Teologia morale fondamentale | Cataldo Zuccaro\nCollana: Biblioteca di teologia contemporanea 163\n© 2013, 20213\nQuesto corso di morale fondamentale è caratterizzato da un’attenzione multidisciplinare alla storicità dell’agire e dall’apertura alla pluralità delle culture morali. E, soprattutto, l'autore si cura di salvaguardare sempre la necessaria oggettività dell’agire umano, pur all’interno di un contesto relazionale. Per questo riesce a offrire criteri e strumenti per operare il discernimento morale, alla luce della fede cristiana, nella complessità della vita di ogni giorno.\nL’opera si presenta come un corso di teologia morale fondamentale caratterizzato da una particolare attenzione alla dimensione storica dell’agire, dall’esigenza di superare l’etnocentrismo aprendosi alla pluralità delle culture morali, dalla necessità di assicurare l’oggettività dell’agire sempre all’interno di un contesto relazionale. Quest’ultima caratteristica si estende anche a livello epistemologico, mettendo costantemente la teologia morale alla prova delle altre scienze (e viceversa). Lo studio intende offrire alla persona gli elementi necessari per operare il discernimento morale, alla luce della fede cristiana, nella complessità della vita di ogni giorno.\n«Da qui un punto catalizzante l’intera riflessione: la rivalutazione della centralità della coscienza morale, apprezzata nella sua ricchezza che va oltre la semplice dimensione funzionale – quella di una macchina distributrice di giudizi e decisioni –, per assumere invece il ruolo di regia di tutta la vita morale. Non si deve affatto temere di sottolineare il potere della coscienza che determina la qualità morale dell’agire e integra l’universo degli elementi moralmente significativi sotto il dominio dell’esperienza della moralità personale. Infatti, più cresce la rilevanza della coscienza morale, più cresce la responsabilità della sua formazione, impostata a partire dalla consapevolezza reale e vissuta dell’importanza dei valori in quanto tali. Del resto, l’autenticità e la credibilità della norma sono determinate proprio dalla sua reale capacità di presentare il valore in termini di esigibilità morale incondizionata» (C. Zuccaro).\nIn Recherches de Science Religieuse 104 (3/2016) 468-469\nCataldo Zuccaro qui enseigne à l’université pontificale Urbaniana de Rome, offre un deuxième manuel, Teologia Morale Fondamentale, 20 ans après une première publication en 1993. Face à la fragmentation des savoirs et à la perte d’évidence des valeurs, l’A. propose une morale plus attentive au sujet qui explique comment une posture fondamentale de foi aide à comprendre les valeurs et à hiérarchiser les vérités. Le premier chapitre de tonalité épistémologique identifie comme fondement de la théologie morale une anthropologie théologale centrée sur la charité, et soutenue par une philosophie transcendantale – en référence à J. Maréchal et K. Rahner –, ce qui évite de réduire la métaphysique à une simple phénoménologie du sujet (p. 42-43).\nDans la première partie de l’ouvrage, une « généalogie historique de la réflexion éthique » résume successivement l’apport du Nouveau Testament, des Pères de l’Église, du Moyen-Âge, du concile de Trente, d’Alphonse de Liguori et enfin de l’école de Tübingen. Suivent deux focus concernant les deux sources que sont la Bible et la loi naturelle. La première mène à la centralité du Christ, de sorte que le disciple n’est jamais seul dans l’expérience morale, et la seconde à « l’obligation morale de l’homme de réaliser ce pour quoi il vit : l’amour » (p. 207), expérience plus universelle mais qui intègre la contingence historique de la morale.\nCe n’est que dans la seconde partie de l’ouvrage que l’A. déploie son anthropologie théologale. La conscience est abordée après les sources objectives de la morale, mais elle est première du point de vue du sujet. L’A. décline les étapes de l’unification de la personne et de la formation de sa conscience à l’école de Jésus, par une herméneutique réciproque de l’expérience et de la foi qui exige le dialogue. C’est sous l’angle de la foi que l’A. présente la question de l’option fondamentale et du péché, avant de traiter du discernement appuyé sur les différentes médiations ecclésiales. Le critère ultime demeure l’agapè, et la conscience le lieu où la croissance de la responsabilité du sujet peut trouver appui dans la foi christologique et trinitaire.\nM. Francescon, in Gregorianum 3/2016, 628-630\nNella vita di un professore teologo, pubblicare un manuale è sempre una tappa importante. Un manuale infatti è frutto di anni di ricerca, di insegnamento, di attività accademica e di confronto con i propri studenti, anni che portano il professore ad elaborare una proposta che diventa, ad un certo punto, per un pubblico di lettori più ampio di quello che segue i suoi corsi all’università. Il manuale Teologia morale fondamentale di Zuccaro arriva infatti dopo vent’anni dalla pubblicazione del primo manuale ed è frutto di un insegnamento che dal 1999 lo vede in una università che ha come sua indole il dialogo e il confronto con le diverse culture del mondo, la missione e l’annuncio in terre dove le categorie di pensiero occidentali devono essere proposte con chiarezza e persuasione. L’A. è ordinario di teologia morale fondamentale alla Pontificia Università Urbaniana di Roma, l’università di Propaganda Fide. Si percepisce infatti la maturità e la buona sintesi della riflessione che non manca in alcuni suoi passaggi di un «respiro mondiale» (p. 5). La sfida è tenere insieme l’universale e l’oggettivo con lo storico e il personale-in-relazione, sfida accettata dall’A. con buon risultato.\nIl linguaggio è lineare, semplice: si legge volentieri. L’A. propone questo percorso: dopo aver definito il quadro scientifico del discorso moralteologico (I. Questioni epistemologiche iniziali), mostra come esso sia stato pensato e ripensato nella storia della disciplina (II. La teologia morale nella storia), per poi esplicitarne il rapporto con la Bibbia (III. La Bibbia nella morale), arrivando così al fondamento: l’evento-Gesù (IV. L’evento Cristo e la teologia morale). Dal fondamento al discernimento personale ci sono realtà intermedie: la legge morale naturale e le sue interpretazioni storico-culturali (V. La legge naturale). Presentato il fenomeno della decisione di coscienza (VI. La coscienza morale), l’A. recupera l’unità della biografia morale della persona, attraverso l’approfondimento sull’opzione fondamentale (VII. L’opzione fondamentale); la fallibilità della decisione, attraverso la questione del peccato (VIII. Il peccato); lo strumento di crescita della persona come agente ermeneutico, attraverso il tema del discernimento (IX. Il discernimento morale). Rimando ai sottotitoli di ogni parte: molto evocativi ed utili per gli studenti.\nInteressante è l’orizzonte scelto: l’«antropologia dell’indigenza» (p. 28) e l’«etica cristiana della creaturalità» (p. 308), un buon approccio di fronte all’attuale clima culturale occidentale in cui la persona è misura di se stessa, senza relazioni, rifugiatasi in un’«etica della finitudine» (p. 308).\nPer esigenza di genere letterario (il manuale) e di destinatario dello scritto (lo studente del primo ciclo di studi teologici), l’A. sceglie giustamente di non fornire troppi elementi e dettagli (per esempio, la parte storica è definita dall’A. stesso «un abbozzo di sviluppo della storia della morale», p. 73), ma nelle note fornisce una bibliografia mirata ed abbondante per un approfondimento ulteriore.\nAccostando il manuale ed entrando in dialogo col suo autore, esplicito due domande. Una prima: nel dibattito post-conciliare della morale autonoma e dell’etica della fede, dove si colloca il nostro A. o che sintesi personale dà di fronte a queste due linee apparentemente parallele o divergenti? Il professore frusinate afferma un «equilibrio proprio della teologia morale, che contemporaneamente coglie sia l’autonomia del valore morale sia la sua “risignificazione” in contesto di fede» (p. 23). L’A. sostiene una «morale autonoma nel contesto della fede»: egli riflette sulla differenza e il rapporto tra verità morale e verità di fede, tra esperienza morale ed esperienza di fede, e volendo evitare dualismi o riduzioni, a partire dalla continuità tra Incarnazione e Redenzione riconosce «un’autonomia dell’essere umano in Dio, attraverso Cristo» (p. 135).\nUn’altra domanda, correlata alla prima: qual è, secondo l’A., lo specifico cristiano della morale? A che livello si colloca? Nella struttura interna del discorso etico — Privitera direbbe nel «“quadrifoglio epistemico” dell’etica» (NDTM, 344) — potremmo dire che l’A. afferma il ruolo specifico cristiano nei livelli metaetico (per esempio, cf. «è Dio stesso che suscita in noi il volere e l’operare con la sua grazia», p. 142), descrittivo-percettivo («sorge, cioè, per il credente la possibilità di raccontare il proprio impegno morale in termini di fede»; «ciò che cambia non è il valore morale comune e obbligatorio per chiunque, ma il modo di percepirlo che, per il cristiano, è “teologale”, anzi “cristologico”», p. 144), non negando inoltre l’apporto della fede anche al livello parenetico-formativo («Il cambiamento operato non agisce tanto a livello di maggiore lucidità nel descrivere il bene e il male, ma soprattutto a livello di capacità di riconoscerlo e di praticarlo e di evitarlo», corsivo originale, p. 144). Il livello normativo-argomentativo invece fa appello all’intelligenza, alla comunicabilità universale, alla ratio pratica che riconosce «un’unica e medesima morale» (corsivo originale, p. 136). L’A. completa il discorso dicendo che più la ragione è in continuità e in relazione con la fede, più la persona ha esperienza profonda della vita morale, esplorandone il senso (cfr. 145-148). Secondo l’A. il ruolo della fede è «maieutico» (p. 135). La fede spinge sempre più avanti la ricerca umana, mostra un orizzonte più ampio dell’immanenza della storia, si apre alla trascendenza e al futuro. La fede è vista come una «riserva escatologica». Per il credente, la Rivelazione diventa quel limite invalicabile nella determinazione della vera immagine dell’uomo e di Dio, e l’agire in modo morale rappresenta la risposta all’invito a vivere con una «intenzionalità cristiana».\nNel trattato sulla legge morale naturale è interessante l’ipotesi di interpretazione del pensiero di Tommaso, la quale mette in relazione legge naturale ed amore: l’amore è «il motivo» della legge naturale, il motivo per cui Dio rende l’uomo partecipe e collaboratore al suo ordine provvidenziale sul mondo (cf. 174-177). L’A. propone inoltre l’amore come il contenuto sintetico, il fine, della legge naturale, di quel progetto già dato ed universale di umanizzazione dell’uomo, l’«obbligo morale dell’uomo di realizzare ciò per cui vive» (p. 207) consegnato alla sua responsabilità interpretativa dentro la storia.\nIl tono dello scritto è sempre pacato, mite, aperto al dialogo: mai l’A. si abbandona ad un’apologetica che disprezza le tesi altrui o che chiude la possibilità di discussione. È un libro consigliabile a chi vuole avvicinarsi per la prima volta alla disciplina. Da qui si avrà modo poi di percorrere i vari sentieri dei singoli temi, fondamentali per il dialogo dell’etica teologica con la cultura di oggi.\nG. Trentin, in Studia Patavina 61 (2014) 3, 807-811\nMoralità e fede sono due figure concettuali di un suggestivo dialogo che l'A. ricostruisce come uno dei temi e problemi fondamentali e più controversi dell'etica teologica. Docente di teologia morale nella Facoltà teologica della Pontificia Università Urbaniana di Roma e professore invitato presso l'Università degu studi «Carlo Bo» di Urbino, Zuccaro mette a frutto in quest'opera l'esperienza di tanti anni di ricerca e di insegnamento testimoniati e scanditi da pregevoli pubblicazioni che dimostrano non solo competenza e dedizione alla ricerca, ma anche grande capacità didattica e comunicativa. oltre che una sorprendente informazione scientifica e filosofica.