Sujet: Présentation Mer 28 Sep - 22:40\nLéana avait fait aménager une cellule pour le séminaire de Dunhyll . Il y avait une table sur laquelle il posa plusieurs livres, du parchemin et un écritoire. Il posa un bouquet de fleur sur la table.\nVoila votre salle de travail, dame Dunhyll. Prenez vos aises et votre temps. Vous pouvez consulter les ouvrages de la Bibliothèque , afin de mieux répondre à chaque leçon. Notre Bibliothèque possède en copie, l'ensemble des ouvrages religieux (Livre des Vertu, Droit Canon, écrits divers).\nJe vous laisse vous installer puis je vous donnerais vostre premier cours.\nSujet: Re: Présentation Jeu 29 Sep - 9:05\nBonjour ma Soeur, bonjour ma fille!\nBienvenue en notre séminaire! Je vous confie aux soins de Soeur Leana qui saura vous enseigner tout ce qu'il faut savoir pour bien accompagner les fidèles\nJe suis en route pour La Rochelle (j'arriverai demain), et je vous nommerai déjà pour pouvoir célébrer les Messe In Gratibus.\nJe reste à votre disposition, et je ne manquerai pas de vous rendre visite ici pour voir si tout va bien ou si vous avez des questions concernant les cours.\nSujet: Re: Présentation Jeu 29 Sep - 13:46\nGrand merci à vous deux .. j'ai hâte d'apprendre .. qui sait si je ne suis pas faite pour cela que d'être Diaconesse\nEn apprenant je serais peut être tentée de propager la bonne parole , moi qui suis une Sage , mon surnom sera ainsi plus que Mien\nJ'attends votre visite à la Rochelle .. Monseigneur .. et je vais de ce pas consulter les livres que Soeur Leana me propose\nMa Soeur merci à vous pour ces quelques fleurs .. l'endroit est idéal pour étudier sereinement\nJe prendrais quelques effets afin d'être sur place plusieurs jours\nSujet: Re: Présentation Ven 30 Sep - 5:06\nMonseigneur bien le bonjour à vous aussi. Merci d'être passé nous saluer. Vous pouvez partir sereinement, je prendrais grand soin de dame Dunhyll comme je l'ai toujours fais avec nos fidèles.\nUn sourire à son Mentor d'Évêque, car tout ce qu'elle savait et tout ce qu'elle transmettait à ses élèves qu'ils viennent passer une pastorale ou qu'ils soient séminariste venait de Max.\nElle se tourna vers la dame.\nInutile de me remercier pour cela, ce n'est rien et cela apporte la nature dans les salles d'études.\nQuand vous ressentirez un peu de fatigue, ce qui sera normal en fin de journée après avoir passer des heures à étudier, vous trouverez dans la petite alcôve sur vostre droite une chambre. Elle est sommaire mais le lit est assez confortable vous verrez.\nElle se leva pour lui montrer la petite chambre...\n...et retournant au bureau, elle s'empara du premier cours de la dame.\nVoici vostre premier cours, je vous souhaite bonne étude. Je repasse vous voir un peu plus tard et si vous avez la moindre question surtout n'hésitez pas à me faire appeler, je suis là pour vous aider dans l'enseignement que je vais vous fournir.\nElle lui offrit un sourire et la laissa étudiez ce premier devoir tranquillement.\nSujet: Re: Présentation Ven 30 Sep - 8:58\nQuelques infos: (HRP, je vous nomme Diaconesse- Sacristine de La Rochelle avec effet immédiat pour pouvoir célébrer les Messe IG et ainsi permettre aux autres joueurs de venir y assister, le temps que votre formation au séminaire soit terminée).\nSujet: Re: Présentation Ven 30 Sep - 9:09\nEt voici votre acte de nomination officiel que j'ai publié en notre archevêché;\nSujet: Re: Présentation Ven 30 Sep - 14:01\nMonseigneur .. c'est un grand honneur pour moi de bénéficier de votre confiance et nommée ce jour\nEtre digne de confiance c'est aussi rendre la pareille aussi vous pouvez compter sur moi pour faire de mon mieux d'être présente et de répondre à toutes les demandes que l'on pourrait me faire .. préparer la messe et inviter les villageois à s'y rendre je pense que je saurais faire\nSe tournant vers Soeur Leana\nMa Soeur , cet endroit est des plus serein .. je sens que je vais m'y plaire , bien que mes occupations auprès de mes enfants me tiennent bien souvent chez moi .. nous avons Odon comme nourrice pour s'en occuper les jours où je serais ici où à l’université\nLa prochaine fois je ramènerais des roses .. les dernières sont une merveilles avant l'hiver\n[hrp] mon nom IG est Dunhyll avec un seul N au cas où les documents seraient importants [/hrp]\nSujet: Re: Présentation Mer 5 Oct - 9:00\nElle avait lu les différentes propositions qui s'offraient à elle et elle savait maintenant qu'elle ne serait point curé .. que Diaconesse demandait d'être bien plus érudit des choses de la foi pour être assez proches des fidèles et de leur offrir les sacrements ..\nMa Soeur Monseigneur ,\nJe désire rester à la fonction de diacre sacristain .. au féminin bien sur .. c'est ce qui me représente le plus .. aider au maximum de mes possibilités comme une Sage peut le faire .. et attendre d'avoir un curé avec qui je pourrais travailler de concert\nSujet: Re: Présentation Dim 9 Oct - 17:12\nOui ma fille, je comprend. Je souhaiterais néanmoins que vous suiviez les cours du séminaire, afin de pouvoir être officiellement nommée vu les conditions de notre Eglise. Actuellement, vous faîtes preuve d'une nomination par dérogation de votre évêque de référence, à savoir moi!^^\nSujet: Re: Présentation Lun 10 Oct - 2:01\nEt vostre premier cours ma soeur, se trouve ici\nL'Archidiacre, lui tendit son premier devoir une nouvelle fois avec toujours un sourire aux lèvres.\n1.a - Le Livre des Vertus\nN'ayez point de crainte, cela n'est pas si effrayant que ça puisse paraitre. Avec une étude attentive des cours que je vous donne vous arriverez fort bien, je n'en doute pas à réalisé vos devoirs sans grandes difficultés. Et puis vous n'êtes point seule, je suis là pour vous y aider.


Youth League : Scénario incroyable entre Paris et le Real Madrid\nPublié le 26/11/2019 à 18:02 , modifié le 26/11/2019 à 18:29\nMiguel Baeza du Real Madrid U19 | SIPA\nAlors qu'ils jouaient leur qualification face au Real Madrid, les U19 du Paris Saint-Germain ont vécu un scénario aussi cruel qu'improbable. Menant 1-3 à la 52e minute grâce à un triplé de Kalimuendo-Muinga, les jeunes Parisiens ont été réduits à dix avant de s'écrouler totalement face à leurs homologues de la Maison Blanche. Score final : 6-3.\nLes jeunes Parisiens ont pris une véritable fessée. Avec une victoire et trois défaites en UEFA Youth League, les U19 du Paris Saint-Germain n'avaient pas le droit à l'erreur face à leurs homologues du Real Madrid pour espérer se qualifier en huitièmes de finale. Très vite menés au score, les joueurs de Stéphane Roche ont pourtant réussi à se remobiliser derrière un très grand Arnaud Kalimuendo-Muinga, auteur de trois buts à cheval entre la fin de la première période et le début de la deuxième, avant de complètement craquer. Réduits à dix à l'heure de jeu suite à l'expulsion de Mohamed Sissako, les jeunes pousses du PSG ont alors perdu le fil de la rencontre, encaissant quatre buts lors des trente dernières minutes. Ridiculisés et battus 6-3, leur aventure européenne prend fin par la toute petite porte...\nLa mission était déjà quasi-impossible. Pour continuer à rêver des huitièmes de finale, l'équation était déjà compliquée pour les U19 parisiens : battre le Real Madrid, puis Galatasaray et espérer dans le même temps une victoire du club turc face à ces mêmes madrilènes. Au moins, maintenant, le résultat est clair : le Paris Saint-Germain ne sera pas au rendez-vous des huitièmes de finale de la Youth League.\nLe festival Muinga\nIl faut dire que la rencontre n'a pas débuté de la meilleure des manières pour les joueurs de Stéphane Roche. Le jeune milieu de terrain Miguel Baeza Perez n'a pas tergiversé au moment de transformer un penalty obtenu dès la 6e minute de jeu pour parfaitement lancer le club madrilène (1-0). Piqués au vif et aux portes de l'élimination, les titis parisiens se sont alors mis à presser beaucoup plus haut pour tenter de revenir au score. Pari réussi lorsqu'à la 41e minute de jeu, l'arbitre désignait le point de penalty, cette fois du bon côté de la pelouse, qu'Arnaud Kalimuendo-Muinga s'empressait de convertir (1-1).\nLe pied gardé chaud pendant la pause, l'attaquant de 17 ans a été complètement intenable au retour des vestiaires, inscrivant deux buts supplémentaires en profitants des passes décisives de Tanguy Kouassi (49e) et Timothée Pembele (52e). Le break fait, les Parisiens étaient alors bien loin de s'imaginait ce qu'il allait leur arriver.\nTout a tourné lors de l'expulsion de Mohamed Sissako peu avant l'heure de jeu (57e). En infériorité numérique, les Parisiens ont alors été incapables de résister aux assauts des jeunes Madrilènes, encaissant la bagatelle de cinq buts lors de la dernière demi-heure. Carlos Gonzalez a été le premier à sonner la charge (2-3, 62e) avant que Pedro Ruiz n'inscrive un doublé en trois minutes (4-3,68e).\nL'avantage repris, les U19 de la Maison Blanche ont eu l'air d'avoir à coeur de venger leurs équipe A de la déroute reçue au Parc des Princes en enfonçant la tête des titis parisiens avec deux buts supplémentaires de Sergio Arribas (73e) et Pablo Rodriguez (90e+1). Le PSG n'ira pas en huitièmes de finale de la Youth League. A Kylian Mbappé et compagnie de les venger.


Visitez on-line le Showroom italien Iris Ceramica\nIris Ceramica renouvelle son showroom de Fiorano Modenese avec des espaces émouvants et de nouveaux éléments d’exposition qui invitent le visiteur à découvrir les nombreuses âmes des dernières créations de la marque.\nUne grande place est réservée à Luce, le nouveau projet signé Guillermo Mariotto pour Iris Ceramica Group, qui enveloppe tel un drap les spectaculaires portails et les grandes cloisons caractérisant une partie de la salle d’exposition. Une interprétation innovante de la surface céramique, à l’extraordinaire effet tridimensionnel, qui évoque les reflets et les clairs-obscurs créés par la lumière sur d’élégants tissus et de précieuses étoffes.\nParmi les nouveautés, Elementi est la collection de sols et de revêtements qui se distingue par une richesse d’effets, de couleurs, de formats et de finitions. Éclectique et transversale, elle permet d’infinies possibilités de combinaison, rehaussant les espaces avec originalité et personnalité.\nL’univers de Diesel Living with Iris Ceramica s’enrichit de nouvelles narrations avec des aménagements à l’esprit industriel et urbain. Le caractère original et la capacité de fusionner des langages différents trouvent leur pleine expression dans Liquid Stone, City Lights et Alurock, des solutions qui confirment la forte vocation d’expérimentation et d’innovation des deux marques.\nUne zone est également réservée à la céramique éco-active Active Surfaces® et à Hypertouch, l’importante innovation technologique brevetée grâce à laquelle les surfaces céramiques se transforment en un tableau de commande permettant de gérer la domotique des espaces domestiques, professionnels ou commerciaux.


