qui possède un domaine d’interaction avec\nl’ADN et un domaine qui permet d’activer la transcription de gènes. La p53 a la capacité de\nse tétramériser et c’est ce tétramère qui va se lier a la séquence spécifique de l’ADN. Il se lie\nen amont du gène, sur des séquences promotrices et va être capable de réguler la transcription\nde certains gènes (environ 400).\nLes rôles de la p53 :\n! Régulation de la prolifération\n! Régulation des gènes de l’apoptose\n! Régulation des gènes de réparation d’ADN\nP53 est au carrefour de nombreuses signalisations importantes pour la cellule, c’est pourquoi\nla p53 doit être inactivée pour faire du cancer. En stimulant la transcription de certains gènes,\np53 est capable d’arrêter le cycle cellulaire, ou d’induire l’apoptose. P53 est donc le gardien\ndu génome. Si lésions (irradiations+++), elles sont détectées par des protéines (kinases,\nacétylase), entrainant une modification de la p53 en la phosphorylant ou en l’acétylant et ainsi\nl’activer. P53 va alors arrêter le cycle cellulaire et permettre à la cellule de réparer la lésion,\nmais si elle est trop importante, p53 va induire un signal de mort. Tous les dommages de\nl’ADN n’entrainent pas une activation de p53. Cassures simple brin de l’ADN, capables\nd’induire l’expression de p53. Système sensible ?\nMicro injections d’ADN linearisé ou circulaire dans les cellules qui vont mimer les coupures\nde l’ADN. Une seule molécule d’ADN linearisé suffit pour entrainer l’arrêt du cycle cellulaire\nSi injection d’un plasmide, p53 n’est pas induite donc pas d’arrêt du cycle. à Système TRES\nsensible, une cassure peut être détectée par ce système.\n! Radiations ionisantes\n! Manque de nucléotide\nLa régulation est elle aussi très fine, avec des phénomènes de feedback. P53 va induire\nl’expression d’une protéine, mdm2, qui est un oncogène amplifié (présent dans les sarcomes\nnotamment). En fait, la p53 agit sur le promoteur de mdm2, mdm2 se fixe sur p53 et entraine\nune ubiquitination (modification qui permet aux protéines d’être dégradées rapidement dans\nle proteasome). Dans une cellule normale, il n’y pas de lésion d’ADN donc pas besoin de\nbeaucoup de protéines p53 et la demi vie de la protéine étant courte, elle est dégradée en\n20min. C’est une boucle d’autorégulations négatives. P53 induit son propre destructeur.\nSi mutation de p53, la protéine est inactivée et est incapable de stimuler la transcription de\nmdm2 donc pas dégradée, elle va s’accumuler, sa demi vie va s’allonger et devient détectable\ndans les cellules sous la forme d’un marquage IHC. Lorsque la demi-vie est courte, la\nprotéine n’est pas détectable. C’est donc une protéine qui s’accumule et qui est inactive.\nDiapo : transition G1-S : de la phase de quiescence à la phase de synthèse d’ADN.\nSignal= facteurs de croissances qui agissent sur des récepteurs, ce qui entraine une activation\nde la protéine RAS. On a donc une cascade de phosphorylations, voie des MAP Kinases, qui\naboutissent à la phosphorylation des cyclines et de pRb, qui va libérer des facteurs de\ntranscription qui ont pour rôle de stimuler la synthèse de gènes important pour la division\ncellulaire. P53 va stimuler la synthèse d’un inhibiteur de cycline, p21, et va arrêter ce\nSystème très régulé, les cascades de phosphorylations activent p53 en cassant l’interaction\nde p53 avec son inhibiteur physiologique, p53 est libéré et peut alors inhiber la transition G1S.\nLa p14 quand elle est phosphorylée permet l’arrêt du signal. Elle est codée par un gène situé\nsur le chromosome 9. Ce gène (9p21) est détecté dans un nombre de cancer important. Il code\ndonc pour p14 qui est un activateur de p53, et p16 (aussi un suppresseur de tumeur) qui inhibe\nles kinases des cyclines.\nMéthylation d’un allèle+ perte autre allèle : gènes récessifs suppresseurs de tumeur.\nIII.Carcinogénèse multi étapes du cancer du poumon\nOn peut détecter des mutations bien avant la survenu du cancer. Pour faire un cancer, il faut\ndes gènes mutés. Cela se fait étape par étape. C’est la carcinogenèse multi étapes.\nLa première démonstration a surtout été faite dans le cancer colo rectal. On part d’une\ncellule avec une mutation, qui va guérir d’autres mutations, permettre de proliférer et\nd’acquérir des capacités de migration pour ensuite faire des métastases. Toutes ces étapes\ncorrespondent à des événements successifs moléculaires.\nEtudes cytologiques de Saccomano : Il est capable d’observer des anomalies cellulaires dans\nles crachats de ses patients, en moyenne 5 ans avant la survenue de cancer (atypie modérée).\nQuand les cellules avaient vraiment une sale gueule le cancer survenait entre 3 et 4 ans\naprès et quand elles avaient une gueule de cellule cancéreuse, 2 ans après. à Un événement\ntrès précoce précède la survenue d’un cancer invasif.\nChez un fumeur :\n! Atypies sévères : 20 à 40% de risque de développer un cancer dans les 5 à 10 ans qui\n! Atypie modérées : 15%\n! Cellules quasi normales : 3%\nEn pratique dans un épithélium on peut distinguer ces différentes étapes. Il y a des anomalies\nPhase d’hyperplasie où on voit les cellules basales qui se mettent à proliférer.\nPhase de métaplasie, la cellule bronchique adopte une autre forme, ça ressemble à de la\npeau, c’est ce qu’on appelle la métaplasie épidermoïde.\nPhase de dysplasie, anomalies dans la forme des noyaux, il y a des mitoses anormales, on\naboutit à un carcinome in situ.\nToutes ces étapes prennent plusieurs années et correspondent à des anomalies moléculaires\nRq : Très bien décrit dans le cancer épidermoide (lié au tabac).\nCouche basale (couche de cellules souches) et cellules ciliées tres différenciées.\nUn fumeur qui présente des lésions d’hyperplasie présente plusieurs couches basales, la forme\ndes cellules changent, elles s’aplatissent (ressemble à une cellule invasive).\nQuand dysplasie sur 1/3 de l’épithélium= léger, 2/3=modéré, totalité= sévère. On a donc un\ncancer in situ, car non franchissement de la membrane basale.\nA chaque mutation, une propriété et une morphologie différente, jusqu'à avoir tout ce qu’il\nfaut pour faire du cancer.\nA des étapes morphologiques différentes sur l’épithélium correspondent des événements\ngénétiques qui vont réguler des fonctions très importantes dans le contrôle du cycle cellulaire\net de la mort cellulaire. Ordre aléatoire. Pour chaque cancer, la séquence des gènes peut être\ndifférente, les gènes impliqués peuvent être différents mais ce sont toujours les mêmes\nfonctions : régulation du cycle, apoptose, invasion et motilité.\nDédicace à Amélie et sa Twingo rose (ou plutôt taxi 4), avec qui j’ai frôlé la mort. Belle mort\ncertes, mais mort quand même.\nAmélie, On t’aime, un peu.\nComme tu es sur la photo Alex, je te fais une petite dédicace aussi parce que tu m’as bien\nfaite ch*** le jeudi soir 17 novembre à me demander toutes les 2 secondes « Hé Miss\nBizuuuut !!! Elle est où Amélie là !!!!! Mais elle est où ma sœur putainnnn !!!!!!!!!!! » En me\ncriant dans les oreilles.\nAlors merci à la famille Bernard, parce qu’avec eux on ne s’ennuie jamais ! " "\nRoneo Cancero final.pdf (PDF, 830 Ko)\ncellules cellule kinase signalisation zalcman cancer chacha agathe genes groupe transcription bader biopathologie cellulaire recepteur\nCe fichier a été mis en ligne par un utilisateur du site. Identifiant unique du document: 00078720.


