1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Storvas, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej) Substancja pomocnicza: Każda tabletka powlekana zawiera 624,88 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe lub kremowe owalne tabletki powlekane z wytłoczeniem RX 830 po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Atorwastatyna jest wskazana jako uzupełnienie leczenia dietą w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, w tym hipercholesterolemią rodzinną (postać heterozygotyczna), hipercholesterolemią poligeniczną lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson a) u pacjentów, u których odpowiedź na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia jest niewystarczająca. Atorwastatyna jest również wskazana w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, jednocześnie z innymi sposobami leczenia mającego na celu obniżenie stężenia lipidów (np. afereza LDL) lub wtedy, gdy inne leczenie jest niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których występuje duże ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną pacjent powinien rozpocząć stosowanie standardowej diety ubogocholesterolowej. Dietę tę należy utrzymywać podczas leczenia atorwastatyną. Dawkę należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu LDL przed rozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego oraz reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Dawek powyżej 20 mg/dobę nie badano u pacjentów w wieku <18 lat. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się jednorazowo, o dowolnej porze, niezależnie od posiłków. Do stosowania doustnego. 1\n2 Ustalając cel leczenia dla indywidualnych pacjentów należy wziąć pod uwagę aktualne wytyczne. Pierwotna hipercholesterolemia i złożona (mieszana) hiperlipidemia U większości pacjentów 10 mg atorwastatyny raz na dobę jest dawką wystarczającą. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się już w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź terapeutyczną osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawek należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 do 80 mg na dobę. Atorwastatynę u tych pacjentów stosuje się jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii obniżającej stężenie lipidów (np. aferezę LDL), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Z 64 pacjentów, u których niezarejestrowany jeszcze lek stosowano ze względu na stan zdrowia, u 46 potwierdzono diagnozę badając receptory LDL. Średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL u tych 46 pacjentów wyniosło około 21%. Atorwastatyna była stosowana w dawkach do 80 mg/dobę. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie cholesterolu (LDL) odpowiadające aktualnym wytycznym może być konieczne stosowanie większych dawek. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu ani na wpływ atorwastatyny na lipidy, dlatego też dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby Produkt leczniczy Storvas należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt leczniczy Storvas jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej. Stosowanie u dzieci Doświadczenie u dzieci jest ograniczone do niewielkiej liczby pacjentów z ciężkimi dyslipidemiami, takimi jak homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do rozwoju dzieci nie zostały ocenione. Leczenie u dzieci powinno być prowadzone wyłącznie przez lekarzy specjalistów. 4.3 Przeciwwskazania Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów: - z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą - z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym trwałym wzrostem aktywności aminotransferaz w osoczu przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy - z miopatią - u pacjentek w ciąży - podczas karmienia piersią - u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży. 2\n3 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia należy wykonać badania czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz należy monitorować do czasu powrotu wartości do prawidłowego poziomu. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż 3- krotna wartość górnej granicy normy, zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie atorwastatyny (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania atorwastatyny pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Badania SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels). W analizie typu post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej mózgu po niedawnym przebyciu udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego mózgu, częstość występowania udaru krwotocznego u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg była większa w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne u pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub udarze zatokowym w momencie włączenia do badania. U pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub udarze zatokowym stosunek ryzyka do korzyści stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego należy dokładnie rozważyć przez rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy. Jest to stan potencjalnie zagrażający życiu, charakteryzujący się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Śródmiąższowa choroba płuc Zaobserwowano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w przypadku leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.8). Objawy choroby to m.in. duszność, suchy kaszel, ogólne pogorszenie stanu zdrowia pacjenta (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli występuje podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie statynami. Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z zachowaniem ostrożności pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem podawania statyn należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) u pacjentów: z zaburzeniem czynności nerek z niedoczynnością tarczycy z chorobami mięśni występującymi u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym z uszkodzeniem mięśni po stosowaniu statyn lub fibratów w wywiadzie chorobami wątroby w wywiadzie i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu w podeszłym wieku (> 70 lat). Należy rozważyć potrzebę wykonania takich badań w zależności od obecności innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy. W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej 3\n4 Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających aktywność CK, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest utrudniona. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5 do 7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), leczenie należy zakończyć. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK pozostaje < 5 razy GGN, należy rozważyć zakończenie terapii. Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi klinicznie istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub wystąpi rabdomioliza albo istnieje podejrzenie wystąpienia rabdomiolizy Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi lekami, takimi jak: cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacyna, gemfibrozyl, inne pochodne kwasu fibrynowego lub inhibitory proteazy HIV (patrz punkt 4.5 i punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia miopatii może również wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu. Gdy jest to możliwe, należy rozważyć alternatywne (nie powodujące występowania interakcji) terapie zamiast stosowania tych leków. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych leków jest uważane za konieczne, należy uważnie rozważyć korzyści i ryzyko stosowania leczenia skojarzonego. Gdy pacjenci otrzymują leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej. W przypadku cyklosporyny, klarytromycyny i itrakonazolu, należy wziąć pod uwagę mniejszą maksymalną dawkę atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów (patrz punkt 4.5). U pacjentów w wieku <18 lat nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa leczenia trwającego dłużej niż 52 tygodnie, a wpływ długotrwałego leczenia na objawy sercowo-naczyniowe nie jest znany. Nie badano wpływu atorwastatyny u dzieci w wieku <10 lat oraz u dziewczynek przed okresem dojrzewania. Długotrwały wpływ na rozwój funkcji poznawczych, wzrost oraz dojrzewanie płciowe jest nieznany. Produkt leczniczy zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Ryzyko wystąpienia miopatii w trakcie leczenia inhibitorami reduktazy HMG-CoA wzrasta podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny, pochodnych kwasu fibrynowego, antybiotyków makrolidowych z erytromycyną włącznie, azolowych leków przeciwgrzybiczych, inhibitorów proteazy HIV lub niacyny, a w rzadkich przypadkach dochodziło wtedy do rabdomiolizy i zaburzenia czynności nerek na skutek mioglobinurii. W razie konieczności jednoczesnego podawania tych leków z atorwastatyną konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania leczenia skojarzonego. Gdy pacjenci otrzymują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w 4\n5 osoczu, początkowa dawka atorwastatyny powinna wynosić 10 mg raz na dobę. W przypadku cyklosporyny, klarytromycyny i itrakonazolu należy zastosować mniejszą maksymalną dawkę atorwastatyny (patrz poniżej i punkt 4.2). Należy monitorować stężenie lipidów, aby mieć pewność, że stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka atorwastatyny (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 3A4 Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4. Mogą zatem wystąpić interakcje podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i inhibitorów cytochromu P450 3A4 (np. cyklosporyny, antybiotyków makrolidowych, w tym erytromycyny i klarytromycyny, nefazodonu, leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym itrakonazolu oraz inhibitorów proteazy HIV). Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność w trakcie leczenia atorwastatyną w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.4). Inhibitory transporterów Atorwastatyna oraz metabolity atorwastatyny są substratami dla transporterów OATP1B1 i glikoproteiny P. Inhibitory tych transporterów (np. cyklosporyna) mogą zwiększać układową ekspozycję na atorwastatynę. Jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 10 mg oraz cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg mc./dobę powodowało 8,7-krotny wzrost AUC atorwastatyny. W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie atorwastatyny z cyklosporyną jest konieczne, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg. Erytromycyna, klarytromycyna Erytromycyna i klarytromycyna są znanymi inhibitorami cytochromu P450 3A4. Jednoczesne zastosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg raz na dobę z erytromycyną (4 razy na dobę po 500 mg) powodowało 33% wzrost narażenia na całkowite działanie atorwastatyny. Jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg raz na dobę z klarytromycyną (dwa razy na dobę po 500 mg) prowadziło do 4,4-krotnego wzrostu ekspozycji na atorwastatynę. W razie konieczności jednoczesnego podawania klarytromycyny z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Przy dawkach przekraczających 40 mg zaleca się stosowne monitorowanie kliniczne pacjentów. Itrakonazol Jednoczesne stosowanie 40 mg atorwastatyny i 200 mg itrakonazolu na dobę prowadziło do 2,5 3,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W sytuacji, gdy jednoczesne stosowanie itrakonazolu z atorwastatyną jest konieczne, dawka podtrzymująca atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę. Pacjenci, którzy otrzymują 80 mg atorwastatyny powinni mieć zmniejszoną dawkę atorwastatyny w okresie jednoczesnego podawania itrakonazolu lub alternatywnie (przy krótkim leczeniu tym lekiem przeciwgrzybiczym), gdy nie jest to praktyczne, można rozważyć chwilowe przerwanie leczenia atorwastatyną. Inhibitory proteazy Stosowanie atorwastatyny jednocześnie z inhibitorami proteazy, które są inhibitorami cytochromu P450 3A4, wiązało się z około 2-krotnym wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu. Należy monitorować stężenie lipidów, aby mieć pewność, że stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka atorwastatyny. Chlorowodorek diltiazemu Jednoczesne stosowanie 40 mg atorwastatyny i 240 mg diltiazemu prowadziło do 51% wzrostu AUC atorwastatyny. Po wprowadzeniu leczenia diltiazemem lub po dostosowaniu dawki, zaleca się stosowne monitorowanie kliniczne pacjentów. Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP3A4. Wypicie 1 szklanki zawierającej 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zwiększenie AUC atorwastatyny o 37% i zmniejszenie AUC czynnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Jednak spożywanie dużych ilości soku 5\n6 grejpfrutowego (ponad 1,2 l przez 5 dni) zwiększało AUC atorwastatyny o 2,5 razy i AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG CoA (atorwastatyny i metabolitów) o 1,3 razy. Z tego powodu nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas leczenia atorwastatyną. Induktory cytochromu P450 3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna, dziurawiec) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Z uwagi na dwojaki mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz zahamowanie transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znaczącym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Werapamil i amiodaron Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem atorwastatyny i werapamilu lub amiodaronu. Zarówno werapamil jak i amiodaron hamują czynność CYP3A4 i jednoczesne podawanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Należy monitorować stężenie lipidów, aby mieć pewność, że stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka atorwastatyny. Ezetymib Stosowanie samego ezetymibu wiąże się z występowaniem miopatii. Z tego względu ryzyko wystąpienia miopatii może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny. Inne leczenie skojarzone Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie samych fibratów w sporadycznych przypadkach wiąże się z występowaniem miopatii. Ryzyko miopatii spowodowanej przez atorwastatynę jest większe podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie 600 mg gemfibrozylu dwa razy na dobę prowadziło do 24% wzrostu ekspozycji na atorwastatynę. Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nie zmieniło się. Jednakże stężenie digoksyny zwiększyło się o około 20% podczas podawania digoksyny z 80 mg atorwastatyny na dobę. Interakcję tę można wyjaśnić hamowaniem transportu przez błonowe białko transportujące glikoproteinę P. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie stężenia noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Wzrost ten należy uwzględnić podczas ustalania dawek doustnych środków antykoncepcyjnych. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden produkt leczniczy. Leki zobojętniające kwas żołądkowy Jednoczesne podawanie atorwastatyny z zawiesiną doustną leku zobojętniającego kwas żołądkowy, zawierającego wodorotlenki magnezu i aluminium, zmniejszało stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu o około 35%; jednak nie miało to wpływu na obniżenie stężenia cholesterolu LDL. Warfaryna 6\n7 Jednoczesne podawanie atorwastatyny i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego podczas kilku pierwszych dni leczenia; czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Niemniej jednak należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących warfarynę podczas włączania atorwastatyny do leczenia. Fenazon Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. Cymetydyna Przeprowadzone badanie interakcji cymetydyny i atorwastatyny nie wykazało występowania jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi lekami. Amlodypina W badaniu interakcji lek-lek przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie 80 mg atorwastatyny i 10 mg amlodypiny powodowało 18% wzrost ekspozycji na atorwastatynę. Inne W badaniach klinicznych, w których atorwastatyna była stosowana wraz z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub hipoglikemizującymi nie wykazano istotnych klinicznie interakcji. 