2 1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT Betaferon 250 microgrammes/ml, poudre et solvant pour solution injectable. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Interféron -1b recombinant 250 microgrammes (8,0 millions d UI) par ml de solution reconstituée. Un flacon de Betaferon contient 300 microgrammes d interféron -1b recombinant (9,6 millions d UI). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. Poudre stérile de couleur blanche à blanc cassé. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Betaferon est indiqué dans le traitement Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d un processus inflammatoire actif, s il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique 5.1). Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années. Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées. 4.2 Posologie et mode d administration Le traitement par Betaferon doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie. Adultes : La dose de Betaferon recommandée est de 250 microgrammes (8,0 millions d UI) contenus dans 1 ml de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours (voir rubrique 6.6). Enfants et adolescents : Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n a été réalisée chez l enfant ou l adolescent. Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité de Betaferon chez l adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par 8,0 millions d UI, en sous-cutanée un jour sur deux, est comparable à celui observé chez l adulte. Il n existe pas d information chez l enfant de moins de 12 ans,et, par conséquent, Betaferon ne doit pas être utilisé dans cette population. produit par génie génétique à partir d une souche d Escherichia coli. 2\n3 Il est généralement recommandé de pratiquer une augmentation progressive de dose au début du traitement. La dose initiale est de 62,5 microgrammes (0,25 ml) en injection sous-cutanée tous les deux jours ; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu à 250 microgrammes (1,0 ml) administrés tous les deux jours (voir tableau A). La période d augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d événement indésirable significatif. Pour obtenir une efficacité satisfaisante une dose de 250 microgrammes (1,0 ml) tous les deux jours devra être atteinte. Tableau A : Schéma d augmentation progressive de dose * Jour de traitement Dose Volume 1, 3, 5 62,5 microgrammes 0, 25 ml 7, 9, microgrammes 0,5 ml 13, 15, ,5 microgrammes 0,75 ml 19, 21, 23 et les jours suivants 250 microgrammes 1,0 ml * La période d augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d événement indésirable significatif. La dose optimale n a pas été clairement déterminée. En l état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités (voir rubrique 5.1). On dispose de données de suivi dans les conditions d un essai clinique contrôlé pour une période maximale de 5 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittenterécurrente et pour une période maximale de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. Pour la forme rémittente-récurrente, l efficacité de Betaferon a été démontrée sur les 2 premières années. Les données disponibles au cours des 3 années suivantes sont en faveur d un maintien de l efficacité de Betaferon sur l ensemble de cette période. Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur d une sclérose en plaques, la conversion en une sclérose en plaques cliniquement définie a été significativement retardée sur une période de cinq ans. Le traitement n est pas recommandé en cas de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente avec moins de 2 poussées dans les 2 années précédentes ou de forme secondairement progressive ne s étant pas avérée évolutive au cours des 2 dernières années. Il convient d arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS pendant 6 mois, recours à au moins 3 cures de corticoïdes ou d ACTH en un an de traitement par Betaferon. 4.3 Contre-indications - Initiation du traitement au cours de la grossesse (voir rubrique 4.6 «Grossesse et allaitement»). - Patient ayant des antécédents d hypersensibilité à l interféron naturel ou recombinant, à l albumine humaine, ou à l un des excipients. - Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir rubriques 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d emploi» et 4.8 «Effets indésirables»). - Décompensation d une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Affections du système immunitaire : L administration de cytokines chez des patients porteurs d une gammapathie monoclonale préexistante a été associée à un syndrome de fuite capillaire avec symptomatologie de type choc et issue fatale. Affections gastro-intestinales : 3\n4 Dans de rares cas, l utilisation de Betaferon a été associée à une pancréatite s accompagnant souvent d hypertriglycéridémie. Affections du système nerveux : Betaferon doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d idées suicidaires (voir rubrique 4.3). Les dépressions et les idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques ainsi qu en association avec l utilisation d interféron. Les patients traités par Betaferon doivent signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d idées suicidaires. Les patients présentant une dépression doivent recevoir un traitement approprié et faire l objet d une surveillance attentive durant le traitement par Betaferon. L arrêt du traitement par Betaferon devra être envisagé si nécessaire (voir rubriques 4.3 et 4.8). Betaferon doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques et chez ceux traités par anti-épileptiques, en particulier si leur épilepsie n est pas contrôlée par anti-épileptiques (voir rubriques 4.5 et 4.8). Ce produit contient de l albumine humaine et est par conséquent associé à un risque potentiel extrêmement faible de transmission de maladies virales. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeld-Jacob (MCJ) ne peut être exclu. Examens biologiques : Chez les patients présentant des antécédents ou des signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien, il est recommandé de pratiquer régulièrement un bilan thyroïdien. Outre les examens de laboratoire normalement requis pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, une numération formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, ainsi que des analyses de biochimie sanguine, notamment des examens de la fonction hépatique (par exemple ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) et -GT), sont recommandées avant l instauration du traitement, régulièrement après introduction du traitement par Betaferon puis périodiquement en l absence de symptômes cliniques. Les patients ayant une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie (isolées ou associées entre elles) nécessiteront éventuellement un suivi plus étroit de la numération-formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire. Les patients développant une neutropénie devront être étroitement surveillés et une fièvre ou une infection devra être recherchée. Des cas de thrombocytopénies avec diminution importante de la numération plaquettaire ont été rapportés. Affections hépatobiliaires : Une élévation asymptomatique des transaminases sériques, dans la plupart des cas légère et transitoire, s est produite très fréquemment chez les patients traités par Betaferon au cours des essais cliniques. Comme pour les autres interférons bêta, des atteintes hépatiques graves, y compris des cas d insuffisance hépatique, ont été rapportés rarement chez les patients prenant Betaferon. Les événements les plus graves se sont souvent produits chez les patients exposés à d autres médicaments ou substances connues pour être hépatotoxiques ou en cas de comorbidités (par exemple maladie maligne métastasique, infection grave et septicémie grave, abus d alcool). Les patients doivent être surveillés pour tous signes d atteinte hépatique. La survenue d une élévation des transaminases sériques nécessitera une surveillance étroite et des examens. L interruption de Betaferon devra être envisagée si les taux augmentent de façon significative ou s ils sont associés à des symptômes cliniques tels qu une jaunisse. En l absence de signes cliniques d atteinte hépatique et après normalisation des enzymes hépatiques, la reprise du traitement pourra être envisagée avec un suivi du bilan hépatique approprié. 4\n5 Affections du rein et des voies urinaires : Betaferon devra être administré sous surveillance étroite et avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Affections cardiaques : Betaferon doit être utilisé avec prudence en cas de troubles cardiaques pré-existants. Les patients atteints d une pathologie cardiaque importante telle que, insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne ou arythmie, doivent être surveillés quant à une éventuelle aggravation de leur pathologie cardiaque, en particulier lors de l instauration du traitement par Betaferon. Bien que Betaferon soit dépourvu de toxicité cardiaque directe démontrée, les symptômes du syndrome pseudo-grippal associé aux interférons bêta peuvent s avérer éprouvants pour les patients atteints d une pathologie cardiaque. Les données de pharmacovigilance post-amm montrent que de très rares cas d aggravation transitoire de la fonction cardiaque chez des patients atteints d une pathologie cardiaque significative ont été rapportés lors de l initiation du traitement par Betaferon. De rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Dans ce cas et si une relation avec l utilisation de Betaferon est suspectée, le traitement devra être interrompu. Troubles généraux et anomalies au site d administration : Des réactions graves d hypersensibilité peuvent survenir. Dans de rares cas, il s agit de réactions aiguës sévères, telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire. Dans le cas de réactions sévères le traitement par Betaferon devra être interrompu et un traitement médical approprié devra être instauré. Une nécrose au point d injection a été rapportée chez des patients sous Betaferon (voir rubrique 4.8). Cette nécrose peut atteindre fascias musculaires ainsi que le tissu adipeux et peut par conséquent provoquer la formation d une cicatrice. Rarement un débridement, et plus rarement une greffe de peau, sont nécessaires et la cicatrisation peut prendre 6 mois. En présence d une lésion cutanée, éventuellement associée à un gonflement ou à un suintement au site d injection, le patient devra consulter son médecin avant de poursuivre les injections de Betaferon. Si le patient présente des lésions multiples, le traitement devra être suspendu jusqu à guérison de celles-ci. Les patients ayant des lésions isolées peuvent continuer leur traitement par Betaferon à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue, en effet chez certains patients les nécroses au site d injection ont pu cicatriser, bien que le traitement par Betaferon ait été poursuivi. Afin de réduire au maximum le risque d apparition d une nécrose au point d injection, il convient de recommander aux patients : d utiliser une technique d injection aseptique de changer de site d injection lors de chaque administration. La fréquence des réactions au site d injection peut être réduite par l utilisation d un autoinjecteur. Dans l étude pivot chez les patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d une sclérose en plaques, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions ainsi que les nécroses au point d'injection ont été observées moins fréquemment dans cette étude que dans les autres études pivots. Les instructions concernant l auto-injection par le patient devront être revues périodiquement, plus particulièrement si des réactions au point d injection se produisent. Immunogénicité : 5\n6 Comme pour toutes les protéines utilisées en thérapeutique, il existe une possibilité d immunogénicité. Lors des essais cliniques contrôlés, des échantillons de sérum ont été prélevés tous les 3 mois pour suivre le développement des anticorps dirigés contre Betaferon. Lors des différents essais cliniques contrôlés portant sur la sclérose en plaques de forme rémittenterécurrente et la sclérose en plaques de forme secondairement progressive, entre 23% et 41% des patients ont développé des anticorps sériques neutralisants contre l interféron -1b, confirmés par au moins deux dosages consécutifs. Entre 43% et 55% de ces patients sont devenus séronégatifs de façon durable (confirmé par deux dosages consécutifs) au cours de la période de suivi de l étude. L apparition de ces anticorps neutralisants lors de ces études est associée à une moindre efficacité clinique pour ce qui est de l action sur les poussées. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus important chez les patients dont l activité des anticorps neutralisants est plus élevée. Dans l étude sur des patients ayant présenté un seul événement clinique évocateur d une sclérose en plaques, des anticorps neutralisants ont été observés lors des mesures effectuées tous les 6 mois au moins une fois chez 32 % (89) des patients traités immédiatement par Betaferon ; chez 60 % (53) d entre eux la recherche d anticorps est redevenue négative d après la dernière évaluation disponible sur les 5 années de suivi. Au cours de cette période, l apparition de ces anticorps neutralisants a été associée à une augmentation significative des lésions nouvellement actives et de la taille des lésions T2 à l IRM. Cependant, l apparition des anticoprs neutralisants ne semblait pas être associée à une diminution de l'efficacité clinique (au regard de la durée de l évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD), du délai avant progression confirmée du score EDSS et du taux de poussées). La survenue d effets indésirables n a pas été corrélée à l apparition d anticorps sériques neutralisants. Il a été démontré, in vitro, qu il existe une réaction croisée entre Betaferon et l interféron naturel. Néanmoins, ceci n a pas été étudié in vivo et la signification clinique n en est pas évidente. Les données chez les patients ayant développé des anticorps neutralisants et qui ont terminé leur traitement par Betaferon sont rares et peu concluantes. La décision de poursuivre ou d interrompre le traitement devra reposer sur tous les aspects caractérisant le statut de la maladie chez le patient plutôt que sur la seule activité des anticorps sériques neutralisants. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interaction Aucune étude d interaction n a été réalisée. L effet sur le métabolisme des médicaments d une administration tous les deux jours de Betaferon à la dose de 250 microgrammes (8,0 millions d UI) chez les patients atteints de sclérose en plaques n est pas connu. Lors des poussées, l association à des corticoïdes ou à l ACTH au cours des périodes allant jusqu à 28 jours a été bien tolérée. En raison de l absence de données cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques l utilisation concomitante de Betaferon et d immunomodulateurs autres que les corticostéroïdes ou l ACTH n est pas recommandée. L administration d interférons a été associée à une diminution de l activité des enzymes hépatiques dépendant du cytochrome P450 chez l homme et chez l animal. Il convient d être prudent en cas d administration simultanée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système du cytochrome P450, par exemple les anti-épileptiques. Il faudra faire preuve d une prudence accrue lors de toute association avec un médicament ayant une action sur le système hématopoïétique. 6\n7 Il n y a pas eu d études d interactions avec les anti-convulsivants. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Les données relatives à l utilisation de Betaferon au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles montrent la possibilité d une augmentation du risque d avortement spontané. L initiation du traitement par Betaferon est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours d un traitement par Betaferon, la patiente doit être informée des risques éventuels et l arrêt du traitement doit être considéré (voir rubrique 5.3). Chez les patientes à fort taux de poussées avant le début du traitement, le risque d une poussée sévère après arrêt de Betaferon dans le cas d une grossesse doit être évalué par rapport à l augmentation possible du risque d avortement spontané. Allaitement Le passage de l interféron -1b dans le lait maternel n est pas connu. Pour éviter tout risque d effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l arrêt de l allaitement et l interruption du traitement par Betaferon. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets de Betaferon sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ont pas été étudiés. Cependant, il n est pas exclu que chez certains patients présentant une sensibilité particulière, des effets indésirables liés à l utilisation de Betaferon et affectant le système nerveux central puissent altérer la capacité de conduire des véhicules et d utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables a) Les effets indésirables sont fréquents au début du traitement, mais ils disparaissent généralement lors de la poursuite de celui-ci. Un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie) dû essentiellement aux effets pharmacologiques du médicament, et les réactions au site d injection constituent les réactions indésirables les plus fréquemment observées. Les réactions au site d injection sont fréquentes après l administration de Betaferon. Rougeur, gonflement, changement de coloration de la peau, inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose et réactions non spécifiques ont été significativement associées à un traitement par 250 microgrammes (8 millions d UI) de Betaferon. Généralement, une augmentation progressive de la posologie est recommandée au début du traitement afin d augmenter la tolérance au Betaferon (cf. chapitre 4.2). Les symptômes pseudo-grippaux peuvent également être réduits par l administration d antiinflammatoires non stéroïdiens. L incidence des réactions au point d injection peut être réduite avec l utilisation d un autoinjecteur. b) La liste d événements indésirables ci-dessous a été dressée à partir des rapports des études cliniques (Tableau 1 : événements indésirables cliniques et biologiques) et des rapports de pharmacovigilance lors d un traitement par Betaferon (Tableau 2 : fréquences - lorsque celles-ci sont connues - établies sur la base des essais cliniques poolés [très fréquent 1/10, fréquent 1/100 à < 1/10, peu fréquent 1/1 000 à < 1/100, rare 1/ à < 1/1 000, très rare < 1/10 000]). L expérience encore limitée de Betaferon chez les patients atteints de sclérose en 7\n8 plaques ne permet pas de préjuger de la survenue d éventuels effets indésirables de très faible incidence, et qui n auraient pas été observés. Tableau 1 : Événements indésirables cliniques et biologiques d incidence 10% et pourcentages respectifs chez les patients sous placebo ; effets indésirables associés de fréquence < 10% mais statistiquement significatifs, rapportés dans les essais cliniques. Classe de systèmes d organes Événements indésirables cliniques et biologiques Événement unique évocateur d une sclérose en plaques (BENEFIT) # Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=292 (n=176) Sclérose en plaques secondairemen t progressive (Etude européenne) Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=360 (n=358) Sclérose en plaques secondairemen t progressive (Etude nordaméricaine) Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=317(n=308) Sclérose en plaques évoluant par poussées Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=124 (n=123) Infections et infestations Infection 6% (3%) 13% (11%) 11% (10%) 14% (13%) Abcès 0% (1%) 4% (2%) 4% (5%) 1% (6%) Affections hématologiques et du système lymphatique Baisse de la numération des lymphocytes (<1500/mm 3 ) Baisse de la numération des neutrophiles (<1500/mm³) * Baisse de la numération des leucocytes (<3000/mm 3 ) * 79% (45%) 53% (28%) 88% (68%) 82% (67%) 11% (2%) 18% (5%) 4% (10%) 18% (5%) 11% (2%) 13% (4%) 13% (4%) 16% (4%) 27% (27%) 5% (3%) 15% (13%) Lymphadénopathie 1% (1%) 3% (1%) 11% (5%) 14% (11%) Troubles du métabolisme et de la nutrition Baisse de la glycémie 3% (5%) (<55 mg/dl) Affections psychiatriques Dépression 10% (11%) 24% (31%) 44% (41%) 25% (24%) Anxiété 3% (5%) 6% (5%) 10% (11%) 15% (13%) Affections du système nerveux Céphalées 27% (17%) 47% (41%) 55% (46%) 84% (77%) Vertiges 3% (4%) 14% (14%) 28% (26%) 35% (28%) Insomnie 8% (4%) 12% (8%) 26% (25%) 31% (33%) Migraine 2% (2%) 4% (3%) 5% (4%) 12% (7%) Paresthésie 16% (17%) 35% (39%) 40% (43%) 19% (21%) Affections oculaires Conjonctivite 1% (1%) 2% (3%) 6% (6%) 12% (10%) Vision anormale 3% (1%) 11% (15%) 11% (11%) 7% (4%) Affections de l oreille et du labyrinthe Douleurs auriculaires 0% (1%) <1% (1%) 6% (8%) 16% (15%) Affections cardiaques Palpitations * 1% (1%) 2% (3%) 5% (2%) 8% (2%) Affections vasculaires Vasodilatation 0% (0%) 6% (4%) 13% (8%) 18% (17%) Hypertension 2% (0%) 4% (2%) 9% (8%) 7% (2%) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 8\n9 Classe de systèmes d organes Événements indésirables cliniques et biologiques Événement unique évocateur d une sclérose en plaques (BENEFIT) # Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=292 (n=176) Sclérose en plaques secondairemen t progressive (Etude européenne) Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=360 (n=358) Sclérose en plaques secondairemen t progressive (Etude nordaméricaine) Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=317(n=308) Sclérose en plaques évoluant par poussées Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=124 (n=123) Infection des voies 18% (19%) 3% (2%) respiratoires supérieures Sinusite 4% (6%) 6% (6%) 16% (18%) 36% (26%) Majoration de la toux 2% (2%) 5% (10%) 11% (15%) 31% (23%) Dyspnée * 0% (0%) 3% (2%) 8% (6%) 8% (2%) Affections gastro-intestinales Diarrhée 4% (2%) 7% (10%) 21% (19%) 35% (29%) Constipation 1% (1%) 12% (12%) 22% (24%) 24% (18%) Nausées 3% (4%) 13% (13%) 32% (30%) 48% (49%) Vomissements 5% (1%) 4% (6%) 10% (12%) 21% (19%) Douleurs abdominales 5% (3%) 11% (6%) 18% (16%) 32% (24%) Affections hépatobiliaires Augmentation de l alanine aminotransférase (SGPT> 5 fois la valeur initiale) * Augmentation de l aspartate aminotransférase (SGOT> 5 fois la valeur initiale) * 18% (5%) 14% (5%) 4% (2%) 19% (6%) 6% (1%) 4% (1%) 2% (1%) 4% (0%) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Troubles cutanés 1% (0%) 4% (4%) 19% (17%) 6% (8%) Erythème (rash) 11% (3%) 20% (12%) 26% (20%) 27% (32%) Affections musculo-squelettiques et systémiques Hypertonie 2% (1%) 41% (31%) 57% (57%) 26% (24%) Myalgie * 8% (8%) 23% (9%) 19% (29%) 44% (28%) Fatigue musculaire 2% (2%) 39% (40%) 57% (60%) 13% (10%) Lombalgies 10% (7%) 26% (24%) 31% (32%) 36% (37%) Douleurs au niveau des 6% (3%) 14% (12%) 0% (0%) extrémités Affections du rein et des voies urinaires Rétention urinaire 1% (1%) 4% (6%) 15% (13%) Protéinurie