Contre la fatigue d’impuissance, Reporters d’espoir lance le Solution MédiaLab - Serge Tisseron\nLe lundi 13 octobre s’est tenu au Palais d’Iéna le 5e prix « Reporters d’espoir ». Plusieurs distinctions ont été remises à des journalistes dont les interventions peuvent donner envie d’agir. En même temps, cette rencontre a été l’occasion d’annoncer le lancement du Solution MédiaLab, un nouvel outil destiné à étudier l’impact des médias sur notre sentiment de pouvoir agir, ou non, sur les événements. Au-delà des contenus, qui peuvent amener par exemple un journaliste a préférer l’image d’un bombardement spectaculaire à celle d’un convoi alimentaire, l’information est en effet aujourd’hui inséparable des technologies numériques qui en modifient profondément la réception, en suscitant trois formes de confusion sans équivalent par le passé.\nLa première de ces confusions est temporelle. Traditionnellement l’information nous arrivait quand nous décidions de lire notre journal ou d’allumer la radio ou la télévision. Mais aujourd’hui, avec les écrans partout présents, l’information nous arrive en tout lieu et à tout moment sans que nous puissions nous y préparer. Nous devenons les otages de l’info.\nLa seconde confusion provoquée par l’information est une confusion spatiale. Traditionnellement, nous découvrions les images des catastrophes avec les journalistes qui arrivaient sur place en même temps que les pompiers et les sauveteurs. Nous étions invités à connaître en même temps la souffrance et la solidarité. Mais aujourd’hui, les images que nous voyons sont très souvent filmées par des protagonistes du drame avec leur téléphone mobile. Nous ne sommes plus devant l’action, mais dans l’action, au cœur du drame.\nEnfin, la façon dont l’information nous arrive aujourd’hui provoque une confusion d’intimité. Alors que le travail traditionnel des journalistes relevait d’un regard sur des événements publics, l’utilisation des smartphones et des réseaux sociaux nous plonge dans l’intimité des protagonistes. Et leur intimité fait irruption dans la nôtre.\nLa fatigue d’impuissance\nL’être humain est doté de la capacité de pouvoir s’imaginer à la place de l’autre. C’est ce qu’on appelle l’empathie. Cette capacité est inséparable d’une composante d’action : ressentir la souffrance d’autrui suscite le désir de lui venir en aide, même si cette composante peut être inhibée, comme dans l’acte d’achever un ennemi blessé. Le problème est qu’avec les écrans, nos capacités de ressentir et d’agir sont séparées. Nous sommes invités à ressentir toujours plus sans jamais pouvoir agir sur l’événement. Les animaux que l’on place expérimentalement dans cette situation présentent des troubles somatiques et psychiques et nous ne sommes pas étonnés qu’il en soit de même pour nous. Transformés par nos écrans d’actualité en spectateurs terrifiés d’un monde sur lequel il nous semble impossible d’agir, nous développons une fatigue d’impuissance.\nSa première manifestation est la dépression. Le déprimé a le sentiment de ne rien pouvoir faire qui puisse changer sa vie. Mais à force d’imposer aux téléspectateurs de très fortes charges émotionnelles liées à des situations auxquelles ils ne peuvent rien, on finit par leur fabriquer une dépression. Certains n’osent même plus allumer la radio ou la télévision à l’heure des infos de crainte d’être submergés par la souffrance du monde. D’autres essayent d’oublier leur impuissance dans des activités répétitives et stéréotypées, ou bien dans des jeux vidéo d’action. De ce point de vue, si les jeux violents constituent bien une source de problèmes, la façon dont certains s’y engagent est elle-même la conséquence de la fatigue d’impuissance. La séduction suscitée par des causes extrémistes offrant un engagement immédiat ne sont pas non plus sans lien, ni le dégoût de soi dont témoigne toute une partie de la littérature contemporaine. Personne ne peut évidemment s’en accommoder, mais comment agir?\nLa connaissance et la valorisation des expériences positives du passé est un moyen de favoriser l’engagement, notamment par rapport aux catastrophes climatiques. Le site Internet mémoiredescatastrophes.org, « la mémoire de chacun au service de la résilience de tous » répond à cet objectif: toute personne ayant vécu une catastrophe est encouragée à y déposer son témoignage, sous la forme de textes ou d’images, mais aussi à créer un groupe ou à adhérer à un groupe existant, afin que les initiatives positives soient connues et fassent tâche d’huile.\nLe Solution MédiaLab lancé par « Reporters d’espoir » se fixe pour but de mieux comprendre l’impact d’une information anxiogène et les moyens d’une information constructive. Son projet correspond exactement à la définition qui est donnée aujourd’hui du mot de résilience. Après avoir été décrite comme une qualité individuelle, puis comme un processus lui aussi individuel éventuellement favorisée par un tuteur personnalisé, la résilience est maintenant conçue comme une force, et plus précisément comme une force collective. La résilience a fait sa mue, elle est passée des « moi » au «nous», et cela change tout. Là où la résilience individuelle raisonnait en termes d’information et de soutien personnalisé, la résilience collective pense en termes d’éducation, d’évaluation des vulnérabilités collectives, de confiance et de collaboration à travers des partenariats et des projets mutualisés. C’est dans ce cadre que le Solution MédiaLab trouve sa place : comme un moyen de mieux comprendre le rôle des médias dans la démobilisation, mais aussi dans la mobilisation possible de toutes les forces disponibles au service d’un monde d’espoir.