\nL'idea centrale, la finalità protreptica di quest'ultima pubblicazione, va individuata nel tentativo di rielaborare una teologia morale fondamentale scientificamente e filosoficamente informata, lontana sia dalle facili derive del relativismo morale che dalle dure contrapposizioni del fondamentalismo religioso. Il suo invito a rivedere pregiudizi e linguaggi culturali e a situare la riflessione e l'analisi sul terreno dell'interculturalità e delle ampie conseguenze etiche che ne derivano impone alla teologia morale di ripartire dal vissuto di un contesto personale e socio-culturale segnato dalla religione cristiana, ma anche da altre religioni e visioni dell'uomo e del mondo.\nQuesto non significa appiattire la normatività del discorso morale sul dato empirico, di fatto, e tanto meno cercare una facile composizione tra speculazione scientifica, filosofica e teologica. Significa più profondamente ricercare e sviluppare il senso di un dialogo e di una convergenza tra diverse discipline, e ultimamente tra fede e ragione, da cui dipende il destino stesso della teologia morale, la sua identità, il suo metodo, ma soprattutto il contributo che intende dare alla soluzione di tanti problemi.\nL'A. riconosce la difficoltà dell'impresa, ma non rinuncia a disegnare scenari e intrecci di un dialogo sempre preoccupato della verità e consapevole che solo approfondendo e comparando termini e contenuti di un dialogo interculturale si può vantaggiosamente reggere la sfida.\nL'opera in questione, accolta nella prestigiosa «collana verde» dell'editrice Queriniana, è suddivisa a partire da uno schema classico e ormai collaudato nei manuali di teologia morale fondamentale. In effetti se si eccettua la mancanza di due capitoli riservati rispettivamente alle fonti della moralità e alle virtù, compensati per altro da altri due dedicati allo sviluppo delle fonti della teologia morale e all'analisi dell'opzione fondamentale, gli altri capitoli che formano il classico manuale di teologia morale ci sono tutti. Non solo, ma la loro disposizione prevede, come nella manualistica più tradizionale, alcuni «Praenotanda», che l'A. interpreta come «Invito allo studio», nonché la consueta analisi dei dati sia di fede che di ragione.\nIl primo dei nove corposi capitoli del volume, intitolato Questioni epistemologiche iniziali (pp. 9-50) è un'introduzione che permette all'A. di «scoprire le carte», di chiarire subito, in via preliminare, che l'orizzonte entro cui colloca e dipana la sua riflessione e analisi è un'«assunzione privilegiata del metodo trascendentale legato alla filosofia linguistica» (p. 9).\nIl secondo capitolo, La teologia morale nella storia (pp. 51-86), serve all'A. per ricordare a tutti che stiamo camminando «sulle spalle dei giganti», a partire ovviamente da Gesù di Nazareth e da altri grandi rappresentanti e testimoni del suo annuncio che hanno lasciato il segno delle loro orme nei territori più o meno esplorati della tradizione patristica, dell'alto e basso medioevo, del concilio di Trento e dintorni, fino al concilio Vaticano II.\nIl terzo capitolo, Lo bibbia nella morale (pp. 87-128), rappresenta in qualche modo una novità nella suddivisione classica della materia: si tratta in effetti di un'interessante ripresa del percorso storico alla ricerca di un'«anima per la teologia» che permetta di verificare e valutare l'uso più o meno pertinente o strumentale della bibbia nelle varie epoche della riflessione teologico-morale.\nA partire dal quarto capitolo, intitolato L'evento Cristo e la teologia morale (pp. 129-160), la riflessione si fa alquanto piti astratta e speculativa. L'A. riprende infatti l'annosa questione sulla possibilità o meno di un'etica «etsi Deus non daretur» O «veluti si Deus daretur», che si configura oggi come l'ennesimo tentativo di ripensare il rapporto tra autonomia morale ed etica della fede, evitando da una parte le secche di una contrapposizione dura, ideologica, e dall'altra ricollocando il problema del cosiddetto «proprio» di una morale cristiana nella verità della relazione dell'incontro con Cristo e della sequela dei discepoli con un «solo maestro che non è mai solo» (p. 155).\nIl quinto capitolo, La legge naturale (pp. 161-208), è sempre stato ed è tuttora un classico della teologia morale cattolica, e ciò per due motivi principali: anzitutto perché ne parla la stessa Scrittura, in particolare la lettera ai Romani; in secondo luogo perché la legge naturale, comunque la si interpreti, è una categoria del pensiero cui è difficile rinunciare in teologia morale, non fosse altro per il fatto che attraversa tutta la riflessione teologico-morale dai padri della chiesa a Tommaso d'Aquino, dalla tradizione post-tridentina al dibattito post-conciliare. La novità è che l'A., «alla ricerca della natura perduta», reimposta tutta la questione in termini prevalentemente antropologici, a partire cioè - come egli scrive - da un'«antropologia dell'indigenza» che individua nella storicità della legge naturale il punto di dialogo e di convergenza tra l'interpretazione dell'Aquinate e alcune concezioni contemporanee.\nIl sesto capitolo, dedicato a La coscienza morale (pp. 209-276), da lui definita «la regia presente dietro le quinte», rappresenta a mio giudizio il punto nodale di tutto il volume. Che dapprima descrive la coscienza come labirinto, poi ne individua le radici bibliche e storiche, quindi la interpreta come punto di arrivo e di ripartenza verso quella sintesi che il concilio Vaticano II ha indicato come meta da raggiungere, oltre che come percorso da riconoscere e fare insieme da pellegrini indigenti quali siamo, sempre pronti al dialogo e disponibili al confronto.\nIl settimo capitolo, L'opzione fondamentale (pp. 277-305), «la stella polare della vita», la «decisione di ogni decisione», come la definisce in modo brillante l'A. (p. 104), riprende quella riflessione trascendentale secondo la quale la cosiddetta opzione fondamentale non è da considerare un atto accanto agli altri o come gli altri, bensì un atto che li trascende e al tempo stesso li attraversa come il filo di una collana, che non sarebbe tale, se oltre alle perle non vi fosse un filo che le tiene unite. Fuori metafora l'opzione fondamentale è un atto trascendentale che s'incarna in una serie di atti categoriali e in quanto tale non può essere conosciuto che indirettamente e in ogni caso mai in senso compiuto e definitivo.\nL'ottavo capitolo, Il peccato (pp. 307-342), prende avvio dal contesto e dalle coordinate di un'antropologia che vede nel peccato un evento di natura teologica, ma anche antropologica, un «mentire lucidamente a se stessi». Il che implica due problemi che solitamente nei manuali anche recenti non vengono adeguatamente indagati: il primo, piu tradizionale, riguarda la distinzione teologica, oltre che specifica e numerica, dei peccati; il secondo, molto meno indagato e discusso, chiama in causa la dimensione specificamente teologica del peccato: come sia possibile un'offesa a Dio in colui per il quale Dio non esiste e in secondo luogo se l'uomo possa comunque raggiungere e offendere il Dio trascendente.\nII nono e ultimo capitolo, Il discernimento morale (pp. 343-383), offre all'A. l'opportunità di riprendere l'invito di Gesù, «Va' e anche tu fa' lo stesso», a riguardo del quale egli opportunamente osserva: «Una delle carenze più gravi nell'educazione morale, come risulta dall'esperienza, consiste nel fatto che molte volte quando un fedele chiede un consiglio per risolvere un dubbio sulla scelta buona da farsi in una concreta situazione, si sente rispondere alternativamente o di obbedire alla legge della chiesa che certamente conosce oppure di seguire la propria coscienza» (p. 344). Come superare tale alternativa?, si chiede. E risponde che vi è un solo modo: operare un corretto discernimento morale avvalendosi delle norme già date e in caso di conflitto ricorrere all' aiuto della comunità dei credenti, del magistero, della Parola di Dio, dei sacramenti, in particolare dell'Eucaristia, imparando a diventare da commensali a servi e da servi a cittadini.\nCome si può intuire, siamo di fronte a un volume molto ricco e articolato che merita a pieno titolo il riconoscimento, per altro non sempre ambìto, di manuale. Come genere letterario quello dei manuali viene spesso accompagnato da diffidenze, ambiguità, ripulse. Anche perché solitamente si imputa ai manuali l'accusa di essere uno strumento di indottrinamento, al fondo autoritario, teso a chiudere ogni insegnamento e apprendimento entro schemi ben definiti e una volta per tutte. Preoccupazione senz'altro legittima, che però non fa venir meno la necessità di strumenti, come sono appunto i manuali, che mettono le persone, e in particolare gli studenti, nella condizione di assimilare i frutti più maturi della ricerca e di apprendere un metodo che permetta loro di ricevere il testimone del sapere per poi proseguire lungo la strada della conoscenza.\nUn secondo merito da riconoscere al volume, e ovviamente al suo A., è di aver messo subito in chiaro l'orizzonte di una ricerca tutta tesa ad aprirsi una strada tra relativismo morale e fondamentalismo religioso, adottando un metodo ormai collaudato, quello trascendentale, che permette di andare oltre la contrapposizione tra proposizioni di fatto o logiche e proposizioni normative. Una proposizione normativa è ovviamente diversa da un'affermazione logica o di fatto; non per questo però è priva di significato nel senso in cui potrebbe esserlo, che so, «la virtù è triangolare». Proposizioni del tipo «paga le tasse», «non fare agli altri ciò che non vorresti fosse fatto a te» hanno un senso chiaro per tutti anche se non esprimono fatti percepiti. L'A. pur opponendosi all'antimetafisica del neopositivismo logico non ritorna a difendere dogmaticamente secondo i canoni della vecchia metafisica la realtà di certi principi supremi. Il suo è piuttosto un invito a un'indagine critica della teologia morale che tenga presente i limiti delle possibilità umane, ma allo stesso tempo contribuisca a irrobustirle, renderle più forti e feconde. Egli mette anche in luce positivamente il tentativo di conciliare, attraverso l'assunzione di un'antropologia dell'indigenza, il meccanismo degli agenti naturali e il finalismo che li dirige per custodire e promuovere la vita.\nMa forse è proprio qui che si riscontrano i limiti del metodo trascendentale che l'A. adotta. Tale metodo infatti è certo di grande aiuto in teologia morale, soprattutto nella ricomposizione del rapporto tra fatti e valori e quindi nella legittimazione culturale di una normatività che attraversa l'esistenza e trova il suo fondamento in una ricerca di senso che la trascende. Non sembra però di grande aiuto e utilità nell'elaborazione di un'etica normativa che sia in grado di offrire di volta in volta validi criteri di guida e di scelta del comportamento moralmente giusto soprattutto in situazioni di conflitto tra valori non sempre, e comunque non necessariamente, alternativi gli uni agli altri. L'A. si mostra consapevole del problema. A mio parere si dimostra anche preparato e ben attrezzato per riprendere il tema e svilupparlo a beneficio di un'etica della responsabilità che da un lato non può fare a meno di una fenomenologia dei valori e dall'altro non può rinunciare a elaborare una teoria etico-normativa più attenta alle conseguenze delle scelte e dei comportamenti che siamo chiamati di volta in volta ad assumere nella vita quotidiana. Non è forse compito della teologia morale trasferire tutta una serie di valori morali e non morali, non esclusi ovviamente quelli religiosi e cristiani, dal fragile mondo ideale del cielo stellato sopra e dentro di noi nella durezza della vita di ogni giorno, delle sue contraddizioni, dei suoi conflitti, alla ricerca di ciò che è doveroso, ma anche umanamente possibile?