4.6 Ciąża i laktacja Podawanie atorwastatyny w czasie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Nie udowodniono jeszcze bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w czasie ciąży i karmienia piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu. Rozwój potomstwa u szczurów był spowolniony i zmniejszyła się przeżywalność pourodzeniowa potomstwa matek, którym podawano atorwastatynę w dawkach powyżej 20 mg/kg mc./dobę (ogólna ekspozycja kliniczna). U szczurów stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu i mleku są podobne. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy lub jego metabolity są wydzielane z mlekiem ludzkim. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Atorwastatyna wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi są dolegliwości żołądkowo-jelitowe, w tym: zaparcia, wzdęcia, niestrawność i bóle brzucha. Objawy te zwykle ustępują w trakcie leczenia. Z badań klinicznych z powodu działań niepożądanych przypisywanych atorwastatynie zostało wyłączonych mniej niż 2% pacjentów. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek, poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (1/100 < 1/10); niezbyt często (1/1000< 1/100); rzadko (1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (1/10000). Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka. Niezbyt często: jadłowstręt, wymioty. 7\n8 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: łysienie, hiperglikemia, hipoglikemia, zapalenie trzustki. Zaburzenia psychiczne Często: bezsenność. Niezbyt często: amnezja. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, obniżenie czucia dotyku. Niezbyt często: neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: zaburzenia smaku. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka zapalna (w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka). Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców. Niezbyt często: miopatia, krucze mięśni. Rzadko: zapalenie mięśni, rabdomioliza. Bardzo rzadko: zerwanie ścięgna. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: impotencja. Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: astenia, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe. Niezbyt często: złe samopoczucie, przyrost masy ciała. Badania diagnostyczne Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie o łagodnym nasileniu, przemijające i niewymagające przerwania leczenia. Istotne klinicznie (> 3 krotnie przekraczające górną granicę normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy obserwowano u 0,8% pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną. Zwiększenie to było zależne od wielkości dawki i odwracalne u wszystkich pacjentów. 8\n9 Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy ponad 3 krotnie powyżej górnej granicy normy obserwowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę, podobnie do wyników otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie o ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Zaobserwowano ponadto następujące działania niepożądane: zaburzenia snu w tym bezsenność i koszmary senne utrata pamięci zaburzenia seksualne depresja pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4) 4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. Przy przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby i monitorować aktywność CK w surowicy. Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Kod ATC: C10AA05 Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie trójglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do receptorów LDL. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, populacji która zazwyczaj nie reaguje na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniach reakcji na dawkę wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30%-46%), cholesterolu-ldl (41%-61%), apolipoproteiny B (34%-50%) i trójglicerydów (14%-33%), powodując jednocześnie różnie nasilone zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i apolipoproteiny A1. Reakcja na dawkę u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną Dawka atorwastatyny (mg) N Cholesterol całkowity (%) Cholesterol LDL (%) Apolipoproteina B (%) Trójglicerydy (%) Cholesterol HDL (%) Placebo\n10 Dostosowana średnia % zmiana w stosunku do wartości początkowej Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych. Badania dotyczące śmiertelności i chorobowości u pacjentów przyjmujących atorwastatynę jeszcze się nie zakończyły. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia mającego na celu zmniejszenie stężenia lipidów atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem zmniejszającym stężenie lipidów prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, badanie IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p = 0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p = 0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia mającego na celu zmniejszenie stężenia lipidów na krążeniowe punkty końcowe (tj. konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy). W grupie leczonej atorwastatyną stężenie cholesterolu LDL uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia trójglicerydów (TG) o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia cholesterolu-hdl o 2,9% (po prawastatynie o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki badań uzyskano po dawce 80 mg, dlatego też nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji były porównywalne w obu grupach. W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnego obniżenia stężenia lipidów na skutek stosowania atorwastatyny na śmiertelność i zapadalność na choroby sercowo-naczyniowe. Dlatego też znaczenie kliniczne tego obrazowania dla pierwotnej i wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych jest nieznane. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u pacjentów pediatrycznych W badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, po którym przeprowadzono fazę otwartą badania, 187 chłopców i dziewczynek przed pierwszą miesiączką w 10\n11 wieku lat (średnia wieku 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 26 tygodni atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47), następnie wszyscy przez 26 tygodni otrzymywali atorwastatynę. Zakwalifikowanie do badania wymagało 1) początkowego stężenia cholesterolu LDL 4,91 mmol/l lub 2) początkowego stężenia cholesterolu LDL 4,14 mmol/l oraz pozytywnego wywiadu rodzinnego w kierunku FH lub udokumentowanej przedwczesnej choroby sercowonaczyniowej u krewnych o pokrewieństwie pierwszego lub drugiego stopnia. W grupie atorwastatyny średnia wartość wyjściowa cholesterolu LDL wynosiła 5,65 mmol/l (zakres: 3,58-9,96 mmol/l) w porównaniu do 5,95 mmol/l (zakres: mmol/l) w grupie placebo. Dawka atorwastatyny (podawanej raz na dobę) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie i była zwiększana do 20 mg, gdy stężenie cholesterolu LDL wynosiło >3,36 mmol/l. Liczba pacjentów leczonych atorwastatyną, u których wymagane było zwiększenie dawki do 20 mg po upłynięciu 4 tygodnia w trakcie fazy badania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 80 (57,1%). Atorwastatyna znacząco zmniejszała stężenie w osoczu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, trójglicerydów i apolipoproteiny B w trakcie 26-tygodniowego badania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (patrz tabela 2). TABELA 2. Wpływ działania obniżającego stężenie lipidów u nastoletnich chłopców i dziewczynek z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub ciężką hipocholesterolemią (średnia wartość procentowa zmiany od wartości początkowej do punktu końcowego u populacji zaplanowanej do poddania leczeniu). DAWKOWANIE N Cholesterol całkowity Cholesterol LDL Cholesterol HDL Trójglicerydy Placebo 47-1,5-0,4-1,9 1,0 0,7 Atorwastatyna ,4-39,6 2,8-12,0-34,0 Apolipoproteina B Średnia osiągnięta wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo w trakcie trwania 26-tygodniowej fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W tym limitowanym kontrolowanym badaniu nie wykazano wykrywalnego wpływu na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość trwania menstruacji u dziewczynek. Atorwastatyny nie badano w badaniach kontrolowanych obejmujących pacjentów przed okresem dojrzewania ani u pacjentów młodszych niż 10 lat. W kontrolowanych badaniach u dzieci nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności dawek powyżej 20 mg. Długotrwała skuteczność leczenia atorwastatyną w dzieciństwie w zmniejszaniu zapadalności i umieralności w wieku dorosłym nie została ustalona. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm). W badaniu tym uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego lub leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 3 wcześniej ustalone czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, cholesterol całkowity/cholesterol HDL > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz/albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie Redukcja względnego ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyna względem placebo) Redukcja bezwzględnego ryzyka (%) 1 Wartość p 11\n12 Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zdarzenia sercowonaczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji łącznie względem 154 1,1 0, względem 483 1,9 0,0008 Zdarzenia wieńcowe łącznie względem 247 1,4 0, W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (185 względem 212 zdarzeń, p=0,17 i 74 względem 82 zdarzeń, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (38 względem 30 i 17 względem 12), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287). Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowonaczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem cholesterolu-ldl wynoszącym 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i stężeniem trójglicerydów wynoszącym 6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony i niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Redukcja względnego ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyna względem placebo) względem 127 Redukcja bezwzględnego ryzyka 1 (%) Wartość p 3,2 0,001 12\n13 Zawał mięśnia sercowego (zakończony i niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) względem 64 1,9 0, względem 39 1,3 0, W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lata. CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa. Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia cholesterolu LDL. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo względem 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Nawracający udar mózgu W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wpływ atorwastatyny podawanej w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu oceniano u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym mózgu (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy i ujemnym wywiadem w kierunku choroby wieńcowej (CHD). Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku lat (średnia wieku 63 lata), a średnia wartość początkowa LDL wynosiła 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnia wartość cholesterolu LDL wynosiła 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie leczenia placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat. Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko występowania głównego punktu końcowego, którym był zakończony lub niezakończony zgonem udar mózgu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po dostosowaniu w stosunku do czynników początkowych) w porównaniu z placebo. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 9,1% (216/2365) w przypadku atorwastatyny względem 8,9% (211/2366) w przypadku placebo. W analizie typu post-hoc atorwastatyna podawana w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego mózgu (218/2365, 9,2% względem 274/2366, 11,6%, p=0,01) i zwiększała częstość występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% względem 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo. Ryzyko udaru krwotocznego było większe u pacjentów, u których przed przystąpieniem do badania wystąpił udar krwotoczny (7/45 dla atorwastatyny względem 2/48 dla placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu było podobne w obu grupach (3/45 dla atorwastatyny względem 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Ryzyko udaru krwotocznego było większe u pacjentów, u których przed przystąpieniem do badania wystąpił udar zatokowy (20/708 dla atorwastatyny względem 4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale u tych pacjentów ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu również uległo zmniejszeniu (79/708 dla atorwastatyny względem 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że samo ryzyko udaru jest większe u pacjentów po przebytym udarze zatokowym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) przy stosowaniu atorwastatyny względem 10,4% (5/48) w podgrupach pacjentów po przebytym udarze krwotocznym. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) przy stosowaniu atorwastatyny względem 9,1% (64/701) dla placebo w podgrupie pacjentów po przebytym udarze zatokowym. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie 13\n14 Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C max ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym, biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi od 95% do 99% dostępności biologicznej atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Całkowita dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w 98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronizacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom. Wydalanie Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, a następnie wydalana jest głównie z żółcią. Jednak produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na udział czynnych metabolitów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci geriatryczni: stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś wpływ na stężenie lipidów był porównywalny do tego, który był obserwowany u populacji pacjentów młodszych. Pacjenci pediatryczni: nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci. Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet C max jest około 20% większe niż C max u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Niewydolność nerek: choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na jej działanie na stężenie lipidów. Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (C max około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby (Child-Pugh B). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atorwastatyna nie wykazała działania rakotwórczego u szczurów. Maksymalna badana dawka była 63-krotnie większa od największej dawki stosowanej u człowieka (80 mg/dobę) w przeliczeniu na mg/kg masy ciała oraz 8- do 16-krotnie większa w przeliczeniu na wartości AUC (0-24) określone na podstawie całkowitej aktywności hamującej. W 2-letnich badaniach na myszach, częstość występowania gruczolaka wątrobowokomórkowego u samców i raka wątrobowokomórkowego u samic była zwiększona podczas stosowania dawek maksymalnych, przy czym maksymalna stosowana dawka była 250-krotnie większa niż największa dawka stosowana u człowieka w przeliczeniu na mg/kg masy ciała. Narażenie ogólnoustrojowe było 6- do 11-krotnie większe w przeliczeniu na 14\n15 AUC (0-24). W 4 testach przeprowadzonych in vitro z aktywacją metaboliczną lub bez aktywacji, oraz w 1 próbie in vivo, atorwastatyna nie wykazała właściwości mutagennych ani właściwości klastogennych. W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność zarówno samców jak i samic, w dawkach odpowiednio do 175 i 225 mg/kg mc./dobę oraz nie miała działania teratogennego. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Sodu węglan bezwodny Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Butylohydroksyanizol (E 320) Butylohydroksytoluen (E321) Otoczka: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Talk Lecytyna (sojowa) Guma ksantan Tusz do nadruku: Opacode S Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku Butelka HDPE z zakrętką z PP w tekturowym pudełku Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania 15\n16 Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Kubickiego Warszawa Polska 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