Marsupoire: Queen of Scots, une histoire Anglaise\nQueen of Scots, une histoire Anglaise\nEcrit par Marsupoire - Libellés : A-England, Ongles, Swatch -\nOui, je sais, à peine revenue voilà déjà que je publie n'importe quand, n'importe comment! C'est le dawa par ici, mais on va y arriver ne t'inquiète pas!\nAujourd'hui, je reviens pour te présenter un nouveau petit vernis que j'aime d'amour. On ne change pas une équipe qui gagne, et tu sais ô combien A England et moi on s'aime d'un amour passionné et brûlant! Voici donc le seul et l'unique Queen of Scots, sorti encore une fois des mains de fées d'Adina.\nCe vernis sort de la même collection que Gloriana et Virgin Queen, et j'ai donc voulu en savoir un peu plus sur sa fabuleuse histoire. Et comme tu le sais, je suis méga chiante et tu vas avoir droit au fameux cours d'histoire. Aller, aller, sors ton cahier rouge et prends des notes. Interro à la fin du cours.\nQueen of Scots (traduire La reine des Ecossais) est notre super copine Mary, soeur illégitime de la reine Elizabeth 1er d'Angleterre. Mais pourrait aussi être sa cousine. Tu n'as rien compris? Ça tombe bien, moi non plus. C'est un bordel sans nom leur histoire. Mais bon, à cette époque, ça ne m'étonne même pas que des soeurs soient aussi cousines.\nBref, revenons à nos moutons. Après la mort de son père, Mary se barre en France où elle devient Reine de France (reine de 2 pays, c'est plutôt pas mal sur un CV), mais son mari meurt, du coup elle revient au pays où ça a l'air d'être un peu le bazar, du coup ... elle se re-barre en Angleterre pour vivre une histoire d'amour. Sauf que ... ben il y a déjà sa soeur, une histoire de meurtre, des trahisons, et la madame elle file direct en prison sans passer par la case départ (vous ne touchez pas les 250000 euros). Mais Elizabeth, faut pas trop la prendre pour une saucisse, la prison ça coûte de l'argent (l'équivalent de beaucoup trop de vernis) et décide que sa petite soeur (ou cousine, on ne sait plus trop) sera décapitée (qu'on lui coupe la tête).\nMais si on en revient à notre vernis d'amour, on peut vraiment parler d'une réussite. Un vernis bleu nuit super profond avec un fini velours métallique. Je suis d'ailleurs en train de me dire que je n'aurais jamais dû le top coater pour que tu vois son fini légèrement mat.\nJ'espère que les swatchs lui auront rendu justice parce qu'il vaut vraiment le coup. J'espère aussi que mes "cours d'histoire" ne te saoulent pas, parce que moi je m'éclate et je découvre en même temps que toi l'histoire de chacun de ces vernis.\nJe te dis à très vite pour découvrir avec qui j'ai marié Mary de force, et je peux te dire qu'ils font un très joli couple!\nN'oublie pas le petit concours de la Saint Valentin où tu peux gagner un joli petit lot concocté par mes soins et grâce à la Pshiiit Boutique!\nNehmaah 20 février 2015 à 09:46\nIl est beau lui <3 J'adore ce côté métallique qui lui donne une profondeur de fouuu! Merci Marsu pour ce petit cours d'Histoire, c'est quand même vachement plus intéressant que sur les bancs de l'ecole :) Bisous <3\nMarsupoire 5 mars 2015 à 14:52\nMerciiii! Si jamais je ne retrouve pas de boulot, je pourrais toujours essayer de me reconvertir en prof d'histoire spécialisée dans les vernis xD\nUnknown 20 février 2015 à 10:53\ntrop chouette la petite histoire en début d'article, j'aime beaucoup =). Ce vernis est vraiment beau ! La marque A-england me tente vraiment beaucoup et toutes les semaines je découvre une nouvelle teinte sur un blog alors quand je vais me lancer pour passer commande, le choix risque d'être difficile. lol. Bisou bisous =)\nMarsupoire 5 mars 2015 à 14:53\nAh oui, ça risque d'être compliqué, cette marque possède tellement de pépites, de must-have!! ♡\nMod'N'Nails 20 février 2015 à 11:33\nJe le porte en ce moment en french... Il est vraiment merveilleux ce vernis, j'regrette pas du tout d'avoir craqué ! :) (oui, parce-qu'à la base, il me tentait pas plus que ça, vas savoir pourquoi... Et pis d'un seul coup d'un seul, j'ai craqué !). J'ai hâte aussi de le poser comme toi sur l'ongle entier, il doit encore + péter :)\nMais ouiii, pose le sur ongle entier! Viiiiiite ♡\nBelette74 20 février 2015 à 12:10\nIl est beauuuuu et il te va super bien!\nAnaïs Rldt 20 février 2015 à 13:00\nMarsupoire 5 mars 2015 à 14:54\nC'est vrai qu'il est ultra canon!\nAnonyme 20 février 2015 à 18:00\nJe t'avais dit que c'était mon préféré. C'est une bombe.\nSi toutes les bombes seraient comme ça, il y aurait moins de mort! ♡\nNail Artista 21 février 2015 à 01:03\nKikou ! Dis donc ce vernis est une merveille, j'aime beaucoup la marque A England je trouve leurs vernis adorable ! Bsxxx :-* <3\nTous les vernis A England sont des merveilles à mon avis ^^\nLilou 26 février 2015 à 09:10\nquelle beauté ce vernis tu fais des jalouses dont moi lol\nAlors procure le toi =P


KLOKERS 349,00€ TTC\nKlokers offre la possibilité d’acheter la tête de montre Klokers seule pour pouvoir l’accessoiriser avec le bracelet de la matière et couleur de votre choix.\nAinsi vous pouvez varier au gré de vos envies et de votre style du moment.\nLa tête de montre Klokers existe également avec un centre jaune, noir et bleue marine.\nElle peut s’accessoiriser avec un bracelet en maille milanaise, ou bien en cuir.\nVendu sans bracelet\nEtanchéité : Water Resistant\nLES MONTRES KLOKERS\nLa marque Klokers naît en 2015 en Suisse. Elle est créée par Nicolas Boutherin et Richard Piras.\nCe qui fait la particularité des montres Klokers se trouve dans la quantité de combinaisons que l’on peut créer. Les têtes de montres se fixent sur les bracelets et accessoires par un système de fixation breveté, la clef Klokers.\nPour créer votre propre style au gré des saisons Klokers offre une multitude de produits interchangeables et complémentaires.\nLes combinaisons sont multiples, vous pouvez inter changer au fil du temps têtes de montre, bracelets, accessoires, matières, couleurs… Il existe également des accessoires vous permettant d’avoir des usages différents pour votre montre Klokers. En effet vous pouvez la porter au poignet, ou bien dans votre poche ou encore sur votre bureau.\nC’est donc à vous de tout choisir de A à Z pour avoir votre montre Klokers personnalisée.\nLA TECHNOLOGIE DES MONTRES KLOKERS\nLa marque de montres Klokers utilise des technologies innovantes pour développer son concept. Tout le système est fabriqué en Suisse, la qualité de montres Suisses à prix abordables.\nLes composants horlogers de haute technologie sont issus de la recherche. Quant au processus d’assemblage propriétaire non-conventionnel, il a nécessité plus d’un million d’euros d’investissement.\nLE DESIGN DES MONTRES KLOKERS\nA part le montage et le mouvement, la grande différence des montres Klokers par rapport à ses concurrents réside dans sa façon de représenter le temps : afficher l’heure de façon non conventionnelle et mettre en scène le temps sans jouer avec les complications horlogères classiques.\nChacun des garde-temps Klokers est inspiré d’objets ou instruments emblématiques. Les produits Klokers ne sont pas vintages, ni rétros, mais offrent une passerelle pour voyager entre le passé, le présent et le futur.\nLA PHILOSOPHIE KLOKERS\nNotre philosophie est de questionner une société qui va à cent l'heure et oublie souvent de ralentir et apprécier la vie.\nLa marque Suisse Klokers réinvente la mesure du temps.\nAlors que la lecture de l’heure avec aiguilles et chiffres est la norme universelle, klokers a pensé les choses autrement : chaque pièce de la collection propose une lecture de l’heure transformée. Klokers révèle aussi nos souvenirs et nos émotions personnelles : chaque pièce est inspirée d’objets du passé dont l’usage emblématique est présent dans l’inconscient collectif. Les instruments Klokers offrent une passerelle pour voyager entre passé et futur, en étant résolument tournés vers l’avenir. Ainsi sont les Machines à Voyager avec son Temps klokers.\n1618 2436 ajouter au panier