\nS. Zamboni, in Rassegna di Teologia 3/2015, 524-526\nFrutto di una ricca esperienza nell’insegnamento della teologia morale, il volume di C. Zuccaro si presenta come un manuale nel senso classico del termine. Si comincia con una premessa epistemologica («Questioni epistemologiche iniziali»: 9-50) e una panoramica storica («La teologia morale nella storia»: 51-86), per affrontare poi due temi di fondo della matrice teologica dell’etica («La Bibbia nella morale»: 87-128; «L’evento di Cristo e la teologia morale»: 129-160). È quindi la volta dei consueti trattati della teologia morale fondamentale: «la legge naturale» (161-208); «la coscienza morale» (209-276); «l’opzione fondamentale» (277-305); «il peccato» (307-342); «il discernimento morale» (343-379). Da segnalare, infine, la ricca bibliografia, che copre più di cinquanta pagine (387-440). Il Sitz im Leben del testo non si situa semplicemente all’interno dell’insegnamento accademico, ma si rivolge anche a persone provenienti da diversi mondi culturali. Ciò ha messo l’A. a contatto diretto «con modelli morali ed éthos comunitari talvolta molto distanti dalla matrice cristiana, interpretata alla luce della cultura occidentale» (5). In che modo, allora, i contenuti morali della proposta cristiana sono comprensibili e quindi comunicabili anche a contesti altri rispetto al mondo occidentale, tenendo conto che la verità morale non ha una dimensione puramente intellettuale, ma si declina sempre nella concretezza di un’esperienza esistenziale? La preoccupazione dell’A. è fin da subito, quella di «scoprire le carte» chiarendo i presupposti epistemologici della sua proposta. È su questo punto che intendo soffermarmi in particolare, lasciando al lettore di scoprire il dettaglio di una proposta teologica sempre ricca, documentata e di apprezzabile chiarezza. Il contesto storico attuale è caratterizzato da una marcata frantumazione epistemologica, foriera di tendenziale estraneità fra i saperi, e al tempo stesso dall’aspirazione a una ricomposizione, a un’unità transdisciplinare. È in questo contesto che si muove la riflessione della teologia morale, con il suo specifico statuto epistemologico. In quanto «teologia», essa è comprensibile solo all’interno della comunità dei credenti che ha aderito alla rivelazione di Dio in Cristo; in quanto teologia «morale» ha una pretesa universale, nel senso che ritiene vincolanti le sue proposte normative per ogni uomo. In altri termini, la teologia morale coglie «sia l’autonomia del valore morale, sia la sua “risignificazione” in un contesto di fede» (23). Ora, la teologia morale fa necessariamente riferimento a un’antropologia e a una filosofia. L’antropologia di riferimento dell’A. «è la concezione dell’uomo come essere del bisogno che si esprime simbolicamente a partire dal pianto del neonato fino al rantolo del morente» (29). Si esprime così la dimensione più profonda della persona come essere del bisogno, costitutivamente aperta alla relazione con altri. In tal modo, «si innesta un itinerario progressivo che parte dall’uomo come “essere del bisogno” che reclama il suo “bisogno di essere”, il quale, a sua volta, sollecita il “bisogno di fare” di chi entra a contatto con quella sua domanda» (30). Questo bisogno riceve piena risposta nella rivelazione: «in Gesù Cristo, nella sua esperienza storica, l’uomo trova quanto gli serve per colmare il suo bisogno di essere e la sua trascendenza» (32). In che modo troverà risposta il bisogno di essere dell’uomo? Solo mediante l’incontro con l’altro: «concepire se stessi e la propria vita come risposta al bisogno dell’altro determina la condizione di possibilità per un’etica fondata sulla gratuità e sul dono di sé» (35). A partire da tale impostazione antropologica, unitamente allo strumento filosofico trascendentale, alla scuola di Maréchal e di Rahner, si può impostare una teologia morale che convinca sia dal punto di vista della ragione universale, sia da quello della singolarità teologale della fede. Nella rivelazione del mistero di Dio, infatti, va individuato l’orizzonte che rende possibile un’antropologia autentica e, quindi, una teologia morale adeguata per la nostra epoca. A partire da qui, è pregevole il tentativo di rileggere, di «risignificare», i concetti della tradizione morale, in modo che emergano da una siffatta opzione antropologica. Si consideri per esempio il tema della legge naturale. L’A., a parte qualche forzatura storiografica (come la tesi secondo cui in Tommaso «l’amore è la ragione e la causa della legge naturale»: 174), esprime con chiarezza la sua proposta: «è legge naturale l’obbligo di vivere in modo tale da diventare sempre più uomini, che, nella prospettiva dell’antropologia dell’indigenza, significa vivere in risposta al bisogno dell’altro» (178). In altri termini, la legge naturale viene identificata con l’amore; da questo punto di vista la legge naturale è assoluta, immutabile e universale, pur andando declinata nella storicità di una determinata espressione culturale. L’A. è senz’altro consapevole che tale rilettura comporta dei rischi e delle scelte talvolta criticabili; per questo il suo tentativo è coraggioso ed apprezzabile. L’opzione scelta si espone tuttavia ad alcune domande di fondo. Per esemplificare: partendo dall’idea dell’uomo come essere del bisogno non si compie già a monte una scelta riduttiva? Non si rischia di piegare la struttura ontologica ed etica dell’umano a richiesta e soddisfazione del bisogno? E l’auto-comunicazione di Dio in Cristo non rischia forse di apparire come una semplice risposta, pur eccedente, all’invocazione dell’uomo e non invece come elevazione dell’umano, koinonia alla natura divina (2Pt 1,4)? E ancora: non è forse l’uomo, prima ancora che essere-del-bisogno, essere-del-desiderio? E il suo realizzarsi nell’amore non va considerato, più che risposta al bisogno dell’altro, come pienezza del dono di sé?\nR. Caseri, in Rivista di Teologia Morale 179, 423-427\n«L'asse portante del manuale si regge sul passaggio esistente tra l'esperienza del fondamento (Bibbia, evento Cristo, legge naturale) e l'esperienza del discernimento (coscienza, opzione fondamentale, peccato, discernimento morale). Non si tratta solo di uno sviluppo espositivo, ma di un'impronta metodologica modellata sulla centralità della persona "agente ermeneutico". Un ulteriore contributo alla svolta personalista-relazionale della teologia morale, senza dimenticare la tradizione. L'Autore offre un'ampia panoramica di autori classici e anglosassoni il cui pensiero è però collocato nella prospettiva ermeneutico-trascendentale. La vastità dei riferimenti e la ricchezza di problematiche, provenienti da diversi ambiti della morale, rischiano di far perdere unitari età all'opera, ma la rendono sicuramente interessante. Buona anche l'idea di suddividere l'ampia Bibliografia secondo le fonti e gli ambiti morali sviluppati nel manuale. Oltre l'Indice dei nomi compare un Indice delle citazioni, che permette di risalire immediatamente alle opere classiche dei padri e scrittori cristiani. Poiché lo scritto intende offrire gli elementi necessari per operare un giusto discernimento morale, nella complessità delle vicende odierne, è adatto a molti lettori».


Olimpiadi della Vera Pizza Napoletana con Kbirr - Taste of Vesuvio\nPostato il Luglio 7, 2019 da Taste of Vesuvio\nOlimpiadi della Vera Pizza Napoletana con Kbirr\nSi parla tanto delle Universiadi a Napoli in questo momento, ma le gare si accendono anche nel contesto food. Dal 8 al 10 luglio nella sede AVPN (Associazione Verace Pizza Napoletana) di Capodimonte, che quest’anno festeggia i suoi 35 anni di attività, si terranno le Olimpiadi della Vera Pizza Napoletana.\nGrandi numeri relativamente ai partecipanti. Si parla di circa 150 pizzaioli distribuiti su 20 nazioni di appartenenza, dei quali il 50% sono italiani. Cinque invece le diverse discipline, ovvero “Vera Pizza Napoletana”, “Gourmet”, “Gluten free”, “Pizza Fritta” e “Mastunicola”. Nella manifestazione sarà inclusa l’elezione della migliore pizzeria dell’anno grazie ad un web contest.\nL’evento sbarca a Napoli dopo le tappe eliminatorie che si sono disputate in Brasile, Spagna, Italia, Stati Uniti e Giappone\nMa nelle Olimpiadi il simbolo è il tedoforo e soprattutto la fiaccola…come si potrà mai chiamare Olimpiade se non c’è la fiaccola e il braciere olimpico?\nE proprio per questo il fuoco ci sarà! Sarà quel forno che simbolicamente sarà acceso per dare il via all’evento, quale miglior simbolo di un forno per un’Olimpiade della vera pizza napoletana.\nIn questa occasione di pizza non poteva mancarci la birra, perché diciamocela tutta, quando noi vesuviani pensiamo alla pizza fondamentalmente diamo per scontato che vicino ad essa ci sia un bella birra fredda.\nE come spesso accade per questi eventi made in Naples, quando si tratta di birra ritroviamo sempre la nota e soprattutto partenopea Birra Kbirr.\nKBirr è la birra ufficiale delle Olimpiadi della Vera Pizza Napoletana grazie alla presenza di Pullicenhell, la Golden Ale che col suo colore chiaro dorato e schiuma bianca e persistente è in perfetto abbinamento con la verace pizza napoletana.\nLa Pullicenhell è l’ultima nata in casa KBIRR, un progetto di sinergia tra AVPN, Kbirr e l’artista Pasquale Manzo che ha dato vita all’etichetta con Pulcinella, in linea col brand Kbirr che vede sempre icone partenopee nel mondo a dettare la nascita dei suoi nuovi prodotti.\nAnche lo stesso nome mette insieme ancora una volta napoletanità e il fuoco della terra vesuviana, per questo Pullicenhell, dove Hell è l’inglese di “inferno”.\nLo stesso fuoco infernale che vive il pizzaiolo ogni giorno al cospetto del forno, come infatti spiega ancora Fabio Ditto “il pizzaiolo è un po’ come un pulcinella, che combatte tutti i giorni con il suo forno che gli dà gioie ma al tempo stesso è il suo inferno”…lo stesso pizzaiolo inteso come protagonista del evento Olimpiadi della Vera Pizza Napoletana.\nPullicenhell sarà protagonista anche della serata di gala “Pizza con le Stelle” del 10 luglio.\nPer questo vi sproniamo a partecipare a questo evento e a gustarvi in pieno questa gara – kermesse delle Olimpiadi della vera pizza napoletana.


Meteo a Malpasso - 90046 (previsioni per 5 giorni)\nore 11:00 a Malpasso : Si instaurerà una situazione di bel tempo, che non sarà perturbato nemmeno dalle rare nubi di passaggio. La velocità del vento oscillerà intorno a 18 km/h\nore 17:00 a Malpasso : Il cielo rimarrà chiaro e sereno con scarsa nuvolosità. Il vento raggiungerà circa 15 km/h\nore 11:00 a Malpasso : Il cielo si presenterà sereno e privo di nubi. Si prevede una forza del vento pari a 7 km/h\nore 17:00 a Malpasso : In mezzo alle nubi della perturbazione che si sta allontanando potrà filtrare qualche raggio di sole. La forza del vento raggiungerà 5 km/h\nore 11:00 a Malpasso : Il cielo, nel complesso coperto, potrebbe comunque consentire qualche schiarita. La velocità del vento oscillerà intorno a 1 km/h\nore 17:00 a Malpasso : Potranno verificarsi alcune schiarite in un cielo relativamente coperto. Si prevede una forza del vento pari a 5 km/h\nore 11:00 a Malpasso : La presenza di alcune nubi non rovinerà il cielo sereno. Il vento soffierà a 5 km/h\nore 17:00 a Malpasso : Il cielo si presenterà sereno e privo di nubi. Il vento soffierà a 7 km/h\nore 11:00 a Malpasso : La situazione meteo risulta estremamente favorevole e il sole spende. La forza del vento arriverà intorno a 5 km/h\nore 17:00 a Malpasso : Il cielo rimarrà chiaro e sereno con scarsa nuvolosità. Il vento soffierà a 6 km/h\nMartedì a Malpasso\nMercoledì a Malpasso\nPer informazione, i dati meteorologici presentati in questo sito per la città di Malpasso sono calcolati per un'altitudine di 91 metri. Prossimamente sul nostro sito verranno proposte anche previsioni meteo gratuite a 10 e 15 giorni.