positive 25% (26%) 14% (11%) 5% (5%) 5% (3%) (> 1+) Pollakiurie 1% (1%) 6% (5%) 12% (11%) 3% (5%) Incontinence urinaire 1% (1%) 8% (15%) 20% (19%) 2% (1%) Miction impérieuse 1% (1%) 8% (7%) 21% (17%) 4% (2%) Affections des organes de reproduction et du sein Dysménorrhée 2% (0%) <1% (<1%) 6% (5%) 18% (11%) Troubles menstruels * 1% (2%) 9% (13%) 10% (8%) 17% (8%) Métrorragie 2% (0%) 12% (6%) 10% (10%) 15% (8%) Impuissance 1% (0%) 7% (4%) 10% (11%) 2% (1%) 9\n10 Classe de systèmes d organes Événements indésirables cliniques et biologiques Événement unique évocateur d une sclérose en plaques (BENEFIT) # Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=292 (n=176) Sclérose en plaques secondairemen t progressive (Etude européenne) Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=360 (n=358) Sclérose en plaques secondairemen t progressive (Etude nordaméricaine) Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=317(n=308) Sclérose en plaques évoluant par poussées Betaferon 250 microgrammes (Placebo) n=124 (n=123) Troubles généraux et anomalies au site d administration Réaction au site d injection (de différents types) * 52% (11%) 78% (20%) 89% (37%) 85% (37%) Nécrose au site 1% (0%) 5% (0%) 6% (0%) 5% (0%) d injection * Syndrome pseudogrippal 44% (18%) 61% (40%) 43% (33%) 52% (48%) & * Fièvre * 13% (5%) 40% (13%) 29% (24%) 59% (41%) Douleurs 4% (4%) 31% (25%) 59% (59%) 52% (48%) Douleurs thoraciques 1% (0%) 5% (4%) 15% (8%) 15% (15%) Œdèmes périphériques 0% (0%) 7% (7%) 21% (18%) 7% (8%) Asthénie * 22% (17%) 63% (58%) 64% (58%) 49% (35%) Frissons * 5% (1%) 23% (7%) 22% (12%) 46% (19%) Sueurs * 2% (1%) 6% (6%) 10% (10%) 23% (11%) Malaise général * 0% (1%) 8% (5%) 6% (2%) 15% (3%) Modifications biologiques Relation significative avec le traitement par Betaferon pour les patients avec un premier événement clinique évocateur de la SEP, p < 0,05 * Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP évoluant par poussées Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP secondairement progressive Les réactions (de tout type) au point d injection englobent tous les événements indésirables survenant au point d injection, c est-à-dire : hémorragie au point d injection, hypersensibilité au point d injection, inflammation au point d injection, masse au point d injection, nécrose au point d injection, douleur au point d injection, réaction au point d injection, oedème au point d injection et atrophie au point d injection. & Le terme «symptômes pseudo-grippaux» fait référence à un syndrome grippal et/ou à l'association d'au moins deux événements indésirables parmi les événements indésirables suivants : fièvre, frissons, myalgie, malaise, sueurs. # Pendant l étude de suivi BENEFIT, aucune modification du profil de risque connu du Betaferon n a été observée. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les états qui lui sont associés. 10\n11 Tableau 2 : Effets indésirables signalés depuis la commercialisation de Betaferon (fréquences - lorsque celles- ci sont connues - calculées à partir des données des essais cliniques poolés, N = 1 093). Classe de systèmes d organes Très fréquent ( 1/10) 1 Fréquent ( 1/100, < 1/10) 1 Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) 1 Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) 1 Fréquence inconnue Affections hématologiques et du système lymphatique Affections cardiaques Affections endocriniennes Affections gastrointestinales Affections hépatobiliaires Affections du système immunitaire Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses Affections du système nerveux Affections psychiatriques Affections des organes de reproduction et du sein Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Arthralgie Anémie Thrombocytopénie Tachycardie Cardiomyopathie 2 Hypothyroïdie Hyperthyroïdie, Troubles thyroïdiens Pancréatite Augmentation de la bilirubinémie Prise de poids, Perte de poids Confusion Ménorragie Augmentation de la gamma-glutamyltransférase (γgt), Hépatite Augmentation de la triglycéridémie Convulsions Tentative de suicide (voir aussi rubrique 4.4), Instabilité émotionnelle Atteinte hépatique (y compris hépatite), Insuffisance hépatique 2 Réactions anaphylactiques Anorexie 2 Bronchospasme 2 Syndrome de fuite capillaire en cas de gammapathie monoclonale préexistante 2 11\n12 Classe de systèmes d organes Très fréquent ( 1/10) 1 Fréquent ( 1/100, < 1/10) 1 Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) 1 Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) 1 Fréquence inconnue Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire, Prurit, Alopécie Changement de coloration de la peau 1 Fréquences établies sur la base des essais cliniques poolés (très fréquent 1/10, fréquent 1/100 à < 1/10, peu fréquent 1/1 000 à < 1/100, rare 1/ à < 1/1 000, très rare < 1/10 000). 2 Effets indésirables signalés uniquement depuis la commercialisation de Betaferon Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les états qui lui sont associés. 4.9 Surdosage L administration intraveineuse de doses élevées d interféron -1b, allant jusqu à microgrammes (176 millions d UI) 3 fois par semaine, chez des adultes atteints de cancer n a pas provoqué d effets indésirables graves menaçant les fonctions vitales. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Cytokines, interférons code ATC : L03 AB 08 Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de à Daltons. Trois grandes classes d interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Les activités biologiques des interférons alpha, bêta et gamma se recouvrent partiellement mais sont néanmoins distinctes. Les activités de l interféron -1b sont spécifiques d espèce. L information pharmacologique la plus pertinente sur l interféron -1b résulte donc d études sur cultures de cellules humaines ou chez l homme in vivo. L interféron -1b a montré des activités à la fois antivirales et immunorégulatrices. Son mécanisme d action dans la sclérose en plaques n est pas encore clairement élucidé. Cependant, il est connu que l action modulatrice de l interféron -1b sur la réponse biologique résulte d une interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. La liaison de l interféron -1b à ces récepteurs induit l expression de certains gènes supposés être les médiateurs biologiques de l action de l interféron -1b. Un certain nombre de ces produits a été mesuré dans le sérum et les fractions cellulaires sanguines de patients traités par l interféron 1-b. L interféron -1b agit sur les récepteurs de l interféron en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation et leur dégradation. L interféron -1b augmente aussi l activité suppressive des cellules sanguines mononucléées du sang périphérique. Il n y a pas eu de recherches spécifiques concernant l influence de Betaferon sur le système cardiovasculaire et respiratoire et sur les fonctions endocriniennes. Essais cliniques : Sclérose en plaques rémittente-récurrente : Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et capables de marcher sans aide (score EDSS initial entre 0 et 5,5). Le traitement par Betaferon a été associé à une diminution de la fréquence (30%) et de la sévérité des 12\n13 poussées, ainsi que du nombre des hospitalisations dues à la maladie. De plus, l intervalle entre les poussées a été prolongé. Il n existe aucun élément indiquant une action de Betaferon sur la durée des poussées ou sur la symptomatologie entre deux poussées et aucun effet significatif n a été observé sur la progression de la maladie dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques. Sclérose en plaques secondairement progressive : Deux essais cliniques contrôlés de Betaferon dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés sur un total de 1657 patients, dont le score EDSS initial était compris entre 3 et 6,5 (patients capables de marcher). Les cas de maladie discrète et les patients incapables de marcher ont été exclus des études. Les deux études ont donné des résultats divergents concernant le critère principal de jugement (c est à dire le temps de progression confirmée de la maladie ou délai de progression vers le handicap). L une des deux études a montré un retard statistiquement significatif de la progression de la maladie chez les patients traités par Betaferon (risque relatif = 0,69, intervalle de confiance à 95% : 0,55 0,86, p = 0,0010, soit une diminution de 31% du risque sous Betaferon) et du délai jusqu au confinement au fauteuil roulant (risque relatif = 0,61, intervalle de confiance à 95% : 0,44 0,85, p = 0,0036, soit une diminution de 39% du risque sous Betaferon). Cet effet s est maintenu pendant la période d observation allant jusqu à 33 mois. L effet du traitement a été observé à tous les niveaux de handicap étudiés et quelle que soit l activité des poussées. La seconde étude de Betaferon dans le traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques n a pas mis en évidence de délai sur la progression de la maladie. Il est toutefois évident que la maladie des patients inclus dans cette étude était moins active que celle des patients de la précédente étude. Les méta-analyses rétrospectives regroupant les résultats des deux études font apparaître un effet global statistiquement significatif du traitement (p = 0,0076 ; Betaferon 8 millions d UI versus l ensemble des patients sous placebo). Des analyses rétrospectives de sous-groupes ont montré que le traitement produit plus vraisemblablement un effet sur la progression de la maladie lorsque celle-ci est active avant le début du traitement (risque relatif = 0,72, intervalle de confiance à 95% : 0,59 0,88, p = 0,0011, soit une diminution de 28% du risque par Betaferon chez des patients présentant des poussées ou une aggravation prononcée du score EDSS; Betaferon 8 millions d UI versus l ensemble des patients sous placebo). Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont également montré que la présence de poussées ou d une détérioration prononcée du score EDSS (> 1 point ou > 0,5 point pour un score 6 au cours des 2 dernières années) permettait d identifier les patients dont la maladie était active. Dans les deux études du traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques, Betaferon a entraîné une diminution de la fréquence (30%) des poussées, mais n a pas démontré d effet sur la durée des poussées. Evénement unique démyélinisant évocateur d une sclérose en plaques : Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients ayant présenté un événement clinique isolé avec des résultats d IRM évocateurs d une sclérose en plaques (au moins deux lésions cliniquement silencieuses sur l IRM en T2). Cet essai a inclus des patients présentant un début de SEP monofocal ou multifocal (c est-à-dire des patients présentant respectivement une seule lésion ou au moins deux lésions cliniquement confirmée(s) du système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. Cette étude comportait deux phases : une phase contrôlée contre placebo puis une phase de suivi prospective. La phase versus placebo s est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu à ce que le patient développe une sclérose en plaques cliniquement définie. À l issue de la phase contrôlée contre placebo, les patients intégraient une phase de suivi prospective sous Betaferon. Celle-ci visait à évaluer les effets du traitement immédiat par Betaferon par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe Betaferon («groupe de traitement 13\n14 immédiat») à ceux randomisés dans le groupe placebo («groupe de traitement différé»). L aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement affecté. Tableau 3 : Résultats des critères primaires d efficacité de l étude BENEFIT et son suivi à 5 ans Résultats de l année 2 Phase contrôlée contre placebo Résultats de l année 3 Suivi en ouvert Résultats de l année 5 Suivi en ouvert Betaferon 250 mcg n=292 Placebo n=176 Traitement immédiat par Betaferon 250 mcg Traitement différé par Betaferon 250 mcg Traitement immédiat par Betaferon 250 mcg Traitement différé par Betaferon 250 mcg n=292 n=176 n=292 n=176 Nombre de patients ayant été au terme de la phase d étude 271 (93%) 166 (94%) 249 (85%) 143 (81%) 235 (80%) 123 (70%) Variables d efficacité primaires Délai avant SEPCD Estimations Kaplan- Meier 28% 45% 37% 51% 46% 57% Réduction du risque 47% vs placebo 41% vs le traitement différé par Betaferon 37% vs le traitement différé par Betaferon Risque relatif avec intervalle de confiance à 95% Test du log-rank RR = 0,53 [0,39 0,73] p < 0,0001 Betaferon a prolongé le délai avant SEPCD de 363 jours, le faisant passer de 255 jours dans le groupe sous placebo à 618 jours dans le groupe sous Betaferon (sur la base du 25 e percentile) RR = 0,59 [0,42 0,83] p = 0,0011 RR = 0,63 [0,48 0,83] p = 0,0027 Délai avant SEP répondant aux critères de McDonald Estimations Kaplan- Meier Réduction du risque 69% 85% Non applicable (n est pas un critère d évaluation primaire) 43% vs placebo Non applicable (n est pas un critère d évaluation primaire) Risque relatif avec intervalle de confiance à 95% RR = 0,57 [0,46 0,71] 14\n15 Test du log-rank p < 0,00001 Délai avant progression confirmée du score EDSS Estimations Kaplan- Meier Réduction du risque Non applicable (n est pas un critère d évaluation primaire) 16% 24% 25% 29% 40% vs le traitement différé par Betaferon 24% vs le traitement différé par Betaferon Risque relatif avec intervalle de confiance à 95% Test du log-rank RR = 0,60 [0,39 0,92] p = 0,022 RR = 0,76 [0,52 1,11] p = 0,177 Lors de la phase versus placebo, Betaferon a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l évolution vers une SEPCD (Tableau 3). L effet du médicament a également été démontré par l allongement du délai avant progression vers une sclérose en plaques selon les critères de McDonald (Tableau 3). Les analyses des sous-groupes selon les données initiales ont montré une efficacité sur l évolution vers une SEPCD dans tous les sous-groupes évalués. Le risque d évolution en SEP cliniquement définie dans les deux années était plus élevé chez les patients ayant présenté un début monofocal avec au moins 9 lésions en T2 ou rehaussement Gd à l IRM cérébrale à l inclusion. Chez les patients ayant présenté un début multifocal, le risque de SEP cliniquement définie était indépendant des résultats de l IRM à l inclusion. Ces patients étaient considérés comme présentant un risque élevé de SEP cliniquement définie en raison de la dissémination de leur maladie, mise en évidence par les résultats cliniques.il n existe à l heure actuelle aucune définition établie d un «patient à risque élevé», bien qu une approche plus conservatrice soit d accepter au moins 9 lésions T2 hyperintenses sur l IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 1 mois après l IRM initiale. Dans tous les cas, un traitement doit être envisagé pour les patients considérés comme étant à haut risque. Le traitement par Betaferon a été bien accepté, comme le montre le taux élevé de patients ayant terminé l étude (93 % dans le groupe traité par Betaferon). Afin d améliorer la tolérance au Betaferon, une augmentation progressive de dose a été réalisée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement. En outre, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients pendant l'étude. Lors de la phase de suivi en ouvert de l étude, l effet du traitement sur la SEPCD était toujours manifeste au bout de 3 et 5 ans (Tableau 3), même si la majorité des patients du groupe placebo a été traitée par Betaferon au moins à partir de la deuxième année. La progression du score EDSS (augmentation confirmée du score EDSS d au moins un point par rapport à l inclusion) a été inférieure dans le groupe sous traitement immédiat (Tableau 3, effet significatif au bout de 3 ans, pas d effet significatif à 5 ans). La majorité des patients des deux groupes de traitement n a connu aucune progression du handicap sur la période de 5 ans. Les effets bénéfiques sur ce critère d évaluation n ont pas pu être mis en évidence de façon nette pour le traitement «immédiat». Aucun bénéfice, imputable au traitement immédiat par le Betaferon, en terme de qualité de vie (mesurée d après l indice d évaluation fonctionnelle FAMS Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index) n a été observé. 15\n16 SEP rémittente-récurrente, SEP secondairement progressive et événement clinique démyélinisant unique évocateur d une SEP : Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, l imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré l efficacité de Betaferon pour réduire l activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et lésions tissulaires permanentes). Dans l état actuel des connaissances, la relation entre l activité sur la sclérose en plaques, mesurée par IRM, et l évolution clinique de la maladie n est pas entièrement élucidée. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Les concentrations sériques ont été mesurées chez des patients et des volontaires au moyen d une méthode biologique incomplètement spécifique. Des pics sériques d environ 40 UI/ml ont été trouvés 1 à 8 heures après injection sous-cutanée de 500 microgrammes d interféron -1b (16,0 millions d UI). A partir de différentes études, les valeurs maximales moyennes des clairances et demi-vies sériques ont été estimées à respectivement 30 ml min -1 kg -1 et 5 heures. L injection tous les 2 jours de Betaferon n augmente pas les taux sériques, et les paramètres pharmacocinétique ne sont pas modifiés pendant le traitement. La biodisponibilité absolue de l interféron -1b administré par voie sous-cutanée est d environ 50 %. 5.3 Données de sécurité préclinique Il n y a pas eu d étude de toxicité aiguë. Dans la mesure où les rongeurs ne réagissent pas à l interféron humain, les études de toxicité en administration réitérée ont été menées chez le singe Rhésus. Des hyperthermies transitoires ont été observées, ainsi qu une élévation significative du taux de lymphocytes et une baisse significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles. Il n y a pas eu d étude de toxicité à long terme. Les études de reproduction chez le singe Rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d avortements spontanés, aboutissant à une mortalité prénatale. Aucune malformation n a été observée chez les animaux survivants. Aucune étude spécifique de fertilité n a été menée. Chez le singe Rhésus femelle, Betaferon n entraîne pas de modification du cycle œstral. L expérience acquise avec les autres interférons suggère que la fertilité mâle et femelle peut être altérée. La seule étude des effets génotoxiques (Test d Ames) n a pas montré d effet mutagène. Aucune étude de carcinogenèse n a été réalisée. Un essai de transformation cellulaire in vitro n a pas montré de potentiel tumorigène. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Flacon (poudre pour solution injectable) : Albumine humaine Mannitol Solvant (solution de chlorure de sodium 5,4 mg/ml (0,54% p/v)) : Chlorure de sodium Eau pour préparation injectable. 6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d autres médicaments à l exception du solvant fourni, mentionné dans la rubrique\n17 6.3 Durée de conservation 2 ans. Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, le produit s est montré stable, pendant 3 heures à 2-8 C. 6.4 Précautions particulières de conservation Conserver à une température ne dépassant pas 25 C. Ne pas congeler. Pour connaître les conditions de stabilité du médicament reconstitué, voir rubrique Nature et contenu de l emballage extérieur Flacon (poudre pour solution injectable) : Flacon de verre de type I, de 3 ml, muni d un bouchon chlorobutylé de type I et d une capsule de scellage en aluminium. Solvant (chlorure de sodium 5,4 mg/ml (0,54%)) : Seringue préremplie (de verre de type I, de 1,2 ml) contenant 1,2 ml de solvant. Taille des conditionnements : - 5 flacons de poudre et 5 seringues préremplies de solvant - ou 15 flacons de poudre et 15 seringues préremplies de solvant. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d élimination et manipulation Reconstitution : Pour reconstituer le lyophilisat d interféron beta-1b, utiliser la seringue préremplie de solvant fournie et une aiguille, injecter les 1,2 ml de solvant (solution de chlorure de sodium à 5,4 mg/ml (0,54% p/v)) dans le flacon de Betaferon. Laisser dissoudre complètement le produit sans agiter le flacon. Après reconstitution, aspirer 1,0 ml du flacon dans la seringue pour administrer 250 microgrammes de Betaferon. Inspection avant utilisation Avant utilisation, examiner le produit reconstitué à l œil nu. Le produit reconstitué est incolore ou jaune pâle et légèrement opalescent, voire opalescent. En cas de coloration anormale ou de présence de particules, ne pas l utiliser. Elimination Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BAYER PHARMA AG D Berlin Allemagne 17\n18 8. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/95/003/003 EU/1/95/003/ DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de première autorisation : 30 novembre 1995 Date de dernier renouvellement : 31 janvier DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l Agence européenne du médicament 18\n19 1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT Betaferon 250 microgrammes/ml, poudre et solvant pour solution injectable. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Interféron -1b recombinant 250 microgrammes (8,0 millions d UI) par ml de solution reconstituée. Un flacon de Betaferon contient 300 microgrammes d interféron -1b recombinant (9,6 millions d UI). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. Poudre stérile de couleur blanche à blanc cassé. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Betaferon est indiqué dans le traitement Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d un processus inflammatoire actif, s il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique 5.1). Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années. Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées. 4.2 Posologie et mode d administration Le traitement par Betaferon doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie. Adultes : La dose de Betaferon recommandée est de 250 microgrammes (8,0 millions d UI) contenus dans 1 ml de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours (voir rubrique 6.6). Enfants et adolescents : Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n a été réalisée chez l enfant ou l adolescent. Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité de Betaferon chez l adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par 8,0 millions d UI, en sous-cutanée un jour sur deux, est comparable à celui observé chez l adulte. Il n existe pas d information chez l enfant de moins de 12 ans,et, par conséquent, Betaferon ne doit pas être utilisé dans cette population. produit par génie génétique à partir d une souche d Escherichia coli. 19\n20 Il est généralement recommandé de pratiquer une augmentation progressive de dose au début du traitement. La dose initiale est de 62,5 microgrammes (0,25 ml) en injection sous-cutanée tous les deux jours ; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu à 250 microgrammes (1,0 ml) administrés tous les deux jours (voir tableau A). La période d augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d événement indésirable significatif. Pour obtenir une efficacité satisfaisante une dose de 250 microgrammes (1,0 ml) tous les deux jours devra être atteinte. Un coffret d initiation au traitement composé de 4 sets de 3 injections est disponible pour couvrir la période d augmentation progressive des doses. Ce coffret répond aux besoins du patient pour les 12 premières injections. Chaque set de 3 injections porte une couleur différente (voir rubrique 6.5). Tableau A : Schéma d augmentation progressive de dose * Jour de traitement Dose Volume 1, 3, 5 62,5 microgrammes 0,25 ml 7, 9, microgrammes 0,5 ml 13, 15, ,5 microgrammes 0,75 ml 19, 21, 23 et les jours suivants 250 microgrammes 1,0 ml * La période d augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d événement indésirable significatif. La dose optimale n a pas été clairement déterminée. En l état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités (voir rubrique 5.1). On dispose de données de suivi dans les conditions d un essai clinique contrôlé pour une période maximale de 5 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittenterécurrente et pour une période maximale de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. Pour la forme rémittente-récurrente, l efficacité de Betaferon a été démontrée sur les 2 premières années. Les données disponibles au cours des 3 années suivantes sont en faveur d un maintien de l efficacité de Betaferon sur l ensemble de cette période. Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur d une sclérose en plaques, la conversion en une sclérose en plaques cliniquement définie a été significativement retardée sur une période de cinq ans. Le traitement n est pas recommandé en cas de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente avec moins de 2 poussées dans les 2 années précédentes ou de forme secondairement progressive ne s étant pas avérée évolutive au cours des 2 dernières années. Il convient d arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS pendant 6 mois, recours à au moins 3 cures de corticoïdes ou d ACTH en un an de traitement par Betaferon. 4.3 Contre-indications - Initiation du traitement au cours de la grossesse (voir rubrique 4.6 «Grossesse et allaitement»). - Patient ayant des antécédents d hypersensibilité à l interféron naturel ou recombinant, à l albumine humaine, ou à l un des excipients. - Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir rubriques 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d emploi» et 4.8 «Effets indésirables»). - Décompensation d une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8). 20


Librairie Mollat Bordeaux - Une histoire de fous : le roman noir de l'affaire Clearstream\nPage générée le : 22/01/2019 12:21:26\nUne histoire de fous : le roman noir de l'affaire Clearstream\nS'appuyant sur des documents originaux et les témoignages des protagonistes de l'histoire, l'auteur retrace aussi fidèlement que possible l'affaire Clearstream qui révéla au grand jour la rivalité politique opposant Nicolas Sarkozy à Dominique de Villepin. ©Electre 2018\nUn président de la République en fin de mandat, un Premier ministre, quelques ministres dont celui de l'Intérieur, des hommes d'affaires, des membres des services secrets, des policiers, des mafieux, des chanteuses, une pincée de journalistes. Ajoutez-y le vice-président d'EADS, géant mondial de l'aéronautique, un ancien trader déchu, c'est le cocktail explosif de l'affaire Clearstream avec son chimérique réseau de corruption. Fondé sur une enquête rigoureuse, étayé par de très nombreux documents originaux, méconnus ou inédits, complétés par les témoignages des protagonistes de cette stupéfiante histoire, ce livre présente aussi fidèlement que possible l'affaire dite Clearstream. Ce thriller politique, où s'affrontent Dominique de Villepin et Nicolas Sarkozy, explore toutes les facettes d'une extraordinaire comédie du pouvoir, met en scène des personnages extravagants et démonte les rouages d'une véritable Histoire de fous.\nISBN : 2-02-098119-X\nEAN13 : 9782020981194


Bouwberoepen | Page 100 | Portaal van duurzaam bouwen\nLees verder over NBN D 11-100 : Chauffage central, ventilation et conditionnement d'air - Essais de réception des installations à basse et haute pression à eau et à vapeur - Succession des essais.\nLees verder over NBN D 11-001 : Chauffage central, ventilation et conditionnement d'air - Essais de réception des installations - Conditions générales.\nProduction d'eau chaude sanitaire. (Questions et réponses).\nL'installation de chauffage d'une maison unifamiliale est dotée d'une chaudière en acier avec un ballon de préparation d'eau chaude sanitaire d'une capacité de 74 litres. En période hivernale, la chaudière présenté régulièrement des difficultés de production d'eau chaude lorsque plusieurs bains sont pris l'un a la suite de l'autre. A quoi faut-il attribuer ce désagrément et comment peut-on y remédier ?\nLees verder over Production d'eau chaude sanitaire. (Questions et réponses).\nLees verder over NBN L 13-004 : Eclairage des salles de sports.\nLees verder over Ventilation naturelle des maisons individuelles.\nLees verder over NBN L 01-001 : Vocabulaire photométrique - Notions - Grandeurs - Unités.\nLees verder over L'économie d'énergie dans les habitations. Caractéristiques des bâtiments importantes pour la consommation d'énergie.\nLees verder over L'économie d'énergie dans les habitations. Ventilation et infiltration.\nLees verder over L'économie d'énergie dans les habitations. Isolation thermique des habitations.\nLees verder over L'économie d'énergie dans les habitations. Aperçu de la consommation d'énergie dans le logement.\nLees verder over L'économie d'énergie dans les habitations. Aspects thermiques de la fenêtre.\nL'économie d'énergie dans les habitations. Confort thermique dans le logement.\nQu'entend-on par confort thermique. Comment l'homme dégage de la chaleur vers son environnement. Exigences générales de confort et mesure du confort thermique général. Influences complémentaires relatives au confort.\nLees verder over L'économie d'énergie dans les habitations. Confort thermique dans le logement.\nLees verder over L'économie d'énergie dans les habitations. L'influence des occupants sur la consommation d'énergie.\nLees verder over L'économie d'énergie dans les habitations. Le climat extérieur.\nNBN D 06-004 : Chaudières de chauffage central à combustibles liquides.\nLees verder over NBN D 06-004 : Chaudières de chauffage central à combustibles liquides.\nNBN D 06-003 : Chaudière de chauffage central à combustibles gazeux à brûleur à air souffle.\nLees verder over NBN D 06-003 : Chaudière de chauffage central à combustibles gazeux à brûleur à air souffle.\nNBN D 10-002 : Unités de ventilation tempérée à combustion directe utilisant les combustibles gazeux.\nLees verder over NBN D 10-002 : Unités de ventilation tempérée à combustion directe utilisant les combustibles gazeux.\nNBN D 06-001 : Chaudières de chauffage central - Conditions générales applicables à toutes les chaudières.\nLees verder over NBN D 06-001 : Chaudières de chauffage central - Conditions générales applicables à toutes les chaudières.\nLees verder over NBN D 18-001 : Gicleurs sans retour pour brûleurs à huile combustible.


Montberon. Bellevue en scène : bientôt la 7e édition - ladepeche.fr\nMontberon. Bellevue en scène : bientôt la 7e édition\nLe festival de théâtre amateur reprend du service au mois d'octobre.\nThéâtre, Haute-Garonne, Montberon\nPublié le 14/08/2015 à 03:48 , mis à jour à 08:33\nLe festival de théâtre amateur «Bellevue en scène» aura lieu pour sa septième édition du 2 au 4 octobre prochain. L'équipe de l'association du D.I.A.M. a auditionné plus de 60 troupes depuis le mois de février et a retenu 20 troupes de théâtre amateur.\nPendant trois jours, les festivaliers enchaîneront pièces de théâtre, spectacles divers et animations. Les genres théâtraux se mêleront et s'entremêleront pour rendre ce festival éclectique et accessible à tous.\nDes animations, des stands, un concours de dessins pour les enfants afin de réaliser l'affiche de Bellevue-en-Scène 2016, des lectures issues du stage animé par François Fehner (de l'AGIT), etc... compléteront les représentations.\nCôté nouveautés 2015, le public pourra découvrir de nouveaux décorateurs très prometteurs Carlota et Terrence, une dégustation de vins de Fronton et quelques petites surprises non dévoilées…\nCette nouvelle édition bénéficie toujours du soutien de la municipalité, des élus de l'intercommunalité des communes des Coteaux de Bellevue, du Conseil Général, du Conseil Régional, de la FNCTA, et de nombreux partenaires locaux.\nBilletterie : pièces à l'unité 6€ et 5€\nRéservez sur le site : http ://diam.billetterie.webgazelle.net/\nRenseignements à la mairie de Montberon à partir du 17 août\nContact organisateurs/Réservations : 05 61 74 66 04/mail : diam31140@yahoo.fr\nMontberon /Centre villeNotre agence a le plaisir de vous présenter cette ma[...]\n2 Théâtre. Mazamet. Les élèves jouent enfin Molière à l’Apollo\n3 Théâtre. Théâtre : Panique au restaurant à Tarbes\n5 Théâtre. Les Cabannes : le Ruban bleu déroule l’histoire du pastel au théâtre du Colombier


Le DGEQ veut tenir une vaste étude sur le vote par internet | Martin Croteau | Politique québécoise\n> Le DGEQ veut tenir une vaste étude sur le vote par internet\nLe Directeur général des élections du Québec (DGEQ), Pierre Reid.\n(Québec) Le Directeur général des élections (DGEQ) veut lancer une vaste étude sur le vote par internet. Il a demandé au gouvernement Couillard de lui donner un mandat formel en ce sens, mardi.\nLors d'un passage en commission parlementaire, Pierre Reid a appelé l'Assemblée nationale à une vaste réflexion sur la possibilité d'autoriser le vote en ligne.\n«Je l'entends sur le terrain quand je rencontre les gens, a expliqué M. Reid en entrevue. (...) Je sens que des gens sont d'avis que ça pourrait augmenter la participation. D'autres disent que ça pourrait faciliter l'exercice du droit de vote.»\nL'organisation de scrutins électroniques est cependant complexe, a-t-il convenu. Il faut mesurer les coûts d'implantation de la technologie et anticiper les bénéfices qui en découleront, notamment sur le taux de participation.\nIl faut également rassurer les citoyens quant à la transparence et la sécurité des scrutins électroniques, poursuit le DGEQ. Surtout dans un contexte où les dernières élections américaines et françaises ont été marquées par des allégations de tentatives d'ingérence.\nLe passage à cette formule nécessite donc un important «choix de société», selon M. Reid.\n«Il y a plusieurs questions qui se posent, a-t-il dit. Effectivement, les technologies évoluent. Est-ce qu'on y arrivera un jour? Probablement. C'est pour ça qu'il faut regarder les coûts et les bénéfices et mesurer l'acceptabilité sociale.»\nLe vote par internet n'a jamais été utilisé dans une élection au Québec. La technologie a été testée dans quelques villes dans d'autres provinces, ainsi qu'à l'Île-du-Prince-Édouard lorsque son gouvernement a tenu un référendum sur une réforme du mode de scrutin.\nLa pratique est un peu plus répandue dans d'autres pays, notamment la Suisse, note M. Reid.