Hier, j’ai repartagé l’histoire de la Borgward Isabella (lire aussi : Borgward Isabella), et une remarque faite par un lecteur fidèle et grand pourvoyeur pour Boîtier Rouge d’informations concernant l’automobile chinoise : Borgward, tout juste (re)lancée en Chine, ferait mieux en 2 mois que DS en 8 mois. Moi qui m’était moqué du nouveau SUV de Borgward lorsque je l’avais découvert au Salon de Francfort (lire aussi : Borgward BX7), j’en étais pour mes frais, et de toute façon obligé d’aller vérifier ces informations, histoire de faire un mea culpa.\nDifficile de voir la filiation entre l’Isabella Coupé et la BX7, et pourtant ça marche… en Chine !\nLancé en juillet seulement, le BX7 ne pouvait tout de même pas cartonner le DS 6WR installé sur son marché (lire aussi : DS6 WR), du moins croyais-je. Surtout avec cette proposition si classique, à la limite de l’ennui profond ! Je suis donc parti à la chasse aux chiffres.\nLe DS 6WR paraît plus « innovant » que le Borgward BX7, mais il s’essoufle dangereusement sur le marché, face à un concurrent en pleine bourre\nCommençons par DS ! En 2015, la marque a vendu en Chine (hors modèle d’importation, donc uniquement les DS 5LS, DS 5, DS 4S et DS 6WR) l’impressionnant chiffre de 21 451 voitures. Dans la foulée, la nouvelle marque premium du groupe PSA a enregistré entre janvier et juillet 2016 (inclus) 9421 ventes dans l’Empire du Milieu, ce qui laisse présager une baisse par rapport à une année 2015 pas très brillante.\nLes DS 5, DS 5LS et DS 4S ne font que de la figuration sur le marché chinois\nPire, en juillet, la marque enregistrait 686 ventes, dont 48 DS 5 et 5LS, 121 DS 4S, et 517 DS 6WR, son fer de lance ! Avouons qu’à côté des 14 222 ventes de Citroën en juillet 2016, et des 298 080 modèles aux chevrons de 2015, ça fait presque tâche ! Et pourtant, Dieu sait qu’on s’est moqué de Citroën avec ses Fukang, Elysée et autre dérivés de ZX aux airs de Xsara !\nLa C6 II sauvera-t-elle Citroën/DS dans le haut de gamme ?\nPendant ce temps, Borgward, avec une marque disparue dans les années 60, un design passe-partout, et une relative discrétion, se paie le luxe de vendre en juillet… 4077 BX7 ! Soit presque 7 fois plus de ventes que DS sur le même mois. Difficile de comparer sur un seul mois, je l’avoue, mais en juillet, Borgward a donc vendu à peine deux fois moins de véhicules que DS en 7 mois complets. Avouez que c’est troublant. Depuis son lancement en 2014, le DS 6WR s’est vendu à 27 867 exemplaires, et Borgward réalise donc 14,6 % de ce score en un seul mois de juillet, inquétant non ?\nLe Borgward BX7, avec son look insipide mais son air solide et cossu, semble mieux répondre aux attentes chinoises\nEt si Navigator84 dit vrai, puisqu’il semble avoir les chiffre d’août, Borgward continuerait sur cette lancée positive, tandis que DS resterait à quai sans redresser la barre. Me vient alors la question suivante : DS peine à renouveler ses modèles en Europe, seul marché viable apparemment pour elle, mais s’obstine à lancer des nouveaux modèles en Chine (DS 6WR, un SUV qui manque à l’Europe depuis des lustres, DS 5LS, DS 4S) sans pour autant tirer son épingle du jeu… alors ce jeu justement, en vaut-il la chandelle ?\nUn air d’Audi Q5 et un côté massif à l’Allemande, semblent être des choix plus judicieux en Chine qu’un style tarabiscoté\nSans aller jusqu’à dire que Borgward sera un succès, force est de constater que DS ne répond pas aux attentes des consommateurs chinois, et je comprends mieux désormais pourquoi Citroën lance sa C6 (pas la même que les nôtres hein!) en Chine : à un moment, il faut sauver les meubles, et Citroën tente sans doute de limiter la casse en jouant de son implantation ancienne pour offrir un haut de gamme répondant aux désirs des clients !\nEn attendant, Borgward, contre toute attente (du moins les miennes) semble tirer son épingle du jeu et profiter de son capital 100 % chinois et d’une vague référence européenne, tandis que DS tire la langue sans arriver à inverser la vapeur. Mea culpa donc, je m’étais trompé !\nSources (chiffres) : Left-lane.com\nPeut être pas vraiment comparable car sur ce mois de lancement Borgward on va retrouver toutes les voitures à destination du réseau, des essais…. Mais cela confirme l’enorme probleme actuel de positionnement de DS; on ne s’improvise pas marque Premium en ne proposant aucune prestation du Premium.\nLe style ne fait pas tout et un acheteur premium attend, des équipements innovants, des prestations de confort/dynamisme affutées, une finition tip-top… et malheureusement aujourd’hui, une DS n’est qu’une Citroen ou Peugeot rebadgée…\n(Je met volontairement de coté l’Image car entre une ex-gloire européenne et la french touch, ca doit etre assez proche en chine?)\nNe pas oublier qu’Audi a mis beaucoup de temps avant de devenir une marque considérée comme premium et son succès actuel.\nCe qui choque, c’est le porte a faux avant des modèles DS.\nUn effet d’optique du aux vue 3/4 avant en plongée?\nC’est une règle de design. Pour rendre une voiture dynamique il faut raccourcir un porte à faux et en allonger un autre, ici celui avant.\nIci ça semble pousser à l’extrême ^^\nLe 12/09/2016 à 18:56\nSur quel réseaux s’appuient la commercialisation de ces deux modèles ?\nJe connais une boite californienne qui vient d’en vendre plus de 300 000 alors qu’elle ne sont même pas construites…\nje vais me pencher sur ce problème oui… 😉\nLe 12/09/2016 à 19:18\nA moins qu’à l’instar de de certaines autres marques, le « réseau » (?) Soit blindé de véhicules d’essais ou de démonstration voir de vente de flotte. Qoros n’à jamais décollé, DS se plante en partie aussi parce que la bas en Chine, c’est une autre aliance qui la distribue, pas DPCA et du coup la légitimité d’un produit français est cassée par l’absence d’historique. Impossible de se référer à la croisière jaune Citroën, ou comment scier la branche sur laquelle on s’est assis ! Le marketing PSA en Chine est aussi mauvais qu’il le fut ici il y a qq années. (Même si tout est loin d’être au top maintenant : cf 308 R hybride, 3008 gti etc etc etc…\nDes fois c’est à desesper de nos constructeurs…\napparemment août confirme juillet pour Borgward, je n’ai pas les chiffres… j’attends 😉\nLe 12/09/2016 à 22:13\n5.027 BX7 vendus en août (9.106ex) et 705 DS 6 (6.765ex).\nDS a vendu 10.426 voitures en 8 mois.\nJ’ai été un peu pessismiste l’autre jour …\nEs ce que le Borgward BX7, est vendu en 4×4..\nPour du prenium sa compte aussi..