Noxafil (posaconazole) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J02AC04 – RXed.eu | ET\nAvaleht / N / Noxafil\nNoxafil (posaconazole) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J02AC04\nNoxafil: Ravimi omaduste kokkuvõte\nNoxafil: Hanke- ja kasutustingimused või piirangud\nNoxafil: Pakendi märgistus\nNoxafil: Pakendi infoleht\nRavimi nimetus Noxafil\nATC kood J02AC04\nNoxafil 40 mg/ml suukaudne suspensioon\nÜks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg posakonasooli.\nSee ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 1,75 g glükoosi 5 ml suspensiooni kohta.\nNoxafili suukaudne suspensioon on näidustatud järgmiste seennakkuste raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1):\n-invasiivne aspergilloos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;\n-fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiin B-d;\n-kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;\n-koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;\n-orofarüngeaalne kandidiaas: esimese rea ravimina raskekujulise haigusega patsientidel või immuunsüsteemi puudulikkusega patsientidel, kellel haigus eeldatavalt ei allu lokaalsele ravile.\nRavile allumatust määratletakse kui nakkuse progresseerumist või nakkusest mitteparanemist pärast minimaalselt 7-päevast efektiivset seenevastast ravi esialgsete terapeutiliste annustega.\nNoxafili suukaudne suspensioon on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks:\n-patsientidel, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müeloidse leukeemia (acute myelogenous leukemia, AML) või müelodüsplastilise sündroomi (MDS) raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;\n-vereloome tüvirakkude siirdamise (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) retsipientidel, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse (graft versus host disease, GVHD) korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.\nNoxafil tablettide ja Noxafil suukaudse suspensiooni mitte-asendatavus\nTablette ja suukaudset suspensiooni ei tohi kasutada vaheldumisi, kuna nende kahe ravimvormi puhul on annustamissagedused, toiduga manustamine ja saavutatavad plasmakontsentratsioonid erinevad. Seetõttu tuleb mõlema ravimvormi puhul järgida spetsiifilisi annustamissoovitusi.\nRavi tohib alustada arst, kes on kogenud seennakkuste ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.\nNoxafil on saadaval ka 100 mg gastroresistentse tabletina ja 300 mg infusioonilahuse kontsentraadina. Noxafili tabletid on eelistatud ravimvorm, mis tagab optimaalse plasmakontsentratsiooni ning üldjuhul ravimi kõrgema kontsentratsiooni plasmas kui Noxafili suukaudne suspensioon.\nSoovitatavad annused on näidatud tabelis 1.\nTabel 1. Soovitatav annus vastavalt näidustusele\nAnnus ja ravi kestus\nRavile allumatud invasiivsed\n200 mg (5 ml) neli korda ööpäevas. Alternatiivina võivad\npatsiendid, kes taluvad toitu või toidulisandit, võtta 400 mg (10 ml)\nkaks korda ööpäevas toidukorra või toidulisandi võtmise ajal või\npatsiendid, kes ei talu\notsekohe pärast seda.\nRavi kestus sõltub põhihaiguse raskusest, immuunsupressioonist\ntaastumisest ning kliinilisest ravivastusest.\nAlgannus 200 mg (5 ml) üks kord ööpäevas esimesel päeval,\nseejärel 100 mg (2,5 ml) üks kord ööpäevas 13 päeva vältel.\nImendumise parandamiseks suukaudsel manustamisel ning\nadekvaatse toime tagamiseks tuleb iga Noxafili annus manustada\ntoidukorra või toidulisandi võtmise ajal või otsekohe pärast seda\nneil patsientidel, kes ei talu toitu.\n200 mg (5 ml) kolm korda ööpäevas. Imendumise parandamiseks\nsuukaudsel manustamisel ning adekvaatse toime tagamiseks tuleb\niga Noxafili annus manustada toidukorra või toidulisandi võtmise\najal või otsekohe pärast seda neil patsientidel, kes ei talu toitu.\nRavi kestus sõltub neutropeeniast või immuunsupressioonist\ntaastumisest. AML-i või MDS-iga patsientidel tuleb profülaktilist\nravi Noxafiliga alustada mitu päeva enne neutropeenia eeldatavat\nteket ja jätkata 7 päeva pärast seda, kui neutrofiilide arv ületab\n500 rakku mm3 kohta.\nNeerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).\nPiiratud andmed maksakahjustuse (sealhulgas kroonilise maksahaiguse Childi-Pugh’ klass C) mõju kohta posakonasooli farmakokineetikale näitavad ekspositsiooni suurenemist plasmas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega, kuid ei viita annuse kohandamise vajadusele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Suurema plasmasisalduse tekkevõimaluse tõttu tuleb siiski olla ettevaatlik.\nNoxafili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.\nSuukaudset suspensiooni tuleb enne kasutamist tugevalt loksutada.\nÜlitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).\nManustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga, sest see võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).\nManustamine koos HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5).\nAndmed ristuva tundlikkuse kohta posakonasooli ja teiste asoolirühma seenevastaste ainete vahel puuduvad. Ettevaatusega tuleb Noxafili ordineerida patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus teiste asoolide suhtes.\nRavi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (näiteks ALAT, ASAT, leeliselise fosfataasi, üldbilirubiini taseme kerget kuni mõõdukat tõusu ja/või kliinilist hepatiiti). Maksafunktsiooni tõusnud laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid maksafunktsiooni häireid.\nMaksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega piiratud kliinilise kogemuse ja võimaluse tõttu, et posakonasooli tase plasmas võib neil patsientidel olla kõrgem (vt lõigud 4.2 ja 5.2).\nMaksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid tuleb kontrollida posakonasoolravi alguses ja ravi käigus. Patsiente, kellel ravi ajal Noxafiliga tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Patsientidel tuleb ravi ajal pidevalt jälgida maksafunktsiooni (eriti maksafunktsiooni näitajaid ja bilirubiini). Kaaluda tuleb Noxafili manustamise lõpetamist, kui kliinilised nähud ja sümptomid viitavad maksakahjustuse tekkimisele.\nMõnede asoolide kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Noxafili ei tohi manustada koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Noxafili tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad proarütmiaseisundid, nagu:\nkaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;\nkardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;siinusbradükardia;\nolemasolevad sümptomaatilised arütmiad;\nsamaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis\nnimetatud lõigus 4.3).\nTuleb jälgida elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti neid, mis on seotud kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumitasemetega ja vajadusel korrigeerida enne posakonasoolravi alustamist ning selle ajal.\nPosakonasool on CYP3A4 inhibiitor ja kooskasutamisel teiste ravimitega, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel, tuleb posakonasooli kasutada ainult teatud tingimustel (vt lõik 4.5).\nMidasolaam ja teised bensodiasepiinid\nPikenenud sedatsiooni ohu ja võimaliku respiratoorse depressiooni riski tõttu tuleb posakonasooli samaaegset manustamist koos mis tahes CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiiniga (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) kaaluda ainult kindla vajaduse korral. Kaaluda tuleb CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide annuse kohandamist (vt lõik 4.5).\nAsooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimetega, sh krambid, perifeerne neuropaatia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom ja paralüütiline iileus. Asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli tohib kasutada vaid sellistel igihalja (Vinca) alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi (vt lõik 4.5).\nRifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon), efavirens ja tsimetidiin\nNende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5).\nAndmed farmakokineetika kohta raskekujulise gastrointestinaalse düsfunktsiooniga (nt raskekujuline kõhulahtisus) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raskekujuline kõhulahtisus või oksendamine, tuleb hoolikalt jälgida läbimurdeseeninfektsioonide ilmnemise suhtes.\nSee ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 1,75 g glükoosi 5 ml suspensiooni kohta. Glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda preparaati kasutada.\nTeiste ravimite toimed posakonasoolile\nPosakonasool metaboliseeritakse UDP glükuroonimise kaudu (2. faasi ensüümid) ja on P-glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraadiks in vitro. Seetõttu võivad nende metaboolsete radade inhibiitorid (näiteks verapamiil, tsüklosporiin, kinidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin jne) või indutseerijad (näiteks rifampitsiin, rifabutiin, teatud krambivastased ained jne) vastavalt suurendada või vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni.\nRifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-i (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57%-ni ja 51%-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele.\nEfavirens (400 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i ja AUC-i vastavalt 45% ja 50%. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.\nFosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) alandas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas\n1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. päeval ja 400 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 21% ja 23%. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada.\nFenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i ja AUC-i vastavalt 41% ja 50%. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.\nH2-retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid\nPosakonasooli plasmakontsentratsioonid (Cmax ja AUC) vähenesid 39%, kui posakonasooli manustati koos tsimetidiiniga (400 mg kaks korda ööpäevas), mis oli tingitud imendumise vähenemisest (tõenäoliselt tänu maohappe produktsiooni vähenemisele). Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos H2-retseptori antagonistidega.