Veste de moto vintage en cuir pour hommes, veste de motard d'été, veste en cuir\nPas de protection de la veste. 1 broderie 7 insignes sur cuir.\n2 en cuir de haute qualité. 3 la peau est très douce et lisse (sans restrictions). 4 2 morceaux de cuir sur le dos pour une stabilité maximale. 5 double couture partout dans les zones sensibles.\n6 puissance maximale de protection de l'airbag. 9 ceintures pour l'école et habillage en cuir. (10) boutons et poignets zippés.\n(11) n ° / pression du cou. (12) qualité zip antique YKK avec rabat coupe-vent. 13 4 poches extérieures avec fermeture à glissière. 14 2 poches internes (1 clic, 1 RV). Si vous n'êtes pas satisfait de votre achat, vous pouvez retourner la marchandise dans les 30 jours. Bien sûr, vous devez payer le retour à vos frais. Les articles doivent être dans leur état d'origine, dès que nous recevons les marchandises, nous vous rembourserons 100% du coût des articles oui. Chers clients, si vous rencontrez des difficultés ou avez des questions sur les éléments, ils demandent toujours le calme. Je suis disponible à toutes leurs questions pour y répondre et chercher des solutions aux problèmes. Si votre colis n'a pas reçu, ou Packetverlust, ou le colis fourni qui arrive en retard.\nDonc, ceux qui se comportent avec les parties, nous sommes volontiers à leur disposition. Numéro de référence OE 2058-Fashion.\nL'item "Veste de moto vintage en cuir pour hommes, veste de motard d'été, veste en cuir" est en vente depuis le mardi 23 juillet 2019. Il est dans la catégorie "Auto, moto - pièces, accessoires\_Casques, vêtements\_Vêtements moto\_Blousons".\nmoto-es" et est localisé à/en Barcelona, Cataluña. Cet article peut être livré partout dans le monde.


Portrait des gestionnaires de communautés au pays | Grenier aux nouvelles\nPortrait des gestionnaires de communautés au pays\nEn décembre dernier, plus de 100 gestionnaires de communautés au Canada ont concerté leurs efforts afin de faire l'état des lieux de la gestion des médias sociaux. L’étude réalisée visait à connaître le profil des gestionnaires de communautés (GC) et les pratiques liées aux médias sociaux.\nLes résultats de l’étude ont été présentés jeudi dernier lors d’une rencontre (#Meetupgc) réunissant des gestionnaires de communautés canadiens à la Notman House de Montréal, dirigée par Maxime Hurel, chargé de projet.\nIl en ressort que, depuis la dernière étude du genre réalisée en 2012 par Thoma Daneau, l’âge moyen des gestionnaires de communautés a légèrement grimpé. En effet, 45% des répondants avaient entre 24 et 29 ans au moment de participer à l'étude. De plus, 70% d’entre eux sont des femmes.\nLa majorité des gestionnaires de communautés avaient choisi le domaine des communications comme champ d’étude. En effet, 62% avaient étudié dans le domaine, suivi par le marketing (18%), le journalisme (10%) et l’informatique (8%). Qui plus est, la plupart des gestionnaires de communautés ont décroché un baccalauréat (59%), suivi par un diplôme de deuxième cycle (18%). Seuls 13% des gestionnaires de communautés n’avaient pas obtenu de diplôme de niveau universitaire.\nAu niveau salarial, la majorité des GC gagneraient en moyenne de 40 000 à 49 999$, alors que 6% d’entre eux gagneraient plus de 80 000$ et 8% moins de 30 000$.\nPour les grandes lignes détaillées de l’étude, nous vous invitons à consulter les infographies ci-bas.\nMots clés associés : Gestionnaires De Communautes Du Quebec


Julien MOTTELER (aka Jull) - the VIRTUAL display: mars 2008\nTrès bien ce festival! Nous avons bénéficié d'une organisation et d'un accueil hors pair qui fait vraiment plaisir. En gros c'était "all acces", avec openbar, chaffeurs et tout le toutim!\nCôté BD, j'ai retrouvé certains potes des éditions Paquet : tout d'abord le chaleureux Olivier Marin (Michelle), "l'aviateur" Olivier Dauger (Ciel en ruine) et j'ai pu faire la connaissance du jovial Sti (Tonny Rabbit/Ronan Rabbit) et du Francomtois Louis Bertrand Devaux (Michel le singe).\nComme dit précédement, il y avait des prix à gagner. Les deux Oliviers ont remporté respectivement le prix du scénario pour Michelle et le prix de la meilleure BD romanesque et historique pour Ciel en Ruine. Ligne claire power, chapeau les gars !\nEnfin, grand merci aux lecteurs qui ont tous, sans exceptions, plongés dans l'univers Dreamers par pur coup de coeur. Ca fait plaisir. Encore une fois, j'ai pu échanger avec différentes personnes, de tout ages et de tout horizons, passionnés ou amateurs de dessin mais tous amoureux de BD. C'est vraiment agréable !\nProchain salon dans 15 jours à l'occasion du 1er salon de Geneve en suisse !\nOlivier Marin again\nPublié par Julien M. 5 commentaires:\nRéalisé entre deux cases de Dreamers.\nPublié par Julien M. 2 commentaires:\nLibellés : crayonnés et speed\nPrivé d'Angoulême en Janvier dernier, Je repars sur les route de la dédicace après 2 mois d'inactivité. je serais donc au festival BD de Moulins dans l'Allier les 15 et 16 mars prochain.\nUne étape importante puisque Dreamers est en lice pour recevoir le prix du meilleur 1er album !!! Je ne me fais pas d'illusion mais nous ne sommes donc pas à l'abris d'une bonne surprise ! :)\nDonc Rendez-vous en Auvergne pour tous ceux qui veulent un pti dessin et faire un brin de causette.\nPublié par Julien M. 1 commentaire:


Mâle champagne/zibeline cannelle Archives - Furet Mon Ami\nL’histoire du furet\nVivre avec un furet\nLes variétés de furets\nRéserver un fureton\nTarifs de nos furetons\nHome Mâle Archive by category "Mâle champagne/zibeline cannelle"\nCatégorie : Mâle champagne/zibeline cannelle\nElise Lempereur de Guerny 12 juillet 2019 12 juillet 2019 Femelle, Femelle Cannelle Self, Femelle Chocolat Self, Mâle Cannelle Self, Mâle champagne/zibeline cannelle\nNous avons le plaisir de vous annoncer que Nala a donné naissance à 5 petits furetons semi-angora le 21 mai 2019.\nLa portée est composée d’un mâle champagne, d’un mâle et une femelle cannelle et de deux femelles chocolat. Il faut attendre encore quelques jours pour en avoir la certitude, mais il semble qu’ils auront de beaux yeux bleus.\nLes tarifs (frais vétérinaire inclus) :\nMâle Champagne : 230 euros\nMâle et femelle Cannelle : 230 euros\nFemelles Chocolat : 270 euros\nLes parents sont d’adorables compagnons et ne sont pas mordeurs. Les généalogies sont connues sur plusieurs générations et ceci pour éviter la consanguinité. Le prix de vente inclus la puce électronique. Le vétérinaire identifie chaque fureton lors d’une consultation.\nLes furetons sont en cours de sevrage au carné, ils reçoivent une alimentation de très bonne qualité. Nos furets et furetons reçoivent régulièrement un vermifuge dans le cadre d’un protocole adapté, ils sont déparasités (interne/externe).\nNotre élevage est familial, cette année nous avons eu deux naissances pour notre plus grand bonheur. Du fait de notre petit nombre de furets et furetons, nos bébés sont régulièrement manipulés et très sociables. Ils sont habitués aux enfants, chats et chiens.\nNous répondons aux obligations légales, notre élevage est professionnel et nos furetons sont cédés avec facture.\nPour leur départ, nos furetons partiront avec une notice d’accueil, et tous les conseils pour leur assurer un bon départ, nous restons à votre disposition pour vous aider. Néanmoins, toute adoption est un acte qui doit être réfléchi.\nPour toute réservation, un contrat de réservation est établi et un versement d’arrhes est demandé.\nN’hésitez pas à nous contacter pour plus d’informations. Elevage situé dans l’Est Lyonnais.\nContact par e-mail : furetmonami@gmail.com ou par téléphone : 06.31.94.88.20\nVoici les photos de nos bébés disponibles :\nMe prévenir quand de nouveaux furetons sont disponibles\nFuret Mon Ami - Elevage de furets de compagnie\nLyon Est, Rhône Alpes, France\nCopyright Elodie RAUX, all right reserved.