\nMoi si je devais cracher des tunes pour un 4×4 de luxe sa me ferait ch…. qu’elle soit 2 roues motrices…\nLe 12/09/2016 à 22:06\nLa proportion des Chinois qui ont réellement besoin d’un 4×4 est quasi nulle. Au pire ils achètent un pick-up.\nL’essentiel est que la voiture en question soit un peu surélevée pour pouvoir affronter des routes peu carrossables souvent fréquentes hors agglomération.\nLe 13/09/2016 à 06:32\nne confonds pas 4×4 et tout terrain!!! :);)\nCe que je veux dire, c’est que nos constructeur on du mal à capitaliser sus « l’émotion et le ressenti ».\nC’est sensé être un SUV de luxe, je pense qu’il est impardonnable qu’il ne puisse pas être 4 roues motrices..\nLes SUV de luxe sont des 4×4 et cela même si à leurs grandes majorité ils ne passent jamais sur un chemin boueu. ..\nSes seulement un impact psychologique.\nQuant tu regardes les vidéos de promotion tu es content de te dire que tu voix ton 4×4 barouder dans des steppes ou les déserts. .\nChose qu’aucun Citr… DS ne montrera.\nIdem pour les super cars, elles peuvent aller vite mais pour la plupart respecteront les limitations de vitesse..\nOn a du mal en France avec cela..\nJe me souviens il y a quelques années ou j’avais visité les usines Alpine. . J’avais naïvement demandé pourquoi ils ne ressortent pas une Alpine..?\nLa réponse, les limitations de vitesses….. quoi? Quelle rapport?\nPour faire du luxe, il faut aller au bout de l’idée. .. si non cela ne fait pas illusion..\nC’est mon idée. .. pas une vérité et sûrement pas le seul problème du luxe auto Francais. .\na mon avis, le marché chinois n’en est pas encore là: eux ils veulent du look, du chrome de l’essence et des bva . je sais c’est un peu caricatural, et c’est fait expres, mais c’est a peu près\nle gros pb de DS, c’est que ca n’apporte rien au marché (mais bon, peu de marques le font) mais surtt n’apporte rien par rapport a une citroen ou peugeot classique (meme moteur, meme equipement, meme finition… mais bien plus cher)\net on parlera pas du reseau DS qui est microbien (mais celui de Borgward ne doit pas etre mieux)\nOn verra ds qqs mois comment evolue Borgward car la je pense que l’effet puch reseau du lancement bat a son plein\nLe 12/09/2016 à 21:28\nComme quoi le marché chinois est special, et que ce qui fonctionne en Europe, ne fonctionne pas en Chine et inversement!\nPerso je le trouve sympa ce Borgward.\nLe 13/09/2016 à 10:50\nIls sont en récession.\nA part les riches qui ne représentent tout de même pas la majorité du pays, ils veulent du pas cher et du simple.\nPas du délire technologique sophistiqué et compliqué à réparer.\nEn plus DS en Chine, je suis pas certain que ça cause à beaucoup de monde… on aurait mieux fait de conserver Citroën et d’y produire une 2ch moderne super économique et simple à réparer à tarif plancher. On pourrait envahir la Chine et l’Inde avec ça.\nTATA avec la Nano à refait une « 2cv » moderne et elle a pas fonctionné..\nLe 13/09/2016 à 11:34\nUne 2CV moderne c’est plutôt la Renault Kwid, petite citadine 5 portes à 3500€. Et elle elle est cartonne vraiment.\nC’est elle que Renault aurait du prendre pour faire la Twingo, car plus dans la ligné!!\nLe 14/09/2016 à 09:56\nOui mais elle est moche et pas cabriolet.\nJe parle de la Nano…\nIl manque un aspect essentiel, le prix de vente des 2 modeles.\nDS pour le moment se refuse a participer a la guerre des prix qui sevit en Chine, et ca se ressent forcement sur les ventes.\nA noter aussi que le Renault Kadjar reste sous les 2000 ventes mensuelles, (1700 en aout), bien en dessous des projections.\nNon seulement DS fait nettement moins bien que Borgward (soit 5027 ventes pour le sino-allemand en aout contre 1050 à DS) mais il y a pire… DS recule d’un an sur l’autre en Chine alors que la marque à été quasiment créée pour ce marché (!). 1050 ventes en aout 2016 contre 1622 en aout 2015. Au cumul annuel le français atteint péniblement 10459 ventes contre 16102 l’an dernier à la même époque. Ajoutons que DS recule en Europe et en France et on comprendra aisément qu’il y a bien un problème de fond. Soyons clair : vouloir attaquer le segment premium sans moyen, avec des modèles Citroen (donc issue d’un généraliste) bricolés à coup de chromes, sans motorisation noble et en misant sur le nom d’un modèle (DS), aussi mythique soit il, et pas sur celui d’une marque et ses fondamentaux c’était du n’y fait n’y a faire. Ils ont fumé la moquette chez PSA. Il y avait (forcément) autre chose à imaginer, et pas forcément plus chère mais plus stratégique, pour créer du statut et donc de la valeur sur ce marché. Là c’est bien parti pour être plié sachant qu’une marque plante ses fondamentaux (ou pas) dans ses premières années (surtout dans l’univers du luxe). Là tout se passe comme si DS liquidait le patrimoine premium de Citroen (traction, DS, SM). Un comble. D’autant que PSA à aussi oublié le trait d’union entre toute les marques premium (de Jaguar à BMW, d’Aston-Martin à Ferrari, de Maserati à Mercedes, d’Audi à Porsche, de McLaren à Bugatti) qui est d’avoir atteint un jour le sommet de son art en proposant (au moins un fois un moteur 8 ou mieux 12 cylindres) sous peine de ne pas faire parti du club donc de rester hors des référentiels (livres, récits, cercles de puristes) et de l’imaginaire de la cible. Hors c’est justement Citroen qui possède ce patrimoine via la mythique 22 (V8), l’unique SM V8 qui fait encore le délice des expositions et le fait d’avoir possédé Maserati et ses V12 mais pas la DS. Certes on aura compris que le parallèle que PSA avait en tête était la MINI (d’un modèle on fait une marque) mais c’était un faux ami… la MINI a toujours eu un statut à part chez Austin, puis BMC puis British Leyland puis Rover Group puis BMW. La perception de l’effet marque était déjà ancré depuis longtemps… ce n’était pas du tout le cas sur la DS. Rien que ce parallèle était déjà une erreur. Le vraie coup à faire (selon bibi) était de miser sur Citroen pour le haut de gamme (afin de récupérer le storytelling de la marque et le background des tractions, DS et SM) et de créer une seconde marque plus jeune et populaire sous Citroen… en l’appelant par exemple LEMON (pour garder un lien avec le nom d’origine d’André Citroen – cf Limoenman) ou autre chose et en misant sur les Cactus, C3, Méhari et une nouvelle 2CV… mais surement pas dans ce sens là…là on dirait bien que c’est déjà trop tard.\nLe 21/12/2016 à 18:52\nA fin novembre, on est à 24.459 Borgward BX7 vendus contre 14.592 ventes pour l’ensemble de la gamme DS.\nLe 26/02/2017 à 19:01\nImpressionné par la sagacité des lecteurs de BR, notamment « automania », je rajouterai, façon pékin (le cas de le dire), que le design DS fait un peu tache à côté du Borgward à la carrure rassurante et statutaire, façon Volvo XC 90. Le design DS vieillit mal, quels que soient les artifices employés.\nLe 26/02/2017 à 19:05\nJe suis d’accord avec toi sur ces deux points:\n– la sagacité des commentateurs de BR en général, et leur culture. Le tout dans un climat propice à la discussion.\n– le design relativement rassurant et simple du BX7. C’est moins le cas du BX5, mais c’est sans doute plus percutant qu’un DS 6WR trop tarabiscoté, même pour les chinois !