Bydgoscy strażacy otrzymali zgłoszenie o pożarze samochodu osobowego na parkingu galerii Focus Mall.\nBKS Bydgoszcz przegrał 1:4 z ŁKH Łódź. Łodzianie pozostają liderami północnej grupy 2. ligi hokeja na lodzie.\nPrzerwana seria. Siatkarki zdobyły punkt w Legionowie\nBydgoskie siatkarki uległy w Legionowie miejscowym 2:3. To pierwsza porażka po sześciu zwycięstwach z rzędu. Cieszy, zdobyty na wyjeździe duży punkt.\nŻółte kamizelki po bydgosku. Gala konkursu „Moda na odbalski”\nUczniowie ze szkół podstawowych z Bydgoszczy i powiatu bydgoskiego podczas gali konkursu „Moda na odblaski” zaprezentowali w formie występów artystycznych swoje pomysły na to, jak zachęcić młode pokolenie do noszenia odblasków.\nW niedzielę (16 grudnia) na bydgoskim Torbydzie hokeiści BKS Bydgoszcz podejmą lidera rozgrywek 2. ligi ŁKH Łódź. Początek spotkania o 13.30.


"M jak miłość" odcinek 1419. Poważny wypadek w Grabinie! Andrzejek spadnie z dachu! [CO SIĘ WYDARZY] - Telemagazyn.pl\n"M jak miłość" odcinek 1419. Poważny wypadek w Grabinie! Andrzejek spadnie z dachu! [CO SIĘ WYDARZY]\nMaciej Witkowski 26.01.2019 19:09, M jak miłość\nW 1419. odcinku serialu "M jak miłość" w Grabinie dojdzie do wypadku z udziałem Andrzejka! Sprawdź, co się wydarzy!\nAndrzej (Tomasz Oświeciński) i Bartek (Arkadiusz Smoleński) są braćmi, lecz ich relacja jest mocno nadszarpnięta przez przeszłość. Gdy jednak jego brat związał się z Ulą (Iga Krefft), mąż Marzenki (Olga Szomańska) potrafił wybaczyć mu błędy przeszłości i wyciągnął do niego na rękę na zgodę. W 1419. odcinku serialu "M jak miłość" stanie się jednak coś, co może ponownie namieszać w ich relacji.\nArtur wyprowadzi się z Grabiny? Dostanie propozycję awansu w Warszawie! Zobacz więcej\nBracia postanowią wziąć się za naprawę zatkanej rynny w siedlisku. Wejdą na dach pensjonatu i zabiorą się do pracy. To pozornie proste zadanie sprawi im jednak sporo problemów. W pewnym momencie roztargniony Andrzejek zabierze stojącą pod domem drabinę i odjedzie zostawiając Bartka na dachu! Szybko spostrzeże swój błąd i wróci, aby uwolnić brata. Zauważy jednak, że Bartek popełnił jakiś błąd. Ponownie wejdzie na dach, by poprawić go po bracie, poślizgnie się i spadnie na ziemię!\nJego obrażenia nie będą poważne, ale skutki wypadku mogły być o wiele gorsze! Czy Andrzejek obwini brata za wypadek? Jak zareaguje na to Marzenka? Tego dowiemy się z nowych odcinków serialu "M jak miłość"!\nProboszcz traci przytomność! Uratuje go Bartek?Zobacz więcej\nm jak miłość co się wydarzy m jak miłość 1419 m jak miłość andrzejek m jak miłość bartek


Wrocław. Wjechał w przystanek, ranił dwoje dzieci i uciekł. Zarzuty dla kierowcy - TVN24\n4 listopada 2019, 16:27 Aktualizacja: 5 listopada 2019, 14:33\nKierowca został aresztowany na trzy miesiąceM. Cepin | TVN24 Wrocław\nProkuratura o zarzutach dla kierowcyP. Hawałej | TVN24 Wrocław\nPolicja o zatrzymaniu kierowcy, który wjechał w przystanekM. Skrobotowicz, D. Stanisławski | TVN24 Wrocław\nNa trzy miesiące został aresztowany kierowca, który we Wrocławiu wjechał w przystanek, zranił dwoje dzieci i uciekł z miejsca zdarzenia. Mężczyzna po zatrzymaniu przez policję miał niemal 2,5 promila alkoholu w organizmie. Jednak na razie zarzutu o jazdę pod wpływem alkoholu nie usłyszał.\nSąd zdecydował że 37-letni Sławomir P. najbliższe trzy miesiące spędzi w areszcie. - Sąd podzielił argumenty prokuratury, czyli obawę ucieczki i ukrywania się - przekazała po wyjściu z posiedzenia aresztowego Alicja Żelichowska-Szymkowiak z Prokuratury Rejonowej dla Wrocławia Krzyki-Zachód. I dodała, że po przeprowadzeniu postępowania zapadnie decyzja, czy zarzuty postawiono mężczyźnie zostaną zmienione, czy nie.\nW sobotnie popołudnie 37-letni mieszkaniec Wrocławia wjechał w przystanek na ulicy Zaporoskiej. Ranił dwoje kilkuletnich dzieci i odjechał. Samochód porzucił kilka ulic dalej. Cztery godziny później był już w rękach policjantów. Miał wówczas niemal 2,5 promila alkoholu w organizmie.\nJak informowała policja, mężczyzna już wcześniej miał na swoim koncie przypadki jazdy po alkoholu. Miał też zasądzone zakazy prowadzenia pojazdów.\nBez zarzutu o jazdę pod wpływem alkoholu\nKierowca musiał wytrzeźwieć przed przesłuchaniem. W poniedziałek został doprowadzony do prokuratury. Tu usłyszał zarzut narażenia na niebezpieczeństwo utraty życia albo ciężkiego uszczerbku na zdrowiu osób stojących na przystanku oraz prowadzenia pojazdu mechanicznego po cofnięciu uprawnień.\nDlaczego nie usłyszał zarzutu jazdy po alkoholu? - Ponieważ został zatrzymany kilka godzin po zdarzeniu i przekonuje, że alkohol pił dopiero potem - mówi Justyna Pilarczyk z Prokuratury Okręgowej we Wrocławiu. Dlatego śledczy zlecą biegłym badanie, które ma wykazać, czy mężczyzna mógł pić przed tym, jak wjechał w przystanek.\nMężczyźnie - na tym etapie - nie postawiono też zarzutu ucieczki z miejsca wypadku. Wszystko dlatego, że obrażenia poszkodowanych nie były na tyle poważne, żeby zdarzenie zakwalifikować jako wypadek, a jedynie jako kolizję drogową.\nSławomir P. przyznał się do zarzucanych mu czynów. - Jednak kategorycznie zaprzeczył, żeby w momencie zdarzenia znajdował się pod wpływem alkoholu - informuje Pilarczyk.\nDo zdarzenia doszło na wysokości ronda Żołnierzy Wyklętych, na ulicy Zaporoskiej we Wrocławiu:


Aktualnie jesteś na: strona główna > artykuły > Zajrzyj w siebie – stwórz swój portret\nZajrzyj w siebie – stwórz swój portret\nW drugą sobotę sierpnia – 12 sierpnia zapraszamy do Choroszczy wszystkie dzieci, młodzież – pojedynczo, w grupkach przyjaciół lub rodzinnie na warsztaty pn. „Mój portret". To spotkanie, podczas którego wszystkie chętne osoby będą mogły stworzyć swoje portrety. Będzie można o nich porozmawiać, ale przede wszystkim wejrzeć głębiej w siebie i w ten sposób siebie bardziej zobaczyć. Przemyśleć. Może nawet lepiej poznać? Uczestnicy otrzymają też własne zdjęcia zrobione polaroidem. Początek o 11.00 na placu zabaw za blokiem przy ul. J. Słowackiego 8 w Choroszczy.\nSpotkanie „Mój portret” to wydarzenie o charakterze plastycznym okraszone nutką refleksji, ponieważ weźmiemy do rąk farby, pędzle i myśląc o sobie samych, o własnych zainteresowaniach, upodobaniach, będziemy malować... siebie! Najpierw w dużej skali, ponieważ w stworzymy portrety wielkoformatowe. Pomoc rodziców i przyjaciół może okazać w tym procesie niezbędna – zapraszamy więc na „Mój portret” pojedynczo, grupowo, rodzinnie – jak chcecie. A po wszystkim zmienimy skalę na mirko i uwiecznimy się na zdjęciach z polaroidu. Uwaga: każdy będzie miał do dyspozycji tylko jedną klatkę, więc i kadr będzie musiał być dobrze przemyślany. Zobaczyć siebie w dużej i małej skali? Plastycznie i fotograficznie? Taka mądra zabawa i refleksja – tylko w Choroszczy, 12 sierpnia o 11.00 przy Słowackiego 8. Materiały niezbędne do przeprowadzenia warsztatów zapewniamy. Zapraszamy!\nJeśli będzie padać, warsztaty odbędą się w Miejsko-Gminnym Centrum Kultury i Sportu w Choroszczy (ul. H. Sienkiewicza 29).\nWydarzenie „Mój portret” jest organizowane w ramach Festiwalu Wzajemności. Spotkanie będzie miało wymiar integracyjny oraz arteterapeutyczny. Poprzez malowanie, zabawę sztuką, uczestnicy będą mieli czas, by pomyśleć o sobie – o tym, kim są, co lubią, a czego nie, co chcieliby robić, do czego dążą, przy czym odpoczywają, a co im przeszkadza. Chwile poświęcone refleksji nad odtwarzaniem, a równocześnie nad tworzeniem siebie to bezcenny czas ofiarowany sobie, to inwestycja w samorozwój. Zaś wykonane polaroidem pamiątkowe fotografie będą miały na celu maksymalne skupienie się na chwili. Możliwość uwiecznienia tylko jednego momentu w czasach, gdy w każdej sekundzie powstają niezliczone ilości zdjęć i informacji, to dobry trening skoncentrowania uwagi na tym, co jest ważne tu i teraz. Po prezentacji portretów i fotografii uczestnicy będą mogli zabrać swoje prace do domu.