TOGAF® 9.1 Foundation, certification - Adonya\nLe programme de certification TOGAF® vise à reconnaitre la compétence et l »expérience des professionnels de l’architecture informatique. Cette formation apporte un premier niveau de connaissance et de compréhension des concepts et de la méthodologie TOGAF pour développer et maintenir une architecture d »entreprise.\n-Les objectifs et valeurs ajoutées de l’Architecture d’Entreprise\n-Les modules de TOGAF® 9.1.\n-Les détails du référentiel de contenu et de son méta-modèle\n-Le continuum d »entreprise et le référentiel d’Architecture\n-La Gouvernance de l »architecture\n-Les phases de l’ADM\n-Les procédés et outils de l »ADM\n-Définition de l »Architecture d »Entreprise.\n-Pourquoi une approche d »Architecture d »Entreprise ?\n-Les principaux référentiels.\n-Positionnement de TOGAF.\nEchanges d »expériences. Discussions et débats.\n-Togaf et ses évolutions.\n-Vision globale de Togaf. La structuration modulaire.\n-Rôles, dépendances et objectifs des Modules. Synthèse.\nEchanges d »expériences. Quiz de fin de chapitre.\n-Notions de Building Blocks d »architecture et de solutions.\nLe continuum d’entreprise et le référentiel d »Architecture\n-Les Modèles de référence de TOGAF®. TRM et IIIRM.\n-IIRM et le « Boundaryless Information Flow ».\nLa Gouvernance de l »architecture\n-Les différents niveaux de gouvernance.\nQuiz de fin de chapitre. Etude de cas.\nLes phases de l »ADM\n-Les différentes phases. Phase préliminaire, Phases A à F, Gestion des exigences.\n-Description des objectifs, des éléments en entrée, des éléments en sortie.\n-Les artefacts diagrammes, catalogues et matrices.\n-Les artefacts recommandés par Togaf pour décrire les éléments d »architecture et de solutions.\n-Les règles d’Architecture.\n-La gestion des Parties Prenantes. Les Scénarios métiers.\n-L’analyse d »écarts. Les techniques de Planning des Migrations.\n-Les Patterns d »Architecture. Les exigences d »interopérabilité.\n-Le Business Transformation Readiness Assessment.\n-Le Capability-Based Planning.\n-Les notions de Vues, Points de vue et Parties Prenantes.\nEchange sur les bonnes pratiques, cas d »étude, exercices de simulation…\nCe cours fait l’objet d »une pédagogie active. Le support de cours est en anglais. Il donne des documentations additionnelles sur TOGAF®, des gabarits et modèles de document prêts à l »emploi.\nL’examen TOGAF PART1 est passé à la fin de la formation. Des exercices de simulation vous permettront de préparer au mieux l »examen TOGAF® Foundation de l’Open Group. L »examen est sous forme de 40 questions en QCM. 1 point par bonne réponse, 55% de bonnes réponses obligatoires.\nArchitectes, managers, responsables et membres de programme d »architecture, tous ceux impliqués dans des projets d’architecture ou souhaitant avoir une première compréhension des concepts du TOGAF®.\nAucun pré-requis pour cette formation. Une première connaissance de l »architecture d »entreprise est cependant conseillée.\nParis,Lyon,Aix,Nantes,Rennes,Toulouse,Bordeaux,Bruxelles,Strasbourg,Lille,Geneve,Sophia-antipolis,Luxembourg : 3130 € HT


D o s s i e r. d u C N H I M. SARTANS : antagonistes de l angiotensine II. Revue d évaluation sur le médicament SOMMAIRE. Évaluation thérapeutique - PDF\nDownload "D o s s i e r. d u C N H I M. SARTANS : antagonistes de l angiotensine II. Revue d évaluation sur le médicament SOMMAIRE. Évaluation thérapeutique"\nChristian Olivier Lavigne\n1 D o s s i e r d u C N H I M Revue d évaluation sur le médicament Publication bimestrielle 1999, XX, 4 SOMMAIRE Évaluation thérapeutique SARTANS : antagonistes de l angiotensine II 1999, XX, 4 Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament ISSN\n2 Sommaire Dossier du CNHIM 1999 Tome XX, 3 Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Directeur de la Publication : J.M. Kaiser RÉDACTION Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : P. Arnaud (Rouen), B. Bastia (Marseille), I. Debrix (Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin (Paris), B. Sarrut (Paris). Secrétariat : M. Bouchot, F. Prince COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), P. Bernades (Clichy), C. Buffet (Bicêtre), J.P. Blayac (Montpellier) D. Brossard (Saint- Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris), J.P. Giroud (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), C. Kreft (Paris), C. Larousse (Nantes), A. Le Hir (Paris), P. Maire (Lyon), G. 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Échos du CNHIM Marie Caroline Husson Évaluation thérapeutique : Les sartans : inhibiteurs de l angiotensine II Éditorial Introduction Hypertension artérielle - Définition - Physiopathologie - Étiologie Insuffisance cardiaque - Généralités - Définition - Clinique Première partie : Généralités Dr Philippe Gosse Système rénine-angiotensine et hypertension artérielle - Voies de formation de l angiotensine II - Récepteurs spécifiques de l angiotensine II - Effets connus de l angiotensine II Hypertension artérielle et stratégies thérapeutiques - Généralités - Le traitement non médicamenteux de l HTA - Le traitement médicamenteux de l HTA Insuffisance cardiaque et stratégies thérapeutiques - Prévention - Traitement - Candésartan - Éprosartan - Irbésartan - Losartan - Telmisartan - Valsartan Bulletin d abonnement Deuxième partie : Monographies Conclusion Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO- GRAPHIF. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Ventes 1999 (prix TTC) Abonnement : Institutions Hospitalières et Particuliers : 922,00 F, Laboratoires : 1844,00 F, Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 174,00F Laboratoires : 348,00 F (tarif dégressif envisageable).\n3 É chos du CNHIM Des pharmaciens de plus en plus cliniciens Il y a déjà longtemps qu on le dit, mais pour le 3 ème millénaire c est une certitude : le pharmacien sera clinicien ou ne sera plus Plusieurs observations récentes viennent étayer cette nécessité pour le pharmacien d être au plus près du patient. En voici quelques unes : - L officialisation de l exercice du droit de substitution, compliqué par l existence de génériques n ayant pas la même composition en excipients, ce qui a conduit nos autorités à définir un certain nombre d excipients à effets notoires 1 responsables, au delà ou non d une certaine dose seuil, d effets indésirables notables ou de contre-indications. Leur présence peut donc nécessiter des précautions d emploi pour certaines catégories de patients. - La commercialisation en ville d un progestatif fortement dosé pour la contraception d urgence, le lévonorgestrel à 750 mg (boite de 2 comprimés), sans inscription sur aucune liste et donc dispensable par le pharmacien en dehors de toute prescription médicale. - La dispensation de médicaments connus comme tératogènes. Un article d opinion paru récemment dans Drug Safety 2 alerte sur " le retour " du thalidomide approuvé le 16 juillet 1998 par la FDA dans le traitement d une complication majeure de la lèpre, l erythema nodosum leprosum (ATU de cohorte en France). Comment ne pas s inquiéter en effet tant le passé de ce médicament est lourd Mais nombreux sont les autres médicaments connus comme tératogènes et utilisés en thérapeutique " courante " : androgènes, diéhylstilbestrol, étrétinate et isotrétinoïne, lithium, pénicillamine, phénytoïne, acide valproïque, méthotrexate, cyclophosphamide Les auteurs rappellent l expérience de l isotrétinoïne aux USA. Très rapidement après les premiers accidents la FDA a mis en place un programme de surveillance des femmes, en association avec le fabricant. Les résultats analysés sur la période ont montré que sur femmes traitées, on dénombrait 402 grossesses. Si la plupart d entre elles ont subi une interruption de leur grossesse, il reste que 8 des 32 enfants nés étaient porteurs d une anomalie. Les résultats observés en Angleterre étaient identiques. Et les auteurs de poursuivre que si un tel programme était appliqué au suivi du thalidomide, il conduirait à observer un nombre tout à fait inacceptable de grossesses. C est pourquoi, afin de minimiser le risque d exposition des femmes, le fabricant a proposé un programme obligatoire de régulation de la prescription, de la dispensation et de l usage (system for thalidomide education and prescribing safety : STEPS) qui requiert la participation active du prescripteur, du pharmacien et du patient. Un programme analogue a d ailleurs été mis en place en France pour ce médicament. 1- Journal Officiel, 29 août 1999, p The return of thalidomide. Can birth defects be prevented? Lary J, Lyon Daniel K, Erickson JD, Roberts H, Moore C. Drug Safety 1999 Sep ; 21 (3) :\n4 On pourrait rapprocher de cet exemple le cas de la ribavirine (REBETOL, AMM européenne), dans le traitement de l hépatite C en association avec l interféron α2b, qui fait l objet de procédures de prescription et de dispensation très rigoureuses vis à vis des patients(es), pas toujours faciles à mettre en œuvre... Dans tous les cas, la dispensation d une information de qualité, compréhensible, et adaptée aux patients(es) est au centre de ces " programmes de bon usage ". Et le rôle du pharmacien en cette matière est essentiel. Les statistiques à venir diront, dans les pays industrialisés au moins, si chacun assure pleinement son rôle - de pharmacien clinicien notamment - dans cette chaîne d optimisation du rapport bénéfice / risque qui va de la prescription jusqu au patient. Marie Caroline HUSSON Rédactrice en Chef Dossier du CNHIM Directrice du CNHIM 4\n5 É d i t o r i a l Les sartans antagonistes des récepteurs de l angiotensine II La naissance d une nouvelle classe de médicaments dans le domaine de l hypertension artérielle (HTA) est toujours un heureux événement. L abaissement des chiffres tensionnels de l hypertendu a fait la preuve de son efficacité à réduire l incidence des complications cardiovasculaires et les recommandations les plus récentes basées sur les derniers grands essais nous incitent à encore plus d exigence dans le traitement de l hypertendu, particulièrement s il est âgé, diabétique ou insuffisant rénal. Tout renforcement de l arsenal thérapeutique est donc le bienvenu, surtout si à l efficacité s ajoute une excellente tolérance. En effet le sujet hypertendu n est pas un malade. Le plus souvent il ne se plaint de rien et voit sa tranquillité bouleversée par la simple mesure de sa pression artérielle qui le condamne, et pour longtemps, à prendre chaque jour un ou plusieurs médicaments sans en tirer de bénéfice évident pour lui. Ceci explique la fréquence des problèmes d observance dans l HTA. Deux éléments sont essentiels pour les limiter : la qualité des explications données par l environnement, médical et paramédical, et la bonne tolérance du médicament prescrit. Il s agit indiscutablement de l atout majeur de la classe des sartans pour laquelle l incidence des effets indésirables n est pas différente de celle obtenue avec un placebo. Mais l arrivée d une nouvelle classe de médicament implique une période d apprentissage, et compte tenu du grand nombre de substances utilisables dans le domaine de l HTA, elle peut être à l origine d une certaine confusion. Les médecins doivent apprendre à manier ces nouveaux antihypertenseurs en fonction de leurs contre-indications, des précautions d emploi et de leurs indications privilégiées. La difficulté s accroit du fait de la prolifération rapide des substances au sein d une même classe sans que le médecin soit toujours correctement armé pour interpréter telle ou telle propriété mise en avant par tel ou tel laboratoire pharmaceutique dans sa promotion. Nous avons connu ce phénomène pour les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) et nous sommes en train de le revivre pour les sartans. Les informations disponibles au moment de la commercialisation du nouveau traitement doivent être enrichies des données d études complémentaires. L objectif immédiat du traitement étant la réduction des chiffres de pression artérielle, le médecin attend les essais montrant l importance et la durée réelle de cette réduction, en comparaison aux substances des autres classes et de la même classe, et se révèle plus sensible à cette démonstration qu à la description de telle ou telle propriété pharmacologique. À terme le but du traitement est la protection de l hypertendu. Les essais de morbi-mortalité restent aujourd hui la référence mais leur coût et leur durée font que lorsqu ils sont réalisés ils ne peuvent être publiés que plusieurs années après la mise sur le marché d une nouvelle classe. Dans cette attente les études montrant un bénéfice sur des critères intermédiaires (hypertrophie ventriculaire gauche, hypertrophie et fonction de l artère, fonction rénale ) sont autant d arguments sur lesquels peuvent s appuyer nos choix. Ainsi pour bien connaître une nouvelle classe de médicaments et au sein de cette classe les substances que nous intégrerons dans nos prescriptions, nous devons pouvoir accéder à une information très riche et la digérer en toute objectivité. Nous n en avons pas toujours la possibilité. Le grand mérite des auteurs de cette revue consacrée aux sartans est d avoir fait le point sur cette classe de médicaments récente, mais déjà riche d une dizaine de spécialités, de façon exhaustive, objective et simple, résumant pour nous les principales études faites pour chaque substance et nous offrant les premières bases d un choix raisonné. Ce document constituera un élément de référence utile à beaucoup. 