Archives des Emmanuel Macron - Actualités et émissions (direct live, ...\nArlette Chabot : quels profils pour le poste de Premier ministre ?\nÉcoutez l'édito politique d'Arlette Chabot tous les lundis matin à 7h35.\nL’incroyable charte qu’Emmanuel Macron fait signer à tout candidat investi par Renaissance !\nL’incroyable charte qu’Emmanuel Macron fait signer à tout candidat investi par Renaissance. Retrouvez "Revel en campagne" tous les matins du lundi au vendredi sur Sud Radio.\nMarc Endeweld : E. Macron "n’a pas les moyens de ses ambitions"\nMarc Endeweld, journaliste pour "Le Monde diplomatique", auteur de "L'emprise : la France sous influence" aux éditions du Seuil, était l’invité de “Bercoff dans tous ses états".\nEmmanuel Macron sur la tombe de sa grand-mère dans les Pyrénées\nEmmanuel Macron sera aujourd'hui en visite dans les Hautes-Pyrénées pour fleurir la tombe de sa grand-mère.\nLa CFDT réclame à Emmanuel Macron la convocation d'un "grand rendez-vous social"\nLa CFDT réclame à Emmanuel Macron la convocation d'un "grand rendez-vous social". Écoutez "Revel en campagne", tous les matins du lundi au vendredi sur Sud Radio.\nPrésidentielle : Caussade, la ville qui n'a pas choisi son camp\nC’est sans doute un cas unique en France lors de ces élections : une égalité parfaite entre les deux finalistes de la présidentielle. À Caussade, en Tarn-et-Garonne, ville de 7.000 habitants, les deux candidats ont [...]\nAgnès Pannier-Runacher : "Certains ont voté contre Marine Le Pen"\nPour Agnès Pannier-Runacher, ministre déléguée chargée de l’Industrie, Emmanuel Macron va devoir envoyer des signaux à tous les Français.\n"Emmanuel Macron a été réélu sous le signe de la défiance" assure Sébastien Chenu\nSébastien Chenu, porte-parole du RN et de Marine Le Pen et député du Nord, était l'invité du “petit déjeuner politique” sur Sud Radio.\nComme en 2017, Emmanuel Macron et Marine Le Pen se sont affronté le 24 avril au second tour de l'élection présidentielle. Et c'est Emmanuel Macron qui signe une nouvelle victoire.\nÉ.Lévy : "Trois chefs de gouvernement européens appellent à voter Macron : de quoi je me mêle ?"\nTrois chefs de gouvernement européen apportent leur soutien à Emmanuel Macron et appellent à voter pour lui.\n"C'est tout sauf Le Pen sur les plateaux TV, mais tout sauf Macron dans la rue" - Jordan Bardella\nJordan Bardella, président du RN et député européen, était l'invité du “petit déjeuner politique” sur Sud Radio.\nDébat : "Macron a été fébrile", selon Julien Sanchez\nAu lendemain du débat de l'entre-deux-tours, Julien Sanchez, Porte-parole de Marine Le Pen et du RN et maire de Beaucaire, était l'invité du Grand Matin Sud Radio.\nFrançoise Degois - "Macron/Le Pen : un débat décevant et caricatural"\nRetrouvez l'édito politique de Françoise Degois le mercredi et jeudi dans le Grand Matin Sud Radio.\nGuy Carlier : "Un débat Macron/Le Pen politico-classique ennuyeux"\nRetrouvez "Carlier Libre" avec Guy Carlier tous les matins du lundi au jeudi sur Sud Radio.\nElisabeth Lévy : "Débat Macron/Le Pen : c'est la fin de la politique"\nÉlisabeth Lévy réagit au débat de l’entre-deux-tours opposant Marine Le Pen et Emmanuel Macron.\nDébat de l’entre-deux-tours : "La même affiche, mais absolument pas le même match"\nQuelles sont les clés pour remporter le débat de cet entre-deux-tours pour les deux finalistes de l'élection présidentielle ?\n"Aujourd'hui, Marine Le Pen est prête !" assure Edwige Diaz\nEdwige Diaz, porte-parole de Marine Le Pen et conseillère régionale en Nouvelle-Aquitaine, était l'invitée du “petit déjeuner politique” sur Sud Radio.


Chambre d’hôtes Roucas entre la mer et la Bon’Mère – Kiadó Lakás Marseille területén, Provence-Alpes-Côte d'Azur, Franciaország\nChambre d’hôtes Roucas entre la mer et la Bon’Mère\nDans un appartement de 90m2, une Chambre d’hôtes « Roucas « de 13,5m2, lit en 160x200 ( literie 2019 avec matelas à mémoire de forme ), commode, non climatisée, ventilateur d'appoint, salle d’eau partagée, douche à l'italienne, WC indépendant.\nA 10mn de la corniche Kennedy, des plages, et à 5mn du bas de notre Dame de la Garde, de la Place du terrail avec commerces de proximité ( pharmacie, presse, boul/pat, restauration, commerces d’alimentation )\nAccès aux calanques et îles du Frioul à 20mn.\nEstelle a été une hôtesse formidable, quel plaisir d’avoir fait sa connaissance, son appartement est très agréable, décoré avec goût, propreté irréprochable, au pied de Notre Dame de la Garde. Je recommande vivement!\nMarseillaise de souche ayant le sens de l’accueil et de l’hospitalité, j’aurais à cœur de vous guider dans la cité phocéenne et de vous faire découvrir des endroits hors des sentiers hautement touristiques ! Mon sweet home est zen et idéalement situé à proximité de la mer par la…\nJe suis disponible pour accueillir personnellement les voyageurs et les guider.