Home Mostra del Cinema di Venezia Roma di Cuaron vince la 75. Mostra di Venezia. I commenti di Del Toro e Willem Dafoe\n75. Mostra d’Arte Cinematografica di Venezia, poco dopo le 19 di sabato ecco le risposte alla domanda che tutti facevano: “Chi ha vinto?”.\nWillem Dafoe nel film AT ETERNITY’S GATE di Julian Schnabel\n“L’invisibilità” di Cuaron conquista quindi il verdetto unanime dei giurati. Mentre lo ‘spaesamento’ dell’aborigeno in The Nightingale e la scoperta della pittura di Willem Dafoe sono momenti chiave degli incontri con giuria e vincitori.\n“I cineasti non danno la voce a nessuno, ma raccontano storie. Nel caso della protagonista del mio film è cresciuta nella mia famiglia, ma io non l’ho mai considerata una donna, era per me invisibile per la sua classe sociale, quella invisibilità che fa parte purtroppo di gran parte del mondo” spiega Alfonso Cuaron, Leone d’oro 2018.\nDel cinema italiano il regista messicano parla solo bene: “Credo – dice – non ci sia un cineasta di ogni parte del mondo che non sia stato influenzato dal vostro cinema”. Il presidente di Venezia 75, Guillermo Del Toro, liquida con i numeri il sospetto che l’amicizia con il vincitore del Leone d’oro abbia pesato sul verdetto: “La decisione è stata all’unanimità per tutta la giuria, nove voti a zero”.\nSulla fine del cinema e dei festival con l’ingresso di Netflix replica: “Questa è un’iperbole ma non è la realtà. Non è la fine di niente, ma la prosecuzione di un processo iniziato un centinaio di anni fa”. Sui due premi a The Nightingale spiega: “Ogni film è stato valutato solo per quello che c’era sullo schermo e siamo stati estremamente severi. La verità è che The Nightingale è straordinario, ci ha emozionato e scioccato”. E l’Italia? Del Toro dice solo: “Uno dei tre vostri film è entrato in lizza”. Il giurato italiano Paolo Genovese preferisce non rivelare quale sia il film.\nWillem Dafoe, Coppa Volpi per At Eternity’s Gate, sottolinea: “Come ho fatto ad entrare nel corpo di Van Gogh? Semplicemente imparando a dipingere”. La sua duttilità nei ruoli dipende solo dal fatto “che ho diversi muscoli – spiega – da utilizzare e mi piace mettermi in situazioni nuove”.\nJennifer Kent, regista australiana di The Nightingale con cui ha vinto due premi, dice: “Non sono presuntuosa, non volevo parlare a nome degli aborigeni, ma solo scavare nella storia del mio Paese. La società aborigena poi allora era molto più civilizzata di quella dei bianchi”.\nL’aborigeno Baykali Ganambarr, vincitore con il film della regista australiana del Mastroianni per l’attore emergente, dice con timidezza: “Ero nervosissimo durante l’audizione, il fatto è che vengo da una comunità piccola e non sono mai stato a scuola di recitazione, non potevo perdere quell’occasione e ora sono qui a Venezia con un premio in mano. Insomma, un sogno”.


Per uno Stato pienamente antifascista - ANPI Venezia\nLettera del presidente nazionale dell’Anpi, Carlo Smuraglia, ai Presidenti dei Comitati provinciali e ai membri del Comitato nazionale\nIeri mattina, assieme all’On. Albertina Soliani, Presidente dell’Istituto Alcide Cervi, siamo stati ricevuti dal Presidente della Repubblica, On. Sergio Mattarella, al quale abbiamo consegnato, illustrandolo, il documento conclusivo del Seminario intitolato “Per uno Stato pienamente antifascista”, tenuto a Gattatico, presso la sede del Cervi, il 9 gennaio scorso.\nInvito dunque tutti a svolgere su di esso riflessioni e confronti, traendone spunto per le vostre iniziative, di cui l’ANPI deve essere sempre alla testa. Ne raccomando, vivamente, la più ampia diffusione.\nQuesto articolo è stato pubblicato in Notizie flash e taggato con Albertina Soliani, anpi, antifascismo, documento, Istituto Cervi, Mattarella, Quirinale, smuraglia . Bookmark permalink .\n← 25 febbraio: presidio di associazioni e cittadini veneziani per le Municipalità\nIl referendum sulle “trivellazioni” →


ᐅ Migliore Camicie Sportive Uomo Maniche Corte 2021 ⇒ Classifica di Consumo\nMigliore Camicie Sportive Uomo Maniche Corte 2021\nIn questa pagina troverai i migliori prodotti (la nostra opinione) di Consumo dalla categoria Camicie Sportive Uomo Maniche Corte – presentati in un confronto dettagliato. I risultati del test si non basano su di complete prove sul campo dei prodotti in condizioni di laboratorio. A meno che l’organizzazione dei consumatori non abbia condotto un test su Camicie Sportive Uomo Maniche Corte, abbiamo ottenuto informazioni da fonti comparabili attendibili, come le associazioni dei consumatori.\nOltre alla classifica, in questa pagina troverai anche una piccola guida all’acquisto e un video interessante su Camicie Sportive Uomo Maniche Corte. 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La nostra raccomandazione: effettua un confronto rapido dei prezzi prima di ordinare online. Inoltre, dovresti anche esaminare attentamente le recensioni e le valutazioni del prodotto.\n1 Migliore Camicie Sportive Uomo Maniche Corte 2021\n1.1 Classifica: Camicie Sportive Uomo Maniche Corte vincitore del test di Consumo (2021)\n1.1.1 Acquista Camicie Sportive Uomo Maniche Corte – Guida allo shopping e consigli\n1.1.2 Ulteriori fonti e informazioni su Camicie Sportive Uomo Maniche Corte (Consumo etc.)\n1.1.3 Video utili su YouTube riguardo a Camicie Sportive Uomo Maniche Corte\nClassifica: Camicie Sportive Uomo Maniche Corte vincitore del test di Consumo (2021)\nDi seguito troverai la Classifica 2021 nella categoria Camicie Sportive Uomo Maniche Corte. Questa include i vincitori del test di Consumo, che sono stati determinati tramite ampie indagini. I 5 migliori prodotti te li abbiamo mostrato per un confronto semplice e diretto per te nella tabella sopra. Se stai cercando recensioni di test dettagliati o testimonianze su Camicie Sportive Uomo Maniche Corte, dobbiamo far riferimento a riviste del settore.\nXmiral Camicia Maniche Corte Camicie Casual da Uomo Stampate a Manica Corta da Uomo Summer Tops (Verde, M)*\nTommy Hilfiger SS Tee Logo Maglietta, Grigio (Grey Heather 004), Large Uomo*\nDr. Walt Maglia Intima Uomo Maniche Corte Prodotta con Filati Tecnici Sportivi da Usare Tutti i Giorni, Termica, Ultraleggera, No Odori*\nadidas Entrada18 Maglietta, Uomo, Nero/Bianco, S*\nNike - Maglietta da uomo, girocollo, per fitness e palestra, Nike Air Max, taglie dalla S alla 2XL Navy Medium*\nXmiral T-Shirt Uomo #19040114# (9- Verde, M)*\nNike Air Max - Maglietta a maniche corte da uomo Nero XL*\nXmiral T Shirt Uomo Vintage T Shirt Donna Divertenti Camicetta Maglietta Maglietta Mates Maglietta Uomo Manica Corta Sport Tee Maglia M*\nTommy Hilfiger Original Stretch Camicia Casual, Blu (Lavender Lustre 556), XS Uomo*\nLevi's Relaxed Graphic Tee T-Shirt, Grey (90's Serif Logo Forged Iron 0045), Small Uomo*\nLa classifica di Consumo per Camicie Sportive Uomo Maniche Corte è di grande aiuto per chiunque desideri acquistare i migliori prodotti in questa categoria. In particolare, il vincitore del test designato dovrebbe dare al processo di acquisto e alla ricerca del prodotto un’alta priorità. La nostra raccomandazione: guarda vari prodotti dalla classifica e fai un confronto. Inoltre, ti consigliamo di leggere le recensioni e valutazioni dei clienti per determinare i migliori prodotti.\nAcquista Camicie Sportive Uomo Maniche Corte – Guida allo shopping e consigli\nIn questa sezione per coloro che vogliono acquistare Camicie Sportive Uomo Maniche Corte, abbiamo redatto una piccola guida all’acquisto. Questa contiene i criteri più importanti sotto forma di una lista di controllo, che dovrebbe sempre essere presa in considerazione quando si seleziona o si acquista. 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La nostra raccomandazione: per la valutazione del prodotto, è necessario acquistare più di un prodotto al fine di confrontarli direttamente tra loro. In questo modo, puoi fare il tuo test di confronto a casa e identificare il tuo vincitore del test individualmente.\nUlteriori fonti e informazioni su Camicie Sportive Uomo Maniche Corte (Consumo etc.)\nOltre alle informazioni di riepilogo sul nostro sito, dovresti anche cercare recensioni su Camicie Sportive Uomo Maniche Corte direttamente sul sito di Consumo. Di seguito troverete un elenco di siti Web che forniscono le migliori informazioni e articoli sull’argomento o sui prodotti.\nPerché dovresti guardare le fonti sopra elencate su Camicie Sportive Uomo Maniche Corte? Le ragioni sono diverse: come organizzazione indipendente dei consumatori, Consumo testa un gran numero di prodotti in condizioni di laboratorio, tenendo conto di criteri oggettivi. Di conseguenza, i risultati del test sono estremamente validi ed è consigliabile dare un’occhiata al vincitore del test od ai migliori prodotti.\nInoltre, sui portali di domande-risposte (come per esempio gutefrage.net) si trovano spesso utili ed ulteriori informazioni. Ci sono già alcune recensioni dei clienti e raccomandazioni per il gruppo di prodotti Camicie Sportive Uomo Maniche Corte. Dal momento che qui si tratta di recensioni di prodotti da parte di acquirenti reali con esperienza pratica, l’informazione è molto valida.\nVideo utili su YouTube riguardo a Camicie Sportive Uomo Maniche Corte\nNel frattempo, Consumo pubblica regolarmente video di test sui prodotti su YouTube, ad esempio recensioni di Camicie Sportive Uomo Maniche Corte in formato video. Un video di una recensione appropriato in questo contesto, lo abbiamo selezionato per te. Il nostro consiglio: per trovare contenuti di qualità per la categoria di prodotti corrente, cerca meglio su YouTube inserendo “Camicie Sportive Uomo Maniche Corte recensione“.\nCercando la migliore Camicie Sportive Uomo Maniche Corte riteniamo il vincitore di Consumo una buona raccomandazione che si dovrebbe prendere in considerazione quando si confrontano prodotti. In particolare, a causa dell’elevato numero di prodotti e produttori, consigliamo di leggere varie recensioni prima dell’acquisto. In aggiunta alle valutazioni di prova di Consumo sono nella maggior parte dei casi recensioni di altre riviste disponibili (come ad esempio Consumo). Se si trova un numero di recensioni, ha senso confrontare il rispettivo miglior Camicie Sportive Uomo Maniche Corte conducendo delle prove pratiche.\nRiguardo le classifiche pubblicate si dovrebbe sempre tener conto dell’anno di pubblicazione (pertinenza della parola attuale). Se lavori con vecchie classifiche per Camicie Sportive Uomo Maniche Corte, potresti non trovare il prodotto migliore a causa di informazioni obsolete. Pertanto, il nostro ultimo consiglio: cerca sempre informazioni sul vincitore del test dell’anno corrente, nel migliore dei casi, in combinazione con una recensione dettagliata.\n250 Besucher haben unseren Ratgeber im Durchschnitt mit 4.1 von 5 Punkten bewertet.