Publié le 06-07-18 à 22h54 - Mis à jour le 06-07-18 à 23h07\nSky Sports souligne surtout le rôle déterminant de Kevin De Bruyne dans cette rencontre. " La terrible frappe de De Bruyne a permis à la Belgique de s'octroyer une place en demi-finale de la Coupe", souligne le site du média britannique. Malgré le bon finish brésilien, les Diables, " avec Hazard en pointe et une performance fantastique de Thibaut Courtois, on tenu bon pour rejoindre le carré final."\nMême son de cloche pour le Guardian, qui titre sur la performance de De Bruyne et d'une " Belgique brillante". " La Belgique a eu de la chance", commente le média anglais, " mais les ricochets dans le rectangle ne leur ont pas été favorables".\n11 millions de supporters des Diables? Non, 727 millions!


Stonesoft annonce StoneGate 5.0 - Global Security Mag Online\nStonesoft annonce StoneGate 5.0\nStonesoft présente StoneGate Management Center 5.0 et l’appliance StoneGate Firewall 5.0.\nLa StoneGate Management Center 5.0 s’est vue enrichie de nouvelles fonctionnalités conçues pour supporter la charge de travail des MSSP et offrir à leurs clients une visibilité sur leurs environnements hébergés. Le portail Web, partie intégrante de la Stonegate Management Center, permet d’accéder via le « cloud » à des ressources définies.\nLes MSSP ont notamment accès aux reports, aux logs et aux données de la configuration. L’accès à ces informations peut également se faire via des appareils mobiles, sans aucune installation logicielle nécessaire.\nFonctionnalités de sécurité comprises dans la StoneGate Management Center 5.0 :\nLe concept du Domaine supérieur permet aux administrateurs de séparer les environnements clients. L’administrateur peut alors avoir plusieurs domaines ouverts en même temps dans plusieurs fenêtres, en vérifier les statuts, les alertes et appliquer des configurations à partir du même domaine.\nLe nouveau portail web délivre aux clients des MSSP l’accès, en lecture seule, aux politiques, aux logs et aux reports. L’accès à la GUI est donc allégé et peut également se faire via un appareil mobile.\nLes nouvelles fonctionnalités de Surveillance tierces permettent aux administrateurs de surveiller les statuts et de recevoir les logs provenant d’appareils tiers.\nAvec la résolution géographique d’adresses IP, l’administrateur sait désormais d’où les proviennent attaques. Par ailleurs, le nouveau StoneGate Messenger permet aux administrateurs de dialoguer afin de, par exemple, communiquer à propos d’interruption de service à venir.\nStoneGate Management Center 5.0 et le Firewall/VPN 5.0 sont disponibles..\nL’appliance StoneGate IPS 5.0 sera disponible en juin 2009..


Cybercriminalité : CA Technologies dévoile ses tendances pour 2016\n1384 vues Pas encore de commentaire, soyez le premier.\nEn prévision de la 25e édition de la RSA Conférence sur la sécurité numérique qui débute aujourd’hui à San Francisco, CA Technologies, société éditrice de logiciels, a dévoilé les tendances de la cybersécurité attendues en 2016. Etat des lieux.\nDe nouvelles failles avec le Cloud\nAlors que l’année dernière a été particulièrement agitée - on peut estimer qu’en France, les pertes financières subies par les entreprises ont représenté 3,7 millions d’euros - 2016 ne devrait pas être épargnée selon CA Technologies.\nTout d’abord, les cyberattaques de type « Advanced Persistent Threats » (APT) devraient être plus nombreuses. En cause, l’utilisation frauduleuse de comptes dits « à privilèges ».\nEn outre, avec le développement de solutions comme le Cloud notamment, de nouvelles failles de sécurité devraient apparaître au sein des entreprises aux quatre coins de la planète. Autant d’opportunités pour les cybercriminels.\nUne surveillance accrue avec l’IoT\nA l’heure actuelle, les principales cyberattaques proviennent de l’intérieur des entreprises, par la faute d’employés animés de mauvaises intentions ou simplement maladroits. Ces attaques peuvent être le fait aussi de partenaires disposant d’accès valables.\nComme le signale le site l’Info Expoprotection, la seule parade se nomme alors l’« Identity Access Management » (IAM), c’est-à-dire la gestion des identités. Bien entendu, la mise en œuvre de l’IAM est assez aisée au sein de petites structures. Mais, elle peut vite apparaître problématique et critique dans le cadre des grandes entreprises.\nEnfin, parmi ces menaces identifiées par CA Technologies, on peut évoquer l’Internet of Things (IoT), ou Internet des Objets (IdO). Les nouvelles pratiques qui accompagnent ce mouvement nécessitent de la part des entreprises une vigilance accrue pour gérer les identités.\nCyber-risques : les entreprises européennes ne veulent pas d'assurance\nCybercriminalité : ce que réserve 2016


Partie 1 : Gérer son temps en lisant ?! - Inédit du Nord\nJan 29, 2021 - Par Marina Dubois\nPartie 1 : Gérer son temps en lisant ?!\nJ’adore lire, j’ai déjà lu presque trois livres depuis les « vacances » de Noël. Bon. Tu vas me dire que tu en as déjà lu plus ou peut-être moins ? Moi je suis fière de réussir à lire malgré mon horaire d’entrepreneure. Lire pour moi est super important, car j'adore ça. Je varie les livres entre histoires et développement personel.\nLe dernier livre que je lis est : Cesse de t’excuser mon amie de Rachel Hollis. En le lisant, je me rends compte que je procrastine encore beaucoup… En fait, dès que je ne suis pas en mode travail pour mon entreprise je n’ai plus de motivation… Mes journées de congé se résument à vedger quand mon chum ne me motive pas à faire quelque chose. Ah ! Ah ! OK, je lis et depuis quelques jours je me mets sur mes articles, mais sinon je le répète souvent : je passe beaucoup trop de temps sur mon téléphone.\nMon téléphone et moi c’est malsain\nPour mon entreprise, je suis dessus mon téléphone 90 % de mon temps. Répondre aux questions sur Instagram qui arrivent à n’importe quelle heure dans la journée, mêmes choses pour mes courriels et surtout regarder mes ventes haha ! Puis après même s’il n’y a rien je regarde et fouille sur téléphone au moins 100 fois par jour pour voir si un miracle, un truc de fou c'est manifesté… C’est très malsain. Mais je suis aussi accro à la performance. Aujourd’hui, il n’y a pas eu assez de story c’est pour ça qu’on n’a pas assez vendu, je n’étais pas assez présente dans mon entreprise, etc., etc.\nCe que j’ai retenu dans mon livre pour l’instant est que chaque minute que tu procrastines tu ne bâtis pas ton rêve ou ta vie idéale. Très vrai ! J’ai tellement de projets que je mets de côté et me dit quand j’aurais le temps, mais en y pensant vraiment j’ai le temps, mais je l’utilise sur des trucs…. Pas important ou en regardant beaucoup trop mon téléphone à fouiller et ne rien trouver. Bref, ça fait réfléchir et j’ai bien aimé ce passage.\nMais là, ce que je reproche au livre un peu est que je voulais le lire pour me redonner confiance et cesser de m’excuser et de me sentir mal envers moi-même, mais le passage auquel je suis rendu me fait l’effet contraire.\nJe suis d’accord que rien n’arrive si on ne fait rien, mais quand j’ai lu ce passage j’avais l’impression d’être une « mauvaise » personne qui ne se prend pas en main.\nBien manger, boire beaucoup d’eau, bouger 30 minutes par jour, prendre du temps pour soi, faire un journal de gratitude, faire de tes espaces un espace sain et rangé.\nLà, je me sens mal avec moi-même, car je fais « presque » juste travailler et vedger haha ! c’est quoi cette liste qui me met la pression ? J’ai peut-être mal lu le livre haha ! Toi tu te sens comment, tu fais tout ce que je viens de nommer un peu plus haut ?\nJe vais y aller point par point dans un prochain article et même deux, car j’en ai beaucoup à dire sur ma situation. Analysons ahah ! Ne te gênes pas d’écrire un commentaire ou un message en privé sur comment tu vois cela aussi !\nEn attendant, voici le livre si tu veux le lire, je ne l’ai pas fini, mais il est bien intéressant.\nMon lien d'affilier avec les libraires : https://www.leslibraires.ca/livres/cesse-de-t-excuser-mon-amie-rachel-hollis-9782924973196.html?u=63373