\nSarnaselt vähenesid 400 mg posakonasooli manustamisel koos esomeprasooliga (40 mg ööpäevas) keskmine Cmax ja AUC, vastavalt 46% ja 32%, võrreldes 400 mg posakonasooli annuse manustamisega üksi. Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos prootonpumba inhibiitoritega.\nToit suurendab oluliselt posakonasooli imendumist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).\nPosakonasooli toimed teistele ravimitele\nPosakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakonsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakonsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimete uuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4 substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda, kui just posakonasooli ei manustata rangelt standardiseeritud viisil koos toiduga, mis oluliselt mõjutab posakonasooli toimet (vt lõik 5.2).\nTerfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid)\nPosakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõik 4.3).\nPosakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).\nHMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (näiteks simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin)\nPosakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).\nIgihalja (Vinca) alkaloidid\nEnamus igihalja (Vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neutoroksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi.\nPosakonasool suurendas rifabutiini Cmax-i ja AUC-i vastavalt 31% ja 72%. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist.\nKorduv posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste manustamine tervetele vabatahtlikele (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust posakonasoolravi alustamisel oluliselt vähendada ning siroliimuse kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasoolravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse jääkkontsentratsiooni ning AUC-i vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad jääkkontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada jääkkontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid.\nSüdametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasoolravi alustamisel patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasoolravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada.\nPosakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 121% ja 358%. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasoolravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasoolravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada.\nHIV-i proteaasi inhibiitorid\nKuna HIV-i proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusevastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine\n(400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviirravile või atasanaviir pluss ritonaviirravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusevastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes.\nMidasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid\nUuringus tervetel vabatahtlikel suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,05 mg/kg) plasmakontsentratsiooni (AUC) 83%. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,3 ja 4,6 korda (vahemikus 1,7…6,4 korda); posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul suurendas intravenoosse midasolaami Cmax-i ja AUC-i vastavalt 1,6 ja 6,2 korda (vahemikus 1,6…7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami (2 mg ühekordne suukaudne annus) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas koosmanustatud posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini.\nPikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav koosmanustamisel posakonasooliga kaaluda kõigi CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist (vt lõik 4.4).\nCYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (näiteks diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin)\nKoosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada.\nTeiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasoolravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid.\nMõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres.\nPosakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.\nFertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski lootele.\nPosakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasoolravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.\nPosakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 180 mg/kg (ületab tervetel vabatahtlikel annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud püsikontsentratsiooni staadiumi plasmasisaldust 1,7 korda) ja emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud plasmasisaldust 2,2 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.\nEt posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, siis on vajalik ettevaatus.\nPosakonasooli suukaudse suspensiooni ohutust on hinnatud > 2400 patsiendil ja tervetel vabatahtlikel, kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse ja turuletulekujärgsest kogemusest. Kõige sagedamini esinenud tõsiste seotud kõrvaltoimete hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, püreksia ja suurenenud bilirubiini sisaldus.\nPosakonasooli tablettide ohutust on hinnatud 336 patsiendil ja tervel vabatahtlikul, kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Tablettide ja suukaudse suspensiooni ohutuse profiil oli sarnane.\nOrgansüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata.\nTabel 2. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi*\nTrombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, eosinofiilia, lümfadenopaatia,\nHemolüütilis-ureemiline sündroom, trombootiline trombotsütopeeniline purpur,\npantsütopeenia, koagulopaatia, verejooksud\nNeerupealise koore puudulikkus, langenud gonadotropiini tase veres\nElektrolüütide tasakaalu häire, anoreksia, söögiisu vähenemine, hüpokaleemia,\nEbatavalised unenäod, segasusseisund, unehäire\nPsühhootiline häire, depressioon\nParesteesia, pearinglus, unisus, peavalu, maitsetundlikkuse häire\nKonvulsioonid, neuropaatia, hüpesteesia, treemor, kõnelemisvõimetus, unetus\nTserebrovaskulaarne sündmus, entsefalopaatia, perifeerne neuropaatia,\nHägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse vähenemine\nPikenenud QT sündroom§, muutused elektrokardiogrammis§, palpitatsioonid,\nbradükardia, supraventrikulaarne ekstrasüstoolia, tahhükardia\nTorsades de pointes, äkksurm, ventrikulaarne tahhükardia, kardiorespiratoorne\nseisak, südamepuudulikkus, müokardiinfarkt\nKöha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, pleuriitiline valu, tahhüpnoe\nPulmonaarhüpertensioon, interstitsiaalne pneumoonia, pneumoniit\nOksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, suukuivus, meteorism,\nkõhukinnisus, pärakupiirkonna ebamugavustunne\nPankreatiit, kõhupuhitus, enteriit, ebamugavustunne ülakõhus, röhatised,\ngastroösofageaalne reflukshaigus, suu turse\nSeedetrakti verejooks, soolesulgus\nSuurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud ASAT, suurenenud ALAT,\nsuurenenud bilirubiin, suurenenud leeliseline fosfataas, suurenenud GGT)\nHepatotsellulaarne kahjustus, hepatiit, ikterus, hepatomegaalia, kolestaas,\nhepatotoksilisus, maksa funktsiooni häire\nMaksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit, hepatosplenomegaalia, maksa hellus,\nSuuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, täppverevalumid\nStevensi-Johnsoni sündroom, villiline lööve\nSelja-, kaela-, jäseme-, lihas-skeleti valu\nÄge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, suurenenud vere kreatiniinisisaldus\nNeerutuubulite atsidoos, interstitsiaalne nefriit\nPüreksia (palavik), asteenia, väsimus\nTurse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, ebamugavustunne rindkeres,\nravimitalumatus, närvilisus, limaskestapõletik\nRavimite plasmatasemete muutused, vere fosforisisalduse langus, kõrvalekalle\n*Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide ja infusioonilahuse kontsentraadiga täheldatud kõrvaltoimetel.\n§ Vt lõik 4.4.\nPosakonasooli suukaudse suspensiooni turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).\nKliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni kuni 1600 mg ööpäevas, kõrvaltoimeid, mis oleks erinenud nendest, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel. Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis posakonasooli suukaudset suspensiooni 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda ööpäevas. Uuringuarstid ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.\nPosakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.\nFarmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid; ATC-kood: J02AC04.\nPosakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14 -demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.\nOn näidatud, et posakonasool toimib in vitro järgmistesse mikroorganismidesse: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,\nC. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et posakonasool on toimiv Rhizomucor’i, Mucor’i ja Rhizopus’e liikide suhtes; kliinilised andmed on siiski veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes.\nOn kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.\nAspergillus spp. epidemioloogilised piirväärtused\nKasutades Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) meetodit, on kindlaks määratud posakonasooli epidemioloogilised piirväärtused (Epidemiological Cut-off (ECOFF) Values), mis eristavad looduslikku populatsiooni omandatud resistentsusega isolaatidest.\nEUCAST-i ECOFF-i väärtused:\nAntud hetkel on ebapiisavalt andmeid Aspergillus spp. kliiniliste murdepunktide määramiseks. ECOFF-i väärtused ei ole võrdelised kliiniliste murdepunktidega.\nEUCAST-i minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) murdepunktid posakonasoolile (tundlik (T), resistentne (R)):\nCandida albicans: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l\nCandida tropicalis: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l\nCandida parapsilosis: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l\nKliiniliste murdepunktide määramiseks teistele Candida liikidele on hetkel andmeid ebapiisavalt.