5 Philippe Gosse Service de cardiologie/hypertension artérielle Hôpital Saint-André CHU Bordeaux\n6 Évaluation thérapeutique : antagonistes de l angiotensine II Avec la participation de Blandine Placet*, Renaud Dulin*, Martine Bonnin*, Christophe Lavallée* *Service Pharmacie - Hôpital du Haut Lévêque - Groupe Hospitalier Sud - CHU de Bordeaux Remerciements : M Burnier (Lausanne, Suisse), Ph Gosse (Bordeaux), P Guillo (Rennes), PF Plouin (Paris), MC Saux (Bordeaux) Résumé Les sujets souffrant d hypertension artérielle (HTA) - pression artérielle diastolique (PAD) supérieure à 90 mmhg et pression artérielle systolique (PAS) supérieure à 140 mmhg - ont un risque relatif significativement accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. L'HTA peut être légère (PAD comprise entre 90 et 104 mmhg), modérée (PAD entre 105 et 114 mmhg) ousévère (PAD au-delà de 115 mmhg). L'insuffisance cardiaque est définie comme l'incapacité du cœur à assurer dans des conditions normales le débit sanguin nécessaire aux besoins métaboliques et fonctionnels des différents organes, en raison d une dysfonction systolique et/ou d une dysfonction diastolique. Il s agit d un syndrome et non d une maladie en soi : les deux étiologies les plus fréquemment impliquées sont l insuffisance coronaire et l HTA. Le système rénine angiotensine est fortement impliqué dans la régulation de l homéostasie cardio-vasculaire. L angiotensinogène est une glycoprotéine catabolisée par la rénine en angiotensine I, elle-même transformée en angiotensine II par l enzyme de conversion. L angiotensine II est l effecteur principal de l activité et de la régulation du système rénine angiotensine. Elle possède 2 types de récepteurs tissulaires : AT1 et AT2. L activation des récepteurs AT1 par l angiotensine II est à l origine de ses effets physiologiques et potentiellement délétères. Le traitement non médicamenteux de l HTA comporte des règle hygiéno-diététiques et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires (arrêt du tabac, correction de la dyslipidémie, prise en charge du diabète). La mise en route d un traitement médicamenteux est décidée en fonction des chiffres tensionnels, de l âge, des cofacteurs de risque ou des antécédents cardiovasculaires. Un objectif tensionnel < 90/140 mmhg a été recommandé. Le traitement non médicamenteux de l insuffisance cardiaque chronique due à une dysfonction systolique du ventricule gauche fait notamment appel à des mesures générales (arrêt du tabac, réduction pondérale, contrôle de l hypertension artérielle, amélioration de la condition physique...) et à des mesures visant à stabiliser l équilibre hydrique. Les sartans, antagonistes non peptidiques de l angiotensine II, nouvelle famille d antihypertenseurs ont trouvé leur place dans le traitement de l hypertension artérielle essentielle (indication AMM). Ils permettent une baisse de la PA comparable à celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, sans toutefois nécessiter une stimulation préalable du système rénineangiotensine. L association à une faible dose de diurétique permet de potentialiser l efficacité antihypertensive. Ils sont bien tolérés et leurs effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, des infections respiratoires hautes, des douleurs musculosquelettiques. La fréquence de la toux est comparable à celle du placebo, ce qui les différencie des IEC. Ils sont contre-indiqués en cas de sténose bilatérale des artères rénales, d hyperkaliémie et de grossesse. En cas d insuffisance rénale, la posologie est à adapter en fonction de la kaliémie et de la créatininémie. Cette précaution est de mise également chez la personne âgée et dans toute situation de déplétion sodée ou en cas d association à un diurétique. En France, cinq sartans ont été successivement commercialisés depuis 1995 dans l HTA, soit seuls : losartan (COZAAR ), valsartan (TAREG, NISIS ), irbésartan (APROVEL ), candésartan (KENZEN, ATACAND ), telmisartan (MICARDIS, PRITOR ), soit associés à un diurétique thiazidique, l hydrochlorothiazide : avec losartan (HYZAAR ), et avec valsartan (CO-TAREG et NISISCO ). L éprosartan a obtenu une AMM dans l HTA mais n est pas encore commercialisé sur le marché français. Les sartans, du fait de leur mode d action, sont actuellement en phase d évaluation dans l insuffisance cardiaque. L avis de la commission de transparence du 21/074/99 fait des sartans des médicaments de première intention dans l hypertension artérielle. L impact sur l évolution de l insuffisance cardiaque et dans le post infarctus fait l objet d investigations actives. Mots clés : Angiotensine II antagoniste, Candésartan, Éprosartan, Hypertension artérielle, Insuffisance cardiaque, Irbésartan, Losartan, Myocardiopathie, Système rénine angiotensine, Telmisartan, Valsartan. 6\n7 PREMIÈRE PARTIE : GÉNÉRALITÉS INTRODUCTION HYPERTENSION ARTÉRIELLE Définition Physiopathologie Étiologie INSUFFISANCE CARDIAQUE Généralités Définition Clinique SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE ET HYPERTENSION ARTÉRIELLE Voies de formation de l angiotensine II 1. Voie de formation principale - 2.Voies de formation secondaires Récepteurs spécifiques de l angiotensine II 1. Récepteur AT1-2. Récepteur AT2 Effets connus de l angiotensine II HYPERTENSION ARTÉRIELLE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES Généralités Le traitement non médicamenteux de l HTA 1. Règles hygiéno-diététiques - 2. Traitement des facteurs de risque cardiovasculaires associés Le traitement médicamenteux de l HTA 1. Mise en route - 2. Les diurétiques - 3. Vasodilatateurs périphériques directs - 4. Antihypertenseurs centraux - 5. Bêta-bloquants - 6. Alpha-bloquants périphériques - 7. Antagonistes du calcium - 8. Inhibiteurs de l enzyme de conversion - 9. (antagonistes de l angiotensine II) Choix de la première prescription Construction de la prescription INSUFFISANCE CARDIAQUE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES Prévention 1. Prévention d une première défaillance ou atteinte - 2. Prévention de défaillance ou atteinte secondaires - 3. Prévention de l aggravation après atteinte Traitement 1. Mesures générales - 2. Médicaments à efficacité établie - 3. Médicaments dont l efficacité reste à établir 7\n8 INTRODUCTION Le système rénine-angiotensine (SRA) joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle et de l équilibre hydrique et sodé de l organisme. L effecteur principal du SRA est l'angiotensine II impliquée, en particulier, dans la genèse de l'hypertension artérielle (HTA) par ses actions sur les vaisseaux (vasoconstriction) et les glandes surrénales (sécrétion d aldostérone et de catécholamines). Il était donc logique que la recherche d une inhibition de ces effets devienne un objectif majeur dans la mise au point de nouveaux traitements pharmacologiques antihypertenseurs. L angiotensine II est aussi impliquée dans le remodelage vasculaire et cardiaque, dans la prolifération de cellules musculaires lisses, dans l hypertrophie des myocytes cardiaques et dans la stimulation de la synthèse de collagène. Depuis une quarantaine d années, l exploration approfondie du SRA, de la cascade enzymatique productrice d angiotensine II et du mode d action de l angiotensine II a permis de développer successivement plusieurs outils pharmacologiques puis thérapeutiques. Après les décennies 70 et 80 qui ont vu successivement la mise sur le marché des bêta-bloquants, puis des inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), la décennie 90 a vu celle des antagonistes de l angiotensine II ou sartans. En France, cinq sartans ont été successivement commercialisés depuis 1995 dans l HTA, - soit seuls :. losartan (COZAAR ),. valsartan (TAREG, NISIS ),. irbésartan (APROVEL ),. candésartan (KENZEN, ATACAND ),. telmisartan (MICARDIS, PRITOR ) - soit associés à un diurétique thiazidique, l hydrochlorothiazide :. avec losartan ( HYZAAR ),. avec valsartan (CO-TAREG et NISISCO ). L éprosartan a obtenu une AMM dans l HTA mais n est pas encore commercialisé sur le marché français. Les sartans, du fait de leur mode d action, sont actuellement en phase d évaluation dans l insuffisance cardiaque. Les monographies et études cliniques des différents médicaments étudiés dans cet article sont classées par ordre alphabétique. HYPERTENSION ARTÉRIELLE En bref. Les sujets à pression artérielle diastolique (PAD) supérieure à 90 mmhg et pression artérielle systolique (PAS) supérieure à 140 mmhg, après deux mesures itératives, ont un risque relatif significativement accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. Le traitement antihypertenseur est alors bénéfique. L'HTA peut être légère (PAD comprise entre 90 et 104 mmhg), modérée (PAD entre 105 et 114 mmhg) ou sévère (PAD au-delà de 115 mmhg). L'élévation de la PAS entre 140 et 159 mmhg définit l'hta systolique limite, et, au-delà de 160 mmhg, l'hta systolique. Celle ci peut être isolée - elle est dite systolique pure - ou associée à une élévation de la PAD. Les facteurs agissant sur la régulation de la pression artérielle sont nombreux : barorécepteurs, chémorécepteurs, ADH et surtout le système rénine - angiotensine (SRA), cascade enzymatique faisant intervenir plusieurs éléments dont l angiotensine II. Définition La définition épidémiologique de l'hypertension artérielle (HTA) repose sur les valeurs de pression artérielle (PA), au sein d'une population non sélectionnée. La norme de PA est variable selon l âge. Comme beaucoup de valeurs biologiques, les chiffres de PA ont une répartition gaussienne, se traduisant graphiquement par une courbe en cloche. Il n y a donc pas de chiffres strictement normaux ou anormaux. Les valeurs excédant la moyenne d'un ou deux écarts types définissent l hypertension artérielle. Le risque cardiovasculaire augmente très clairement, de façon non linéaire, avec l augmentation des chiffres tensionnels tant systoliques que diastoliques, sans qu il y ait de valeur seuil. Les sujets à pression artérielle diastolique (PAD) supérieure à 90 mmhg et pression artérielle systolique (PAS) supérieure à 140 mmhg, après deux mesures itératives, ont un risque relatif significativement accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. Le traitement antihypertenseur est alors bénéfique. Cependant, ce dernier n est pas automatiquement mis en route car il convient de tenir compte également du profil de risque cardio-vasculaire global de l individu et d une éventuelle atteinte des organes cibles (cœur, cerveau, rein, artères). 