Newsletter SIF SIF Farmacogenetica 38\nnewsletter n. 38 del 25 marzo 2012\nAssociazione tra un polimorfismo comune del gene KCNJ11 (rs5219) e l’insorgenza di diabete in pazienti trattati con tacrolimus dopo un trapianto d’organo\nL’insorgenza di diabete dopo un trapianto d’organo (New-onset diabetes after transplantation, NODAT) rappresenta una complicanza frequente nei pazienti trattati con tacrolimus, farmaco immunosoppressore inibitore della calcineurina utilizzato come terapia continuativa per evitare il rigetto dell’organo trapiantato. La ricerca di markers biologici in grado di predire il rischio di insorgenza di NODAT è importante per l’individualizzazione delle terapie. Recenti studi hanno identificato single nucleotide polymorphisms (SNPs) associati al rischio di NODAT nei pazienti trattati con tacrolimus. Alcuni degli SNPs candidati sono stati precedentemente associati al rischio di insorgenza di diabete di tipo 2 (DM2) nella popolazione generale. Tra questi, l’SNP rs5219 (E23K) del gene KCNJ11 (Kir6.2) è stato associato all’insorgenza di DM2 ed al 40% circa dei casi di diabete neonatale permanente. Il gene KCNJ11 codifica per un componente del canale al K+ sensibile all’ATP implicato nella regolazione del rilascio di insulina a livello delle cellule pancreatiche. Questa funzione del canale può spiegare l’associazione tra il gene KCNJ11 e l’insorgenza di DM2. Basandosi sull’associazione tra SNPs del gene KCNJ11 e l’insorgenza di DM2, gli autori in questo studio hanno comparato la frequenza di diversi SNPs del gene in questionein pazienti in trattamento con tacrolimus che abbiano sviluppato o meno diabete.\nIn questo studio sono stati arruolati 320 pazienti Spagnoli caucasici, che avevano ricevuto un trapianto di rene da cadavere (n=245) o di cuore (n=75) tra il 2006 ed il 2010, non diabetici al momento del trapianto. Il DM2 è stato definito seguendo le linee guida dell’OMS: glicemia a digiuno (fasting plasma glucose, FPG) >125 mg/dL (7.0 mmol/L) dopo 3 misurazioni consecutive. Il test di tolleranza al glucosio (Oral glucose tolerance test, OGTT) non è stato eseguito in tutti i pazienti, pertanto la diagnosi di diabete è stata eseguita basandosi sui valori di FPG. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia standard triplice con tacrolimus, micofenolato mofetil e prednisone. Il gruppo NODAT era formato dai 115 pazienti che hanno sviluppato DM2 nel corso del primo anno post-trapianto, mentre il gruppo no-NODAT era formato dai 205 pazienti che sono rimasti non diabetici. Il DNA dei pazienti è stato ottenuto dai leucociti plasmatici e l’SNP rs5219 del gene KCNJ11 è stato genotipizzato tramite PCR-RFLP; inoltre le sequenze codificanti del gene KCNJ11 di 50 pazienti (25 NODAT e 25 no-NODAT) sono state amplificate, sequenziate e confrontate con quelle di riferimento.\nL’insorgenza di diabete è stata associata significativamente con l’età dei pazienti, il BMI e l’SNP rs5219. I portatori dell’rs5219 A (genotipi AA+AG) sono risultati essere più frequenti nel gruppo NODAT (p=0.004; OR=2.10, 95% CI=1.27–3.48). Anche dopo l’aggiustamento per età e BMI nell’analisi multivariata, l’associazione tra l’SNP e l’insorgenza di diabete è rimasta significativa (p=0.030; OR=4.12; 95% CI=1.16–13.40). Per identificare altre varianti del gene KCNJ11 in linkage disequilibrium (LD) con l’rs5219, sono stati sequenziati gli esoni ed i nucleotidi intronici fiancheggianti da campioni di 25 pazienti NODAT e 25 pazienti no-NODAT (10 AA, 5 AG, 10 GG in ogni gruppo) e sono stati trovati 6 SNPs.\nIn questo studio è stata trovata un’associazione significativa tra l’SNP rs5219 del gene KCNJ11 e l’insorgenza di NODAT. Il gene KCNJ11 codifica per la subunità Kir6.2 del canale del potassio inward rectifier, la cui attività nelle cellule pancreatiche è necessaria per la secrezione di insulina. L’isoforma contenente la lisina in posizione 23 è stata correlata ad un’aumentata apertura del canale con analoghi nucleosidici e ridotta sensibilità all’effetto inibitorio dell’ATP in confronto all’isoforma con glutammina. Questo suggerisce che l’SNP E23K potrebbe predisporre al DM2 modificando la risposta del canale alla variazione dei nucleotidi citosolici. In questi pazienti il trattamento con tacrolimus potrebbe indurre rilascio di insulina e conseguente soppressione della trascrizione e del rilascio dell’ormone. E’ comunque possibile che questo SNP non sia la causa diretta dell’aumentato rischio di diabete, data la presenza di almeno 6 varianti geniche del KCNJ11 in LD. Oltre a non poter escludere una relazione causale tra le varianti in LD ed il rischio di NODAT, questo studio ha altri limiti, tra cui il limitato numero di pazienti e la mancata esecuzione in tutti i pazienti del test OGTT.\nIn conclusione in questo studio è emersa una associazione significativa tra l’SNP rs5219 del gene KCNJ11 e l’insorgenza di diabete in pazienti trapiantati in trattamento con tacrolimus, che potrebbe essere utile per selezionare i pazienti a rischio. Tuttavia non è possibile escludere che responsabili dell’associazione siano le varianti in LD e non il polimorfismo in studio.\nParole chiave: tacrolimus, diabete, KCNJ11\nTavira B et al. Mol Genet Metab 2012, 105(3):525-27\nValutazione prospettica dei polimorfismi degli enzimi metabolizzatori del docetaxel ed il suo profilo di tossicità in pazienti coreani affetti da tumore della mammella con linfonodi positivi operabili in trattamento con terapia adiuvante\nA cura della Dott.ssa Marzia Del Re e della Dott.ssa Michela Santoro\nIl docetaxel è un farmaco che si è dimostrato molto efficace nel trattamento di diverse neoplasie, tra cui il tumore della mammella, del polmone e della prostata. Il docetaxel viene principalmente metabolizzato nel fegato ad opera dei citocromi P 450, dove le isoforme 3A4 e 3A5 sembrerebbero avere un ruolo fondamentale (CYP3A4 e CYP3A5). Per quanto riguarda invece l’eliminazione, il docetaxel ed i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati attraverso l'escrezione biliare con le feci, dove i trasportatori della ATP-binding cassette ABCB1 e ABCC2 svolgono un ruolo fondamentale nel trasporto del docetaxel negli acidi biliari, mentre il trasporto del farmaco all’interno degli epatociti è regolato dal trasportatore SLCO1B3. Poiché il paziente portatore di un deficit enzimatico a carico del metabolismo del docetaxel può manifestare gravi tossicità in seguito al trattamento tra cui: neutropenia, mialgia, sindrome mano-piede, edema diffuso, sono stati condotti molti studi per cercare di identificare una correlazione tra le varianti di questi geni e le tossicità legate a trattamento con docetaxel. Lo studio di Kim et al. ha valutato le relazioni tra polimorfismi di CYP3A5, ABCB1, ABCC2 e SLCO1B3 e tossicità del docetaxel in una popolazione coreana affetta da tumore della mammella con linfonodi positivi operabili, in trattamento con adriamicina e ciclofosfamide, seguite da una terapia adiuvante a base di docetaxel.\nNello studio condotto da Kim et al. sono state arruolate 218 donne coreane di età compresa tra 18-70 anni con tumore della mammella con linfonodi positivi operabili; le pazienti presentavano una corretta funzionalità epatica e renale ed il trattamento consisteva in quattro cicli di adriamicina 60 mg/m2 e ciclofosfamide 600 mg/m2 il primo giorno ogni 3 settimane, seguite da 4 cicli di docetaxel 100 mg/m2 al primo giorno ogni 3 settimane come terapia adiuvante. Lo studio è stato condotto retrospettivamente e per le analisi è stato analizzato DNA genomico estratto da sangue periferico; i polimorfismi valutati sono stati CYP3A5 6986A>G; ABCB1 3435C>T, 2677G>T/A, 1236C>T; ABCC2 -24C>T, 1249G>A, 3972C>T e SLCO1B3 334T>G e 699G>A. L’analisi del polimorfismo del CYP3A5 è stata condotta tramite Real Time PCR, mentre tutti gli altri polimorfismi sono stati analizzati tramite SNaPshot (Applied Biosystems).\nLe tossicità non ematologiche di grado 3 più frequentemente riscontrate sono state: mialgia 15%; sindrome mano-piede 4%, onicopatia 1%, edema/ritenzione idrica 1%; per quanto riguarda invece la tossicità ematologica, 94 pazienti hanno sviluppato neutropenia, di cui il 40,4% era di grado 3 ed il 59,6% di grado 4.\nDi tutte le tossicità solo la neutropenia ha mostrato una correlazione significativa con la variante polimorfica di ABCB1 3435C>T, in particolare la correlazione tra sviluppo di neutropenia in pazienti portatrici del genotipo ABCB1 3435 TT risultava essere statisticamente significativa (P=0.015). Non è stata trovata alcuna associazione tra gli altri genotipi e le tossicità registrate. Inoltre le pazienti sono state analizzate anche in base al loro stato menopausale all’inizio della chemioterapia adiuvante e, mentre nelle pazienti in pre-menopausa non è stata osservata associazione tra neutropenia e genotipo ABCB1 3435 TT, nelle pazienti in menopausa è stata osservata una forte associazione tra genotipo omozigote mutato e sviluppo di neutropenia (P=0.048).\nIl genotipo omozigote mutato TT del polimorfismo del trasportatore ABCB1 3435 C>T mostra una correlazione statisticamente significativa per quanto riguarda lo sviluppo di neutropenia in pazienti con tumore della mammella in trattamento adiuvante con docetaxel.\nI risultati di questo studio si sono dimostrati concordi con quelli precedentemente pubblicati, nei quali si riconoscono le varianti geniche di ABCB1 e CYP3A5 maggiormente implicate nella correlazione con lo sviluppo di tossicità in seguito a trattamento chemioterapico con docetaxel. Gli autori concludono inoltre che negli studi futuri volti alla conferma di questi risultati si debba includere l’analisi farmacocinetica a sostegno della farmacogenetica per ottimizzare maggiormente la personalizzazione della terapia.\nParole chiave:tossicità, polimorfismi, ABCB1, docetaxel, tumore della mammella\nKim KP et al. Cancer Chemother Pharmacol2012 Jan 20. [Epub ahead of print]\nVarianti genetiche rare in confronto a varianti genetiche comuni in farmacogenetica: varianti in SLCO1B1 e clearance del metotressato\nIl metotressato è un analogo dell’acido folico utilizzato per il trattamento di alcune neoplasie, come la leucemia linfoblastica acuta (LLA), e di malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide. Il metotressato inibisce la sintesi dell’acido folico e, conseguentemente, i processi di sintesi del DNA, causando l’apoptosi cellulare. Differenze interindividuali nella clearance del metotressato determinano ampie differenze nell’esposizione dei pazienti al farmaco, con effetti sulla risposta clinica e sulla tossicità del trattamento. Uno studio genome-wide condotto in pazienti pediatrici con LLA ha identificato SLCO1B1 come l’unico locus genico con SNPs associati in maniera significativa, a livello genome-wide, alla clearance del metotressato (Trevino et al.J Clin Oncol 2009, 27: 5972-78). SLCO1B1 codifica per un trasportatore epatico di anioni organici, denominato anche OATP1B1, coinvolto nella farmacocinetica di molti farmaci, fra cui le statine e l’irinotecano. Molti SNPs sono stati identificati nel gene SLCO1B1, ma pochi di questi hanno degli effetti funzionali noti. Fra questi, lo SNP T521C (rs4149056) causa una sostituzione V174A a livello della proteina ed è una variante comune (frequenza dell’allele più raro pari a ~13% nella maggior parte delle popolazioni). La variante C per questo SNP è associata in vitro ad una ridotta funzionalità del trasportatore e ad una ridotta clearance dei farmaci, incluso il metotressato. Tuttavia, nell’analisi genome-wide, diversi altri SNP nel gene di SLCO1B1, fra cui alcuni rari (frequenza dell’allele più raro < 1%), sono risultati associati alla clearance del metoressato in maniera indipendente da T521C, indicando che la variabilità genetica a livello dell’intera sequenza di SLCO1B1 è rilevante per i suoi effetti sulla clearance del metotressato.