\nKombinatsioon teiste seenevastaste ravimitega\nSeenevastaste kombineeritud ravide kasutamine ei tohiks vähendada ei posakonasooli ega ka teiste ravide efektiivsust; siiski ei ole praegusel ajal kliinilist tõestust selle kohta, et kombineeritud ravi pakuks täiendavat eelist.\nTäheldati korrelatsiooni ravimi üldise toime, jagatuna MIC-iga (AUC/MIC), ja kliinilise efektiivsuse vahel. Aspergillus’e nakkusega isikutel oli kriitiline suhe ~ 200. On väga tähtis, et Aspergillus’e nakkusega isikutel saavutataks maksimaalsed plasmatasemed (vt lõigud 4.2 ja 5.2 soovitatavad annustamisskeemid ja toidu mõju imendumisele).\nPosakonasooli suukaudse suspensiooni uuringute kokkuvõte\nMittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus (uuring 0041) hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes 86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88%) kui ka välises kontrollrühmas (79%) loeti eelnenud ravile mitteallunuks.\nNagu näidatud tabelis 3, ravi lõpus reageeris efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42% posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26% välise kontrollrühma patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi välise kontrollrühmaga käsitleda ettevaatlikult.\nTabel 3. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga\nÜldine ravile reageerimine\n11 patsienti 24-st, kellel oli tõestatud või tõenäoline fusarioos, raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooniga 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 212 päeva, mediaan 124 päeva. Kaheksateistkümnest patsiendist, kes ei talunud või kelle infektsioon ei allunud amfoteritsiin B-le või itrakonasoolile, reageeris ravile seitse patsienti.\n9 patsienti 11-st raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 377 päeva, mediaan 268 päeva. Viiel patsiendil nendest oli Fonsecaea pedrosoi tekitatud kromoblastomükoos ja 4-l oli peamiselt Madurella spp. põhjustatud mütsetoom.\n11 patsienti 16-st raviti edukalt (ravi lõpus algtasemel esinenud haigusnähtude ja sümptomite täielik või osaline taandumine) posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 460 päeva, mediaan 296 päeva.\nAsooli tüüpi ravimitele tundliku orofarüngeaalse kandidiaasi ravi\nRandomiseeritud kontrollitud (hindaja osas) pimeuuringus osalesid asooli tüüpi ravimitele tundlikku orofarüngeaalset kandidiaasi põdevad HIV-i nakkusega patsiendid (enamiku patsientide analüüsidest oli ravi alguses isoleeritud C. albicans). Esmane efektiivsuse näitaja oli kliiniline tulemus (määratletud kui täielik või osaline paranemine) 14-päevase ravi järgselt. Patsiendid said kas posakonasooli või flukonasooli suukaudset suspensiooni (mõlemat ravimit anti järgmiselt: 100 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval ning 100 mg üks kord ööpäevas 13 päeva vältel).\nÜlaltoodud uuringu kliinilised ja mükoloogilised tulemused on näidatud allpool tabelis 4. Posakonasool ei jäänud kliinilise tulemuse näitajate osas flukonasoolile alla ei 14. päeval ega 4 nädalat pärast ravi lõppu.\nTabel 4. Kliinilise tulemuse näitajad orofarüngeaalse kandidiaasi korral\nKliinilise tulemuse näitaja 14. päeval\nKliinilise tulemuse näitaja 4 nädalat pärast ravi lõppu\nKliinilise tulemuse näitaja oli määratletud kui juhtude arv, mille korral saavutati kliiniline ravivastus (osaline või täielik paranemine), jagatuna analüüsi sobivate juhtude koguarvuga.\n1 Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike.\nInvasiivsete seeninfektsioonide profülaktika (uuringud 316 ja 1899)\nKahes randomiseeritud kontrollitud profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.\nUuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense HSCT retsipientidel, kellel oli GVHD ning kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni + 7 päeva). Enamikul uuringusse kaasatud patsientidest (377/600, (63%)) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik GVHD (195/600, (32,5%)). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasoolirühmas ja 77 päeva flukonasoolirühmas.\nUuring 1899 oli randomiseeritud (hindaja osas) pimeuuring neutropeeniaga patsientidel, kes said AML-i või MDS-i raviks tsütotoksilist kemoteraapiat ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli suspensiooni annuses 400 mg üks kord ööpäevas või itrakonasooli suukaudset lahust annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi vältel, mida hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus (435/602, (72%)) oli uus AML-i diagnoos. Keskmine ravi kestus oli 29 päeva posakonasoolirühmas ja 25 päeva flukonasooli-/itrakonasoolirühmas.\nMõlemas profülaktika uuringus oli kõige sagedasem läbimurde infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud tabelis 5 ja 6. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati läbimurde Aspergillus’e infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist ravi.\nTabel 5. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused\nTõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%)\nFLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool.\na:FLU/ITZ (1899). FLU (316).\nb:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.\nc:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.\nd:Kõik randomiseeritud patsiendid.\ne:Kõik ravitud patsiendid.\nTabel 6. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused\nTõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%)\na:FLU/ITZ (1899), FLU (316).\nUuringus 1899 ilmnes oluline üldsuremuse vähenemine posakonasoolirühmas (POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); p = 0,048). Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni\n100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209).\nUuringus 316 oli üldsuremus sarnane (POS 25%, FLU 28%), kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes flukonasoolirühmaga (12/299; P = 0,0413).\nInvasiivsete seeninfektsioonide uuringus (uuring 0041) said kuusteist patsienti vanuses 8…17 aastat posakonasooli suukaudset suspensiooni 800 mg ööpäevas. Nende 16 lapse kohta kogutud andmete põhjal võib arvata, et ravimi ohutus lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatuga.\nLisaks said kaksteist patsienti vanuses 13…17 aastat 600 mg posakonasooli suukaudset suspensiooni ööpäevas invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks (uuringud 316 ja 1899). Ravimi ohutus nendel alla 18-aastastel patsientidel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. 10 uuringus osalenud patsiendi kohta saadud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et ravimi farmakokineetika lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatud farmakokineetikaga. Uuringus, kus osales 136 neutropeeniaga last vanuses 11 kuud...17 aastat (uuring 03579), keda raviti posakonasooli suukaudse suspensiooni annustega kuni 18 mg/kg/ööpäevas jaotatuna kolmeks annuseks, saavutas ligikaudu 50% eelnevalt määratletud eesmärgi (7. päeval Ckesk vahemikus 500...2500 ng/ml) (vt\nRavimi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.\nMitmed ajaliselt vastavad EKG-d, mis tehti 12 tunni jooksul, saadi 173 tervelt vabatahtlikult meessoost ja naissoost isikult vanuses 18…85 aastat enne posakonasooli suukaudse suspensiooni (400 mg kaks korda ööpäevas koos suure rasvasisaldusega toiduga) manustamist ja manustamise ajal. Kliiniliselt olulisi muutusi keskmises QTc-intervallis (Fridericia) võrreldes algtasemega ei täheldatud.\nPosakonasooli imendumise keskmine aeg tmax on ~ 3 tundi (toidetud patsientidel). Posakonasooli farmakokineetika on pärast kuni 800 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne, kui ravimit võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga. Plasmakontsentratsiooni edasist suurenemist ei täheldatud, kui 800 mg ööpäevas manustati patsientidele ja tervetele vabatahtlikele. Tühja kõhuga, AUC suurenes vähem võrreldes annusega 200 mg. Tervetel vabatahtlikel suurenes tühja kõhu tingimustes kogu päevase annuse (800 mg) jagamisel 200 mg annusteks, mis manustati neli korda ööpäevas, võrreldes 400 mg manustamisega kaks korda ööpäevas posakonasooli plasmakontsentratsioon 2,6 korda.\nToidu toime suukaudselt manustatud ravimi imendumisele tervetel vabatahtlikel Posakonasooli imendumine suurenes märkimisväärselt, kui 400 mg posakonasooli (üks kord\nööpäevas) manustati rasvarikka (~ 50 grammi rasva) toidukorra ajal ja otsekohe pärast seda, võrreldes manustamisega enne toidukorda, koos Cmax-i ja AUC-i suurenemisega vastavalt ligikaudu 330% ja 360%. Posakonasooli AUC on: 4 korda suurem, kui seda manustatakse rasvarikka toidukorraga\n(~ 50 grammi rasva) ja ligikaudu 2,6 korda suurem, kui seda manustatakse väherasvase toidukorra või toidulisandi võtmise ajal (14 grammi rasva), võrreldes tühja kõhuga manustamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.5).\nPosakonasool imendub aeglaselt ja elimineerub aeglaselt ulatusliku jaotusruumalaga (1774 liitrit) ja seondub väga hästi valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga.\nPosakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.\nPosakonasool eritub aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t½) 35 tundi (vahemikus 20…66 tundi). Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisund saabub korduval manustamisel 7…10 päeva pärast.\nPärast posakonasooli manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis oli keskmine plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8…17 aastat (776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi vanuses 18…64 aastat plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes posakonasooli püsiv keskmine kontsentratsioon (Ckesk) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat) võrreldav täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (Ckesk). Uuringus, kus osales 136 neutropeeniaga last vanuses 11 kuud...17 aastat, keda raviti posakonasooli suukaudse suspensiooni annustega kuni 18 mg/kg/ööpäevas jaotatuna kolmeks annuseks, saavutas ligikaudu 50% eelnevalt määratletud eesmärgi (7. päeval Ckesk vahemikus 500...2500 ng/ml) (vt lõik 5.2). Üldiselt kaldusid plasmakontsentratsioonid vanematel patsientidel (7...<18 aastat) olema kõrgemad kui noorematel patsientidel (2...<7 aastat).\nPosakonasooli farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.