Paint shop pro x serial number Logiciel telecharger video youtube gratuit en ligne Xperia pc companion latest version Logiciel equalizer audio pour pc gratuit Montage enregistrement audio en ligne\nComment faire un montage vidéo avec photos, musique et ... WavePad - Montage audio Enregistrez de la musique, ajoutez des effets, séparez des fichiers, ajoutez des fondus. Avec WavePad, vous avez tous les outils de montage dont vous avez besoin. Télécharger pour Windows | Télécharger pour Mac | iOS et sur Android En savoir plus sur le logiciel de montage audio\nTélécharger - Logiciel Montage photo gratuit - Windows ... Photo Bonny est un logiciel de montage de photo destiné au grand public. L’utilisateur peut décorer ses photos et ajouter une touche d’humour avec les outils fournis par le logiciel, et Télécharger Montage photo video musique gratuit ... Zs4 est un outil de montage et de compositing permettant de combiner une variété de médias différents photos vidéos et audio. Il est possible d’ajuster le volume d’une prise de son de faire pivoter une photo ou encore de réaliser un chroma key sur une vidéo en vue d’une incrustation , zs4 est un outil étonnamment puissant puisqu’il n’est absolument pas limité en nombre de Montage photo+musique [Résolu] - Comment Ça Marche pour l'anniversaire de ma mère , je voudrait faire un montage avec des photos et de la musique. Comme une sorte de film ou je pourrai mettre des commentaires et des dessins sur les photos avec une musique de fond Y a t il un logiciel libre de préférence qui me permettrait de faire ca ? Merci par avance Marianne . Afficher la suite . Posez votre question . A voir également: Montage photo\n3 excellents logiciels gratuit pour créer un montage photo avec de la musique . Microsoft Photorécit. Créez des diaporamas à partir de vos photos numériques. En un seul clic, vous pouvez retoucher, rogner ou faire pivoter vos images. 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Il possède une Il existe en version gratuite avec de la publicité. Comment faire un montage photo avec musique gratuit ? SmartSHOW 3D. 10K subscribers. Subscribe · Comment faire un montage photo avec musique en 5 27 janv. 2017 Vous pourrez grâce aux manipulations que je vous montre, faire un diaporama vidéo qui mélange des vidéos et des photos. J'ai fais une vidéo 3 logiciels gratuit pour créer un montage photo avec musique 3 excellents logiciels gratuit pour créer un montage photo avec de la musique . Microsoft Photorécit. Créez des diaporamas à partir de vos photos numériques. En un seul clic, vous pouvez retoucher, rogner ou faire pivoter vos images. 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Lorsque vous montez des fichiers audio,, vous pouvez couper, copier et coller des parties d'enregistrements, puis vous pouvez ajouter des effets PC Astuces - Utiliser le logiciel de montage vidéo de ... Utiliser le logiciel de montage vidéo de Windows 10 A l'intérieur de l'application Photos intégrée à Windows 10, Microsoft a caché un logiciel de montage vidéo qui fonctionne un peu comme l'ancien Windows Movie Maker. Vous pouvez l'utiliser pour couper des vidéos ou votre créer vos propres films ainsi que des présentations sonorisées et animées sympathiques pour mettre en valeur\nGoogle chrome for macbook pro Enregistrer mot de passe facebook android\nFarming simulator 19 pc crack fr Quest ce qui va remplacer flash player\nFarming simulator 16 android mod Faire le tri parmi ses amis


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La version SCH est une machine destinée à l'élimination des souches isolées dans les bois ou les parcs tandis que le modèle SCH GT constitue la solution idéale pour le broyage des souches en ligne comme dans les peupleraies ou les champs d'eucalyptus.\nbroyeur de pierres fabrication de marteau en iran. tu les type de broyeur quartz fabricant usine de concassage en Inde plantes concassage en chine comment cela fonctionne marteau concasseur de roche broyeur Obtenez le prixget price. broyeur de pierres à vendre en iran Matériel Kefid.Broyeur pour l'industrie alimentaire, Pulvériseur pour l,Trouvez facilement votre broyeur pour l'industrie alimentaire parmi les 48 références des plus grandes marques (Fritsch GmbH, IKA, NEUHAUS NEOTEC,) sur DirectIndustry, le spécialiste de l’industrie pour vos achats professionnels.\nbroyeur conique Sable Concassage machine à vis de ciment Concasseur Jakarta minière combien pour broyeur d'or concasseur de roche caractéristiques des produits de concasseur à rouleaux concasseur machoires doccasion concasseur mobile machine Indonésie france probleme electrique au charbon d'alimentation concasseur a rouleaux aubema mobilepakistan broyeur de pierres machine concasseur,broyeur de pierres dans punjab pakistan fmradio . pierre de concassage taille du lotConcasseur,broyeur . petite machine de broyeur de pierres broyeur de pierres processus ont pour le béton dans punjab pakistan concasseurs de pierre à chaux de prix pakistan concasseur de pierre Broyeur de pierre, unité de . 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Le Marquier, pionnier français de la plancha, veut convaincre les urbains, Marketing et Vente - Entrepreneur France - Le site d'actualité des entrepreneurs français\nLe Marquier, pionnier français de la plancha, veut convaincre les urbains, Marketing et Vente\nby Entrepreneur-France Marketing 2 mois ago\nL’entreprise Le Marquier, à l’origine des premières planchas en France, a profité des étincelles du marché en 2020. Confinés au début du printemps, les Français disposant d’un jardin ou d’une terrasse ont cuisiné dehors. Résultat, la PME de Bayonne, qui fête ses 50 ans, a vu son chiffre d’affaires s’envoler de 20 % en pleine pandémie à 10,6 millions d’euros, après deux mois de fermeture. Et elle a renoué avec la rentabilité.\n« Nos volumes ont doublé en un an, c’est super, mais en même temps, cela crée des tensions dans la fabrication », indique Régis Flusin, un ancien du géant Weber, qui a racheté Le Marquier avec son associé, en 2017. Pour faire face à l’explosion de la demande, les équipes (75 salariés) travaillent en trois sur huit depuis octobre et le week-end depuis février. Les barbecues et planchas représentent 70 % de leur activité.\n« Depuis cinq ans, il y a un phénomène planchas qui tire le secteur, indique le dirigeant. C’est son système de cuisson avec un effet de caramélisation du jus de cuisson, sans contact avec une flamme, et qui permet de cuire viandes, poissons comme légumes qui séduit. »\nPour faire la différence face aux géants comme Weber ou Camping Gaz, et à la concurrence chinoise, Le Marquier met en avant son savoir-faire made in France. Tous ses produits sont certifiés Origine France Garantie. Depuis janvier, la maison propose même une garantie à vie sur ses plaques en fonte émaillée et brûleurs Inox. La fabrication est intégrée à plus de 90 % localement (émail, acier), seul l’inox vient d’Allemagne et d’Italie. Du coup, la PME n’a pas eu de difficultés d’approvisionnement de matières premières.\nPour le design, la PME a établi des partenariats avec de grands noms tricolores. Elle a ainsi fait appel en 2018 au studio Peugeot Design Lab. Un travail qui a donné naissance en 2020 aux planchas Allure. Pour conquérir les femmes, en quête d’une nourriture « saine », mais aussi les jeunes clients, Le Marquier a décidé de se lancer sur le terrain de ses rivaux asiatiques. Les MDD et les appareils sans marque représentent, selon GfK, 23 % des ventes en valeur. La PME va lancer cette année des planchas à prix accessibles pour sortir de sa niche haut de gamme (avec des modèles entre 400 à 1.500 euros).\nPartenaire du leader américain Traeger\n« Nous visons notamment la clientèle des primo accédants et les jeunes en milieu urbain, avec un modèle à gaz ou électrique à 299 euros, annonce Régis Flusin. Nous voulons faire bouger les lignes avec ce produit, sur lequel nous n’avons fait aucun compromis sur la qualité, et élargir notre marché. » De fait, 75 % des intentions d’achat porte sur une plancha électrique dans les agglomérations, à installer, par exemple, sur un balcon.\nPour optimiser ses coûts, le fabricant a mis au point avec un partenaire, un moule capable de fabriquer deux plaques émaillées au lieu d’une. Un défi technique qui lui permet de baisser ses prix. Le Marquier est aussi depuis 2019 le distributeur en France de la marque américaine Traeger, une success-story aux Etats-Unis. La société, vient de devancer son rival Weber aux Etats-Unis, grâce à l’utilisation des granules de bois (pellets). Une révolution sur le marché du barbecue.\nMarketing - 11 mois ago\nLes 5 idées à retenir de « La révolution du Non », Positionnement\nLe Covid-19 n’enraye pas la mécanique d’Alibaba en France, E-commerce\nMarketing - 10 mois ago\nRentrée à hauts risques pour les radios, Publicité\n4.19 m/s/48 %\nStores et Rideaux muscle marketing et production grâce au numérique, Numérique-Cybersécurité


Think different et just do it = croissance | Ankaa Pmo®\nAvec son business-model atypique et novateur initié il y a 14 ans, encouragé par ses clients, Ankaa Engineering® a lancé un projet de développement important il y a 3 ans.\nEt en 3 années, Ankaa Engineering® a connu une forte croissance :\nAvec une présence aujourd’hui sur :\nCes agences s’inscrivent dans le plan de développement du groupe qui prévoit d’ici à 2017 une représentation Ankaa Engineering® dans chaque grande région de France ainsi qu’au Benelux.\nLe groupe est animé par une équipe interne de professionnels disposant de 20 à 30 années d’expérience dans le consulting, la direction de système d’information ou le pilotage de projets internationaux.\nLes clients bénéficient d’un interlocuteur unique de l’expression du besoin jusqu’à la recette des projets. En effet, l’une des particularité du business model Ankaa Engineering® est qu’il n’existe pas de service commercial au sens strict du terme, avec rémunération « à la commission » des acteurs.\nL’équipe interne est constituée exclusivement de chef de projet expérimentés qui vont prendre en charge l’expression du besoin, organiser la réponse et piloter la réalisation.\nCe qui procure pour nos clients un engagement renforcé de l’atteinte de l’objectif.\nSeulement 2 ou 3 il y a 14 ans, aujourd’hui ils sont 127 consultants à être accrédités pour leur savoir faire, leur expertise.\nIls sont issus du monde freelance et composent notre équipe 100% externalisée, une autre particularité du business-model Ankaa Engineering®.\nLe processus d’identification et de qualification des talents est en permanence en cours d’évolution et sera soumis en 2015 à une importante évolution visant à perfectionner les processus de recrutement.