8\n9 L'HTA légère est définie par une PAD comprise entre 90 et 104 mmhg. Elle inclut l'hta limite (PAD entre 90 et 94 mmhg). L'HTA est dite modérée si la PAD est située entre 105 et 114 mmhg et sévère au-delà de 115 mmhg. L'élévation de la PAS entre 140 et 159 mmhg définit l'hta systolique limite, et, au-delà de 160 mmhg, l'hta systolique. Celle ci peut être isolée - elle est dite systolique pure - ou associée à une élévation de la PAD. Physiopathologie L'HTA est une maladie artérielle. L'ensemble du système vasculaire est altéré. Les artérioles sont le siège de phénomènes de vasoconstriction neurohumorale ou d'adaptation structurale avec épaississement de la paroi et réduction de la lumière vasculaire. Les gros troncs artériels où règne l'élévation de pression (aorte et artères de conduction périphériques) sont épaissis et peu compliants; leur diamètre est augmenté. Il est possible grâce à des techniques d'investigation vasculaire non invasives telle que le Doppler pulsé de déceler très tôt leurs altérations dans l'évolution de l'hypertension. Les facteurs agissant sur la régulation de la pression artérielle sont nombreux. Certains sont d origine neuronale et agissent à court terme, voire à très court terme par l intermédiaire des barorécepteurs ou des chémorécepteurs. D autres sont d origine hormonale et agissent au long cours : l hormone antidiurétique (ADH) et surtout le système rénine - angiotensine (SRA), cascade enzymatique faisant intervenir notamment l angiotensine II. Étiologie - Dans environ 95 % des cas, l HTA est dite essentielle car son étiologie est sans cause décelable ou démontrée. - Très rarement, l HTA est dite secondaire car son étiologie est connue. Elle peut par exemple être due à :. une affection rénale, une affection surrénalienne (Cushing, phéochromocytome), acromégalie, etc..,. une coarctation,. une origine iatrogène. INSUFFISANCE CARDIAQUE En bref L'insuffisance cardiaque est définie comme l'incapacité du cœur à assurer dans des conditions normales le débit sanguin nécessaire aux besoins métaboliques et fonctionnels des différents organes. Il s agit d un syndrome et non d une maladie en soi : les deux étiologies les plus fréquemment impliquées sont l insuffisance coronaire et l HTA. L insuffisance cardiaque résulte d une dysfonction systolique et/ou d une dysfonction diastolique, le plus souvent intriquées. Elle peut atteindre le cœur gauche, le cœur droit, ou les deux. L hypertrophie ventriculaire gauche peut entraîner une gêne au remplissage diastolique et des perturbations systoliques génératrices d insuffisance cardiaque. Généralités Le nombre de sujets souffrant d'insuffisance cardiaque dans le monde (environ 15 millions) est en augmentation. Le pronostic de l'insuffisance cardiaque est mauvais : 62 % des hommes et 42 % des femmes meurent dans les 5 années qui suivent le début de leur insuffisance cardiaque malgré un traitement digitalo-diurétique. Chez les patients en classe IV de la NYHA (dyspnée survenant même au repos), la mortalité à un an est de 50 %. L'insuffisance cardiaque chronique est un syndrome et n'est pas une maladie en soi : les deux étiologies les plus fréquentes sont l insuffisance coronaire et l HTA. Certaines étiologies demandent un traitement approprié, notamment chirurgical. Certaines circonstances peuvent aggraver l'insuffisance cardiaque, et leur traitement permet parfois le retour à un équilibre : troubles du rythme, fièvre, anémie, erreur de régime ou de traitement. Un certain nombre de mécanismes compensateurs existent dont la mise en action dépasse parfois les buts initiaux : c est le cas de la stimulation du SRA. Il peut exister des insuffisances cardiaques à débit élevé. L insuffisance cardiaque résulte d une dysfonction systolique et/ou d une dysfonction diastolique. Cette dysfonction peut être secondaire à une surcharge volumétrique, une surcharge barométrique, une altération myocardique d origine ischémique (cardiopathie ischémique) ou primitive (cardiomyopathies). 9\n10 Dysfonction systolique et dysfonction diastolique sont le plus souvent intriquées. SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE ET HYPERTENSION ARTÉRIELLE Définition L'insuffisance cardiaque est définie comme l'incapacité du cœur à assurer dans des conditions normales le débit sanguin nécessaire aux besoins métaboliques et fonctionnels des différents organes. L insuffisance cardiaque est le plus souvent secondaire à une altération de la contractilité du ventricule gauche, soit primitive, soit secondaire. Dans ce dernier cas, il peut s agir : - d une réduction de la masse contractile (séquelle d infarctus du myocarde), - d une altération qualitative du myocarde (éthylisme, chimiothérapies anticancéreuses...), - d un obstacle à l éjection ventriculaire (HTA, rétrécissement aortique), - ou bien d une surcharge en volume (insuffisance mitrale ou aortique). Ces manifestations cliniques d insuffisance cardiaque peuvent être consécutives à une gène du remplissage sanguin du cœur (rétrécissement mitral, péricardite constrictive, trouble du rythme paroxystique), ou à une augmentation du retour veineux (anévrisme artérioveineux, anémie, béribéri, hyperthyroïdie, maladie de Paget). Clinique L insuffisance cardiaque peut schématiquement atteindre le cœur gauche, le cœur droit, ou les deux (insuffisance cardiaque gauche, droite, globale). Avant de devenir permanente, elle ne s'extériorise habituellement que lorsque les besoins de l'organisme sont accrus (par exemple, à l occasion d'un effort). L'expression clinique est liée à : - l accroissement des pressions en amont des cavités concernées, déterminant l'apparition de signes d insuffisance cardiaque congestive: en amont du cœur gauche (œdème pulmonaire), en amont du cœur droit (hépatomégalie, œdème des membres inférieurs, etc.), - ainsi qu'à l'insuffisance de débit en aval. L hypertrophie ventriculaire gauche, qui constitue une adaptation à une surcharge mécanique, peut entraîner une gêne au remplissage diastolique et des perturbations systoliques génératrices d insuffisance cardiaque. 10 En bref L angiotensinogène est une glycoprotéine catabolisée par la rénine en angiotensine I, elle-même transformée en angiotensine II par l enzyme de conversion. L angiotensine II est l effecteur principal de l activité et de la régulation du système rénine angiotensine. Elle possède 2 types de récepteurs tissulaires : AT1 et AT2. L activation des récepteurs AT1 par l angiotensine II est à l origine de ses effets physiologiques et potentiellement délétères. À long terme, ce système intervient dans le remodelage cardiaque et l hypertrophie myocardique, le dépôt de collagène interstitiel et l augmentation des résistances artériolaires. Les récepteurs AT2 pourraient être impliqués dans la croissance embryonnaire et la différenciation tissulaire. Voies de formation de l angiotensine II Figure 1 1. Voie de formation principale L angiotensinogène est une glycoprotéine principalement synthétisée dans le foie. Les estrogènes, les glucocorticoïdes, les hormones thyroïdiennes et l inflammation augmentent sa synthèse (21). Son catabolisme est assuré par la rénine qui clive l angiotensinogène en angiotensine I et en des-angiotensine I- angiotensinogène, grosse glycoprotéine inactive. Une liaison positive a été retrouvée dans plusieurs populations entre HTA essentielle et le gène de l angiotensinogène dont le variant le plus commun (M235T) est associé à une élévation de l angiotensinogène plasmatique (6, 14, 15). Génétiquement, le polymorphisme du gène de rénine ne semble pas pouvoir être mis en relation avec l HTA (24, 26) De la rénine La rénine est une aspartylprotéase qui clive un substrat, l angiotensinogène, pour donner l angiotensine I. Elle est synthétisée dans le rein mais aussi dans les ovaires, le chorion et dans l œil sous forme de pré-prorénine. Après sa maturation, la pré-prorénine peut connaître deux destinations : soit la sécrétion extracellulaire directe sous forme de prorénine inactive, soit la sécrétion sous forme de rénine mature active.\n11 l angiotensinogène en angiotensine II. Fig01(g14). Angiotensinogène Prorénine - t-pa - Kallikreine - Enzyme (s) - Tonine non rénine Rénine - Plasmine - Cathepsine G - t-pa - Elastase - EDPAE Angiotensine I - Cathepsine G - Tonine ECECA -CAGE - Cathepsine G - Chymase ECA : enzyme : enzyme de de conversion de l'angiotensine de l angiotensine I CAGE : chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme EDPAE: endothelium-derived prorenin activating enzyme t-pa: tissue- plasminogen activator. Angiotensine II Dzau.JV,J.Hypertens.1993 : Figure vol 11(suppl 1 : Les 3 ) différentes : S14 voies de production de l angiotensine II (9) Cette maturation de prorénine en rénine n a lieu que dans les granules de sécrétion des cellules myoépithélioïdes des artérioles afférentes aux glomérules rénaux, granules où elle est stockée (appareil juxto-glomérulaire). La dégranulation de ces structures et donc la libération de rénine peut être contrôlée de plusieurs manières (16) : * Par les neurotransmetteurs : les agonistes et les antagonistes α et β du système sympathique et les anesthésiques interfèrent avec la sécrétion de rénine. Les agonistes α inhibent sa sécrétion alors que les alpha bloquants la stimulent. Inversement, les β bloquants diminuent sa sécrétion alors que les agonistes adrénergiques β l augmentent (17). * Par barosensibilité : l augmentation ou la diminution de la pression sanguine sur les cellules myoépithélioïdes de l appareil rénal inhibent ou stimulent respectivement la libération de rénine. * Par la macula densa, adjacente aux cellules juxtaglomérulaires : le passage d une solution hyponatrémique ou la diminution de flux de NaCl sur la macula densa stimule la libération de rénine, alors que le passage d une solution hypernatrémique ou l augmentation de flux de NaCl va entraîner l effet inverse. * Par l angiotensine II: c est un rétro-contrôle négatif qu exerce l angiotensine II sur la sécrétion de rénine De l angiotensine I L angiotensine I est un décapeptide biologiquement inactif dont le clivage de l histidine et de la leucine carboxyterminales par l enzyme de conversion donne l angiotensine II. 11\n12 1.3. De l enzyme de conversion de l angiotensine L enzyme de conversion de l angiotensine I (ECA) ou kininase II est un dipeptide capable d hydrolyser les deux derniers acides aminés de l extrémité carboxyterminale de certains peptides. Son action s exerce sur de nombreux substrats dont l angiotensine I, transformée en angiotensine II vasopressive, mais aussi sur les bradykinines vasodilatatrices qu elle catabolise. La distribution de l ECA est ubiquitaire, au niveau de l épithélium de tous les tissus. Au niveau rénal, l ECA est présent dans le pôle apical de la bordure en brosse des cellules épithéliales du tube contourné proximal. Le polymorphisme I/D (insertion/délétion) du gène de l ECA explique environ 30 à 40 % de la variance phénotypique de la concentration plasmatique interindividuelle d ECA. Une variation génétique de l expression de l ECA sur différents tissus pourrait expliquer les relations positives entre le polymorphisme I/D et l insuffisance coronaire, l hypertrophie ventriculaire gauche, la progression de la néphropathie diabétique (14) De l angiotensine II L angiotensine II est l effecteur principal de l activité physiologique du SRA et de sa régulation. L angiotensine II, outre son internalisation par les récepteurs, est dégradée par des angiotensinases (carboxypeptidases, aminopeptidases, endopeptidases). 2. Voies de formation secondaires L ECA n est pas la seule enzyme capable de transformer l angiotensine I en angiotensine II, et une partie de cette synthèse peut être conservée malgré l inhibition totale de l ECA. Ainsi, un groupe d enzymes tissulaires présent au niveau aortique et dénommé CAGE (Chymostatin sensitive Angiotensin II Generating Enzyme) peut réaliser cette transformation, ainsi qu une enzyme présente chez l homme au niveau du cœur et des vaisseaux, la chymase. L affinité de la chymase pour l angiotensine I est nettement supérieure à celle de l ECA. Elle serait responsable de 75% de la production intracardiaque d angiotensine II chez l homme (28, 29). D autres enzymes tissulaires (t-pa, cathepsine G et tonine) transforment directement l angiotensinogène en angiotensine II (Figure 1) (9). Récepteurs spécifiques de l angiotensine II L angiotensine II possède 2 types de récepteurs tissulaires : AT1 et AT2, différenciés par leur structure, leur rôle physiologique et leurs affinités pour certains antagonistes (Tableaux I et II) (13, 22). 