\nEakad patsiendid ( 65 aastat)\nEakatel patsientidel (24 isikut vanuses 65 aastat) täheldati Cmax-i (26%) ja AUC-i (29%) suurenemist võrreldes nooremate isikutega (24 isikut vanuses 18…45 aastat). Siiski, kliinilistes efektiivsuse uuringutes oli posakonasooli ohutus noortel ja eakatel patsientidel sarnane.\nRetseptiravimite loetelu. Toimeaine: "Posaconazole"\nMustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli suukaudse suspensiooni AUC-i ja Cmax-i tagasihoidlikku vähenemist (16%) võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane.\nFarmakokineetiline modelleerimine suukaudse tabletivormiga näitab, et üle 120 kg kaaluvatel patsientidel võib posakonasooli ekspositsioon olla väiksem. Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes. Väikese kehakaaluga (˂ 60 kg) patsiendid kogevad tõenäolisemalt posakonasooli kõrgemaid plasmakontsentratsioone ja neid tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.\nPosakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu, arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel.\nPärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Childi-Pugh’ klass A), mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni suurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC-i 60% suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust.\nNagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, täheldati posakonasooli korduva manustamise toksilisuse uuringutes toimeid, mis olid seotud steroidhormooni sünteesi inhibeerimisega. Toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati neerupealise koore supressiooni plasmakontsentratsioonide juures, mis on võrdsed või suuremad, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega.\nNeuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellele manustati ravimit 3 kuud madalama süsteemse toime juures, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel ei täheldatud toimeid kesk- ja perifeerse närvisüsteemi talitlusele plasmakontsentratsioonide juures, mis olid suuremad kui saadi terapeutiliste annustega.\n2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.\nKorduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile plasmakontsentratsiooni korral, mis oli\n4,6 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 1,4 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 1,4 korda ja 4,6 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega.\nReproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.\nPosakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.\nTehislik kirsimaitseaine, mis sisaldab bensüülalkoholi ja propüleenglükooli\nAvamata pakend: 3 aastat\nPärast pakendi esmast avamist: 4 nädalat\n105 ml suukaudset suspensiooni pudelis (oranžkollane IV tüüpi klaas), mis on suletud plastist lapsekindla korgiga (polüpropüleen) ja mõõtelusikas (polüstüreenist) 2 jaotusega: 2,5 ml ja 5 ml.\nMüügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25/10/2005\nMüügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25/10/2010\nNoxafil 100 mg gastroresistentsed tabletid\nÜks gastroresistentne tablett sisaldab 100 mg posakonasooli.\nGastroresistentne tablett (tablett)\nKollase kattega kapslikujuline tablett, mille pikkus on 17,5 mm ja mille ühel küljel on pimetrükk „100“.\nNoxafili gastroresistentsed tabletid on näidustatud järgmiste seennakkuste raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1):\n-koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate.\nNoxafili gastroresistentsed tabletid on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks:\nKasutamist orofarüngeaalse kandidiaasi korral vt palun Noxafili suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.\nNoxafil on saadaval ka 40 mg/ml suukaudse suspensioonina ja 300 mg infusioonilahuse kontsentraadina. Noxafili tabletid on eelistatud ravimvorm, mis tagab optimaalse plasmakontsentratsiooni ja üldjuhul ravimi kõrgema kontsentratsiooni plasmas kui Noxafili suukaudne suspensioon.\nKüllastusannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) kaks korda\nööpäevas esimesel päeval, seejärel 300 mg (kolm 100 mg tabletti)\nüks kord ööpäevas. Iga annuse võib manustada söögiaegadest\nsõltumatult. Ravi kestus sõltub põhihaiguse raskusest,\nimmuunsupressioonist taastumisest ning kliinilisest ravivastusest.\nsõltumatult. Ravi kestus sõltub neutropeeniast või\nimmuunsupressioonist taastumisest. AML-i või MDS-iga\npatsientidel tuleb profülaktilist ravi Noxafiliga alustada mitu päeva\nenne neutropeenia eeldatavat teket ja jätkata 7 päeva pärast seda,\nkui neutrofiilide arv ületab 500 rakku mm3 kohta.\nTableti ravimvormi kohta andmed puuduvad.\nNoxafili gastroresistentseid tablette võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb neelata tervelt koos veega ning neid ei tohi purustada, närida ega poolitada.\nRifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon) ja efavirens\nPärast posakonasooli tablettide manustamist on posakonasooli kontsentratsioon plasmas enamasti suurem kui posakonasooli suukaudse suspensiooniga saavutatu. Pärast posakonasooli tablettide manustamist võib mõnel patsiendil posakonasooli kontsentratsioon plasmas aja jooksul suureneda (vt lõik 5.2). Posakonasooli tablettidega saavutatud suurema kontsentratsiooni ohutusandmeid on senini piiratult.\nPosakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H2-retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole kliiniliselt olulisi toimeid täheldatud. Posakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H2-retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole posakonasooli tablettide annust vaja kohandada.\nPosakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakonsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakonsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimete uuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4 substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda.\nPosakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb\nlõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).\nPosakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele annustes kuni 180 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg tableti manustamisel täheldatud püsikontsentratsiooni plasmas 3,4 korda) ja emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg tableti manustamisel täheldatud püsikontsentratsiooni plasmas 2,6 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.\nOhutusandmed on põhiliselt saadud suukaudse suspensiooniga läbi viidud uuringutest.\nTableti ravimvormi uuriti ainult AML-i ja MDS-iga patsientidel ning samuti patsientidel HSCT järgselt, kellel oli GVHD või risk selle tekkeks. Tablettide kasutamise maksimaalne kestus oli lühem kui suukaudsel suspensioonil. Tablettide kasutamisel oli ravimi ekspositsioon plasmas suurem kui suukaudse suspensiooni puhul. Ei saa välistada kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust.\nPosakonasooli tablettide ohutust on hinnatud 230 patsiendil, kes osalesid keskses kliinilises uuringus. Patsiendid kaasati seenevastaseks profülaktikaks manustatud posakonasooli tablettide mittevõrdlevasse farmakokineetika ja ohutuse uuringusse. Patsiendid olid immuunkomprimeeritud ja neil esinenud põhihaigused olid muuhulgas pahaloomuline hematoloogiline kasvaja, kemoteraapia järgne neutropeenia, GVHD ja HSCT järgne seisund. Posakonasoolravi keskmine kestus oli 28 päeva. Kakskümmend patsienti said ööpäevase annusena 200 mg ja 210 patsienti said ööpäevase annusena 300 mg (pärast ravimi kaks korda ööpäevas manustamist esimesel päeval mõlemas kohordis).\nPosakonasooli tablettide ja suukaudse suspensiooni ohutus\n* Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide ja infusioonilahuse kontsentraadiga täheldatud kõrvaltoimetel.\nPosakonasooli tablettide üleannustamise kogemus puudub.\nPosakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14-demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.\nPosakonasooli tablettide andmeid ühendava uuringu kokkuvõte\nUuring 5615 oli mittevõrdlev mitmekeskuseline uuring, mille eesmärk oli hinnata posakonasooli tableti farmakokineetilisi omadusi, ohutust ja talutavust. Uuringus 5615 osalesid patsiendid, kes olid sarnased keskses posakonasooli suukaudse suspensiooni kliinilises programmis osalenud patsientidega. Uuringust 5615 saadud farmakokineetilised ja ohutusandmed ühendati suukaudse suspensiooni kohta olemasolevate andmetega (sealhulgas efektiivsusandmetega).\nUuritavate populatsioon sisaldas: 1) AML-i või MDS-iga patsiente, kes olid hiljuti saanud keemiaravi ja kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia, ja 2) patsiente, kellele oli tehtud HSCT ja kes said immunosupressiivset ravi GVHD ennetamiseks või raviks. Hinnati kahte erinevat annuserühma: 200 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 200 mg manustamine üks kord ööpäevas (osa IA), ning 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 300 mg manustamine üks kord ööpäevas (osa 1B ja osa 2).\nJärjestikused farmakokineetilised proovid võeti esimesel päeval ja tasakaaluseisundi 8. päeval kõikidelt osa 1 uuritavatelt ja osa 2 uuritavate alamrühmalt. Lisaks koguti suuremalt uuritavate populatsioonilt pistelised farmakokineetilised proovid mitmel päeval tasakaaluseisundi jooksul enne järgmise annuse manustamist (Cmin). Keskmiste Cmin kontsentratsioonide põhjal sai arvutada prognoositud keskmise kontsentratsiooni (Ckesk) 186 uuritava kohta, kes said 300 mg annust. Ckesk patsientide farmakokineetiline analüüs leidis, et 81%-l üks kord ööpäevas 300 mg saanud uuritavatest oli tasakaaluseisundi prognoositud Ckesk vahemikus 500...2500 ng/ml. Ühel uuritaval (< 1%) oli\nprognoositud Ckesk alla 500 ng/ml ja 19%-l uuritavatest oli prognoositud Ckesk üle 2500 ng/ml. Uuritavad saavutasid tasakaaluseisundi keskmise prognoositud Ckesk-i 1970 ng/ml.\nTabelis 3 on toodud ekspositsiooni (Ckesk) võrdlus pärast posakonasooli tablettide ja posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist patsientidele terapeutilistes annustes, mida on kujutatud kvartiilanalüüsina. Pärast tablettide manustamist olid ekspositsiooni väärtused üldjuhul kõrgemad (kuid osaliselt kattuvad) posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamise järgsetest väärtustest.