Posté le mercredi 25 janvier 2017 09:49 - 환영 ♥\nJ'ai déjà fait des montages, habillages, icones etc pour : Teishutsu - LoveSunrise - DramaFever - Anaender - Lala-Pony\nCommandes, Habillages, Icones, Présentation, Gif, He Ran, Strangeworld\nModifié le dimanche 29 janvier 2017 11:11\nyeongwonhi, Posté le vendredi 17 février 2017 08:52\nPourquoi Heirs ? :o\nJ'ai pas encore vue Blade Man !\n>> Je trouve qu'ils n'ont pas exploité le cast génial qu'ils avaient à disposition (Woobin, Park Shin Hye, Lee Minho et Krystal) C'est plus une critique envers la story line qu'autre chose. Après c'est vrai que c'est un drama et que c'est fait pour rêver, s'évader, mais combien de chances il y a t-il de tomber amoureux au premier regard, comme par hasard tu es la fille de ma servante et comme par hasard je suis un fils héritier. Mais oh ! On doit repartir à la même école.\nC'était trop de clichés pour moi xD En plus j'ai énormément de mal avec Lee Minho et Park Shin Hye en tant qu'acteurs ...\nBlade Man, si tu arrives à le finir tu seras bien la première xD C'est un drama avec Lee Dong Wook, un genre d'Iron Man. Quand le perso de Lee Dong Wook s'énerve, le temps change et il a des trucs en métal qui poussent sur ses mains je crois. Bref, il y a Shin Se Gyeong aussi comme actrice dans ce film, et je l'apprécie pas trop. Il y a une espèce d'histoire d'amour entre son perso et celui de Dong Wook, mais je ne pourrais pas t'en dire plus car j'ai arrêté après quelques épisodes lol\nKoreanBubble, Posté le jeudi 16 février 2017 10:35\nHe Ran > xDDDD Ca m'avais gaver du coup j'ai mis ça en "Warning" on va dire xDD\n-> Tu as raison faut pas se laisser faire!! :D\nKoreanBubble, Posté le jeudi 16 février 2017 10:31\n"t'iras te faire cordialement foutre" --> Ahah petite punchline à toi celui qui sera concerné! Je valide!! :D\nBLACKxQUEEN, Posté le samedi 28 janvier 2017 09:55\nAttend mon article alors :DDDD ♥\n>> D'accor :DDD ♥\nHeyo ~ Dit moi si jamais tu veux que je continue pour ton blog ~\n>> Hey ~ Oui, c'est quand tu veux ~\nJe suis désoler, j'était connecter depuis deux jours ~\nSeishuu, Posté le vendredi 27 janvier 2017 16:25\nJ'aime beaucoup le design que tu as fait pour Dramafever ! *^*\nDramafever, Posté le jeudi 26 janvier 2017 23:57\nHe Ran > Avant d'attaquer ta commande j'finis juste mon article d'intro xD Mais je m'y met tout de suite après c:\n-AWWW YAASSS :D -mais je t'ai dis que ça ne pressais pas aussi ;)- & oublie pas de dormir un jour hahah\nDramafever, Posté le jeudi 26 janvier 2017 23:53\nHey petite He Ran... Naah, plutôt Unni en fait :') Comme prévu, me voilààà\nAlors alors, j'aimerais beauuucoup qu'un de tes habillages soit exposé sur mon blog umum\nComme tu dois t'en douter, j'adore ( le mot est pas assez fort ) les dramas, et, bah, c'est ça le style :') Je te fais totalement confiance, donc si tu veux faire du freestyle, go ahead!\nBLACKxQUEEN, Posté le mercredi 25 janvier 2017 11:23\nSUPER :D LESS GO\n>> J'AI HÂTE DE VOIR ! **\nBLACKxQUEEN, Posté le mercredi 25 janvier 2017 11:19\nFacile 8D Tu va voir~\n>> D'accord j'ai hâte ! 8D\nSi tu veux rajouter des autres images, carte blanche ~\nBLACKxQUEEN, Posté le mercredi 25 janvier 2017 11:16\nBon. Revenons a nos moutons je te refait entièrement l'article de ta présentation ?\nJ'aimerais bien, avec l'image sur l'article, et le rouge qui es mit sur des points important.\nMais pour ce qui est des liens dans partie ?\n" Une rapide présentation tout de même de la Web-Miss, pour ceux qui sont restés après tout ce que j'ai écris au début de mon article. Je m'appelle Mélissa, je suis née un 24 janvier 1998, j'ai un caractère timide, & réservé, dans ma vie irl. J'ai plusieurs blogs, mais je vais vous laisser mon principal, qui est : BLACKxQUEEN <- Liens.\nJe tiens à remercier Rinaka <- Liens, qui corrige mes ÉNORMES fautes d'orthographe dans mes écrits. "\nBLACKxQUEEN, Posté le mercredi 25 janvier 2017 10:34\nT'ES NEE LE 24 JANVIER 1998 ? *O*\n>> OUI POURQUOI ? *^*\nBLACKxQUEEN, Posté le mercredi 25 janvier 2017 10:26\nPas de soucis :D !\nBen écoute si tu veux ca me gène pas de le faire pour tes persos ^^ j'aurais une base et juste quelques texte et images a changer c'est rien c:\n>> Oh d'accord, cela te dérange vraiment pas ? >-< Tu vas déjà faire pour 3 personnages, j'aimerais ta t'embêter plus que ça, tu vois ? ~\nBLACKxQUEEN, Posté le mercredi 25 janvier 2017 10:21\nFranchement, il est assez cute, épurée et bien ranger on va dire, peut être tes images qui ne sont pas assez pousser sinon j'aime beaucoup c'est agréable de rester sur ton blog :D\n>> D'accord merci de tes conseilles ! **/ Je vais en prendre compte :D\nJ'aimerais te passer commande pour un montage assez spécial, pour un autre de mes blogs ^^ ( si tu veut voir le style c'est lui : http://teishutsu.skyrock.com/1.html ) J'aimerais trouver une manière plus jolie et dans le style du blog, pour classer mes personnages de RP, et que je pourrais refaire facilement moi-même pour pas t'embêter si je re-créer un personnage ^^\nBLACKxQUEEN, Posté le mercredi 25 janvier 2017 10:10\n>> Merci beaucoup ! c:\nTrouve-tu mon blog "épurée" ? Ou es-t-il trop bazar ? Des conseilles ? ^^\nBLACKxQUEEN, Posté le mercredi 25 janvier 2017 10:08\n>> Mais de rien ^^\nEs-ce que je peux te demander un conseil ? o:\nBLACKxQUEEN, Posté le mercredi 25 janvier 2017 10:01\nDéjà, j'adore ton montage pour cette article ! *-*/


Inside Xbox : Yakuza 7, Scarlet Nexus, Call of the Sea... tous les jeux Xbox Series X annoncés\nAujourd'hui, Xbox a lancé son événement mensuel qui a pour but de dévoiler les prochains jeux à venir sur la console Xbox Series X. Un événement qui durera jusqu'au lancement de la console avec le mois de juillet axé sur les Xbox Games Studios incluant Halo Infinite, Hellblade 2 et bien plus.\nEn plus du premier aperçu du gameplay d'Assassin's Creed Valhalla, 10 nouveaux jeux ont été dévoilés allant de Vampire: The Masquerade Bloodlines 2, Dirt 5 aux jeux uniques tels que Bright Memory Infinite développé par un seul développeur ou encore Scarlet Nexus de Bandai Namco.\nVoici ci-dessous la liste des jeux annoncés lors du Inside Xbox de Mai 2020 :\nBright Memory Infinite est une toute nouvelle fusion rapide comme l'éclair des genres FPS et action, créée par FYQD-Studio. Combinez une grande variété de compétences et de capacités pour déclencher des attaques combinées éblouissantes. Le jeu se déroule dans une métropole tentaculaire et futuriste en l'an 2036. Un phénomène étrange, pour lequel les scientifiques ne trouvent aucune explication, s'est produit dans le ciel du monde entier. L'Organisation de Recherche en Sciences Surnaturelles a envoyée des agents dans différentes régions pour étudier ce phénomène. On découvre rapidement que ces étranges événements sont liés à un mystère archaïque - l'histoire encore inconnue de deux mondes, sur le point d'être révélée...\nScorn est une aventure d'horreur atmosphérique à la première personne, actuellement en cours de développement par Ebb Software. Le jeu sera disponible sur Xbox Game Pass à sa sortie.