\nAnalisi che considerino gli effetti fenotipici di varianti rare in farmacogenomica sono ancora poco rappresentate; tuttavia, per l’implementazione clinica dei saggi farmacogenomici, è importante comprendere se le varianti rare dei geni hanno un ruolo significativo, in modo, se necessario, da indirizzare l’analisi farmacogenomica verso il sequenziamento completo del gene, piuttosto che verso la caratterizzazione delle varianti genetiche più comuni.\nSu queste basi, lo scopo del presente studio è stato di identificare tutte le varianti di SLCO1B1, sia comuni che rare, per valutare la rilevanza del ruolo delle varianti rare nella farmacocinetica del metotressato.\nLo studio è dunque consistito nella fenotipizzazione accurata della clearance del metotressato in una popolazione di pazienti pediatrici con LLA e un’interrogazione completa delle varianti genomiche di SLCO1B1, mediante sequenziamento ad alta densità degli esoni del gene nei pazienti.\nL’analisi di sequenziamento ad alta densità è stata condotta negli esoni di SLCO1B1 in 699 pazienti pediatrici con LLA. Sono stati identificati 93 SNPs, 15 dei quali sono risultati non sinonimi, in grado cioè di determinare variazioni amminoacidiche nella struttura della proteina. Fra le varianti non sinonime, 3 sono risultate comuni, con una frequenza dell’allele più raro > 5%, 1 ha una frequenza bassa (frequenza dell’allele più raro nell’intervallo 1-5%) e 11 sono risultate rare (frequenza dell’allele più raro inferiore all’1%). Analisi bioinformatiche di predizione degli effetti delle varianti non sinonime identificate sulla funzionalità del trasportatore hanno messo in luce che gli SNPs non sinonimi con un effetto predetto di danno della funzionalità sono risultati più frequenti nei pazienti con la clearance più bassa del metotressato (p = 2.3 x 10-8). Studi funzionali in vitro, eseguiti per quattro delle nuove varianti genetici scoperte, hanno validato le associazioni osservate nei pazienti; infatti, l’ espressione eterologa stabile di queste varianti in cellule HEK293, ha confermato una riduzione in un range dal 20% al 40 % della loro capacità di trasporto del metotressato rispetto al gene wild-type, (p < 0.05). Globalmente, nella popolazione di pazienti considerata, la varianti di SLCO1B1 hanno determinato il 10.7% della variabilità interindividuale nella clearance del metotressato; le varianti rare non sinonime hanno spiegato il 17.8% dell’azione di SLCO1B1 ed hanno presentato effetti più grandi sul fenotipo delle varianti non sinonime comuni.\nQuesto studio sostiene che le varianti rare hanno un ruolo non trascurabile nella determinazione dei fenotipi di interesse farmacogenomico. Questo studio può costituire anche una proof-of-principle, per uno studio di follow-up di un’analisi genome-wide, mediante la caratterizzazione delle varianti rare nei geni identificati come significativi. Per i geni di rilevanza farmacogenomica, pertanto, può essere importante considerare approcci di caratterizzazione genomica basati sul sequenziamento ad altra densità, che consentano di identificare anche le varianti rare, soprattutto ora che tali metodi di sequenziamento stanno diventando sempre più realizzabili almeno dal punto di vista tecnico.\nQuesto studio ha messo in luce che il ruolo di varianti genetiche rare è importante e non trascurabile, per caratterizzare in modo completo la variabilità interindividuale di fenotipi di interesse farmacogenetico, come dimostrato nel caso di SLCO1B1 e della clearance del metotressato in bambini con LLA.\nParole chiave: metotressato, leucemia linfoblastica acuta, SLCO1B1, clearance, varianti genetiche rare, sequenziamento\nRamsey LB et al. Genome Res 2012, 22: 1-8\nUn nuovo aplotipo del gene tiopurine-S-metiltransferasi associato con intolleranza a azatioprina\nAzotioprina (AZA), un antagonista delle purine che inibisce il ciclo cellulare, è solitamente utilizzato come immunosopressore, o come farmaco in sostituzione a steroidi in malattie autoimmuni come miastenia grave (MG), sclerosi multipla o artrite reumatoide. AZA richiede una bio-conversione a 6-mercaptopurine (6-MP) ad opera della glutatione S-transferasi (GST). 6-MP può essere metabolizzato dalla ipoxantina fosforibosiltransferasi (HPRT) a 6-TGN (6-nucleotidi tioguaninici), o dalla tiopurin S-metiltransferasi a metaboliti inattivi metil-tiopurinici; 6-TGN attivi incorporati nel DNA sono in grado di causare rotture nel doppio filamento ed interferire quindi con la sintesi dell’RNA e delle proteine. La risposta ad AZA è determinata da quale dei due pathways sarà favorito per il metabolismo di 6-MP: una iperattività di TPMT sposterebbe l’equilibrio verso il pathway operato da TPMT; al contrario un’attività bassa lo sposterebbe verso il pathway di HPRT con un incremento degli effetti collaterali dovuti all’accumulo di 6-TGN.\nLe analisi farmacogenetiche indicano che l’efficacia terapeutica e/o la tossicità ad AZA potrebbero essere determinate da polimorfismi nel gene TPMT. Uno studio precedente aveva mostrato una distribuzione tri-modale dell’attività di TPMT associata con un particolare aplotipo, così che l’88.6% degli individui erano wild-type con una normale attività enzimatica, l’11.1% erano eterozigoti per TPMT*3A con un’attività intermedia e infine lo 0.3% erano omozigoti polimorfici con una scarsa attività enzimatica. Al momento, sono stati descritti 33 polimorfismi ritenuti essere associati con una diminuita attività di TPMT; i principali alleli mutati sono TPMT*2 (G238C, rs1800462), TPMT*3A (G460A/A719G, rs180460/rs1142345 –aplotipo-), TPMT*3C (A719G, rs1142345). In aggiunta sono stati scoperti SNPs intronici (rs3931660, rs2518463, rs12529220) e silenti (rs17839843, rs2842934).\nLo studio ha coinvolto 76 pazienti italiani affetti da MG in trattamento con AZA. I pazienti sono stati suddivisi in gruppi in base al tipo di risposta ad appropriata dose di AZA (2-3mg/kg per die): responsivi sono considerati i pazienti che dopo un anno di follow-up risultavano completamente in remissione, avevano manifestazioni di MG minime (secondo standard precisi) o se il decorso clinico era stabile e se il dosaggio steroideo era stato ridotto del 50% rispetto ai livelli pre-AZA. I pazienti erano classificati come intolleranti se continuavano ad avere effetti collaterali sotto trattamento con AZA; i pazienti rimanenti erano considerati non responsivi. Gli steroidi sono stati somministrati in associazione con AZA a 66 pazienti (86.8%); nei restanti 10 pazienti AZA era somministrato come monoterapia in quanto gli steroidi erano controindicati o non tollerati. La coorte di controllo era rappresentata da 100 soggetti sani, non correlati tra loro.\nDei 76 pazienti arruolati, 40 erano responsivi, 14 non responsivi e 22 intolleranti (6/22 = intolleranza gastrica, 9/22 = epatotossicitá, 1/22 = leucopenia, 1/22 = rash, 1/22 = neutropenia, 1/22 = anemia macrocitica, 3/22 = altro).\nLa strategia per l’identificazione di SNPs impiegata in questo studio utilizzava primers, che, in aggiunta alle sequenze esoniche rilevanti, permettevano anche l’amplificazione di 50 basi di sequenze introniche che fiancheggiavano gli esoni su ciascun lato; questo ha permesso l’ identificazione di una variazione, non descritta precedentemente, situata 4 basi upstream dell’esone 7 (rs56019966) in uno dei pazienti intolleranti con genotipo eterozigote. L’analisi della distribuzione allelica di TPMT in base al tipo di risposta al trattamento con AZA ha confermato la presenza di SNPs intronici ed esonici non correlati con particolari tipi di risposta; questi risultati suggeriscono che tali polimorfismi, alcuni di essi sinonimi, non influiscono sulla risposta al trattamento in questione probabilmente perché non apportano alterazioni alla funzione enimatica di TPMT.\nE’ stata valutata l’associazione genotipo-intolleranza: tutti gli SNPs sono risultati in equilibrio di HW.\nL’analisi tramite regressione logistica ha rivelato che nel modello di effetto codominante, il polimorfismo T140+114 A (rs3931660) era associato con intolleranza, dopo correzione di Bonferroni (P value corrected = 0.0039).\nForti evidenze di linkage disequilibrium sono state osservate tra lo SNP rs3931660 e ciascun polimorfismo dell’aplotipo TPMT*3A (G460A/A719G, rs180460/rs1142345) con r2 = 0.7, delineando quindi un nuovo aplotipo (composto dalle 3 mutazioni), TPMT*3E\nSfruttando il metodo solid spine è stato definito un blocco esteso per 18 kb di 7 polimorfismi in LD nei 76 pazienti (rs1142345 A/G, rs2842934 C/T, rs1800460 G/A, rs2518463 T/C, rs17839843 C/T, rs12529220 A/T, rs3931660 T/A). In particolare, l’aplotipo 1 ATCCACG è risultato significativamente associato con intolleranza (OR = 2.08, 95% CI = 1.36-3.19, P = 0.0012) comparato con l’aplotipo 3, TACTGTA, più frequente.\nIn conclusione, questo studio ha permesso di mettere in evidenza un nuovo aplotipo TPMT*3E, di cui fanno parte i polimorfismi rs3931660, rs1800460, rs 1142345, in forte associazione con intolleranza a trattamento con AZA. TPMT*3E non è mai stato osservato in pazienti responsivi o non responsivi ad AZA.\nParole chiave: MG, azatioprina, aplotipo TPMT*3E\nColleoni L et al. J Clin Pharmacol2012 Feb 3. [Epub ahead of print]\nCirca il 50% dei melanomi presenta mutazioni attivanti (V600) della serina-treonina protein chinasi BRAF, con attivazione costitutiva del pathway delle MAPK; il vemurafenib (PLX4032), sviluppato come potente inibitore chinasico specifico per la mutazione V600E di BRAF, si è dimostrato in grado, in uno studio di fase III (BRIM-3), di migliorare il progression-free survival e l’overall survival, in confronto alla dacarbazina, in pazienti con melanoma metastatico positivo alla mutazione V600 di BRAF (Chapman PB et al. N Engl J Med2011, 364:2507-16; SIF-Farmacogenetica n°30: http://edicola.sifweb.org/edicola/farmacogenetica/numero/numero_30/articolo/1078). In questo studio, il follow-up medio era di poco meno di 4 mesi, quindi non sufficiente a stabilire gli outcome a lungo termine. E’ stato quindi condotto uno studio di fase II in pazienti con melanoma metastatico positivo alla mutazione di BRAF V600, precedentemente trattato, con un periodo di follow-up più lungo.