\nTabel 3. Posakonasooli tablettide ja suukaudse suspensiooni kesksete uuringute Ckesk kvartiilanalüüsid\nPosakonasooli suukaudne suspensioon\nRavi – invasiivne\nja HSCT korral\n200 mg kolm\n200 mg neli korda\npäevas (1. päeval\nseejärel 400 mg\npCkesk: prognoositud Ckesk\nCkesk = tasakaaluseisundis mõõdetud keskmine kontsentratsioon\n* 20 patsienti said 200 mg üks kord ööpäevas (1. päeval 200 mg kaks korda ööpäevas)\nMittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus (uuring 0041) hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes 86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt\nsamal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88%) kui ka välises kontrollrühmas (79%) loeti eelnenud ravile mitteallunuks.\nNagu näidatud tabelis 4, ravi lõpus reageeris efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42% posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26% välise kontrollrühma patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi välise kontrollrühmaga käsitleda ettevaatlikult.\nTabel 4. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga\n100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem\nelulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209).\nPosakonasooli tablettide kasutamise kogemus lastel puudub.\nInvasiivsete seeninfektsioonide uuringus said kuusteist patsienti vanuses 8…17 aastat posakonasooli suukaudset suspensiooni 800 mg ööpäevas. Nende 16 lapse kohta kogutud andmete põhjal võib arvata, et ravimi ohutus lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatuga.\nLisaks said kaksteist patsienti vanuses 13…17 aastat 600 mg posakonasooli suukaudset suspensiooni ööpäevas invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks (uuringud 316 ja 1899). Ravimi ohutus nendel alla 18-aastastel patsientidel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. 10 uuringus osalenud patsiendi kohta saadud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et ravimi farmakokineetika lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatud farmakokineetikaga.\nTäheldati korrelatsiooni ravimi kontsentratsiooni ja MIC-i jagatise (AUC/MIC) ning kliinilise tulemuse vahel. Aspergillus’e nakkusega isikutel oli kriitiline suhe ~ 200. On väga tähtis, et Aspergillus’e nakkusega isikutel saavutataks maksimaalsed plasmatasemed (soovitatavad annustamisskeemid vt lõigud 4.2 ja 5.2).\nPosakonasooli tablettide imendumise keskmine aeg Tmax on 4...5 tundi. Farmakokineetika on pärast kuni 300 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne.\nPärast posakonasooli tablettide ühekordse 300 mg annuse manustamist suure rasvasisaldusega eine söönud tervetele vabatahtlikele olid AUC0-72 tundi ja Cmax suuremad võrreldes ravimi tühja kõhuga manustamisega (vastavalt 51% ja 16% AUC0-72 tundi ja Cmax kohta).\nPärast posakonasooli tablettide manustamist võib mõnel patsiendil posakonasooli kontsentratsioon plasmas aja jooksul suureneda. Sellise ajalise seose põhjus ei ole täielikult arusaadav.\nPärast tableti manustamist on posakonasooli keskmine näiline jaotusruumala 394 liitrit (42%); vahemik 294...583 liitrit tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringute lõikes.\nPosakonasool seondub väga hästi valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga.\nPosakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on\nenamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.\nPärast tablettide manustamist eritub posakonasool aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t½) 29 tundi (vahemikus 26…31 tundi) ja keskmine kliirens jääb vahemikku 7,5...11 l/t. Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saabub 300 mg annusega (üks kord ööpäevas pärast kaks korda ööpäevas manustatud küllastusannust 1. päeval) 6. päevaks.\nLastel on hinnatud posakonasooli suukaudse suspensiooni farmakokineetikat. Pärast posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis oli keskmine plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8…17 aastat (776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi vanuses 18…64 aastat plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Alla 8-aastaste laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes posakonasooli püsiv keskmine kontsentratsioon (Ckesk) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat) võrreldav täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (Ckesk).\nPosakonasooli tablettide farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.\nPosakonasooli tablettide farmakokineetika on noortel ja eakatel isikutel sarnane. Eakate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi ohutuse erinevusi, seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.\nPuuduvad piisavad andmed posakonasooli tablettide kasutamise kohta erinevate rasside esindajatel.\nFarmakokineetiline modelleerimine suukaudse tabletivormiga näitab, et üle 120 kg kaaluvatel patsientidel võib posakonasooli ekspositsioon olla väiksem. Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes.\nPosakonasooli saavatel väikese kehakaaluga patsientidel (˂ 60 kg), eriti pärast HSCT-d, on suurem tõenäosus posakonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide tekkeks ning neid tuleb tähelepanelikult jälgida kõrvaltoimete osas.\nPosakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu,\narvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel.\nSarnased soovitused kehtivad posakonasooli tablettidele; posakonasooli tablettidega ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.\nKorduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 8,5 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,1 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,1 korda ja 8,5 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega.\nTableti sisu hüpromelloosatsetaatsuktsinaat mikrokristalliline tselluloos hüdroksüpropüültselluloos (E463) ränidioksiid, dentaalne kroskarmelloosnaatrium magneesiumstearaat\nTableti kate polüvinüülalkohol makrogool 3350 titaandioksiid (E171) talk\nNoxafili 100 mg gastroresistentsed tabletid on pakendatud PVC/polüklorotrifluoroetüleen-laminaadist blistrisse, millel on läbisurutav alumiiniumkate.\nNoxafili gastroresistentsed tabletid blistrites on pakendatud 24 (2 x 12) või 96 (8 x 12) tableti kaupa pappkarpidesse.\nNoxafil 300 mg infusioonilahuse kontsentraat\nIga viaal sisaldab 300 mg posakonasooli.\nIga ml sisaldab 18 mg posakonasooli.\nIga viaal sisaldab 462 mg (20 mmol) naatriumi.\nSelge ja värvitu kuni kollane vedelik.\nNoxafili infusioonilahuse kontsentraat on näidustatud järgmiste seennakkuste raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1):\nNoxafili infusioonilahuse kontsentraat on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks:\nNoxafil on saadaval ka suukaudseks manustamiseks (Noxafil 100 mg gastroresistentsed tabletid ja\n40 mg/ml suukaudne suspensioon). Ravimi suukaudsele manustamisele on soovitatav üle minna kohe, kui patsiendi seisund seda võimaldab (vt lõik 4.4).\nKüllastusannus 300 mg Noxafili kaks korda ööpäevas esimesel\npäeval, seejärel 300 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus sõltub\npõhihaiguse raskusest, immuunsupressioonist taastumisest ning\nneutropeeniast või immuunsupressioonist taastumisest. AML-i või\nMDS-iga patsientidel tuleb profülaktilist ravi Noxafiliga alustada\nmitu päeva enne neutropeenia eeldatavat teket ja jätkata 7 päeva\npärast seda, kui neutrofiilide arv ületab 500 rakku mm3 kohta.\nNoxafili tuleb manustada tsentraalse veenitee kaudu, sealhulgas tsentraalveeni kateetri või perifeerselt sisestatud tsentraalse veenikateetri (peripherally inserted central catheter, PICC) kaudu aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 90 minuti jooksul. Noxafili infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolusena. Kui tsentraalveeni kateeter puudub, siis võib ühekordse infusiooni manustada perifeerse veenikateetri kaudu. Perifeerse veenikateetri kaudu manustades tuleb infusiooni manustada ligikaudu 30 minuti jooksul (vt lõik 4.8 ja 6.6).\nMõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens < 50 ml/min) võib oodata intravenoosses ravimvormis kasutatava kandjaaine sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatriumi kuhjumist. Nendel patsientidel tuleb kasutada Noxafili suukaudseid ravimvorme, välja arvatud juhul, kui kasu/riski suhe antud patsiendi jaoks õigustab Noxafili infusioonilahuse kontsentraadi kasutamist. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust (vt lõik 4.4).\nNoxafili infusioonilahuse kontsentraadi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.\nNoxafili infusioonilahuse kontsentraati ei tohi kasutada alla 18-aastastel lastel prekliiniliste ohutustulemuste tõttu (vt lõik 5.3).\nNoxafili infusioonilahuse kontsentraat vajab enne manustamist lahjendamist (vt lõik 6.6). Noxafili tuleb manustada tsentraalse veenitee kaudu, sealhulgas tsentraalveeni kateetri või PICC-i kaudu aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 90 minuti jooksul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8). Noxafili infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolusena.\nKui tsentraalveeni kateeter puudub, siis võib ühekordse infusiooni manustada perifeerse veenikateetri kaudu. Perifeerse veenikateetri kaudu manustades tuleb infusioonikoha reaktsioonide võimaluse vähendamiseks infusiooni manustada ligikaudu 30 minuti jooksul (vt lõik 4.8).\nManustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).\nRavi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (näiteks ALAT, ASAT, leeliselise fosfataasi, üldbilirubiini taseme tõusu ja/või kliinilist hepatiiti). Maksafunktsiooni tõusnud laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid maksafunktsiooni häireid.\nRaske neerukahjustusega patsientide jälgimine\nSeoses ekspositsiooni varieeruvusega tuleb raske neerukahjustusega patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).\nkardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;\nsamaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis nimetatud lõigus 4.3).