1. Récepteur AT1 Le récepteur AT1 est une protéine mise en évidence sur les cellules musculaires lisses, la corticosurrénale, les reins, le cœur, le cerveau, l hépatocyte. Il est le seul récepteur impliqué dans les effets physiologiques actuellement connus de l angiotensine II ( 13). La fixation de l angiotensine II à sa surface entraîne l activation d une phospholipase C par l intermédiaire d une protéine G, ce qui aboutit au clivage des phosphoinositides en inositol triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (seconds messagers). L IP3 se fixe sur les structures spécifiques du réticulum sarcosplasmique, ce qui provoque l ouverture de ses canaux calciques et la sortie du calcium stocké dans le réticulum au sein du cytoplasme. Cette sortie crée une augmentation rapide du taux de calcium libre intracellulaire. Simultanément, une entrée massive de calcium du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire par les canaux calciques membranaires renforce la teneur en calcium libre intracellulaire. Ce dernier active la kinase de la chaîne légère de myosine, favorisant l interaction actine-myosine qui aboutit à la contraction de la cellule musculaire lisse. Le diacylglycérol va entraîner l activation de la protéinekinase C responsable de la phosphorylation de diverses protéines. À long terme, ce système intervient dans le remodelage cardiaque et l hypertrophie myocardique, le dépôt de collagène interstitiel et l augmentation des résistances artériolaires. 2. Récepteur AT2 Le récepteur AT2 a été mis en évidence dans différents tissus (Tableaux I et II) (13, 22). Il est exprimé de manière plus importante dans les tissus embryonnaires, puis se raréfie ou disparaît après le développement fœtal. Chez l homme, il est retrouvé au niveau du muscle lisse vasculaire, du cœur, des reins, de la médullosurrénale et du cerveau. Les récepteurs AT2 pourraient être impliqués dans la croissance embryonnaire et la différenciation tissulaire. 12\n13 Tableau I : Classification des récepteurs de l angiotensine II (8) Récepteurs AT1 Récepteur AT2 Structure 7 domaines transmembranaires 7 domaines transmembranaires 359 acides aminés 363 acides aminés Isoformes AT1A et AT1B (chez les rongeurs) Biochimie Sensibilité aux oui non agents réducteurs Sensibilité aux oui non analogues du GTP Effets Principaux effets physiologiques Apoptose, différenciation neuronale de l angiotensine II Division cellulaire Inhibition de la prolifération cellulaire. Tableau II : Caractéristiques des sous types AT1 et AT2 des récepteurs de l angiotensine II (10) Récepteurs AT1 Récepteur AT2 Distribution Aorte, rein, glande surrénale, cœur, foie, Tissus fœtaux, cerveau, ovaire, utérus, cerveau, poumon glande surrénale, cœur Fonction Vasoconstriction, contractilité cardiaque, Inhibition de la prolifération cellulaire sécrétion d aldostérone, hypertrophie Apoptose cellulaire et hyperplasie cellulaire. Rôle dans la différenciation cellulaire Voies de signalisation Adényl cyclase? phospholipase A2 phospholipase C GMPc phospholipase D tyrosine phosphatase phospholipase A2 courant K+ phosphorylation de tyrosine synthèse des prostaglandines Localisation génique AT1a : chromosome 17 de rat AT1b : chromosome 2 de rat AT1 : chromosome 3 humain 13\n14 Effets connus de l angiotensine II (3, 11, 18, 20, 23) L activation des récepteurs AT1 par l angiotensine II est à l origine de ses effets physiologiques et potentiellement délétères (Tableau III, Figure 2). Les conséquences cliniques de la stimulation permanente des récepteurs AT2 par les taux élevés d angiotensine II circulantes reste à évaluer. D autres cofacteurs de risque cardiovasculaire peuvent être associés à l HTA. Leur présence doit être prise en compte dans la stratégie thérapeutique anti HTA (Tableau IV). Certains sont modifiables (tabac, dyslipidémies, diabète sucré), d autres non (âge, sexe masculin, antécédents personnels ou familiaux de maladie cardiovasculaire). Le traitement non médicamenteux de l HTA HYPERTENSION ARTÉRIELLE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES En bref Les thérapeutiques antihypertensives visent à normaliser les chiffres des pressions artérielles systolique et diastolique afin de prévenir les complications de l hypertension artérielle (HTA). Le traitement non médicamenteux de l HTA comporte des règle hygiéno-diététiques et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires (arrêt du tabac, correction de la dyslipidémie, prise en charge du diabète). La mise en route d un traitement médicamenteux est décidée en fonction des chiffres tensionnels, de l âge, des cofacteurs de risque ou des antécédents cardiovasculaires. Un objectif tensionnel < 90/140 mmhg a été recommandé ; cet objectif est abaissé à 85/130 mmhg pour le diabétique et l insuffisant rénal. Les antihypertenseurs actuellement sur le marché se répartissent en huit familles pharmacologiques : les diurétiques (diurétiques de l anse, diurétiques thiazidiques et diurétiques d épargne potassique), les vasodilatateurs périphériques directs (diazoxide et nitroprussiate). les antihypertenseurs centraux (clonidine, méthyldopa), bêta-bloquants, les alpha-bloquants périphériques, les antagonistes du calcium, les inhibiteurs de l enzyme de conversion et les sartans, antagonistes de l angiotensine II. Généralités (1, 2, 5, 27) Les thérapeutiques antihypertensives visent à normaliser les chiffres des pressions artérielles systolique et diastolique afin de prévenir les complications de l hypertension artérielle (HTA). En effet il existe une relation positive entre l élévation de la pression artérielle et la survenue de maladies cardiovasculaires : accidents vasculaires cérébraux, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, maladie coronaire, artériographies oblitérantes des membres inférieurs, anévrismes et dissections aortiques. 1. Règles hygiéno-diététiques Le traitement de l HTA comporte des règles hygiéno-diététiques. Elles sont proposées à tout hypertendu, quel que soit son niveau tensionnel, en première intention. Dans les cas d HTA limite (PAS < 160 mmhg et PAD < 95 mmhg) sans facteurs de risque associés, elles permettent de faire baisser la PAD de quelques mmhg et de retarder ou diminuer les doses d un traitement médicamenteux anti hypertenseur : réduction des apports de sel (3 g/j), des boissons alcooliques (moins de 30 grammes d alcool par jour), activité physique quotidienne suffisante, réduction de surcharge pondérale, arrêt du tabac. 2. Traitement des facteurs de risque cardiovasculaires associés Le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires associés est indispensable : correction de dyslipidémie, prise en charge du diabète... Le traitement médicamenteux de l HTA 1. Mise en route La mise en route d un traitement médicamenteux est décidée en fonction du niveau des chiffres tensionnels, de l âge, des cofacteurs de risque et des antécédents cardiovasculaires. Les recommandations actuelles selon les facteurs de risques présents (âge, dyslipidémie, diabète, tabac, etc...) sont résumées dans le tableau IV. L objectif manométrique du traitement est d abaisser la pression à moins de 140/90 mmhg chez le sujet de moins de 60 ans. Dans l HTA systolique isolée de la tranche ans, le niveau à atteindre pour la PAS est < 160 mmhg, indépendamment de la PAD. Un objectif tensionnel < 90/140 mmhg a été recommandé par des groupes d experts ; cet objectif est abaissé à 85/130 mmhg pour le diabétique et l insuffisant rénal. 14\n15 Tableau III : Effets de l angiotensine II et conséquences physiopathologiques lors de sa fixation sur les récepteurs AT1 Effets Augmentation de la synthèse et de la sécrétion d aldostérone Facilitation de la réabsorption tubulaire proximale du sodium Vasoconstriction artériolaire rénale Effet vasopresseur : artériel, veineux, rénal et splanchnique, par contraction des fibres musculaires lisses des vaisseaux (surtout des artérioles) Stimulation du système nerveux sympathique Libération de catécholamines Conséquences physiopathologiques Augmentation de la volémie par rétention hydrosodée Augmentation de la pression intraglomérulaire Maintien de la filtration glomérulaire Réduction du débit sanguin rénal avec augmentation de la fraction filtrée Augmentation des résistances artérielles périphériques Augmentation de la pré-charge Redistribution des flux sanguins régionaux Effet cardiaque inotrope positif Induction d arythmies Effets de l Angiotensine II et points d impact des principales familles antihypertensives Figure 03 Effet stimulant sur la croissance cellulaire de fibres musculaires lisses cardiaques et vasculaires Hypertrophie myocardique et remodelage cardiaque Dépôt de collagène interstitiel myocardique et vasculaire Hypertrophie de la paroi artérielle SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE IEC IEC Bêta-bloquants ANGIOTENSINE II, antagonistes ANTAGONISTES de l angiotensine DEII L ANGIOTENSINE II RECEPTEURS A L ANGIOTENSINE II TYPE AT I RETENTION HYDROSODEE Diurétiques DIURETIQUES VASOCONSTRICTION ANTAGONISTES Antagonistes CALCIQUES calciques STIMULATION SYMPATHIQUE BETA Bêta-bloquants BLOQUANTS PROLIFERATION DE CELLULES MUSCULAIRES LISSES DE LA PRESSION ARTERIELLE Figure 2 : Effets de l angiotensine II et points d impact des principales familles antihypertensives 15\n16 Tableau IV : Recommandations selon les facteurs de risques présents lors de la mise en route d un traitement antihypertenseur Groupe PA HTA isolée HTA HTA (mmhg) + 1 facteur de risque + plusieurs facteurs de risque ou atteintes d organe cible /85/89 règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques ± traitement médicamenteux /90/99 règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques + traitement médicamenteux + traitement médicamenteux 160/100 règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques + traitement médicamenteux + traitement médicamenteux + traitement médicamenteux Les antihypertenseurs actuellement sur le marché se répartissent en huit familles pharmacologiques décrites ci-après. 2.1 Généralités 2. Les diurétiques L action anti-hta des diurétiques est liée à la déplétion en sodium qu ils entraînent, et, à un moindre degré, à leur action vasodilatatrice (voire à leur possible retentissement sur le métabolisme lipidique). Ils se répartissent en 3 sous-groupes : diurétiques de l anse, diurétiques thiazidiques et diurétiques d épargne potassique. Ils ont en commun des effets indésirables (dyskaliémie, majoration d une anomalie du métabolisme glucidique, hyperuricémie, asthénie, pollakiurie, possible impuissance) qui peuvent être réduits par la recherche de doses minimales (de l ordre de 12,5 mg d hydrochlorothiazide ou équivalent). Ils complètent l effet du régime hyposodé. Ils sont tous actifs en une prise par jour et ont un effet additif sur la baisse de la pression sanguine en association avec d autres antihypertenseurs. Un diurétique de l anse et un diurétique thiazidique à faible dose, sont souvent associés à un diurétique d épargne potassique dans le traitement de l HTA Diurétiques de l anse 2.3. Diurétiques thiazidiques Les diurétiques thiazidiques et apparentés (type hydrochlorothiazide, indapamide), puissants hypokaliémiants, sont inactifs en cas d insuffisance rénale sévère Diurétiques d épargne potassique Les diurétiques d épargne potassique (type spironolactone, amiloride), faiblement natriurétiques, sont contre-indiqués dans l insuffisance rénale en raison du risque d hyperkaliémie. 