\nChorus est un nouveau tireur de combat spatial qui sortira en 2021. Devenez Nara et Forsaken, son chasseur stellaire sensible, dans un voyage personnel et fascinant de rédemption. Déverrouillez des armes dévastatrices et des capacités de manipulation mentale dans une véritable évolution du tireur de combat spatial. Explorez des vues interstellaires à couper le souffle, des temples anciens et aventurez-vous au-delà de notre réalité éveillée. Déjouez les plans de vos ennemis, soyez plus malin et plus malin dans une quête épique pour libérer la galaxie de l'oppression.\nEntrez dans le monde des ténèbres et élevez-vous dans la société des vampires. Découvrez Seattle - une ville pleine de personnages et de factions séduisantes et dangereuse. Vous êtes maintenant mort, mais vous êtes plus fort, plus rapide, plus séduisant et vous avez le potentiel pour bien plus encore. Choisissez d'être brutal et inébranlable ou cultivé et séduisant. Utilisez le charme, la ruse, la terreur et la volonté pure pour vous élever dans la société des vampires. Quel monstre serez-vous ?\nCall of the Sea est un jeu d'aventure d'un autre monde qui se déroule dans le Pacifique Sud des années 1930. Explorez une île paradisiaque luxuriante et percez les secrets d'une civilisation perdue en recherchant l'expédition disparue de votre mari. Le jeu sera disponible sur Xbox Game Pass à sa sortie.\nThe Ascent est un RPG d'action solo et coopérative qui se déroule dans un monde cyberpunk. La méga-corporation qui vous possède, vous et tout le monde, The Ascent Group, vient de s'effondrer. Pouvez-vous survivre sans elle ?\nDevenir un médium vivant dans deux mondes : celui du réel et celui de l'esprit. Hanté par la vision du meurtre d'un enfant, vous vous rendez dans une station hôtelière abandonnée, devenue il y a quelques années le théâtre d'une tragédie impensable. C'est là que vous commencez votre recherche de réponses difficiles. Le jeu sera disponible sur Xbox Game Pass à sa sortie.\nDans un avenir lointain, le dernier espoir de l'humanité tombe entre les mains d'un groupe d'élite de soldats psioniques, qui combattent une menace invincible connue sous le nom d'Autres. Découvrez les mystères d'un futur Brain Punk pris entre la technologie et les capacités psychiques dans SCARLET NEXUS.\nSecond Extinction est un FPS coopératif intense à 3 joueurs, où vous travaillez en équipe pour abattre de grands groupes de dinosaures sauvages mutés. Combattez à travers un maelström de balles, de bombes, de dents, de griffes et de gore, c'est à vous de reconquérir la Terre !\nYakuza: Like a Dragon sera disponible le premier jour sur Xbox Series X. Devenez Ichiban Kasuga, un yakuza de bas rang grognon laissé au bord de la mort par l'homme en qui il avait le plus confiance. Prenez votre légendaire chauve-souris et préparez-vous à briser des crânes dans un RPG de combat dynamique dans le Japon d'aujourd'hui.\nLa DIRT 5 est le nouveau chapitre de la franchise - plus audacieux et plus courageux que jamais. Parcourez le monde, apprivoisez les plus incroyables machines tout-terrain avec vos amis et faites partie d'une équipe qui offre une action épique, une expression pure et un style débridé.


Arteco production Tours de Pièces US Dollars - boutique de magie et magasin de magie en ligne\nAccueil » Catalogue » Pieces » Tours de Pièces US Dollars\nTriad Coins - Joshua Jay\nSuper Cup (Eisenhower) de Johnny Wong\nThe Opongo Box Juan Luis Rubiales et Luis de Matos\nMax Grip Manipulation Wishing Coins de Alan Wong (argent)\nEPUISE The Grail - Mike ROSE\nDemi Dollar Coin Mechanic Industries\nFull Dollar Coin (Gun Metal Grey) Mechanic Industries\nMajestic - Sebastien Calbry\nHein's Catch Up de Karl Hein\nCointum Tunneling by Kreis Magic\nN3 Coin Set de N2G\nEditeursAlan WongAlex LouridoArtecoBazar de MagiaBob KohlerDarylDavid PennJohnny WongJoke MagieJoker MagicJoshua JayKirten's FlowersKreis MagicLuis De MatosMagic MakerMark MasonN2GRodger LovinsROYAL MAGICSebastien CalbrySteve ShuftonTANGO MAGICWayne Dobson's\nPage de résultats: 1 2 3 4 5 6 7 8 [Suiv >>]\n-Perfect Power 3 (with DVD) de Johnny Wong\nN’importe qui ne verra qu’un simple demi-dollar et cela sous tous les angles mais il se divisera en deux puis en trois l’instant d’après, et en une seconde redeviendra une simple pièce. S’appuyant sur le principe qui a fait son succès, Johnny Wong a développé ce produit afin qu’il convienne à tous les types de performances. Ces pi&e...\nAprès 15 années de développement, l’excellente et magnifique routine de voyage de pièce de Daryl, nous arrive en DVD ! Trois dollars tenus en éventails entre vos doigts vont voler, a travers les airs, invisiblement d’une main à l’autre de la manière la plus magique et impossible qui soit. Les pièces voyagent une à une invisiblement &a...\nBoite okito 1/2 dollar\nUne boîte en laiton surmontée d'un couvercle, le magicien la montre vide et y place quatre pièces. La boîte est refermée et tenue en main gauche. Le magicien la prend en main droite et la laisse tomber dans la main gauche tout en maintenant le couvercle. La boîte est à présent vide, les pièces qui s'y trouvaient ont disparues.\nBoite okito Buddha magnetique 1/2 dollar\nLe modèle que nous vous présentons -st celui de la Buddha Okito Box, de Chuck Leach, qui possède toutes les caractéristiques de l'Okito Box d'origine, avec un design extérieur bombé, ce qui facilite les retournements, l'escamotage du couvercle, etc. Ce modele a le fond magnetique. lLa Boite Okito est en laiton. Cet alliage acquiert au fil du temps une patine qui ne nuit pas à l...\nBuddha Box Boston 1/2 Dollar\nLa boite Boston est un accessoire utilisé par un grand nombre de magiciens lors de leur routine de pièces. Cette boite Buddha, reprend le même principe que la boite Boston mais y apporte bon nombre d'avantages. Toute d'abord, son aspect est revu, ce modèle est tout arrondi et magnifiquemlent usiné. Il fera forte impression sur votre public et vos amis magiciens. Sa forme arrondie faci...\nBuddha Sucker Box demi dollar\nÀ la fin de sa routine de Buddha Okito (ou Boston) Box, le magicien propose au spectateur d'examiner les pièces et la boîte puis de placer ces dernières dans la Buddha box. Une touche d'humour et de mystère s'ajoute alors à votre routine lorsque le spectateur découvre que les pièces ne peuvent même pas rentrer dans la boîte. ...\nUn accessoire indispensable pour tout amateur de magie des pièces ! Une fois en place sous la veste du magicien ces chargeurs de pièces vous donneront l’accès secrètement et silencieusement à une multitude de pièces de monnaie Chargeur en métal Peut contenir jusqu’à 10 ½ Dollars Livré sans pièces\nVous pourrez réaliser de nombreux effets grâce à cet assortiment de pièces original. Les pièces subtilement fabriquées vous permettront de réaliser de vrais petits miracles par ex : Les pièces vont voyager invisiblement à de multiples reprises de sous une serviette à votre poche de pantalon lors d'une routine simplement renversante ! ...\nCigarette à travers un demi-dollar double faces\nVous empruntez une cigarette Vous faites alors passer la cigarette à travers la pièce de monnaie! Vous enlevez la cigarette et retournez les objets empruntés!!!


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