Gra Karty Snap - Dinozaury - Edukacyjne -\nGra Karty Snap - Dinozaury\nNr katalogowy: WGADME0UC009503\nDINOZAURY karty snapZestaw zawiera 48 kart o wym. 11 cm x 7,4 cm oraz instrukcję z opisem dziewięciu gier rodzinnych. Gry zawierają elementy edukacyjne oraz gwarantują wiele emocji w trakcie rozgrywki. Podczas wesołej zabawy gracze ćwiczą spostrzegawczość, pamięć i refleks.więcej\nDINOZAURY karty snapZestaw zawiera 48 kart o wym. 11 cm x 7,4 cm oraz instrukcję z opisem dziewięciu gier rodzinnych. Gry zawierają elementy edukacyjne oraz gwarantują wiele emocji w trakcie rozgrywki. Podczas wesołej zabawy gracze ćwiczą spostrzegawczość, pamięć i refleks.\nWymiary opakowania: 24 x 15 x 4,2 cm.\nop. 24x15x4,2 cm\nZapytaj o produkt: Gra Karty Snap - Dinozaury


Dobre strony mieszkania nad morzem - Radiobrw\nJeżeli zatem interesują nas na przykład jakiekolwiek Warszawa nieruchomości, (osiedle sawa wilanów) w tych właśnie okolicach będą mogły nam zaoferować bardzo wiele naprawdę ciekawych możliwości.\nKliknij tu i zobacz szczegóły, które też mówią o opisywanej problematyce. Odnajdziesz tam dane, które z pewnością pogłębią Twoją wiedzę w tej sprawie.\nCo bardzo ważne, ceny tych rzeczy mogą tutaj być niezwykle przystępne – za faktycznie wygodne mieszkanie z pewnością będziemy musieli tutaj zapłacić o wiele mniej niż w przypadku jakiegokolwiek innego większego miasta w Polsce.\nDodatkowo oferty z tym związane są bardzo zróżnicowane, więc nie ma jakiegokolwiek znaczenia to, co tak w ogóle akurat nas interesuje, gdyż absolutnie za każdym razem będziemy mogli dla siebie znaleźć coś faktycznie dobrego. Fantastyczną propozycją dla nas wszystkich mogą być na przykład rozmaite domy nad morzem – aktualnie realizuje się całe mnóstwo związanych z tym inwestycji, dzięki czemu dosłownie każdy będzie mógł wśród nich znaleźć coś, co całkowicie spełni jego wymagania.\nZainteresowała Cię ta sprawa? Jeśli tak, to kliknij tutaj, a więcej przeczytasz tu (https://zielonaprzestrzen.pl/realizacje/aranzacje-ogrodow/). Dla pewnych osób ten wpis to ciekawe podejście do tego zagadnienia.\nSamo poszukiwanie takich właśnie ofert jest ponadto niezwykle proste, bo z łatwością znajdziemy obecnie całe mnóstwo agencji nieruchomości (Kontakt) które zaoferują nam właśnie całą pomoc z tym związaną, jaka tylko będzie nam potrzebna.\nW miastach takich jak Warszawa nieruchomości są aktualnie bardzo zróżnicowane oraz dostępne w przystępnych cenach, więc na pewno może to być świetna propozycja dla absolutnie każdego z nas. Jeżeli więc chcemy dla siebie znaleźć rzeczywiście idealne miejsce do mieszkania to zdecydowanie warto nieco bliżej zainteresować się właśnie tym regionem, gdyż ma on do zaoferowania bardzo wiele rewelacyjnych rzeczy, zaś same nieruchomości to tylko początek obszernej listy. Mieszkanie nad morzem niewątpliwie sprawi, że od razu zaczniemy dużo bardziej cieszyć się swoim życiem, zatem będzie to doskonałe rozwiązanie dla właściwie każdego z nas!


Akademia rozwoju NARNiU\nDziałamy pod patronatem Wyższej Szkoły Finansów i Prawa w Bielsku-Białej\nZapraszamy na bezpłatną konferencję dotyczącą tematyki bezpieczeństwa Seniorów i skutecznej reakcji na czyhające zagrożenia.\nGdybym mogła od nowa wychowywać dziecko, częściej używałabym palca do malowania, a rzadziej do wytykania. Mniej bym upominała, a bardziej dbała o bliski kontakt. Zamiast patrzeć stale na zegarek, patrzyłabym na to, co robi. Wiedziałabym mniej, lecz za to umiałabym okazać troskę. Robilibyśmy więcej wycieczek i puszczali więcej latawców. Przestałabym odgrywać poważną, a zaczęła poważnie się bawić. Przebiegałabym więcej pól i obejrzała więcej gwiazd. Rzadziej bym szarpała, a częściej przytulała. Rzadziej byłabym nieugięta, a częściej wspierała. Budowałabym najpierw poczucie własnej wartości, a dopiero potem dom. Nie uczyłabym zamiłowania do władzy, lecz potęgi miłości.\nSłowa Diane Loomans stanowią ważny drogowskaz dla współczesnych rodziców. Nasze dzieci w coraz większym stopniu pozbawiane są czynników ochronnych, takich jak umiarkowana presja na wyniki, swobodna zabawa, zachęta do poznawania świata i czas na refleksję. Słowo klucz to „sukces”, czyli dobre stopnie, nagrody i nauka w najlepszych szkołach. Niestety, to zwodnicza definicja, ponieważ tworzy fałszywe wrażenie, że bardzo dobre wyniki w nauce zapewniają umiejętności w wielu sferach, w tym w relacjach międzyludzkich. Nie zawsze jednak tak się dzieje.\nDzisiaj dzięki m.in. nowoczesnym metodom neuroobrazowania pracy mózgu poznaliśmy zupełnie nowe fakty dotyczące uczenia się. Marzena Żylińska, autorka publikacji „Neurodydaktyka – nauczanie przyjazne mózgowi” zauważa, że mózg jest bardzo egoistyczny, zawsze rozpatruje sytuacje pod kątem własnego „ja” i najlepiej zapamiętuje te informacje, które były najważniejsze z subiektywnego punktu widzenia. Mózgi uczniów właściwie bez udziału świadomości wyłapują to, co intrygujące, nowe i przydatne. Marzena Żylińska podkreśla również, że efektywna nauka wymaga dobrych relacji i poczucia bezpieczeństwa a strach przed popełnieniem błędu nie sprzyja rozwojowi samodzielnego myślenia. Dlatego tak ważna jest atmosfera panująca w domu i na lekcji, humor, wiara dorosłego w możliwości dziecka. To wszystko znajdziecie Państwo w Akademii Rozwoju NARNiU.\nCzym jest NARNiU?\nNARNiU to Neurodydaktyczny Akcelerator Rozwoju Nauki i Umysłu. To miejsce, w którym rozwija się inteligencję poznawczą oraz emocjonalną. Celem Akceleratora jest wspieranie funkcjonowania i poszerzania horyzontów ludzi w różnych grupach wiekowych.\nCo decyduje o trwałym sukcesie, czyli gwarantuje dobre oceny w szkole, które przerodzą się w sukcesy w pracy i satysfakcję życiową? Współczesne badania psychologiczne coraz częściej wskazują, że tym czynnikiem jest inteligencja emocjonalna. Jest ona czymś innym niż logiczne myślenie, ale bardzo pomaga w dokonywaniu prawidłowych analiz umysłowych, wyciąganiu adekwatnych wniosków, podejmowaniu trafnych decyzji, czyli jest pomocna w nauce i w życiu.\nInteligencja emocjonalna [EQ] nazwana i przeciwstawiona inteligencji racjonalnej (IQ), po raz pierwszy została przez amerykańskich psychologów Petera Salavey'a i Johna Mayerw'a w roku 1990. Świat obiegła sensacyjna wiadomość – mamy dwa mózgi. Pierwszy, ten dobrze znany, myśli i jest odpowiedzialny za nasze racjonalne działania. Drugi czuje i kieruje emocjami. Oba są równie ważne.\nCzłowiek inteligentny emocjonalnie jest otwarty na nowe doświadczenia, potrafi okazywać uczucie adekwatnie do sytuacji (śmiać się, ale też złościć), łatwo nawiązuje kontakty z innymi ludźmi, dobrze radzi sobie ze stresem, potrafi odmawiać, realistycznie ocenia osiągnięcia swoje i innych, nie boi się krytyki i ryzyka. Niestety, ten wzorcowy model człowieka inteligentnego emocjonalnie jest w życiu niezmiernie rzadko spotykany.\nWarto zauważyć, że obecnie coraz większe znaczenie nabierają postawy i predyspozycje aplikujących do pracy osób. Pracodawcy chętniej zatrudniają absolwentów, którzy posiadają dobrze rozwinięte umiejętności interpersonalne oraz kompetencje osobiste (efektywna komunikacja, umiejętność pracy w zespole, radzenie sobie ze stresem, łatwość budowania nowych relacji interpersonalnych, umiejętność rozwiązywania problemów, samodzielność w realizacji przedsięwzięć, przejawianie inicjatywy, umiejętność planowania i organizowania własnego czasu pracy, przejawianie inicjatywy, umiejętność planowania i organizowania własnego czasu pracy).\nPartner główny - Fundacja PZU\nnr tel. 519-762-776


UEFA wszczęła postępowanie przeciwko Polsce. Powodem przyśpiewka o uchodźcach\nSportUEFA wszczęła postępowanie przeciwko Polsce. Powodem przyśpiewka o uchodźcach\nUEFA wszczęła postępowanie ws. wydarzeń, jakie miały miejsce na trybunach podczas meczu Włochy – Polska w Lidze Narodów. Według UEFA, polscy kibice w Bolonii mieli wykrzykiwać „rasistowskie hasła” oraz odpalić pirotechnikę.\nUEFA sprawą ma zająć się podczas posiedzenia 21 września. Delegat UEFA wskazał w swoim raporcie, że polscy kibice śpiewali w Bolonii przyśpiewki o negatywnym nastawieniu wobec uchodźców.\nMecz z Włochami, który zakończył się remisem 1:1, odbywał się w ramach rozgrywek grupy 3., dywizji A Ligi Narodów. Bramkę dla naszej reprezentacji zdobył Piotr Zieliński, a do wyrównania z rzutu karnego doprowadził Jorginho. Był to pierwszy mecz Polaków pod wodzą Jerzego Brzęczka.\nTagi:piłka nożnapolscy kibicepolska-włochyreprezentacja Polskisport\nOstateczna decyzja ws. występu Polaków w Turnieju Czterech Skoczni\nDziś rano zapadła ostateczna decyzja ws. występu polskich skoczków w Tu\nPILNE: Niemiecki sanepid wykluczył Polaków z Turnieju Czterech Skoczni\nKilka minut przed południem niemiecki sanepid zdecydował o wykluczeniu ca