\nNous disposons à ce jour de 4 612 cartes de visites de freelances. Cet ensemble constitue notre vivier de talents et d’experts.\nD’ici à 2017, l’équipe externalisée Ankaa Engineering® sera portée à 350 ou 400 accréditations.\nLe principe d’équipe technique 100% externalisée fournie une forte différence Ankaa Engineering® sur son marché.\nAnkaa Engineering® est la seule SSII sans informaticiens internes.\nEn domaines d’intervention couverts\nEn amont du périmètre IT, le conseil en organisation des processus Métier, le Lean Manufacturing, Lean Office, Lean IT a rejoint le catalogue des services Ankaa Engineering® il y a 3 ans pour couvrir les besoins d’amélioration de performance des métiers dans l’exercice de leur activité.\nLes besoins IT sont couvertes des phases d’étude, d’implémentation, de production, et celles de support à l’exploitation ainsi que l’accompagnement au changement et l’ingénierie pédagogique.\nLes prestations dans le périmètre de la DSI s’articulent autour des thématiques d’infrastructure et de sécurité ou intégration applicative d’ERP majeurs du marché comme SAP, MOVEX, DYNAMICS, etc\nA noter que la demande de missions AMOA sur des projets internationaux complexes évolue et tend a devenir une activité significative au sein des produits Ankaa Engineering®.\nL’absence de partenariat constructeur et éditeur, une autre particularité du business-model Ankaa Engineering®, garantie d’une totale neutralité dans le conseil et les recommandations.\nEn nature de marché\nGrâce a son business model, les marchés couverts par Ankaa Engineering® sont transversaux en terme de secteurs d’activités.\nNos clients sont des acteurs des domaines aéronautique, industrie, santé, pharmaceutique, énergie, transports, télécommunications, banques, assurances, bâtiment, travaux publics, sécurité, logistique, fabrication,…\nPME, PMI, collectivités territoriales ayant au moins 1 informaticien interne ou grands comptes internationaux sont nos clients.\nBon nombre de nos consultants sont bilingues et accompagnent des projets pluriculturels.\nL’activité est organisée autour de 98% de vente de prestations intellectuelles et la revente de produit est marginale.\nAnkaa Engineering® se démarque ainsi du statut de distributeur d’équipement matériel ou logiciel de bons nombres de ses confrères.\nConçu à la base dans une logique d’amélioration Qualité, le business model Ankaa Engineering® contourne la problématique des effectifs internes en inter-contrats qui oblige, pour raison de pression économique induite des ses salariés « payés à ne rien faire » la SSII « classique » à mobiliser l’énergie commerciale à « staffer » les consultants sur « la première mission qui passe ».\nA contrario, les interlocuteurs internes Ankaa Engineering® sont donc concentrés sur l’expression du besoin, sans arrières pensées ou objectif inavoué et abordent les projets dans une logique de constituer la « dream-team ».\nComprendre le besoin, construire la réponse, identifier les profils nécessaires au sein de notre équipe de 127 consultants accrédités, élargir l’équipe si besoin et sélectionner au sein de notre potentiel de 4 612 cartes de visites qui sont les intervenants les plus adaptés à fournir la valeur ajoutée recherchée et attendue, telle est la logique de notre relation client.\nAnkaa Engineering® enrichie un framework méthodologique interne qui est le support à une démarche permanente d’amélioration Qualité.\nA échéance 3 ans, une certification ISO 9000 viendra confirmer la pertinence des processus de travail de notre groupe.\nChaque prestation est clôturée par une grille d’évaluation Qualité soumise à l’appréciation de nos clients.\nChaque prestation donne lieu à un questionnaire Qualité adressé à nos consultants qui évaluent ainsi l’organisation et le pilotage réalisé par nos soins.\nCette double analyse nous fournit les axes d’amélioration et de perfectionnement de nos processus internes et nous permet de nous améliorer encore et toujours.\nEn moyens et outils\nDès le départ de son projet de développement Ankaa Engineering® a fait le choix de recourir, pour son système d’information interne, à une architecture hébergée dans le Cloud.\nApplication Google Apps pour la messagerie, agenda et serveur de fichier, Crm, logiciel de suivi d’incidents pour le pôle support, logiciel de suivi de compétence de l’équipe de consultants, intranet sont des outils en mode Saas, dont l’accès est simplifié par une méthode d’authentification unique (SSO).\nDans cette logique, Ankaa Engineering® met a disposition de ses clients pour chaque projet, un espace de travail collaboratif dédié qui a pour objectif de mutualiser des outils de partage et d’échange entre les ressources projet client et les équipes Ankaa Engineering® (stockage avec versioning de document, forum de discussion, todo lists, etc)\nPlus récemment Ankaa Engineering® a sélectionné une outils pour l’animation de ses webinaires.\nWebinaires à thème, autour des enjeux organisationnels ou techniques de l’entreprise, dont l’objectif est l’étude de cas ou la vulgarisation de solutions dans un contexte de veille technologique. Prochainement, une page de notre site sera dédiée à ce catalogue de contenu.\nSur un marché économiquement tendu, le business model atypique Ankaa Engineering® interpelle et intéresse.\nMerci à nos clients d’hier et ceux d’aujourd’hui de nous permettre d’avancer, de progresser et de nous améliorer.\nProject Manager surbooké ? L’amélioration continue : Kaizen


La Roche-sur-Yon progresse au baromètre APF de l'accessibilité - La Frap\nAccueil / Podcasts / La Roche-sur-Yon progresse au baromètre APF de l’accessibilité\nLa Roche-sur-Yon progresse au baromètre APF de l’accessibilité\n#la roche sur yon\nLe dernier baromètre de l’accessibilité L’Express / APF vient de paraître. La Roche/yon y figure à la 51e place avec une moyenne de 11,3/20. C’est mieux que l’an dernier : le chef-lieu de la Vendée progresse de 39 places.\nThierry Crépeau, le président de l’APF Vendée, décrypte pour Graffiti Urban Radio ces résultats. Pour lui, ce baromètre n’est en aucun un jugement mais une simple photographie de la situation à un instant. Elle permet de savoir où en sont les villes par rapport à la loi sur l’accessibilité effective en 2015.\nIl revient sur la polémique qui a opposé l’APF 85 à Pierre Regnault, le maire de La Roche-sur-yon. Celui-ci a refusé de répondre au questionnaire envoyé par l’APF jugeant les critères partiels et incomplets. Il repprochait à ce classement de ne pas refléter les engagements de la municipalité en direction de l’accessibilité. Les relations se sont apaisées depuis.\nThierry Crépeau précise ce qu’il reste encore à faire pour que la situation soit satisfaisante à La Roche-sur-yon.\nDurée : 13 mn environ\nPeut-on satisfaire le besoin de sécurité des humains sans réduire les libertés?\nDes lycéens yonnais réparent des ordinateurs pour les enfants malgaches\nLes championnats de France de tennis handisport en Vendée\nDépistage cancer du sein : l’association Audace et les esthéticiennes côte à côte


Tracers (2015) Le Film Complet En Streaming | Complet - HD Player\nHome » Action » Tracers (2015) Le Film Complet En Streaming\nJouer en streaming Tracers en vidéo de haute qualité. Streaming intégral Tracers en haute qualité. Regarder la diffusion Tracers la meilleure qualité. Le streaming en ligne Tracers au meilleur format vidéo de look. Télécharger Tracers en format HD.\nFonte de film :Adam Rayner (Miller), Taylor Lautner (Cam), Marie Avgeropoulos (Nikki), Luciano Acuna Jr. (Tate), Sam Medina (Hu), Rafi Gavron (Dylan), Doua Moua (Skinny Jeans)\nTracers est le meilleur film produit par Temple Hill Entertainment, Freerunning, Melbarken, et aussi d'un description du film est "Simple coursier, Cam a du mal à joindre les deux bouts et croule sous les dettes. Un jour, il renverse à vélo Nikki. Il tombe instantanément sous le charme de cette fille séduisante et complexe. Nikki fait partie d’un gang des rues qui pratique le parkour. Mais au-delà des aptitudes athlétiques et des prouesses, le gang a d’autres activités parfaitement illégales. Fasciné par la jeune femme, Cam la suit bientôt dans son monde de dangers. Le parkour va l’entraîner vers des territoires où il ne s’était jamais aventuré, et Cam va bientôt décrocher un job qui peut lui rapporter gros en bossant pour le chef du gang, Miller. Mais les limites sont de plus en plus floues… S’il ne veut pas y laisser sa peau, Cam va devoir trouver comment se sortir de cet univers inimaginable et inattendu.". Le film a été produit avec une excellente qualité graphique, meilleur la qualité du son et le meilleur meilleurs acteurs.\nPour regarder première apprendre ce film, je ne suis pas entièrement sûr si je profiter de la idée ou pas. Après l'avoir vu Je vais utiliser afin qu'ils puissent dire qui vraiment. Je recommande très ce film pour les gens qui avoir de la passion pour le genre Action, . Vous serez en mesure de regarder gratuit juste clic un bouton de commande et se inscrire, pouvoir regarder variante derniers titres de films pour rien.\n... Regarder film complet Tracers en qualité haute définition 720p ....\nWriter : T.J. Scott, Writer : Matt Johnson, Director : Daniel Benmayor, Writer : Kevin Lund, Writer : Leslie Bohem\nBien sûr, maintenant vous pouvez regarder film associée à Tracers entièrement longueur et obtenir la connexion cette movie Tracers dans le meilleur format vidéo.