\nTra ottobre 2009 e marzo 2010, un totale di 344 pazienti è stato selezionato per partecipare allo studio in 13 centri (10 negli Stati uniti e 3 in Australia); di questi, 328 pazienti sono stati sottoposti al test per rilevare le mutazioni V600 di BRAF e 184 (56%) sono risultati positivi. 23 pazienti sono stati esclusi per la presenza di metastasi al sistema nervoso centrale; altri criteri di esclusione sono stati la presenza di altri carcinomi invasivi negli ultimi 5 anni prima dell’arruolamento, funzioni ematologica, renale e epatica non adeguate.\nComplessivamente il vemurafenib (960mg due volte al giorno, per os, fino a progressione della malattia o a comparsa di effetti tossici non accettabili) è stato somministrato a 132 pazienti (maschi: 81 – 61%; età media: 51,5 anni); il 49% dei pazienti aveva alti livelli di LDH, 7 avevano ricevuto una terapia anti-CTLA4 e 1 aveva una storia di metastasi cerebrali stabili. Il follow-up alla data cutoff di efficacia (1 luglio 2011) è stato di 12,9 mesi e alla data cutoff di sicurezza (31 gennaio 2011) di 10,4 mesi.\nLa risposta completa è stata raggiunta in 8 pazienti (6%) e una risposta parziale in 62 (47%), con un frequenza di risposta complessiva del 53% (95% CI, 44-62); la frequenza di malattia stabile è stata del 29% e solo 18 pazienti (14%) sono andati incontro a una progressione primaria.\nDei 70 pazienti che hanno risposto alla terapia, in 23 la risposta era mantenuta alla data di cutoff di efficacia e la durata media di risposta è stata di 6,7 mesi (95% CI, 5,6-8,6); la maggior parte delle risposte obiettive era evidente al momento della prima serie di visite (6 settimane), ma in alcuni pazienti la risposta è comparsa solo dopo una somministrazione del farmaco per più di 6 mesi. 33 pazienti (25%) erano liberi da malattia al momento del cutoff e il progression-free survival (PFS) medio è stato di 6,8 mesi (95% CI, 5,6-8,1).\nDei 132 pazienti, 62 (47%) erano vivi al 1 luglio 2011 e l’overall survival medio è stato di 15,9 mesi (95% C, 11,6-18,3); la frequenza di OS a 6 mesi è stata del 77% (95% CI, 70-85) ed è stata stimata del 43% a 18 mesi (95% CI, 33-53). Durante il periodo di follow-up 32 pazienti (24%) hanno ricevuto ipilimumab dopo la progressione della malattia durante la somministrazione di vemurafenib; l’OS medio rimaneva di 15,9 mesi anche escludendo dall’analisi questi 32 pazienti.\nMolti pazienti sono andati incontro ad almeno un evento avverso, ma non severi o che hanno messo in pericolo di vita i pazienti; i più comuni sono stati artralgia, rash, reazioni di fotosensibilità, fatica, allucinazioni e molti pazienti hanno manifestato un aumento transitorio e asintomatico dei livelli degli enzimi epatici. 4 pazienti hanno interrotto l’assunzione del farmaco per gli eventi avversi, tra cui un’occlusione della vena retinica; un paziente è morto per la rapida progressione del melanoma e per insufficienza renale acuta, probabilmente correlata al farmaco. Per 59 pazienti (45%) la dose del farmaco è stata ridotta e al 64% (85) dei pazienti la somministrazione è stata interrotta per le reazioni avverse prima elencate; la dose media somministrata è stata di 1740 mg/die invece di 1920 mg/die previsti. Lo sviluppo di carcinoma cutaneo a cellule squamose o cheratoacantoma è stato segnalato in 34 pazienti (26%); il tempo di sviluppo del primo carcinoma cutaneo a cellule squamose o cheratoacantoma è stato di 8 settimane e le lesioni sono state rimosse attraverso intervento chirurgico senza richiedere l’interruzione della terapia farmacologica.\nIn conclusione, questo trial ha evidenziato un’alta frequenza di risposta al vemurafenib in pazienti con melanoma metastatico con mutazioni attivanti di BRAF, confermando i risultati osservati in uno studio di fase I e, visto il più lungo periodo di follow-up, fornendo informazioni importanti sulla sopravvivenza a lungo termine.\nIl vemurafenib ha indotto una risposta clinica in più della metà dei pazienti con melanoma metastatico BRAF V600-positivo e la sopravvivenza media è stata di circa 16 mesi.\nGli autori sottolineano l’importanza di studiare gli approcci che potrebbero permettere di superare o prevenire l’insorgenza di resistenza secondaria (riattivazione del pathway delle MAPK per la presenza di forme tronche di BRAF, mutazioni secondarie di NRAS o MEK, up-regulation di COT o attivazione di vie di sopravvivenza alternative) per permettere ulteriori progressi nel trattamento del melanoma.\nConflitti di interesse: lo studio è finanziato da Hoffmann-La Roche, la ditta produttrice del farmaco.\nParole chiave: vemurafenib, BRAF V600, melanoma\nSosman JA et al. N Engl J Med 2012, 366: 707-14\nFarmacogenomica del tumore del colon-retto: uno studio di associazione genome-wide per predire la tossicità dopo trattamento con 5-fluorouracile o FOLFOX\nIl tumore del colon-retto (CRC) è la terza forma di neoplasia più frequente nel mondo occidentale. Numerosi trial clinici hanno evidenziato come il trattamento chemioterapico è in grado di aumentare la probabilità di sopravvivenza nei pazienti con CRC di stadio III o superiore. Il 5-fluorouracile (5-FU) è stato per molti anni il trattamento base nella terapia di prima linea del CRC e la combinazione con oxalipatino (FOLFOX) è diventata il regime terapeutico standard. Purtroppo la tossicità associata a questo tipo di terapia ne ha spesso oscurato i benefici portati ai pazienti. I pazienti trattati con 5-FU manifestano comunemente tossicità gastrointestinale ed ematopoietica, mentre i pazienti trattati con FOLFOX hanno un rischio molto alto di sviluppare neuropatie sensoriali. È noto che questi effetti collaterali sono dovuti al ristretto indice terapeutico dei farmaci antitumorali. Negli ultimi anni sono stati intrapresi numerosi studi di associazione tra i fattori ereditari dei pazienti e la risposta agli agenti chemioterapici. Nel caso del CRC gli studi svolti si sono concentrati su un’analisi di tipo candidate-gene in cui erano analizzate le varianti nei geni codificanti per le proteine coinvolte nell’assorbimento dei farmaci, nel metabolismo o di molecole target del farmaco. Lo studio di un numero di varianti sempre più ampio è diventato estremamente necessario per valutare l’intero contributo dei fattori ereditari nella risposta ai farmaci. Gli studi di associazione genome-wide (GWAS) possono essere fondamentali a questo scopo. Il grande vantaggio dei GWAS rispetto ai candidate-gene è la possibilità di identificare varianti in geni o pathway che non essendo direttamente collegabili alla farmacologia del trattamento terapeutico, potrebbero sfuggire all’identificazione e caratterizzazione.\nNello studio proposto da Fernandez-Rozadilla C et al. su The Pharmacogenomic Journal è stato descritto il primo studio GWAS su una coorte di pazienti con CRC trattati sia con 5-FU che con FOLFOX. Scopo dello studio è stato quello di individuare le varianti genetiche associate alle reazioni avverse (ADRs) del 5-FU e del FOLFOX, in particolare: gastrointestinali (diarrea, stomatite, nausea/vomito), ematologiche (anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia), e neurologiche (neuropatia associata all’oxalipatino).\nLa popolazione per la fase I del GWAS era composta di 221 pazienti con CRC reclutati attraverso il progetto EPICOLON II, uno studio multicentrico sulla prevalenza e la caratterizzazione clinico-patologica del CRC nella popolazione spagnola. I pazienti con cancro del colon avevano ricevuto una chemioterapia a base di 5-FU adiuvante o palliativa o FOLFOX, mentre i pazienti con cancro del retto avevano ricevuto una chemioterapia a base di 5-FU o FOLFOX o una combinazione di questi regimi con l’aggiunta della radioterapia. I pazienti con CRC che avevano ricevuto altri trattamenti chemioterapici erano esclusi dallo studio. La popolazione per la fase II era invece rappresentata da 791 pazienti con CRC reclutati presso 4 differenti centri: Ospedale Sant Pau ed Istituto Catalano Oncologico di Barcellona, Ospedale Gregorio Maranòn di Madrid e Complesso Ospedaliero Universitario di Santiago. Il DNA è stato ottenuto da sangue periferico ed estratto utilizzando una metodica standard.\nSono state registrate le risposte avverse ai farmaci durante il trattamento chemioterapico di ogni paziente. Le risposte avverse sono state identificate come: anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, nausea/vomito, diarrea, stomatite e neuropatia periferica associata al solo trattamento con FOLFOX. La severità di ogni reazione avversa è stata documentata seguendo le linee guida del WHO-toxicity grading scale. Gli individui che avevano sviluppato una ADR dovuta a chemioterapia erano considerati come casi per quel particolare fenotipo o evento avverso. Per classificare una ADR sono stati definiti il concetto di ritardo, come deviazione dal numero atteso di settimane di trattamento, e di riduzione della dose dell’agente chemioterapico. Questa procedura è stata definita per ogni ADR. La classificazione di un paziente come caso per una determinata ADR non escludeva la possibilità che questo paziente potesse essere classificato come caso per un’altra ADR. A causa del ridotto numero di casi per alcune ADR (come neutropenia e trombocitopenia) e dato che le cellule coinvolte in queste ADR derivano dalla stessa cellula staminale, è stato deciso di classificare questi due eventi, insieme ad anemia e leucopenia, come una singola ADR (evento avverso ematologico).\nL’analisi di fase I è stata eseguita su 88 pazienti in terapia con 5-FU e 115 pazienti in terapia con FOLFOX. I risultati di quest’analisi hanno evidenziato un’associazione molto modesta tra polimorfismi e ADR. Il miglior p-value è stato di 1.076e-05 che non ha raggiunto il threshold stabilito per gli studi GWAS di 10e-07. Per questo motivo, nella fase II dello studio sono stati rianalizzati su una popolazione più ampia i 5 migliori risultati di associazione variante genotipica-ADR (classificati per p-value) con l’eccezione della neuropatia per cui sono stati analizzati i 10 migliori risultati, per via della specificità di questa ADR con la somministrazione del FOLFOX. Nella seconda fase dello studio sono stati inclusi i polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) già in precedenza associati, pubblicati in altri studi, a reazioni avverse da 5-FU e FOLFOX, in modo da avere una panoramica più ampia delle associazioni possibili. Al termine dello studio di replicazione, soltanto una delle associazioni ha mostrato un valore statisticamente significativo in entrambi le fasi dello studio: il polimorfismo rs10876844 presente sul cromosoma 12 ed associato a diarrea in pazienti trattati con 5-FU (pooled P = 0.01; OR = 6.502 (1.552 – 27.230)). Inoltre altri sei SNPs, sebbene non significativi nella fase di replicazione, hanno mostrato valori di associazione statisticamente significativi nella pooled analisi delle due fasi. I polimorfismi associati erano: rs16857540, rs2465403, rs10784749, rs17626122, rs7325568 e rs4242761. Nessuno degli SNPs pubblicati in altri studi è risultato statisticamente significativo.