Piersi krem Bioderma - Myostimulator opinii powiększenie piersi\n✹ PIELĘGNACJA MOJEJ CERY Kałasznikow wzrosła piersi\nPowiększania piersi żart małe piersi dojenie, jej córka z małymi piersiami Członek podkładki silikonowe na piersi, aby zwiększyć. Ile to kosztuje, aby zwiększyć swoje piersi w Ufie jak to jest możliwe, aby zwiększyć piersi z kobietą, klinika dla powiększania piersi w Orenburg implant piersi, gdy jest miękkie.\nJak powiększyć biust ? Tani sposób na duże piersi. dlaczego moja córka ma małe piersi\nPowiększenie piersi w ciągu trzech dni małe piersi w 45 lat, szacunkowy koszt powiększania piersi obwód klatki piersiowej mniejszy niż obwód głowy. Zwiększenie jędrności piersi powiększenie piersi w Petersburgu forum, zwiększyć biust recenzję najlepsza klinika dla powiększania piersi w Jekaterynburgu.\nMOJA OPERACJA BIUSTU Sutek stymulacja do powiększania piersi Piersi krem Bioderma\nZachowanie piersi po wzroście I wzrosła skrzynię z olejkami eterycznymi, porno anal chude małe cycki wygodną pozycję do karmienia noworodka małe piersi. Kate Hudson wzrosła piersi plastikowy orzeł w klatce piersiowej, powiększenie piersi próżniowy trzeba jeść do powiększania piersi.\nKrem nawilżający o bogatej konsystencji Hydrabio Crème - Bioderma Polska kiedy to zrobić operację powiększania piersi po mastektomii\nDziecko jedna pierś mniejszy kobiety z małymi piersiami i małej postury, breast enhancement naturalny sposób silikonowe piersi cena w Mińsku. Powiększenie piersi w Rostowie nad Donem opinii Islam powiększania piersi, blizna pod piersią po mammoplastyki tabletki na powiększenie piersi u mężczyzn.\nULUBIEŃCY CZERWCA 2015 ❤ powiększanie BIUSTU w domu?! ❤ ThePinkRook dekolt sukni z małymi piersiami Piersi krem Bioderma\nMama dziecka piersią powiększenie piersi u Kursk, małe białe włosy w klatce piersiowej Implanty piersiowe cons. 25 tygodniem ciąży, małe piersi małe piersi wyprostowany sutki, szydełka strój kąpielowy małe klatki piersiowej recept dla większego biustu.\nKosmetyki do pielęgnacji biustu którzy w permu czyni operację powiększania piersi\nCzy możliwe jest, aby zwiększyć szyszek chmielowych piersi Czy jest jakiś środek na powiększenie piersi, środki zaradcze ludowej powiększania piersi po 30 latach zestaw ćwiczeń mających na celu zwiększenie dziewczyny piersi. Zrobiłem zabiegu powiększania piersi ból w klatce piersiowej mniej niż 6 tygodni, unieść piersi po operacji ceny powiększania piersi.\nZ KUFERKA WIZAŻYSTY - JAKA PIELĘGNACJA POD MAKIJAŻ ? Krem na forum powiększania piersi\nJak zwiększyć rozmiar piersi do3 jakie ćwiczenia można zrobić, aby zwiększyć piersi, zwiększyć piersi przy użyciu rękę ile zmniejszy się po mammoplastyki piersi. Powiększenie piersi kapsułki Thai Gorset na małe piersi, jak zwiększyć klatkę piersiową dziecka mały tatuaż na piersiach dziewcząt.\nRecenzja nowości Hydrabio - Digital Girl - Bioderma Polska Implanty piersi kupić Moskwę Piersi krem Bioderma\nBól w klatce piersiowej po wzroście w implantach dziwka z małymi piersiami, le żel stanik zwiększyć biust Krem ludowej na powiększenie piersi. Można zwiększyć swoje piersi przed porodem co marzenia małego chłopca karmiące piersią, Little cute piersi 15 lat to bardzo małe piersi.\nNa ratunek cerze naczyniowej - dermokosmetyki BIODERMA Sensibio i Sensibio AR który po wielu latach miałem implanty piersi\nŻe sobie kobieta z małymi piersiami Chirurgia plastyczna piersi Stawropol, w tygodniu, aby zwiększyć rozmiar piersi o 1 Silikonowe piersi lub nie test. Który można nosić z małymi piersiami plastikowa klatka piersiowa Darya Pynzar, Redukcja kosztów chirurgia piersi ceny powiększania piersi w Dniepropietrowsku.\nPIELĘGNACJA APTECZNA jeśli piersi palpacyjnie małe kulki\nKorekta cen piersi powiększania piersi anatomiczny kształt, jak zwiększyć środków ludowej piersi Forum jak zwiększyć piersi kobiet. Zupa krem podczas karmienia piersią Kaluga zwiększyć piersi ile to kosztuje, Metoda opinii breast enhancement bezbolesne powiększenie piersi.


Czerwona Strona Nieba: Isana, zimowe mydło w płynie "wanilia i karmel".\nIsana, zimowe mydło w płynie "wanilia i karmel".\nProducenci powinni mieć zakaz wypuszczania limitowanych wersji produktów...\nNie kupimy kuszącej wersji zapachowej mając świadomość, że ponowna szansa jej przetestowania może się nie powtórzyć? No pewnie że kupimy. Jedną z marek wypuszczających sezonowe wersje jest oczywiście rossmannowska Isana. W zimowej edycji znalazły się kosmetyki łączące w sobie aromat wanilii i karmelu.\nPo tym jak mój "Towarzysz Życia" nabył mydło w płynie i zużył połowę opakowania, nastała pora abym ja przetestowała drugą część. Dziś przybywam z recenzją owego produktu. Może ułatwi ona niezdecydowanym podjęcie decyzji odnośnie do zaznajomienia się z tą zimową propozycją.\nMydło zimowe Isana dzień po dniu myje i pielęgnuje Twoje dłonie. Wyselekcjonowane substancje myjące umożliwiają delikatne i łagodne mycie. Naturalny, zbliżony do skóry lipid chroni i pielęgnuje Twoją skórę. Zmysłowy zapach wanilii i karmelu uwiedzie Twoje zmysły, zapewniając Ci chwile błogiego rozpieszczenia.\nAqua, Sodium Laureth Sulfate, Cocamidopropyl Betaine, Sodium Chloride, Coco-Glucoside, Glyceryl Oleate, Vanilia Planifolia Fruit Extract, Styrene/Acrylates Copolymer, Parfum, Propylene Glycol, Sodium Lactate, Citric Acid, Sodium Benzoate, Potassium Sorbate, Caramel, CI 19140, CI 16035.\nProdukt zamknięty jest w plastikowej butelce z pompką, która nie zacina się przez cały okres użytkowania. Ma ładną, przykuwającą wzrok szatę graficzną.\nMydło ma beżową barwę i kremową, jedwabistą konsystencję. Jest na tyle treściwe, że nie spływa z dłoni.\nBardzo dobrze się pieni przez co jest wydajne.\nNad składem nie ma się co rozwodzić, gdyż jest typowe dla produktów tej marki.\nTo czemu warto jednak poświęcić uwagę to zapach. Słodki, delikatny i otulający. Co najważniejsze, nie mdli mnie po nim jak po omawianym niedawno kremie z masłem shea i kakao. Próbowałam odszyfrować, który zapach dominuje, ale nie jestem w stanie. Aromaty cudownie się ze sobą łącza i wzajemnie uzupełniają.\nJeśli chodzi o działanie to nie mam mu nic szczególnego do zarzucenia. Robi to co ma robić, czyli po prostu dobrze oczyszcza skórę moich dłoni.\nNie nawilża skóry, ale też jej nie przesusza.\nMydło jest tanie i można je nabyć również w formie zapasu.\nJeśli lubicie słodkie zapachy i nie zależy Wam na szczególnym działaniu pielęgnacyjnym, to z całą pewnością powinniście się zapoznać z tą limitowaną wersją.\nW końcu, parafrazując znane wszystkim słowa, śpieszmy się kupować limitki, tak szybko znikają! :D\nMieliście styczność z zimową edycją produktów Isany? Może skusicie się na jej wypróbowanie? :)\nMalinka M. 26 stycznia 2016 17:37\nByłam wczoraj w Rossmannie ale nie rzuciło mi się w oczy to mydełko.Jeśli jeszcze będą to chętnie je wypróbuję:)\nPolka J.B 26 stycznia 2016 17:38\nOj powąchałbym, chyba kupię jak jeszcze znajdę :)\nAla 26 stycznia 2016 18:12\nAngelika Niedźwiedzka 26 stycznia 2016 18:43\nJeśli nie przesusza i ładnie pachnie, to super :D\nKaś. Klub Kosmetyczny 26 stycznia 2016 19:12\nTegorocznej zimówki nie miałam.\nDorotxy 26 stycznia 2016 21:07\nMiałam, ale zeszłoroczna była zdecydowanie lepsza ;))\nKinga N. 26 stycznia 2016 21:35\nMiałam i tak średnio mi sie podobało :( ja lubie wersje morska ahoi- niebieskie lub owocowe . Ten karmel i wanilia ńie przypadł mi do gustu, mdlil mnie ten słodki zapach :(\nAnonimowy 26 stycznia 2016 22:46\nmam i lubię :) zapach jest cudny ale szkoda , że po umyciu tak szybko się ulatnia .\nAnia S 26 stycznia 2016 23:40\nJakoś recenzja nie przekonała mnie do wypróbowania :P\nMartulka 94 27 stycznia 2016 15:00\nMam żel z tej serii. Zapach przepiękny. Pozdrawiam.\nBasia Smoter 28 stycznia 2016 12:01\nUwielbiam limitowane edycje Isany :)\nIzabela Kowalik 31 stycznia 2016 17:01\nCałkiem fajne, ale były lepsze, tęsknię za wycofanym różanym.