3. Vasodilatateurs périphériques directs Les vasodilatateurs périphériques directs sont de puissants vasodilatateurs : diazoxide et nitroprussiate de sodium (n existent que sous forme injectable pour le traitement d urgences hypertensives). Le minoxidil, actif par voie orale, est réservé à des HTA sévères après échec d un traitement antihypertenseur associant au moins deux antihypertenseurs dont un diurétique. Les principaux effets indésirables communs à ces produits sont des céphalées pulsatiles, une rétention sodée, une tachycardie réflexe et une augmentation du débit cardiaque. Un terrain coronarien contre-indique leur utilisation, à moins d associer un bêta-bloquant à posologie suffisante. Les diurétiques de l anse (type furosémide, bumétanide), très puissants hypokaliémiants, actifs en cas d insuffisance rénale, présentent peu d intérêt dans l HTA essentielle non compliquée Antihypertenseurs centraux Les antihypertenseurs centraux (clonidine, méthyldopa) sont des alpha-2-sympathomimétiques actifs au niveau central bulbaire. Ils entraînent une diminution du tonus sympathique vasoconstricteur périphérique.\n17 Leurs principaux effets indésirables sont l hypotension orthostatique, la sécheresse buccale, les nausées, la fatigue, la somnolence, la tendance dépressive, l impuissance. L interruption de traitement doit être progressive (risque d effet rebond). Deux autres représentants de cette famille, la rilménidine et la moxonidine, présentent une incidence moindre d effets indésirables, notamment en ce qui concerne la sédation et la sécheresse buccale. 5. Bêta-bloquants Les bêta-bloquants agissent principalement en réduisant le tonus bêta-adrénergique et en diminuant la sécrétion de rénine (et éventuellement en agissant sur le métabolisme lipidique). Ils ont tous une efficacité tensionnelle comparable dans le traitement de l hypertension artérielle et sont particulièrement indiqués en cas d angor et / ou de cardiopathie ischémique associée. Leurs autres propriétés (cardiosélectivité, activité sympathomimétique intrinsèque, activité alpha-bloquante, hydro ou lipophilie) peuvent guider le choix dans des circonstances cliniques particulières. Leurs effets indésirables les plus fréquents sont l asthénie, les troubles vasomoteurs, le refroidissement des extrémités, les dyspnées par bronchoconstriction, les troubles du transit intestinal, une possible impuissance, l insomnie et les cauchemars. Ils peuvent masquer certains signes cliniques d hypoglycémie chez le diabétique. Ils sont contre-indiqués en cas de bradycardie importante, de bloc auriculo-ventriculaire de haut degré non appareillé, d insuffisance cardiaque décompensée. L asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive et le syndrome de Raynaud contre-indiquent la plupart des bêta-bloquants. Il est recommandé de ne pas les interrompre brutalement (risque d effet rebond). 6. Alpha-bloquants périphériques Les alpha-bloquants périphériques indiqués dans l HTA sont la prazosine et l urapidil. Leur efficacité nécessite une déplétion sodée associée. Leur effet indésirable le plus fréquent est l hypotension orthostatique liée à la prise de première dose ou à une augmentation rapide de posologie. Une adaptation très progressive des doses est donc nécessaire. Ces médicaments sont bien tolérés au plan biologique. 7. Antagonistes du calcium Les antagonistes du calcium réduisent le tonus vasoconstricteur calcium-dépendant des fibres musculaires lisses artériolaires, ce qui provoque une vasodilatation donc une baisse des résistances périphériques. L ensemble constitue une classe disparate avec les dihydropyridines d action rapide et de durée courte et les dihydropyridines d action progressive et de durée prolongée, ainsi que le vérapamil et le diltiazem. La prise par voie sublinguale des dihydropyridines du 1 er sous-groupe est déconseillée pour traiter les poussées hypertensives par risque de chute tensionnelle trop brutale, qui facilite la survenue d accidents cardio-vasculaires. Le 1 er sous-groupe est également déconseillé pour le traitement au long cours de l HTA, le nombre de prises pouvant être supérieur à 2/jour, et une stimulation sympathique réflexe pouvant survenir. Les dihydropyridines sont contre-indiquées dans la grossesse. Le vérapamil et le diltiazem sont contre-indiqués en cas d insuffisance cardiaque décompensée, de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire non appareillé et de sténose artérielle sur rein unique. Leurs effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, les flushs, les œdèmes des membres inférieurs insensibles aux diurétiques (donc à éviter en cas de mauvaise circulation veineuse préalable), les palpitations (dihydropyridines), la constipation (vérapamil). 8. Médicaments agissant spécifiquement sur le système rénine angiotensine (4, 8, 12, 19, 25) Du fait de l importance du système rénine angiotensine dans la régulation de l homéostasie cardio-vasculaire, les recherches en matière d antihypertension ont porté sur : 1) l inhibition de la rénine : des peptides dépourvus d activité biologique mais présentant une affinité pour la rénine plus forte que celle de l angiotensinogène, ainsi que des anticorps anti-rénine ont été développés. Ils ne sont pas encore utilisés en clinique. 2) l inhibition de l angiotensine II : - la saralasine, analogue structural peptidique de l angiotensine II est un outil pharmacologique, - les IEC sont une famille d antihypertenseurs actifs par voie orale, - les sartans, antagonistes non peptidiques de l angiotensine II, sont indiqués dans le traitement de l hypertension artérielle essentielle. 17\n18 8.1. Inhibiteurs de l enzyme de conversion Les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) réduisent les concentrations plasmatiques d angiotensine II et d aldostérone et augmentent celles de la bradykinine. La baisse de PA sera comparable à celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, cependant, elle est d autant plus marquée que le système rénine-angiotensine est stimulé au départ. Ainsi, de fortes baisses de PA peuvent survenir en cas de déplétion sodée préalable. Le meilleur rapport efficacité / tolérance est obtenu en utilisant de faibles doses d IEC associées à un régime hyposodé ou à de faibles doses de diurétique. Ils sont contre-indiqués en cas d œdème angioneurotique, de sténose bilatérale des artères rénales, d hyperkaliémie, de grossesse. Ils sont habituellement bien tolérés. Leur effet indésirable commun le plus fréquent est une toux sèche, principale cause d arrêt de traitement. Le risque d insuffisance rénale implique la surveillance de la créatinine, surtout chez les patients préalablement déshydratés. Les IEC entraînent un risque majoré d hyperkaliémie lorsqu ils sont associés aux diurétiques hyperkaliémiants. En cas d insuffisance rénale, la posologie est adaptée en fonction de la kaliémie et de la créatininémie. Cette précaution est de mise également chez la personne âgée, en cas de déplétion sodée ou en cas d association à un diurétique. Les patients hypertendus avec antécédent d infarctus du myocarde, d insuffisance cardiaque, de néphropathie glomérulaire avec protéinurie primitive ou secondaire au diabète insulino-dépendant sont de bons candidats au traitement par IEC : antagonistes de l angiotensine II Les sartans, antagonistes des récepteurs de l angiotensine II, font partie des traitements les plus récents de l HTA. Le blocage des récepteurs de l angiotensine II par les sartans entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques d angiotensine II, sans incidence sur celle de bradykinine. La baisse de PA est comparable à celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, sans toutefois nécessiter une stimulation préalable du système rénine-angiotensine. L association à une faible dose de diurétique permet de potentialiser l efficacité antihypertensive. Ils sont bien tolérés et leurs effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, des infections respiratoires hautes, des douleurs musculosquelettiques. La fréquence de la toux est comparable à celle du placebo, ce qui les différencie des IEC. Ils sont contre-indiqués en cas de sténose bilatérale des artères rénales, d hyperkaliémie et de grossesse. En cas d insuffisance rénale, la posologie est à adapter en fonction de la kaliémie et de la créatininémie. Cette précaution est de mise également chez la personne âgée et dans toute situation de déplétion sodée ou en cas d association à un diurétique. Le losartan est le premier antagoniste non peptidique des récepteurs AT1 de l angiotensine II, actif par voie orale, à longue durée d action, utilisé chez l homme. Agréé en 1995 par la FDA aux États-Unis, il est devenu le chef de file d une nouvelle famille d antihypertenseurs. Les antagonistes non peptidiques de l angiotensine II sont subdivisés en plusieurs familles chimiques : - les biphényltétrazoles (losartan, candésartan, irbésartan), - les non biphényltétrazoles ( éprosartan, telmisartan ), - les non hétérocycliques (valsartan). Losartan, valsartan, éprosartan sont des antagonistes compétitifs des récepteurs de l angiotensine I ; irbésartan, candésartan et telmisartan sont des antagonistes non compétitifs des récepteurs de l angiotensine II. 9. Choix de la première prescription Le choix de la première prescription est fonction des caractéristiques du patient : âge, pathologies associées, antécédents cardiovasculaires, risque d effets adverses, contreindications absolues ou relatives. L appartenance du patient à certains groupes à risque oriente le choix : - Sujets âgés : diurétiques, bêta bloquants (discuté), antagonistes du calcium, IEC, antihypertenseurs centraux, sartans. - Insuffisants cardiaques : diurétiques, IEC, bêta-bloquants (sous certaines conditions), alphabloquants, sartans, et éventuellement dihydropyridines. - Insuffisants coronaires : bêta-bloquants, antagonistes du calcium. - Diabète non insulino dépendant : inhibiteurs calciques, IEC, sartans - Post infarctus : bêta-bloquants, IEC. - Grossesse : méthyldopa, clonidine, labétalol, bêta-bloquants (IEC et anticalciques sont contre-indiqués). 18\n19 10. Construction de la prescription La capacité du traitement antihypertenseur à réduire le risque cardiovasculaire n est bien démontrée que pour les diurétiques et la bêta-bloquants, en traitement de première intention. L évaluation est en cours pour les IEC, les antagonistes du calcium et les sartans. En dehors du cas de l urgence hypertensive, la prescription dans l HTA permanente doit se faire par étapes : - La première étape est une monothérapie ou une association de diurétiques (thiazidique ou de l anse + diurétique d épargne potassique) ou une bithérapie à faibles doses fixes avec des médicaments ayant l AMM dans le traitement de première intention. Par ordre décroissant du rapport efficacité (en terme de mortalité-morbidité) / tolérance, les antihypertenseurs utilisables sont les diurétiques, les bêta-bloquanst, les IEC, les antagoniste du calcium, les alpha-bloquants. - En cas d inefficacité totale après 3 à 4 semaines de traitement ou en cas d effets indésirables graves ou gênants, il faut changer de classe thérapeutique (au sein de la liste précédente). - En cas d efficacité insuffisante (à dose maximale recommandée), une bithérapie est entreprise comportant notamment les associations diurétique + un représentant d une des précédente. - En cas d échec de la bithérapie, et après avoir écarté les défauts d observance, d apport sodé excessif, d agents antagonistes ou presseurs, une trithérapie peut parfois être nécessaire. Les schémas les plus efficaces sont : - diurétique + bêta-bloquant + dihydropyridine ou alpha bloquant ou vasodilatateur direct, - diurétique + IEC ou sartan + antagoniste du calcium, - diurétique + bêta-bloquant ou antagoniste du calcium ou IEC ou sartan + antihypertenseur central. Remarque : seuls les bêta-bloquants et les diurétiques ont fait la preuve de leur efficicté dans la réduction des complications cardiovasculaires de l HTA. INSUFFISANCE CARDIAQUE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES (7) En bref Trois stratégies de prévention sont envisagées selon la chronologie de l atteinte cardiaque : première défaillance ou atteinte, défaillance ou atteinte secondaires, aggravation après atteinte. Le traitement non médicamenteux de l insuffisance cardiaque chronique due à une dysfonction systolique du ventricule gauche fait notamment appel à des mesures générales (arrêt du tabac, réduction pondérale, contrôle de l hypertension artérielle, amélioration de la condition physique...) et à des mesures visant à stabiliser l équilibre hydrique. L arsenal thérapeutique comprend : 1) des médicaments dont l efficacité est établie : les diurétiques, les inhibiteurs de l enzyme de conversion généralement associés aux diurétiques, certains bêta-bloquants (carvédilol et bisoprolol), les digitaliques ; 2) des médicaments dont l efficacité reste à établir : hydralazine et dinitrate d isosorbide, sartans, antagonistes de l aldostérone (spironolactone)... Ce chapitre s inspire de l expérience nord américaine (Consensus recommandations for the management of chronic heart failure) en matière de prise en charge de l insuffisance cardiaque. Prévention Trois stratégies de prévention sont envisagées selon la chronologie de l atteinte cardiaque. 