\nTuleb jälgida elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti neid, mis on seotud kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumitasemetega ja vajadusel korrigeerida enne posakonasoolravi alustamist ning selle ajal. Pärast posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi manustamist on patsientide keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas (Cmax) 4 korda suuremad võrreldes suukaudse suspensiooni manustamisega. Ei saa välistada tugevamat toimet QTc-intervallile. Eriti tähelepanelik soovitatakse olla juhtudel, kui posakonasooli manustatakse perifeersesse veeni, sest soovituslik 30-minutiline manustamise aeg võib veelgi Cmax-i suurendada.\nPosakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi intravenoossele manustamisele järgnevad plasmakontsentratsioonid on üldiselt kõrgemad kui kontsentratsioonid, mis on saavutatud posakonasooli suukaudse suspensiooniga. Mõnedel patsientidel võib posakonasooli kontsentratsioon plasmas pärast posakonasooli manustamist aja jooksul suureneda (vt lõik 5.2). Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga saavutatud suurema ekspositsiooni kohta on ohutusandmed hetkel piiratud.\nTrombemboolilised tüsistused on kindlaks tehtud kui üks intravenoosse posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi võimalik risk, mida aga ei täheldatud kliinilistes uuringutes. Kliinilistes uuringutes täheldati tromboflebiiti. Ettevaatus on vajalik mis tahes trombemboolilise tüsistuse nähu või sümptomi korral (vt lõigud 4.8 ja 5.3).\nÜks Noxafili viaal sisaldab 462 mg (20 mmol) naatriumi. Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.\nJärgnev teave pärineb posakonasooli suukaudse suspensiooni ja varasemast tableti ravimvormiga saadud andmetest. Kõiki ravimite koostoimeid posakonasooli suukaudse suspensiooniga (v.a need, mis mõjutavad posakonasooli imendumist (mao pH ja motoorika kaudu)) peetakse kehtivaks ka posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga.\nPosakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakonsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakonsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida.\nPärast suukaudset manustamist suurendas posakonasool rifabutiini Cmax-i ja AUC-i vastavalt 31% ja 72%. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist.\nKorduv suukaudne posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste manustamine tervetele vabatahtlikele (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust posakonasoolravi alustamisel oluliselt vähendada ning siroliimuse kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasoolravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse jääkkontsentratsiooni ning AUC-i vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad jääkkontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada jääkkontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid.\nSüdametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasoolravi alustamisel\npatsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasoolravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada.\nRetseptiravimite loetelu. ATC kood: "J02AC04"\nPosakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele annustes kuni 180 mg/kg (ületab inimestel 300 mg intravenoosse annuse manustamisel täheldatud ekspositsiooni plasmas 2,8 korda) ega emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg intravenoosse annuse manustamisel täheldatud ekspositsiooni plasmas 3,4 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.\nNoxafili infusioonilahuse kontsentraati uuriti ainult AML-i ja MDS-iga patsientidel ning samuti patsientidel HSCT järgselt, kellel oli GVHD või risk selle tekkeks. Infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise maksimaalne kestus oli lühem kui suukaudsel suspensioonil. Infusioonilahuse kasutamisel oli ravimi ekspositsioon plasmas suurem kui suukaudse suspensiooni puhul. Ei saa välistada kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust.\nPosakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ohutus\nTervete vabatahtlikega tehtud posakonasooli esmastes uuringutes seostus posakonasooli üksikannuse perifeerse veenikateetri kaudu 30 minuti jooksul manustamine infusioonikoha reaktsioonide esinemissagedusega 12% (tromboflebiidi esinemissagedus 4%). Posakonasooli annuste korduv manustamine perifeerse veenikateetri kaudu seostus tromboflebiidiga (esinemissagedus 60%). Seetõttu manustati järgnevates uuringutes posakonasooli tsentraalveeni kateetri kaudu. Kui tsentraalveeni kateeter ei olnud kohe kättesaadav, siis võisid patsiendid saada ühekordse infusiooni perifeerse veenikateetri kaudu 30 minuti jooksul. Perifeerse infusiooni kestus kauem kui 30 minutit viib infusioonikoha reaktsioonide ja tromboflebiidi esinemissageduse suurenemiseni.\nPosakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ohutust on kliinilistes uuringutes hinnatud 268 patsiendil. Patsiendid kaasati seenevastaseks profülaktikaks manustatud posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi mittevõrdlevasse farmakokineetika ja ohutuse uuringusse (uuring 5520). Üksteist patsienti said posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati 200 mg\nüksikannusena, 21 patsienti said 200 mg ööpäevase annusena mediaanselt 14 päeva jooksul ja 237 patsienti said 300 mg ööpäevase annusena mediaanselt 9 päeva jooksul. Üle 28-päevase manustamise kohta ohutusandmed puuduvad. Ohutusandmed eakate kohta on piiratud.\nKõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks (> 25%), mis avaldus üks kord ööpäevas 300 mg posakonasooli intravenoosse manustamise perioodil, oli kõhulahtisus (32%).\nKõige sagedasem kõrvaltoime (> 1%), mis põhjustas 300 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üks kord ööpäevas manustatava ravi katkestamist, oli AML (1%).\nTrombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, eosinofiilia, lümfadenopaatia, põrnainfarkt\nTserebrovaskulaarne sündmus, entsefalopaatia, perifeerne neuropaatia, minestus\nTorsades de pointes, äkksurm, ventrikulaarne tahhükardia, kardiorespiratoorne seisak,\nHüpotensioon, tromboflebiit, vaskuliit\nOksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, suukuivus, meteorism, kõhukinnisus,\nravimitalumatus, närvilisus, infusioonikoha valu, infusioonikoha flebiit, infusioonikoha\nRavimite plasmatasemete muutused, vere fosforisisalduse langus, kõrvalekalle rindkere\nTuruletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).\nPosakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üleannustamise kogemus puudub.\nPosakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi andmeid ühendava uuringu kokkuvõte\nUuring 5520 oli mittevõrdlev mitmekeskuseline uuring, mille eesmärk oli hinnata posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi farmakokineetilisi omadusi, ohutust ja talutavust.\nUuringusse 5520 kaasati kokku 279 isikut, kellest 268 said vähemalt ühe annuse posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati. Kohort 0 koostati, et hinnata posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üksikannuse talutavust manustatuna tsentraalse veenitee kaudu.\nKohortide 1 ja 2 uuritavate populatsiooni moodustasid hiljuti keemiaravi saanud AML-i ja MDS-iga patsiendid, kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia. Kohortides 1 ja 2 hinnati kahte erinevat annuse rühma: 1. päeval 200 mg kaks korda ööpäevas ja edaspidi 200 mg üks kord ööpäevas (kohort 1) ning 1. päeval 300 mg kaks korda ööpäevas ja edaspidi 300 mg üks kord ööpäevas (kohort 2).\n3. kohordi uuritavate populatsioonis olid: 1) AML-i või MDS-iga patsiendid, kes olid hiljuti saanud keemiaravi ja kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia, ja 2) patsiendid, kellele oli tehtud HSCT ja kes said immunosupressiivset ravi GVHD ennetamiseks või raviks. Neid patsientide rühmi oli eelnevalt uuritud posakonasooli suukaudse suspensiooni keskses kontrollitud uuringus. Lähtudes kohortidest 1 ja 2 saadud farmakokineetika ja ohutuse andmetest said kohordis 3 kõik isikud ravimit 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 300 mg manustamine üks kord ööpäevas.\nUuringus osalejate kogu populatsiooni keskmine vanus oli 51 aastat (vahemik 18…82 aastat), 95% olid valged, peamine etniline kuuluvus oli ei hispaanlane ega latiino (92%) ja 55% olid meessoost. Uuringus raviti 155 (65%) AML-i või MDS-iga patsienti ja 82 (35%) HSCT läbinud patsienti, kellel nimetatud haigus oli uuringuga liitumisel primaarne haigus.\nJärjestikused farmakokineetika proovid võeti esimesel päeval ja tasakaaluseisundis 14. päeval kõikidelt 1. ja 2. kohordi uuritavatelt ja 10. päeval 3. kohordi alamrühmalt. See järjestikune farmakokineetiline analüüs näitas, et 94%-l üks kord ööpäevas 300 mg saanud uuritavatest oli tasakaaluseisundi Ckesk vahemikus 500...2500 ng/ml. (Ckesk oli posakonasooli tasakaaluoleku keskmine kontsentratsioon, arvutatuna valemi AUC/annustamise intervall (24 tundi) järgi). See ekspositsioon valiti kaalutledes posakonasooli suukaudse suspensiooni farmakokineetikat/farmakodünaamikat.\n300 mg üks kord ööpäevas saanud isikutel saavutati tasakaaluolekus keskmine Ckesk 1500 ng/ml.\nMittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes\n86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88%) kui ka välises kontrollrühmas (79%) loeti eelnenud ravile mitteallunuks.\nUuring 1899 oli randomiseeritud (hindaja osas) pimeuuring neutropeeniaga patsientidel, kes said AML-i või MDS-i raviks tsütotoksilist kemoteraapiat ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli suspensiooni annuses 400 mg üks kord ööpäevas või itrakonasooli suukaudset lahust annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Esmane\nefektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi vältel, mida hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus (435/602, (72%)) oli uus AML-i diagnoos. Keskmine ravi kestus oli 29 päeva posakonasoolirühmas ja 25 päeva flukonasooli-/itrakonasoolirühmas.\nMõlemas profülaktika uuringus oli kõige sagedasem läbimurde infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud tabelis 4 ja 5. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati läbimurde Aspergillus’e infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist ravi.\nTabel 4. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused\nPosakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise kogemus lastel puudub.