Nowe mieszkanie i co dalej - Przeprowadzki Bielsko - Biała\nStrona główna » Poradnik » Nowe mieszkanie i co dalej\nKiedy już uda nam się kupić lub wynająć nowe mieszkanie, to czeka nas przeprowadzka. Jest to proces bardzo męczący a czasami skomplikowany, i przez wiele osób po prostu znienawidzony. Szczególnie gdy mamy wątpliwą przyjemność przeprowadzać się kilka razy w ciągu swojego życia.\nMamy nowe mieszkanie teraz przeprowadzka\nChociaż nowe mieszkanie to zawsze jakiś fascynujący etap w naszym życiu, to zanim go rozpoczniemy zmuszeni jesteśmy zorganizować transport swoich rzeczy osobistych oraz mebli, a to już zadanie nieco trudniejsze do wykonania. Transportowanie mebli jest zawsze kłopotliwe, ponieważ trzeba mieć odpowiedni ku temu środek transportu, czyli samochód dostawczy lub ciężarówkę, w której uda nam się zmieścić fotele i kanapy oraz pudła z rzeczami osobistymi. Zawsze jest tego sporo, nawet gdy nasz dobytek nie jest specjalnie imponujący. Nie jest możliwe przewiezienie pudeł z rzeczami osobistymi taksówką ani autobusem, więc trzeba albo mieć własny duży samochód dostawczy, albo możliwość jego wypożyczenia, albo zwrócić się o pomoc do specjalnej firmy organizującej przeprowadzki, która nie tylko dysponuje takim autem ale i tragarzami.\nPrzeprowadzki z nami to przyjemność!\nZapraszamy do kontaktu z nami, firma Beskid-Przeprowadzki zajmie się tym, co podczas przeprowadzki jest najtrudniejsze i sprawia najwięcej kłopotów, głównie dlatego, że dźwiganie tych rzeczy jest bardzo ciężkie i niewygodne.\nCzy ubezpieczyć przeprowadzkę?\nBeskid-Przeprowadzki najlepsza firma w mieście Bielsko – Biała\n← Przeprowadź się z nami\nJak ważne są zabezpieczenia w przeprowadzce →


Jak wybrać odpowiednią płytkę do kuchni na podłodze - Blog o projekcie\nZwiększona odporność na chemikalia ma klasę "AA" i "A", które powinny być również wskazane na opakowaniu towarów.\nJeśli nadal decydujesz się kupić płytkę z dużymi modułami w małej kuchni, przygotuj się, że będzie ona często cięta, co spowoduje wiele odpadów, które rozleją się na duże odpady nawet przy taniej instalacji dużych płytek.\nPożądane jest, aby odświeżyć szarą kuchnię w jasnych kolorach, takich jak: czerwony, pomarańczowy, żółty. Albo ozdoba nadaje się do rozcieńczania monotonii szarego odcienia.\nPłytka do kuchni na podłodze (prawdziwe zdjęcie)\nПредыдущаяWąski salon - 110 zdjęć przytulnego i funkcjonalnego designu\nСледующаяDekorowanie salonu w nowoczesnym stylu - 70 zdjęć innowacji


Zapiekany ryż z jabłkami w cukrze i cynamonie. – MOJE WYPIEKI I DOMOWE GOTOWANIE\nDo przygotowania potrawy wykorzystujemy dwa słoiki gotowych jabłek z poniższego przepisu ( około 1,5 kg ).\nJabłka z cukrem i cynamonem do słoików.\nMożemy też sobie zrobić ze świeżych jabłek i potrzebujemy wtedy około 2 kg przed obraniem oraz 1 łyżkę cynamonu i około 150 g cukru.\nW zależności od rodzaju użytych jabłek cukru możemy dać mniej lub więcej, a najlepiej dodawać go stopniowo i w trakcie gotowania próbować.\n– 2 szklanki ryżu jaśminowego lub basmati ( szklanka o pojemności 250 ml. )\n– cynamon, sól\n– dodatkowo mleko\nDo gotowania ryżu wykorzystujemy mleko w całości lub pół na pół z wodą, albo samą wodę.\nPotrawa zrobiona na ryżu gotowanym, na mleku choćby połowicznie jest zdecydowanie smaczniejsza.\nRyż powinniśmy przed ugotowaniem dobrze wypłukać pod bieżącą wodą, a następnie na 1 szklankę ryżu wlać 2 szklanki płynu ( chłodne mleko, mleko z wodą lub sama chłodna woda ) – osobiście dodaję jeszcze dużą szczyptę soli.\nGotujemy pod przykryciem na małym ogniu ( nie mieszamy w przypadku wody) około 12 minut. Sprawdzamy delikatnie rozchylając łyżką, czy na dnie jest jeszcze płyn – powinno zostać minimum, wtedy wyłączamy gaz i mieszamy energicznie drewnianą łyżką.\nNatomiast kiedy gotujemy na mleku to co jakiś czas mieszamy całość, żeby ryż nam się nie przypalił.\nPo ugotowaniu garnek przykrywamy pokrywką i wkładamy pod koc lub poduchę na 20 minut.\nRyż dzielimy na pół i nakładamy pierwszą część do wysmarowanego masłem naczynia żaroodpornego.\nNastępnie jabłka i ponownie drugą część ryżu.\nWierzch posypujemy cynamonem oraz kawałkami masła.\nPieczemy w piekarniku nagrzanym do 180 C, bez termo obiegu do czasu, aż ryż ładnie się zarumieni.\nPotrawę podajemy na ciepło ze śmietaną wymieszaną z cukrem.\nMożemy potrawę jeść również na zimno.\njabłkaobiad jarskiowocepotrawy z piekarnikaryżzapiekanki\n20 października 2020 Darek Dania z owocami, Kasze - Ryż, Potrawy z piekarnika, Zapiekanki Leave a comment


Dzisiaj Dzień Muzeów. ZOBACZ tę przemianę... - Jarocinska\nDzisiaj Dzień Muzeów. ZOBACZ tę przemianę...\nOpublikowano: czw, 18 maj 2017 15:25 2017-05-18T15:25:00.000Z\nJarocin. Muzeum Regionalne w Jarocinie i Spichlerz Polskiego Rocka przypominają, że dzisiaj przypada Międzynarodowy Dzień Muzeów.\n„Z tej okazji miłośnikom muzeów oraz muzealnikom życzymy wszystkiego najlepszego!\nPrzygotowaliśmy dla Was wspomnienie z historii naszego muzeum. Pamiętacie, jak wyglądał wcześniej budynek Spichlerza? Zobaczcie, jak się zmienił, od kiedy powstał Spichlerz - zachęca MR.\nILE WYDANO NA WYNAJEM TEGO BUDYNKU NA POTRZEBY SPR ? CZY TO JUŻ JEST BUDYNEK PAŃSTWOWY CZY PRYWATNY ?\nfinansowanie z publicznego źródła muzeum polskiego rock'a jeszcze zniosę ale nie muzeum disco z pola a na to się zanosi sądzą po preferencjach muzycznych burmistrza\nSpichlerz ladny ale za jakie pieniądze? ??? moze Wrescie Pan Kaźmierczak bedzie dumny z tego. :))) a Szkoly i lekarstwa dla emerytow powinny być za DAEMO w jakim my kraju żyjemy jak emerytowi ledwo starcza na leki!!! Maskara aż strach sie bac starosci po ciężko przepracowanym życiu.\nA poza tym kultura jest co najmniej tak samo ważna jak edukacja. A ja ostatnio rozmawiałem ze znajomym z Warszawym.in. o przepychankach naszych władz i mówię, że to taka specyfika Jarocina, a on mi na to, że nie, bo w Piasecznie, czy Wołominie jest tak samo. A my wyróżniamy się w Polsce tylko i aż FESTIWALEM. Reszta to tska sama dziura, jak wszyst... Rozwiń\npo pierwsze z pieniędzy publicznych finansować szkoły i szeroko pojętą edukację - na inwestycji spichlerza skorzystał głównie wykonawca; polski rock i inne wynaturzone cuda niech sobie wielbią w Warszawie - ich na to stać


Tygodniowy Speedpainting 109: Dawid vs Goliat - Tygodniowy Speedpainting - Max3D.pl\nTygodniowy Speedpainting 109: Dawid vs Goliat\nBy leander, January 10, 2011 in Tygodniowy Speedpainting\nW imieniu lordbiernac'a zakladam wątek:\nTygodniowy Speedpainting #109: Dawid vs Goliat\nPoprosze moderatora o podpiecie tematu :)\n* Czas malowania: 1,5 h.\n* Technika dowolna, cyfrowa bądź tradycyjna.\n* Prace umieszczamy w tym wątku.\n* Dłuższy bok umieszczonej pracy nie może przekroczyć 900 px. Pełna rozdzielczość w postaci linku.\n* czas sondy 3 dni.\n* Wybór kolejnego tematu.\n* Umieszczenie pracy w galerii.\nZAKOŃCZENIE SESJI: 17.01.2011 godz. 23:59.\nSONDA: od 18.01 do 20.01 (3 dni)\nEdited January 10, 2011 by leander\nzmagając się z noworocznymi postanowieniami, papieroski to ciężki przeciwnik\nTo ja też się pobawie. Mam nadzieje, że mój żart nie zostanie źle zrozumiany :)\nchcialbym miec taka klate jak morbid karbid ;]\nAle żeś pojechał :) hehehe...\nJa klasycznie nie moglem sie powstrzymac :)\nedit : sorki zla wersje wrzucilem\nEdited January 11, 2011 by Mellon\nmariossan - masakra, masz moj glos mimo wszystko za tak oryginalny pomysl :]\nodemnie tez Marriosan masz glos.\nnie zapominajmy, że Dawid ciupnął Goliata ;)\nNo ciupnął :P może nie skillem ale pomysłem=].\nnooo i jak tak dalej pójdzie to Marriosan wygra bitwę :D... pokona Goliata\nA ja tak bardziej dosłownie, acz w wydaniu postapo. Generalnie chciałem zrobić epicki obrazek, ale niestety z braku czasu wyszedł mi epicki burdel. Czyli, jak by nie patrzeć, połowa sukcesu :D\nEDIT: ciach ten cholerny biały paseczek z boku.\nEdited January 12, 2011 by EthicallyChallenged\nWidzę że pracki na wypasie.\nA tu moja interpretacja ;) wyszła taka sweetaśna, ale cóż.\nPaweł Kaczmarczyk 116\nOde mnie inspirowane dawnymi przedstawieniami tematu. ;)\nchyba przedawkowałem world of tanks : P\nno pięknie, ale trudno obrazek był gotowy zanim zobaczyłem Twojego upa twi\nedit: chyba wrzucałem już podobny motyw do tsp tylko, że z anarchista, ten koleś jest jest\nkonserwatywnym liberałem yeaa!\nEdited January 14, 2011 by Bedyk\nTwi - dobra praca, świetnie widać rozmiar obu pojazdów\nOrtheza masz mój głos!\nEdited January 15, 2011 by Status\nTo go zaboli ;)\nEDIT: Praca zgłoszona.\nEdited January 17, 2011 by zerocool-wolomin\nzerocool-wolomin - świetny pomysł i bardzo dobre wykonanie, chociaż ja bym jeszcze bardziej pokazał różnice pomiędzy robotami. R2 taki malutki cwaniak z wyciągniętym fakasem i z drugiej strony jakaś gigantyczna paskudna maszyna a la transformers z wycelowanymi rakietnicami, karabinami i laserami w strone "Dawida" :)\n... z drugiej strony jakaś gigantyczna paskudna maszyna a la transformers z wycelowanymi rakietnicami, karabinami i laserami w strone "Dawida" :)\nhaha ... w czasie bym się raczej nie zmieścił :)\nEDIT: Dodałem mu na szybko działko na ramieniu aby można było poczuć moc ;)\nEdited January 16, 2011 by zerocool-wolomin\nKurcze może zbyt oklepaną wizje wybrałem ;/ ale przyjemnie się rysowało.\nTym razem Dawid jest w ciemnej D*pie.\npozwoliłem sobie na drobne poprawki,mam nadzieje że pozwolicie ;d\nEdited January 16, 2011 by Swiezy


Szkolimy w zakresie prawa antymonopolowego - firma Comper\nPrawo antymonopolowe to bardzo złożona dziedzina prawa, której odpowiednie zrozumienie może sprawiać wiele trudności. Dlatego też nie należy się dziwić, że wielu przedsiębiorców szuka pomocy z zewnątrz podczas radzenia sobie z biznesowymi wyzwaniami rzucanymi przez prawo antymonopolowe.\nNa szczęście w Polsce od wielu lat działa firma COMPER, której specjalizacją są działania związanie z prawem antymonopolowym, zwłaszcza z jego ekonomicznymi aspektami. Dlatego też może się pochwalić bardzo długą listą zadowolonych klientów, którzy na przestrzeni ostatnich dwóch dekad skorzystali z usług świadczonych przez kadrę profesjonalistów pracujących w tej firmie. Pracownicy firmy COMPER to osoby zarówno wykształcone, jak i głodne nowych wyzwań, dlatego nie ma dla nich zlecenia zbyt trudnego do realizacji.\nBez problemu łączą wiele innowacyjnych rozwiązań czerpiących z różnych dziedzin prawa oraz ekonomii. W rezultacie każdy klient firmy COMPER może być pewny, że jego oczekiwania będą spełnione w stu procentach!