1. Prévention d une première défaillance ou atteinte Le traitement des facteurs de risque coronaire couramment impliqués dans le développement de l insuffisance cardiaque (hypertension, hyperlipidémie, tabagisme) permet d en réduire le risque de survenue ainsi que la mortalité. 2. Prévention de défaillance ou atteinte secondaires La reperfusion myocardique à la phase aiguë de l infarctus, par agent thrombolytique ou angioplastie directe, dans les cas d infarctus aigu du myocarde, ainsi que l emploi d antagonistes neurohormonaux (IEC ou bêta bloquants) dans le post-infarctus immédiat, permettent de réduire la mortalité en particulier chez les patients ayant une atteinte myocardique préexistante. 19\n20 3. Prévention de l aggravation après atteinte Chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche (avec ou sans symptômes) consécutive à une atteinte ischémique ou non ischémique récente, l emploi d un antagoniste neurohormonal (IEC ou bêta bloquant) permet de réduire le risque de développer une insuffisance cardiaque sévère ainsi que le risque de mortalité. Des études cliniques confirment ces propriétés : - SAVE : Survival and Ventricular Enlargement Trial (captopril versus placebo), - AIRE : Acute Infarction Ramipril Efficacy trial (ramipril versus placebo), - TRACE : Trandolapril Cardiac Evaluation Study (trandolapril versus placebo), - SOLVD : Study of Left Ventricular Dysfunction Prevention trial (énalapril versus placebo). - SAVE, AIRE, TRACE, ISIS IV, étude de consensus I... Traitement La prise en charge de l insuffisance cardiaque varie en fonction de sa cause et de son expression clinique. N est envisagée ici que la prise en charge thérapeutique de l insuffisance cardiaque chronique due à une dysfonction systolique du ventricule gauche. 1. Mesures générales Plusieurs mesures générales sont applicables chez la majorité des insuffisants cardiaques chroniques Mesures visant à diminuer le risque d une nouvelle atteinte cardiaque : arrêt du tabac chez le coronarien, réduction pondérale chez l obèse, contrôle de l hypertension artérielle, de l hyperlipidémie, du diabète sucré, restriction - ou suppression dans les cardiomyopathies - des boissons alcoolisées Mesures visant à stabiliser l équilibre hydrique : Apport liquidien journalier 3 litres, apport de chlorure de sodium journalier 3 g Mesures visant à améliorer la condition physique Les exercices physiques modérés sont encouragés, en dehors des phases de décompensation aiguë et après évaluation clinique, voire un protocole d entraînement physique contrôlé Mesures recommandées pour certains types d insuffisants cardiaques - Ralentissement de la réponse ventriculaire dans le cas de fibrillation auriculaire ou autres tachycardies supraventriculaires. - Administration d anticoagulants en cas de fibrillation auriculaire ou de risque d accident embolique. - Revascularisation coronaire en cas de symptomatologie angineuse (considérée comme optionnelle chez les patients à myocarde ischémique mais fonctionnel). - Chirurgie valvulaire en cas de valvulopathie importante Autres mesures recommandées - Immunisation vaccinale contre Influenzae et pneumocoque. - Surveillance étroite des patients afin de prévenir ou détecter suffisamment tôt les signes d aggravation clinique Erreurs thérapeutiques à éviter - Emploi d antiarythmiques pour supprimer les arythmies ventriculaires asymptomatiques. - Emploi de la plupart des antagonistes calciques. - Emploi d antiinflammatoires non stéroïdiens Diurétiques 2. Médicaments à efficacité établie dans l insuffisance cardiaque Les diurétiques antagonisent la rétention hydrosodée dans l insuffisance cardiaque et leur emploi se justifie pour trois raisons : ils sont plus rapidement actifs que les autres classes dans l amélioration de la symptomatologie ; ce sont les seuls qui permettent un contrôle adéquat de la rétention liquidienne ; leur usage approprié est un élément clé du succès des autres médicaments de l insuffisance cardiaque. Ils sont recommandés chez tous les patients insuffisants cardiaques prédisposés à la rétention hydrosodée. Leur rôle est d éliminer aussi bien les signes physiques de rétention, objectivés par les pressions veineuses jugulaires, que les œdèmes périphériques. Si une hypotension ou une augmentation de l urée sanguine sont observées avant l obtention de résultats, le médecin peut choisir de ralentir la diurèse. Toutefois, celle-ci doit être maintenue jusqu à disparition de la rétention liquidienne d une part, et aussi longtemps que les variations de pression sanguine et de fonction rénale n évoluent pas défavorablement et restent asymptomatiques, d autre part. 20


Batum ira en Turquie - Equipe de France - Basket\nNicolas Batum avait brillé lors des derniers Championnats d'Europe. - DPPI\nPublié le 03/05/2010 à 17h44\nBonne nouvelle pour l’équipe de France. Nicolas Batum a annoncé qu’il serait bien présent au Championnat du monde en Turquie, du 28 août au 12 septembre prochain. Une participation surprise pour l’ancien Manceau qui a loupé les deux tiers de la saison régulière avec Portland.\nLes Bleus peuvent voir l’avenir en rose. Après la récente sortie de Tony Parker qui affirmait vouloir «jouer en équipe de France», et les disponibilités prises par Rodrigue Beaubois et Mickael Pietrus pour être présents en Turquie pour le championnat du monde, c’est au tour de Nicolas Batum d’annoncer son escale sur les bords de la mer Egée. Ses blessures à répétition à l’épaule droite ne laissaient pourtant présager rien de bon. Mais le staff des Portland Trail Blazers a laissé la porte ouverte. Le Tricolore sera bien sur les parquets turcs du 28 août au 12 septembre prochain. «Je pourrai être avec l'équipe de France cet été au Championnat du monde, Portland est d'accord. […]J’étais surpris, mais super content. Je ne m’y attendais pas trop», a-t-il lâché dans le blog qu'il tient sur le site basketsession.com\n«On se voit cet été ?»\nAlors qu’il a manqué près des deux tiers de la saison régulière pour des blessures récurrentes à l’épaule, Batum n’y croyait plus beaucoup ces dernières semaines. Après l’élimination de Portland face à Phoenix (4-2) au premier tour des Play-offs, l’ancien Manceau avait déclaré : «Pour ce qui est de l'équipe de France, je n'y pense pas encore... Mais à mon avis, le club a déjà décidé». Mais à sa grande surprise, le staff des Trail Blazers lui a donné son accord pour jouer avec l’équipe de France. «Nate McMillan [Coach de Portland et de la sélection américaine] m’a demandé si on se voyait cet été, au Championnat du monde. Alors je lui ai dit : «Je ne sais pas, c’est vous qui décidez». Il m’a répondu : «Bah moi, je ne suis pas contre.» Moi, j’ai dit que je voulais bien, bien sûr. Du coup il m’a dit «OK, je te vois cet été et on vous botte le cul», explique Batum. Auteur d’une saison régulière très convaincante malgré les blessures (10,1 points, 3,8 rebonds, 1,2 passe en 25 minutes), le jeune ailier a littéralement conquis ses dirigeants cette année et a donc amplement mérité son sésame. D’autant plus que Kevin Pritchard, le general manager de la franchise, voit même un lien de cause à effet entre les performances de son poulain et son expérience en équipe de France.\nL’aval du general manager\nLors du championnat d’Europe 2009 en Pologne, le Français avait été irréprochable pour ses premiers pas chez les Bleus (9,6 points à 49%, 4,9 rebonds, 1,8 passes en 29 minutes). Une performance qui n’avait pas permis de porter le reste de l’équipe (5e), mais qui avait fait passer un énorme cap au natif de Lisieux. Une nette amélioration que n’a pas manqué de souligner Kevin Pritchard lors des réunions individuelles de fin de saison : «Il [Kevin Pritchard] m’a demandé : «L’équipe de France, tu veux y aller ou pas ?» Il m’a dit qu’il était à la fois pour et contre. Il m’a dit «Je suis contre, pour ta santé, mais je suis aussi pour parce que je sais que tu vas progresser de 100 000%. L’année dernière, t’es revenu beaucoup plus fort.» Et comme sa blessure s’améliore sensiblement, le Français ne se fait plus aucun souci sur sa future participation au Championnat du monde. «On a fait des radios, IRM et il n’y avait rien. De toute façon, je vois mon chirurgien à Los Angeles, vendredi avant de revenir en France, et on va faire un dernier check-up. […] La douleur venait au niveau du nerf en fait, mais c’est passé là», rassure Batum, toujours sur son blog. Une bonne nouvelle n’arrivant jamais seule, les Bleus pourraient aussi compter sur la présence Tony Parker, Mike Pietrus, Rodrigue Beaubois et Joakim Noah. Autant dire qu’en Turquie, les hommes de Vincent Collet ne seront pas là pour faire du tourisme…


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Le coffret de mesure ACM propose une électronique numérique très complète permettant le conditionnement de capteurs à jauges de contrainte, de capteurs de déplacement potentiométrique ou LVDT, ainsi que la mesure de tension ou de courant.\nIl permet de mesurer la crête avec une extrême rapidité. Il dispose d'un filtre numérique interne permettant à l'utilisateur de choisir la bande passante avec laquelle il doit réaliser ses mesures (jusqu'à 14KHz).\nLe coffret ACM est d'une utilisation extrêmement simple. A l'aide du menu déroulant l'utilisateur peut choisir directement la sensibilité et l'étendue de mesure de son capteur, l'unité de mesure, le type de mesure à effectuer, suiveur, crête positive, crête négative, maintien ou crête d'une valeur dans une fenêtre (un ou deux tops sur les entrées TOR), la valeur des limites inférieure et supérieure des alarmes …\nGrâce à sa mémoire non volatile des 500 dernières mesures avec date et heure, le coffret ACMM est un parfait instrument de traçabilité\n. Il effectue automatiquement des calculs de CAM, CPK, moyenne et écart type sur le nombre de mesure choisi par l'utilisateur et peut imprimer un rapport sur une imprimante série.\nACM 01 RV RELUCTANCE VARIABLE\nACM-01 TD TRANSFORMATEUR DIFFERENTIEL\nACM-02 JAUGES TRAME PELLICULAIRE\nACM-02 JC JAUGES TRAME PELLICULAIRE\nACM-03 PZ JAUGES PIEZO RESISTIVES\nACM-04- MONTAGE POTENTIOMETRIQUE\nACM-05- SONDE RESISTANCE PT 100\nACM-06- SONDE THERMOCOUPLE J.K.T\nACM-08- TACHYMETRIQUE DEBIT\nACM-09- TRANSMETTEUR ALIM 15 V\nCONDITIONNEUR AMPLIFICATEUR MURAL 1 a 16 voies\nCe conditionneur permet d'effectuer des mesures avec les capteurs les plus variés. Sa conception intégralement modulaire lui permet de se raccorder aux capteurs de température, de force, de pression, de déplacement, de débit couple, etc. ; il est capable de traiter jusqu'à 16 voies de mesure. Il peut être totalement autonome grâce à un jeu de batterie interne.\nL'option enregistrement mémorisation interface USB peut être intégrée et possède une autonomie importante avec 43000 mesures mémorisables (cela représente un mois complet avec un intervalle d'enregistrement réglé sur 1 minute.\nCes diverses configurations et options en font un outil indispensable aux mesures industrielles sur site ou en laboratoire.\nconditionneur de capteurs mural