\nPärast 300 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi manustamist 90 minuti jooksul oli infusiooni lõppedes keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas 3280 ng/ml (variatsioonikordaja 74%). Posakonasoolil on terapeutilises annusevahemikus (200…300 mg) pärast ühekordset ja korduvat manustamist annusega proportsionaalne farmakokineetika. Posakonasooli jaotusruumala on 261 l, mis viitab ekstravaskulaarsele jaotumisele.\nPosakonasool seondub suurel määral valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga.\nPosakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti. Veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud posakonasooli suukaudse suspensiooni annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.\nPärast 300 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi manustamist eritub posakonasool aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t½) 27 tundi ja keskmise kliirensiga 7,3 l/h. Pärast 14C-posakonasooli manustamist suukaudse suspensioonina tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saabub 300 mg\nannusega (üks kord ööpäevas pärast kaks korda ööpäevas manustatud küllastusannust 1. päeval) 6. päevaks.\nPärast 50…200 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üksikannuse manustamist suurenesid posakonasooli kontsentratsioonid plasmas rohkem kui proportsionaalselt annusega. Võrdlusena täheldati annusest sõltuvat suurenemist vahemikus 200…300 mg.\nPosakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise kogemus lastel puudub (vt lõigud 4.2 ja 5.3).\nPosakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.\nPosakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi farmakokineetika on noortel ja eakatel isikutel sarnane. Eakate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi ohutuse erinevusi, seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.\nPuuduvad piisavad andmed posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise kohta erinevate rasside esindajatel.\nFarmakokineetiline modelleerimine suukaudse tabletivormiga näitab, et üle 120 kg kaaluvatel patsientidel võib posakonasooli ekspositsioon olla väiksem. Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes. Väikese kehakaaluga patsientidel (˂ 60 kg) on suurem tõenäosus posakonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide tekkeks ning neid tuleb tähelepanelikult jälgida kõrvaltoimete osas.\nPosakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu, arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Seoses ekspositsiooni varieeruvusega tuleb raske neerukahjustusega patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes (vt lõik 4.2).\nSarnased soovitused kehtivad posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadile; posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.\nPärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Childi-Pugh’ klass A), mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni\nsuurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC-i 60% suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust.\nKorduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 8,9 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel manustades terapeutilisi annuseid (300 mg) intravenoosse infusiooniga. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,2 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,2 korda ja 8,9 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega.\n1-kuulises ahvidega tehtud korduva manustamise uuringus täheldati annusest mittesõltuvat kopsutrombide/embooliate ilmnemist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole selge.\nVäga noorte koertega, kes said annuseid vanuses 2...8 nädalat, tehtud posakonasooli intravenoosse manustamise mittekliinilises uuringus täheldati ravitud loomadel ajuvatsakeste laienemist võrreldes samaaegsete võrdlusloomadega. Järgnenud 5-kuulise ravivaba perioodi möödudes ei täheldatud võrdlusloomadel ja ravitud loomadel erinevusi ajuvatsakeste laienemise esinemissageduses. Selle leiuga koertel ei olnud neuroloogilisi, käitumuslikke ega arenguhäireid ja samasugust ajuga seotud leidu ei täheldatud posakonasooli suukaudsel manustamisel noortele koertele (vanuses 4 päeva kuni 9 kuud). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada ja seetõttu ei soovitata posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati kasutada alla 18-aastastel patsientidel (vt lõik 4.2).\nNoxafili ei tohi lahjendada koos:\n5% dekstroosilahus koos Ringeri laktaadilahusega\nMikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmis segatud preparaat otsekohe ära kasutada. Kui seda otsekohe ei kasutata, võib lahust säilitada kuni 24 tundi külmkapis temperatuuril 2°C…8°C. See ravimpreparaat on mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks.\nBromobutüülkummikorgi ja alumiiniumtihendi abil suletud I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 16,7 ml lahust.\nPakendi suurus: 1 viaal\nNoxafili infusioonilahuse kontsentraadi manustamise juhised\nLaske külmkapis hoitud Noxafili viaalil soojeneda toatemperatuurini.\nViige 16,7 ml posakonasooli aseptiliselt intravenoosse lahuse kotti (või pudelisse), mis sisaldab segamiseks sobivat lahjendit (vt lahjendite loetelu all) kasutades koguseid vahemikus 150 ml kuni 283 ml sõltuvalt lõplikust kontsentratsioonist, mida soovitakse saavutada (mitte vähem kui 1 mg/ml ja mitte rohkem kui 2 mg/ml).\nManustage tsentraalse veenitee kaudu, sealhulgas tsentraalveeni kateetri või PICC-i kaudu aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 90 minuti jooksul. Noxafili infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolusena.\nKui tsentraalveeni kateeter puudub, siis võib ühekordse infusiooni manustada perifeerse veenikateetri kaudu kogusega, mille korral saavutatakse lahjendamine ligikaudu 2 mg/ml.\nPerifeerse veenikateetri kaudu manustades tuleb infusiooni manustada ligikaudu 30 minuti jooksul.\nMärkus: Kliinilistes uuringutes andis korduv infundeerimine samasse perifeersesse veeni tulemuseks infusioonikoha reaktsioonid (vt lõik 4.8).\nNoxafil on mõeldud ühekordseks kasutuseks.\nJärgmisi ravimpreparaate võib infundeerida Noxafili infusioonilahuse kontsentraadiga samal ajal sama veenitee (või kanüüli) kaudu:\nÜhtegi ülaltoodud tabelis nimetamata preparaati ei tohi Noxafiliga sama veenitee (või kanüüli) kaudu manustada.\nNoxafili infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste suhtes. Noxafili lahuse värvus on vahemikus värvitust kuni kahvatukollaseni. Selles vahemikus olevad värvivariatsioonid ei mõjuta toote kvaliteeti.\nSeda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud järgnevalt nimetatud:\n5% dekstroosi- ja 0,45% naatriumkloriidilahus\n5% dekstroosi- ja 0,9% naatriumkloriidilahus\n5% dekstroosilahus ja 20 meq KCl


Säilituskott 3l läbipaistev, ventiil nurgas (hulgihind ostes 500tk) @ Cider Mill e-pood\nEsileht » Säilituskott 3l läbipaistev, ventiil nurgas (hulgihind ostes 500tk)\nSäilituskott 3l läbipaistev, ventiil nurgas (hulgihind ostes 500tk)\nSERTIFITSEERITUD TOITAINETE KUUM-VILLIMINE +85C'ni. Asendab edukalt purke ja pudeleid - jääb ära purkide ja pudelite pesemine/kuumutamine. Kotist saate lasta välja niipalju mahla kui korraga ära joote ning mahl säilib külmkapis vähemalt 14päeva. Mahla villimistemp. max. +85°C. Pakend 500tk. Kott sobib mahla, veini ja teiste mittegaasiliste jookide pakendamiseks. Joogi paremaks säilivuseks on kotil hapniku barjääriks spetsiaalne kiht. Koti juurde kuulub ventiil-kork (ava D=3cm). Mahla või veiniga täidetud kotte võib hoida toatemperatuuril ja sügavkülmas kuni -18kraadi. Kott on kerge, võtab tühjana vähe hoiustamisruumi ning tekitab vähem jäätmeid, kui klaaspurk või kanister. Bag-in-box kott on ühekordseks kasutamiseks.\nTootekood: 30371\t, EAN: 2000000030371\t, Laoseis: Laos


Trussardi My Land Eau De Toilette | LOVERTE\nhttps://www.loverte.com/et/trussardi-my-land-eau-de-toilette 12106 Trussardi My Land Eau De Toilette https://static.loverte.com/media/catalog/product/t/r/trussardi-my-land_6.jpg 22.95 26.95 EUR InStock /Parfüümid /Meestele /Parfüümid/MEESTELE\nTrussardi My Land on uus klassikaline ja modernne puidu-sõnajalalõhn meestele. See lõhn tähistab itaallaste ajatut elegantsust ja jõudu, samas ka nende kirkaid tundeid.\nTrussardi My Land on uus klassikaline ja modernne puidu-sõnajalalõhn meestele. See lõhn tähistab itaallaste ajatut elegantsust ja jõudu, samas ka nende kirkaid tundeid. Lõhn on mõeldud mehele, kes reisib maailmas ringi, kuid tunneb end koduselt vaid oma linnas.\nTrussardi tonka uba lavendel nahk kašmiir roheline mandariin calone Ei Mees Fougere,Puidu,Värske / tsitruse Parfüümid Trussardi supplierCost tags\nMehelik, parajalt tugev, hästi püsiv. Ostsin kingituseks ning mehele samuti väga meeldis.\nVäga hea, sobib hästi igapäevaseks lõhnaks.\nKaaslasele üldse ei meeldi. Liiga pealetükkiv.\nVäga mõnusalt värske lõhn, mulle meeldib rohkem, kui mu kaaslasele (nii peabki!).\nOtsisin oma mehele jõulukingiks lõhna ja käisin poodides erinevaid variante nuusutamas. Poemüüjad vist juba teadsid mind nägupidi… :)\nMy Land oli tegelikult esimene lõhn, mida ma nuusutasin ning jõudsin iga kord selleni tagasi. Lõpuks valisingi selle ja mees kasutab mõnuga, ostis sama lõhna higipulgagi juurde. Minu meelest on tegemist parajalt maskuliinse, samas romantilise nüansiga lõhnaga. Hurmav. Minu ja mehe kindel lemmik!\nVäga mõnus ja vahelduvate nootidega lõhn.\nVäga mõnus lõhn, mehe kindel lemmik. Selle kinkimisega panin täppi.\nMeeldiv, mahe, mehelik lõhn, saab abikaasale uueks lemmikuks. Valides Trussardi lõhna- see on kindla peale minek, soovitan nii meestele, kui naistele.\nKinkisin mehele. Lõhn püsib hästi nii ihul kui riietel - ka järgmisel hommikul on tugev ning meeldiv, ei teki üleküllastust.\nParim meestelõhn minu ja mehe arvates.\nMehe kindel lemmik ning ka minu. Super hea püsivus ning meeldiv lõhn.\nVäga hea lõhn ja püsib kaua!\nSuper lõhn, tellisin oma mehele :P\nÜks viimase aja lemmikuid mehel. Tõesti püsib hästi ja lõhn pole liiga intensiivne.\nVäga hea, värske ! Ei ole liiga vänge ja püsib kaua peal. Tegin mehel üllatuse ja temagi jäi väga rahule.\nKaup on kiirelt käes ja korralik.\nParim meeste lõhn, mida eales nuusutanud olen. Stiilne ja seksikas.\nVäga super meestekas, suht kindla peale väljaminek ja hea hind Levelzone`is !