Rosja zamyka konsulaty generalne Łotwy, Estonii i Litwy\nHome»Wiadomości ze świata»Rosja zamyka konsulaty generalne Łotwy, Estonii i Litwy\nRosja zamyka łotewskie konsulaty generalne w Petersburgu i Pskowie oraz konsulaty generalne Estonii i Litwy w Petersburgu.\n„Kierownicy i inni urzędnicy konsularni estońskich i łotewskich misji konsularnych są uznani za „persona non grata”, a nie urzędnicy konsularni oraz personel administracyjny i techniczny tych instytucji są nie do zaakceptowania” – czytamy w oświadczeniu.\nWszystkie wyżej wymienione osoby muszą opuścić terytorium Federacji Rosyjskiej w terminie przewidzianym na wyjazd rosyjskiego personelu konsularnego z tych krajów.\nRosyjska agencja podjęła decyzję w odpowiedzi na zamknięcie rosyjskich konsulatów generalnych w Kłajpedzie, Lipawie, Daugavpils, Narwie oraz biura wydziału konsularnego ambasady rosyjskiej w Tartu w Estonii.\nWcześniej informowano, że niektórzy rosyjscy dyplomaci muszą opuścić kraje bałtyckie do 30 kwietnia.\nBelgia, Holandia, Irlandia i Czechy ogłosiły wydalenie pracowników ambasady rosyjskiej. Wyjaśnili, że Rosjanie wykorzystywali dyplomatyczną przykrywkę do szpiegostwa.


25 lat STOWARZYSZENIA MIŁOŚNIKÓW OPERY I OPERETKI – Koncert Moniuszkowski w Operze na Zamku w Szczecinie – Teatr dla Wszystkich\nS. Moniuszko – kwartet smyczkowy – wyk. O. Kharytonowa, N. Lebedeva, M. Olejak, M. Tsebriy\nS. Moniuszko “Flis” – aria Zofii – wyk. Bożena Bujnicka\nS. Moniuszko “Straszny dwór”- aria Skołuby – wyk. Janusz Lewandowski\nH. Melcer Parafraza “Dumki” – wyk. Olga Bila , Misza Tsebriy\nS. Moniuszko “Hrabina”- piosenka Broni – wyk. Bożena Bujnicka\nS. Moniuszko “Hrabina”- piosenka Chorążego – wyk. Janusz Lewandowski\nS. Moniuszko Walc – wyk. Olga Bila\nS. Moniuszko “Paria”- aria Neali – wyk. Bożena Bujnicka\nS. Moniuszko “Halka'” – aria Stolnika – wyk. Janusz Lewandowski\nS. Moniuszko – “Prząśniczka” – wyk. Bożena Bujnicka\nS. Moniuszko – Sonet Krymski – wyk. Olga Bila\nS. Moniuszko – “Dziad i baba” duet – wyk. Bożena Bujnicka i Janusz Lewandowski\n*Stowarzyszenie Miłośników Opery i Operetki powstało w 1994 roku z inicjatywy 4 osób: Haliny Drabek, Barbary Zielińskiej-Kwietniowskiej, Ludwika Kwietniowskiego i Romana Kraszewskiego. W spotkaniu założycielskim 23 czerwca 1994 roku uczestniczyli ówcześni dyrektorzy Ryszard Markow i Warcisław Kunc. Spotkanie zaszczycił swoją obecnością również Wiesław Ochman. Głównym celem stowarzyszenia jest propagowanie wśród szczecinian piękna muzyki operowej i operetkowej oraz popularyzowanie dzieł polskiej i światowej twórczości muzycznej. W 2001 roku SMOiO powołało Klub Melomana, który w różnorodnej formie realizuje cele przyjęte przez członków założycieli. W ramach cotygodniowych spotkań klubowych odbywają się projekcje video spektakli operowych, operetkowych i baletowych, udostępniane są filmy biograficzne dotyczące wielkich śpiewaków i twórców operowych, organizowane są pogadanki z zakresu historii muzyki, przedpremierowe spotkania z realizatorami spektakli oraz z solistami i artystami goszczącymi w Szczecinie. W ciągu 25 lat swojej działalności SMOiO prezentowało recitale solistów oraz koncerty uczniów i studentów szkół muzycznych. Zarząd stowarzyszenia organizował także wyjazdy do opery w Poznaniu, w Bydgoszczy czy w Berlinie, dzięki którym melomani mogli podziwiać dzieła operowe wielkich kompozytorów, których opery rzadziej wystawiane były na deskach teatru w Szczecinie. Wyjazdy dawały możliwość usłyszenia tak wybitnych śpiewaków jak Piotr Beczała, Anna Netrebko, Placido Domingo, Jose Cura, Marcello Alvarez czy Rolando Villazon. Od początku swojej działalności SMOiO ściśle współpracuje z Operą na Zamku. Dyrekcja Opery udostępnia stowarzyszeniu pomieszczenie, w którym odbywa ją się spotkania członków Klubu Melomana. W ciągu 25 lat współpracy na szczególną uwagę zasługuje zaangażowanie członków SMOiO w akcję “Zbieramy złotówki na premierę Wdówki”, ufundowanie tablicy poświęconej pamięci dyrektora Tadeusza Bursztynowicza z okazji 40-lecia szczecińskiej sceny muzycznej czy też pomoc w organizacji kolejnych edycji Turnieju Tenorów. Od wielu lat SMOiO jest fundatorem nagrody dla najbardziej utalentowanego śpiewaka Wielkiego Turnieju Tenorów. W czasie 25 lat działalności SMOiO funkcję przewodniczących pełniły Halina Drabek, Jadwiga Misiak i obecnie – Dorota Walkowiak.


Redukcja rozstępów - usuwanie rozstępów po ciąży\nJesteś tutaj: Strona główna / Aktualności / Redukcja rozstępów\nRedukcja rozstępów – skuteczne usuwanie\nRozstępy są nieestetyczną przypadłością kobiet i mężczyzn. Wzrastająca świadomość tego, że nie da się ich usunąć wyłącznie za pomocą kremów sprawia, iż zabiegi z zakresu medycyny estetycznej stają się coraz bardziej popularne. Kliniki urody powinny wyjść więc naprzeciw oczekiwaniom pacjentów.\nZabiegów, dzięki którym redukcja rozstępów jest możliwa, medycyna estetyczna może zaoferować bardzo wiele. Ich dobór powinien być uzależniony od stopnia zaawansowania rozstępów oraz preferencji pacjentów.\nMikrodermabrazja jest bezinwazyjnym zabiegiem, którego istotą jest pobudzenie procesów regeneracyjnych. Poprzez intensywne ścieranie naskórka w sposób całkowicie kontrolowany, dochodzi do wygładzenia powierzchni. Jednocześnie pobudzana jest produkcja kolagenu, co pozwala na zwiększenie wytrzymałości skóry.\nZabieg jest całkowicie bezbolesny i bezinwazyjny. Najczęściej do jego przeprowadzenia wykorzystuje się głowicę diamentową lub kryształki korundu.\nPeeling chemiczny z kwasem TCA\nPeelingi medyczne słyną ze swoich właściwości złuszczających. Najlepsze efekty w tym zakresie daje peeling chemiczny z wykorzystaniem kwasu trójchlorooctowego (TCA). Działa silnie złuszczająco, dzięki czemu możliwa jest redukcja rozstępów nawet tych w fazie bliznowacenia.\nPo nałożeniu kwasu TCA dochodzi do koagulacji białek naskórka, efektem czego jest powierzchowne zbielenie skóry. Następnie pojawia się zaczerwienienie oraz obrzęk. W ciągu 3-5 dni naskórek staje się brązowy i łuszczy się. Po 2 tygodniach proces złuszczania jest zakończony.\nDermabrazja laserowa jest bardziej inwazyjną, ale też bardziej skuteczną odmianą mikrodermabrazji. Istotą zabiegu jest ścierani powierzchni skóry warstwa po warstwie (w sposób całkowicie kontrolowany). Na zakończenie aplikowana jest warstwa substancji antybakteryjnej, aby zapobiec wdaniu się infekcji w odsłonięte tkanki.\nZabieg dermabrazji laserowej jest bolesny i dość inwazyjny, dlatego wykonywany jest w znieczuleniu ogólnym (w niektórych przypadkach dopuszczalne jest znieczulenie miejscowe). Daje jednak świetne efekty – już po pierwszym zabiegu.