\nIl polimorfismo rs10876844 presente sul braccio lungo del cromosoma 12, è 24-26kb a monte dei geni METTL7B (precursore della metill-transferasi 7B) e ITGA7 (precursose dell’isoforma 7 dell’integrina alfa). La presenza di questa variante in una regione intergenica rende tuttavia difficile l’interpretazione dell’associazione con la ADR. Di conseguenza, saranno necessari ulteriori studi funzionali per chiarire l’associazione di questa variante con la diarrea in pazienti trattati con 5-FU. Delle altre sei varianti, gli SNPs rs16857540, rs2465403 e rs17626122 sono presenti nella regione intronica dei geni NLGN1, COLEC10 e PARD38. Mentre il collegamento tra i geni NLGN1 e COLEC10 e la stomatite non sembra essere molto chiaro, è stato dimostrato che la proteina PARD38 interagisce con SMAD3, che è uno dei membri del pathway di segnale di TGF-beta. Mutazioni di SMAD3 sono state già associate all’adenocarcinoma del colon retto. Una cosa da notare in questo studio è che per alcuni markers (in particolare rs2465403 e rs10876844) i range dell’OR sono eccezionalmente ampi, riflettendo in questo modo un possibile errore di tipo-I ma anche l’inadeguatezza dello studio nello stimare precisamente il rischio della variante dovuto alla bassa numerosità campionaria. Nonostante siano state prese precauzioni per minimizzare la perdita di potenza (ad esempio restringendo la minor allele frequency nell’analisi degli SNPs) e per migliorare la consistenza dei risultati (utilizzando una seconda fase di replicazione), è possibile che molti effetti di entità minore siano stati persi. Di conseguenza saranno necessari studi di follow-up in coorti più ampie per validare questi risultati ed approfondire le conoscenze nell’associazione tra varianti genetiche e suscettibilità alle ADR, oltre ad approfonditi studi di attività funzionale per chiarire il meccanismo biologico al di sotto di questi segnali di associazione.\nIl polimorfismo rs10876844 presente sul cromosoma 12 è associato a diarrea in pazienti trattati con 5-FU.\nParole chiave: 5-FU, FOLFOX, Cancro del colon-retto, GWAS\nFernandez-Rozadilla C et al. Pharmacogenomics J 2012 Feb 7 [Epub ahead of print]\nPolimorfismi dei geni ERCC1 e ERCC2 predicono l’outcome clinico della chemioterapia con oxaliplatino nel carcinoma gastrico e colorettale: una revisione sistematica e meta-analisi\nNel carcinoma gastrico e colorettale in fase avanzatala combinazione di oxaliplatino con fluoropirimidinedetermina sia un aumento del tasso di risposta alla chemioterapia che un prolungamento del periodo senza progressione di malattia e della sopravvivenza, rispetto auna terapia con solo fluoropirimidine.L’attività citotossica dell’oxaliplatino può essere influenzata da polimorfismi genici che alterano l’attività o il grado d’espressione delle proteine appartenenti al sistema di riparazione per escissione di nucleotidi (nucleotide excision repair o NER). Studi in vitro hanno dimostrato un’associazione dei polimorfismi ERCC1 rs11615 C>T e ERCC2 rs13181 T>G con un’alterata capacità di riparazione del DNA, tuttavia gli studi clinici hanno riportato risultati contrastanti riguardo l’influenza di queste due varianti sull’outcome clinico dei pazienti trattati con 5-FU/oxaliplatino. Gli autori di questo studio hanno pertanto condotto una revisione sistematica con meta-analisi per chiarire il ruolo dei polimorfismi ERCC1 rs11615C>T e ERCC2 rs13181T>G sulla risposta e sopravvivenza dei pazienti con carcinoma gastrico e colorettale dopo trattamento di combinazione con fluoropirimidine e oxaliplatino.\nLa ricerca degli studi rilevanti è stata effettuata attraverso la consultazione delle banche dati Medline ed Embase, utilizzando le parole chiavi “ERCC1”, “ERCC2 o XPD” o “ERCC”, “carcinoma gastrico o dello stomaco”, “carcinoma del colon o colorettale”, “polimorfismo o variante”, “trattamento o chemioterapia”. I criteri d’inclusione sono stati i seguenti: carcinoma gastrico avanzato, ricorrente o metastatico oppure carcinoma colorettale; unici regimi chemioterapici ammessi: FOLFOX (oxaliplatino + 5-FU/leucovorina) o XELOX (oxaliplatino + capecitabina); carcinoma istologicamente o patologicamente confermato; genotipizzazione per i polimorfismi ERCC1 rs11615C>T o ERCC2 rs13181T>G. Gli abstracts e gli articoli comprendenti meno di 45 pazienti, oppure non scritti in lingua inglese sono stati esclusi.\nDalla revisione sistematica della letteratura emergono complessivamente 17 studi (1787 pazienti totali), 14 dei quali riguardanti il polimorfismo ERCC1 C118T e 9 studi per il polimorfismo ERCC2 rs13181T>G. Per quanto riguarda il polimorfismo ERCC1 rs11615C>T, i risultati della meta-analisi evidenziano nel modello dominante un’associazione significativa con la sopravvivenza globale (OS) (TT+CT vs CC: HR. 1.51; 95%CI, 1.02-2.24), ma non con la risposta oggettiva o la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Dopo stratificazione per l’origine etnica dei pazienti, emerge che i portatori della variante T di origine asiatica, rispetto ai portatori del genotipo ERCC1 rs11615CC, presentano dopo trattamento con FOLFOX o XELOX una ridotta risposta oggettiva (OR, 0.53; 95% CI, 0.35-0.81), ridotta sopravvivenza libera da progressione (HR, 1.69; 95%CI, 1.05-2.70) e ridotta sopravvivenza globale (HR, 2.03; 95% CI, 1.60-2.59). Nei pazienti di origine caucasica il polimorfismo ERCC1 C118T non mostra alcun impatto significativo in termini di risposta obbiettiva, PFS o OS.\nPer quanto riguarda il polimorfismo ERCC2 rs13181T>G, i risultati della meta-analisi evidenziano che i portatori dell’allele G dopo trattamento con FOLFOX o XELOX presentano una ridotta risposta obbiettiva rispetto ai portatori del genotipo TT (OR, 0.53; 95%CI, 0.37-0.78) ed una ridotta sopravvivenza libera da progressione (HR, 1.41, 95%CI, 1.06-1.89), mentre non si osservano differenze significative in termini di sopravvivenza globale. Dopo stratificazione per l’origine etnica dei pazienti, emerge che i portatori della variante G di origine caucasica, rispetto ai portatori del genotipo TT, presentano una ridotta risposta oggettiva (OR, 0.56; 95%CI: 0.35-0.88), ridotta PFS (HR: 1.41; 95%CI, 1.02-1.95), e ridotta sopravvivenza globale (HR: 1.42, 95%CI, 1.11-1.81). Nei pazienti di origine asiatica il polimorfismo ERCC2 rs13181T>G non ha alcun impatto significativo in termini di risposta obbiettiva, PFS o OS.\nIl polimorfismo ERCC1 rs11615 C>T è un fattore prognostico e predittivo della risposta alla chemioterapia con oxaliplatino nei pazienti asiatici, mentre il polimorfismo ERCC2 rs13181T>G è associato all’outcome clinico nei pazienti di origine caucasica.\nERCC1 e ERCC2 costituiscono i principali componenti del sistema si riparazione per escissione di nucleotidi. Mentre la proteina ERCC1 è coinvolta nel riconoscimento degli addotti platino-DNA, ERCC2 è una elicasi ATP-dipendente che fa parte del complesso del fattore di trascrizione TFIIH, che gioca un ruolo cruciale sia nel processo di trascrizione che di riparazione del DNA.Precedenti studi in vitro hanno mostrato un’associazione dell’allele ERCC1 rs11615T con una maggiore espressione del corrispondente trascritto mRNA, mentre l’allele ERCC2 rs13181G è correlato con un ridotto numero di aberrazioni cromatidiche indotto da raggi X. I risultati di questa meta-analisi sono pertanto in linea con l’ipotesi che la maggiore capacità di riparazione del DNA nei portatori degli alleli ERCC1 rs11615T o ERCC2 rs13181G possa determinare una riduzione dell’effetto antineoplatico dell’oxaliplatino e conseguentemente una peggiore prognosi. Tuttavia, i risultati di questa meta-analisi dovrebbero essere interpretati con cautela perché basati su studi condotti prevalentemente in maniera retrospettiva e su un numero limitato di pazienti. Inoltre rimane da chiarire il meccanismo alla base del differente ruolo prognostico e predittivo dei polimorfismi ERCC1 rs11615 C>T e ERCC2 rs13181T>G tra i pazienti caucasici ed asiatici. Alla luce di queste limitazioni, sono necessari ampi studi prospettici che confermino i risultati di questa meta-analisi e che dimostrino l’utilità dello screening per i polimorfismi ERCC1 rs11615 C>T e ERCC2 rs13181T>G nella pratica clinica.\nParole chiave: oxaliplatino, ERCC1, ERCC2, risposta obbiettiva, sopravvivenza, meta-analisi\nYin M et al. Clin Cancer Res2011, 17(6):1632-40


Centrato da un’auto, anziano muore in bici a Mira - Necrologie La Nuova Venezia\n> Centrato da un’auto, anziano muore in bici a Mira\n949 di 8073\nCentrato da un’auto, anziano muore in bici a Mira\nL’incidente in riviera Matteotti. Inutili i soccorsi per Giovanni Mescalchin: l’uomo è morto a causa delle ferite\nMIRA. Centrato in pieno da un’auto mentre era in sella alla sua bicicletta. È morto così, ieri sera verso le 18, un anziano di 80 anni. L’incidente è avvenuto lungo Riviera Matteotti, la strada che dal municipio di Mira Taglio porta verso Mira Porte. La vittima è Giovanni Mescalchin ex artigiano del comparto calzaturiero che abitava in via Città Giardino. Al civico 9 Tutto è capitato quando Giovanni Mescalchin che come al solito era in sella alla sua bicicletta stava ritornando verso casa. Nella stessa direzione in quel momento poco distante dal negozio di abbigliamento “Moda Bella” stava transitando una Nissan Qashqai di colore bianco, condotta da un settantenne della zona.\nL’auto ha investito la bicicletta in pieno, tamponando e travolgendo Giovanni Mescalchin, uccidendolo. L’auto ha proseguito la sua corsa per una sessantina di metri con la bicicletta incastrata sotto le ruote. A quel punto si è fermata e il conducente si è accorto di quello che era successo. Immediatamente sono scattati i soccorsi da parte delle persone che avevano assistito alla scena.\nI sanitari si sono subito resi conto che per Giovanni Mescalchin non c’era più nulla da fare. Anche il conducente della Nissan è stato soccorso. Sul posto per rilevare il sinistro sono arrivati gli agenti della polizia locale di Mira e in supporto i carabinieri della locale tenenza. La strada è stata chiusa al traffico I mezzi coinvolti nell’incidente e cioè la bicicletta e l’auto, sono stati sottoposti a sequestro da parte dell’autorità giudiziaria. Non sono mancate le polemiche fra le persone presenti per il fatto che su questo tratto di strada spesso si corre troppo forte. Giovanni Mescalchin era un pensionato molto conosciuto soprattutto a Mira Porte dove frequentava i bar in cui si organizzavano partite di carte con i tanti amici che aveva nella frazione.\nEra molto legato alla moglie Paola che da qualche tempo non gode di ottima salute. «Era conosciuto da tutti», spiega Franco Mason, «sempre discreto e riservato». Anche altre persone appena saputa la notizia della morte dell’80 enne sono subito andati a portare le condoglianze ai famigliari e cioè al figlio Luca e alla figlia Nicoletta. —\nVENEZIA - Isola S. Michele 1\nFederico De Roberto (1927)\nGuido Ballo (2010)


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