XII TANTSUPIDU (1981) | Eesti Laulu- ja Tantsupeo SA\nAeg: 3.-5. juuli 1981 Tallinnas\nAlgupärane nimetus: Eesti NSV 1981. aasta rahvatantsupidu\nAlgselt plaaniti tantsupidu pidada harjumuspärast rütmi järgides 1980. aastal, kuid seoses olümpiaregati toimumisega otsustati lükata tantsupidu järgmisele aastale.\nTantsupeole eelnes 1. juuli õhtul lauluväljakul peetud sõpruskontsert. Esinesid vene, ukraina, läti ja leedu külalised oma tantsudega. Kuulda sai eesti rahvamuusikat ja vaadata Liia Palmse loodud võimlemiskava. Kontserdi lõpetasid üliõpilased, kes esitasid tantsu- ja võimlemiskava, millega pärast esineti ka Riias üliõpilaspeol Gaudeamus.\nPidu algas trummarite ja trompetistide-trombonistide etteastega, pärast seda leelotas Laine Mesikäpp, esimeseks tantsuks oli pealavastaja Heino Aassalu loodud “Teretustants” (muusika Veljo Tormis). Järgnev kava oli jaotatud kolme ossa. Esimeses osas tantsiti töö- ja rahuteemalisi tantse. Järgmine kavaosa sümboliseeris rahvaste sõprust – tantsiti vene, gruusia, läti, tadžiki, leedu, moldaavia ja ukraina tantse. Enamik teiste rahvaste tantsudest tantsiti külalisrühmade poolt, aga näiteks kõige eksootilisem tadžiki tants tantsiti eesti naisrühmade poolt.\nPeo kolmas osa “Rõõm” koosnes uusloomingulistest eesti tantsudest. Kõige keerulisem, aga ka efektsem tants oli Helju Mikkeli meestetants “Tedremäng” (muusika Anti Marguste, lavastus Henn Tiivel). “Tedremängu” loomislugu on väga pikk – ideest teostuseni läks 15 aastat. Õigete nüansside tabamiseks käis Helju Mikkel tetrede pulmamängu ise vaatamas. Tantsulooja kirjeldab tantsu ise järgmiselt: “See on jäägitu pürgimine homse nimel, lõputu tung kordumatu korduva poole. Julguse, tugevuse ja helluse kolmikkirg.”\nTantsupeol tantsis ligikaudu 7000 tantsijat ja võimlejat. Anti 5 kontserti – nii palju kontserte on olnud vaid 1975. ja 1981. aastal peetud tantsupidudel.\nReedel, 3. juulil\nkell 20 tantsupeo I etendus\nLaupäeval, 4. juulil\nkell 14 ja 20 tantsupeo II ja III etendus\nPühapäeval, 5. juulil\nkell 13 ja 19 tantsupeo IV ja V etendus\nTantsuansamblid, naisrühmad, külaliskollektiivid ja Laine Mesikäpp\nKoreograafia, lavastus Heino Aassalu\nMuusika Eugen Kapp\nKoreograafia Heilmi Tohvelmann\nLavastus Maie Orav\nMuusika H. Kulm\nKoreograafia E. Loo\nLavastus Henn Tiivel\n– Kingsepa polka\nMuusikaseade M. Kuulberg\nTantsude seade, lavastus Niina Raadik\nVabariiklik Noorte Viiuldajate Ansambel ja laste tantsurühmad\nKoreograafia, lavastus Niina Raadik\nVabariiklik Noorte Viiuldajate Ansambel ja ühendatud rahvamuusikaorkestrid\nMuusika, dirigent Uno Veenre\nB- ja C-segarühmad\nSÜIT EESTI RAHVATANTSUDEST\n– Vändra polka\nEesti rahvamuusika, seade U. Veenre\nLavastus Ilma Adamson ja Naima Ebrok\nTantsuansamblite meestantsijad ja C-segarühmad\nEESTI JA LEEDU RAHVAMÄNGUD\nSeade, lavastus Ilma Adamson\nMuusikaseade Gustav Ernesaks\nLavastus Ilma Adamson\nNaisvõimlejad, tantsuansamblite naisrühmad ja B-rühmade naistantsijad\nKoreograafia Liia Palmse ja V. Rammo\nLavastus Liia Palmse\nVene tantsurühmad ja külaliskollektiivid Velikije Lukist ja Volhovist\nKoreograafia, lavastus Suren Arutjunjan\nTantsuansambel Kullaketrajad, tantsuansamblite Narva ja Sõprus naisrühmad\nMuusika M. Tširinašvili\nKoreograafia, lavastus Nelli Uustalu\nLäti NSV tantsuansamblite koondrühm\nMuusika G. Ordelovskis\nKoreograafia I. Magon\nLavastus Ingrida Saulite\nTadžiki rahvamuusika ja -tants\nTantsuseade, lavastus Nelli Uustalu\nLeedu NSV tantsuansamblite koondrühm\nMuusika J. Juozapaitis\nKoreograafia, lavastus Tamara Kalibataite\nMuusikaseade Ülo Raudmäe\nUkraina NSV Hmelnitski oblasti tantsuansamblite koondrühm\nUkraina rahvamuusika ja -tants\nLavastus Iraida Antipova ja Juri Kuzmenko\nKülaliskollektiivid ja valiknaisrühmad\nKÄED, SÕBRAD, ANDKE\nMuusika A. Hatšaturjan\nMuusika Anti Marguste\nLavastus Nelli Uustalu\nMuusika Harri Otsa\nKoregraafia, lavastus Nelli Uustalu\nSeade Rein Ploom\nKoreograafia V. Vähi\nLavastus Naima Ebrok\nKoreograafia Helmi Tohvelmann\nTantsuansamblid, naisrühmad, segarühmad ja külaliskollektiivid\nMuusika Miina Härma ja Raimond Kulli\nLavastus Heino Aassalu\nStsenaarium Heino Aassalu ja Ilmar Moss\nPealavastaja Heino Aassalu\nA-rühmade üldjuht Henn Tiivel\nB-rühmade üldjuht Naima Ebrok\nC-segarühmade üldjuht Ilma Adamson\nLasterühmade üldjuht Niina Raadik\nNaisrühmade üldjuht Nelli Uustalu\nVene rühmade üldjuht Suren Arutjunjan\nVõimlemisrühmade üldjuht Liia Palmse\nMuusika üldjuht Leho Muldre\nRahvamuusikaorkestrite üldjuht Uno Veenre\nMuusikaline kujundus Leho Muldre ja Asta Kuivjõgi\nKunstiline kujundus Kustav-Agu Püümann\nHelioperaator Marika Stern\nHeliinsener Mihkel Pikkur