Rewelacyjny FLUID MATUJĄCY zwężający pory marki Pharmaceris | SHEMAG Magazyn eksplorujący trendy!\nBy Joanna | cze 18, 2014 0 Comments\nzwężający pory SPF 25 01\n• WYCIĄG Z ŁOPIANU i BIOTYNA – posiadają właściwości przeciwbakteryjne. Łagodzą zaburzenia czynności skóry łojotokowej, normalizują wydzielanie serum i regulują florę bakteryjną\nCzym jest kamuflaż korekcyjny?\nW kosmetologii kamuflaż jest formą makijażu mającą na celu ukrywanie niedoskonałości skóry tak, by uczynić je niezauważalnymi dla otoczenia.\nTechnika makijażu kamuflującego została wprowadzona po raz pierwszy w USA, było to w latach 60. ubiegłego stulecia. Obecnie kamuflaż znajduje zastosowanie jako procedura przejściowa po zabiegach np. dermabrazji oraz stanowi uzupełnienie innych zabiegów w przypadku gdy za ich pomocą nie można uzyskać zadowalających pacjenta efektów. Kamuflaż jest przede wszystkim stosowany w celu poprawy samopoczucia pacjenta. Nieestetyczne zmiany, zwłaszcza w obrębie twarzy mogą prowadzić do depresji, obniżenia poczucia własnej wartości i wzmożonego napięcia emocjonalnego. Makijaż korekcyjny jest czynnikiem poprawiającym jakość życia pacjentów. Jest to ważny, dodatkowy element terapii w czasie długotrwałego leczenia.\nJakie są wskazania do wykonania makijażu kamuflującego oraz jakie preparaty stosować?\nWskazania do wykonania makijażu kamuflującego obejmują trzy grupy zmian:\nA. Zmiany wrodzone, pourazowe, pooperacyjne:\nNaczyniaki, teleangiektazje, podkrążone oczy, zaburzenia pigmentacyjne, tatuaże, blizny pooperacyjne, rozstępy,\nB. Stany dermatologiczne:\nTrądzik różowaty, trądzik pospolity, toczeń, bielactwo, melasma, wyprysk, łuszczyca\nC. Zmiany związane z fazą gojenia po operacjach:\nSiniaki, zaczerwienienia, obrzęki\nPreparaty do kamuflażu najczęściej stosowane są na skórę zmienioną zapalnie lub pozbawioną funkcji ochronnej naskórka, dlatego muszą spełniać następujące cechy:\nMuszą odpowiednio harmonizować ze skórą, nie powinny dawać efektu maski\nMuszą odznaczać się dobrymi właściwościami kryjącymi\nPowinny łatwo nanosić się na skórę\nPowinny przez długi czas zachowywać określone właściwości\nNie mogą wywoływać podrażnień i alergii\nPowinny mieć możliwość stosowania przy różnych rodzajach cery\nRelated Itemsnajlepszy podkład na skóręnajlepszy podkład wizażpodkład na porypolecam podkładRewelacyjny FLUID MATUJĄCY zwężający pory marki Pharmacerissuper podkład\n← Previous Story Magiczne olejki do mycia twarzy\nNext Story → Na Zdrową Skórę i Mocne Stawy – Galareta!


Maluch z bicepsami - Ford FieSTa - motogazeta mojeauto.pl\nmojeauto.pl > motogazeta > Premiery > Maluch z bicepsami - Ford FieSTa\n2013-03-22 źródło: mojeauto.pl Wojciech Traczyk\nWśród dostępnych na rynku hot-hatchy z segmentu B może i nie jest najmocniejszy, jednak gwarantuje taką frajdę z jazdy, jak mało który z rywali. Jeśli więc oczekujesz więcej niż odrobiny szaleństwa za kierownicą, a nie jest Ci potrzebna druga para drzwi, ani pojemny bagażnik, wówczas Ford Fiesta ST powinien znaleźć się na Twojej krótkiej liście potencjalnych nabytków.\nPierwsze spojrzenie na najmocniejszą i najszybszą zarazem odmianę Fiesty w historii nie zapowiada takich emocji, jakie jest w stanie zapewnić ten maluch z błękitnym owalem na masce. Owszem, sporych rozmiarów atrapa chłodnicy przyciąga wzrok, nasuwa się też od razu, i słusznie, podobieństwo do Astonów. Auto wyróżnia się także tylnym spojlerem, podwójną końcówką układu wydechowego, 17-calowymi felgami czy bardziej akresywnie ukształtowanymi zderzakami. Osobiście brakowało mi jednak bardziej ekscytujących detali, które odróżniałyby dodatkowo wariant ST od pozostałych wersji Fiesty. Dlatego nie martw się, jeśli przed oczami przemknie Ci najnowsza Fiesta i nie będziesz miał pewności, czy była to wersja ST. Sprawia to bowiem dynamiczna sylwetka już podstawowych wersji modelu. Stąd o pomyłkę nietrudno.\nDla Europejczyków przewidziany został tylko trzydrzwiowy wariant najmocniejszego Forda z segmentu B. Tym samym dostęp do tylnej kanapy jest dość utrudniony, zresztą dorosłym osobom nie polecamy dłuższych podróży na tych miejscach. Jeśli natomiast interesowałaby Cię odmiana z jedną parą drzwi więcej, wówczas musisz swój wzrok skierować na kontynent amerykański.\nDetali, które wyróżniają Fiestę ST, znajdziemy także kilka we wnętrzu auta, jednak to inny element jest tu najważniejszy. A mianowicie fotele Recaro. Bardzo szczelnie otulają one kierowcę oraz przedniego pasażera, zapewniając bardzo dobre podparcie boczne, a przy tym wcale nie mają ujemnego wpływu na komfort jazdy. Nie utrudniają także wsiadania i wysiadania, choć siedzi się niżej niż w standardowych Fiestach. Poza tym Fiesta ST otrzymała cieńszą kierownicę z oznaczeniem wersji w dolnej jej części, aluminiowe nakładki na pedały oraz inną gałkę dźwigni zmiany biegów.\nZnajdującą się pod przednią maską jednostkę EcoBoost do życia budzimy poprzez naciśnięcie przycisku obok kierownicy. Jest dość spokojnie, o drzemiącym w niej potencjale przekonuje nas dopiero po mocniejszym wciśnięciu pedału gazu. I nie chodzi tu wcale, że zostajemy wciśnięci w oparcie foteli, bądź pierwsza setka na prędkościomierzu pojawia się szybciej niż zdążymy o tym pomyśleć. Inżynierowie Forda tak podrasowali układ wydechowy, iż do naszych uszu dobiegają dźwięki niczym z rasowej wyścigówki.\nPodrasowanych zostało jednak dużo więcej elementów. Układ napędowy, zawieszenie, obniżony o 15 mm środek ciężkości, układ kierowniczy oraz hamulce zapewniają optymalne prowadzenie nawet podczas dynamicznej jazdy, do czego zresztą Ford już zdążył nas przyzwyczaić. Na najwyższe słowa uznania zasługuje przede wszystkim zestrojenie zawieszenia oraz precyzyjnie działający układ kierowniczy. Ten duet sprawia, że nawet na krętej drodze trudno wyprowadzić przednionapędową Fiestę z równowagi, a podsterowność pojawia się rzadko i to z niewielką siłą. Spora w tym zasługa również układu Torque Vectoring Control, który swym działaniem (podczas jazdy w zakrętach przyhamowuje w razie potrzeby przednie koła) przypomina nieco działanie tzw. "szpery".\nZ pomocą w trudnych sytuacjach może przyjść także system ESP, jednak tu inżynierowie Forda pozostawili pewną furtkę. A nawet dwie. Do wyboru są bowiem trzy tryby pracy tego układu. W pełni aktywny, w trybie sportowym, w którym ESP reaguje z dużym opóźnieniem, oraz całkowicie wyłączony, kiedy to kierowca jest zdany wyłącznie na swoje umiejętności.\nFord Fiesta ST Ford Fiesta ST, z silnikiem o pojemności 1,6 litra i mocy 182...\nWspomniane wyżej dość twarde zawieszenie może objawić swoje wady, i to ze zwiększoną siłą, niestety w naszym kraju. Jazda po nierównościach nie będzie należeć do specjalnie przyjemnych, a tego przecież na naszych drogach nie da się całkowicie uniknąć. Nie musimy się za to przesadnie obawiać o przedni zderzak. Odległość od powierzchni ziemi jest na tyle spora, że pokonanie nieco tylko wyższych krawężników bądź progów zwalniających nie musi od rzu skończyć się jego urwaniem.\n182 konie mechaniczne, w jakie uzbrojony został 1,6-litrowy silnik benzynowy z rodziny EcoBoost, stawia Fiestę ST nieco w tyle za konkurentami pokroju Renault Clio RS czy Peugeota 208 GTi. W rzeczywistości przekłada się to na stratę rzędu 0,2 sekundy podczas sprintu do prędkości 100 km/h. Jak widać strata niemal niezauważalna, w codziennej jeździe, prowadząc usportowioną Fiestę, wcale nie musimy zostać w tyle za sąsiadem zasiadającym we francuskim hot-hatchu. Pamiętać tylko należy, że dynamicznej jeździe sprzyjają wyższe partie obrotów silnika i to wówczas motoryzacyjni melomani docenią dźwięki, dobiegające z układu wydechowego.\nŁączny efekt jest więcej niż zadowalający. Wprawdzie Ford Fiesta ST nie jest najmocniejszym ani najszybszym hot-hatchem na rynku, nie oferuje też wyglądu rasowej rajdówki, to jednak zapewnia zabawę na najwyższym poziomie. Nie jest też specjalnie praktyczny (tylko trzydrzwiowe nadwozie), ale z drugiej strony nie ma większych przeszkód, aby służył nam jako auto do codziennej miejskiej jazdy. I ma jeszcze jedną poważną zaletę. Cena zaczyna się od 73.500 zł, czyli wyraźnie mniej niż większość rywali.\nmoc (KM)/ przy obr/min\nmaksymalny moment obrotowy (Nm)/ przy obr/min\nśrednie spalanie (miasto/mieszane/trasa) (l/100 km)\ndo Alojzy jak cię nie stac to nie zabieraj głosu. W tym segmencie auta usportowione kosztuja 70 - 90 tys. tak wiec fiesta jest w tej dolnej granicy. A ty nadal mozesz podziwiać świat zza okien swojej Skody Fabii 1,2 70KM.\n73,5 tys to calkiem przystępna cena jak na sportowe autko, ale jak na segment B to rozbój w biały dzień, czyli raczej w Polsce za dużo Fiest ST nie zobaczym na drogach\nobecnie tylko i wylacznie w gre wchodzi auto ekoenomiczne . Sprzedalem moja nasto letniego forda mondeo i wymienilem na 2 letnie polo. Czesc musialem kredytowac w Getin ale i tak moje obecne auto pali prawie 4,5 litra mniej niz poprzednik


Nowy test określi antybiotykooporność bakterii w pół godziny\nTest opracowany przez naukowców z Uniwersytetu w Uppsali pozwoli dobrać najlepszy antybiotyk dla pacjenta w ciągu pół godziny. Pierwotnie zaprojektowano go do użycia podczas diagnozy infekcji dróg moczowych.\n- Nasza metoda pozwala na określenie antybiotykooporności bakterii znajdujących się w drogach moczowych w ciągu 10-30 minut – wyjaśnia Ozden Baltekin, współtwórca testu. – Dla porównania: obecnie zajmuje to dzień lub dwa. Test oparty jest na niewielkim chipie i metodzie, która pozwala przeanalizować wzrost bakterii na poziomie pojedynczej komórki.\nSzybki test – o nazwie “fASTest” – rozwijany jest obecnie przez spółkę z Uppsali. Przedsiębiorcy chcą dopracować go tak, by był bardziej przyjazny dla klienta. Przewidują, że urządzenie trafi na rynek w ciągu kilku najbliższych lat i że będzie można stosować je w innych zakażeniach bakteryjnych, by dobrać najlepszy antybiotyk.\nSzczegóły badań nad testem zostały opublikowane w czasopiśmie Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).\nCreated by Zaozaa09 - Freepik.com


Microsoft Office 2013. Praktyczne Programowanie Makr I Dodatków Ebook\nISBN 978-83-246-3307-4. Porównywarka cen ebooków, które dostępne są w formatach PDF, MOBI i innych. Na urządzenia Kindle i inne. Tutaj znajdziesz ebook, którego szukasz. Nie wszystkie ebooki w ofercie są darmowe. Wspierajmy autorów i kupujmy ebooki.