Raport - Fibrodysplasia Ossificans Progressiva\nPod koniec września 2001 roku otrzymałem ze Stanów przesyłkę zawierającą m.in obszerny raport zawierający sprawozdanie z III Sympozjum, na które dzięki "współpracy" ambasady amerykańskiej w Warszawie nie poleciałem. Ponieważ cały tekst był po angielsku, więc należało to wszystko przetłumaczyć. Moje dość długie poszukiwania uwieńczone zostały sukcesem - w połowie października zgłosił się do mnie pan Mariusz Górnicz - absolwent Instytutu Lingwistyki Stosowanej w Warszawie - specjalizujący się w tłumaczeniu tekstów medycznych i zgodził się zupełnie za darmo przetłumaczyć mi ten raport. Praca ta zajęła mu ponad półtora miesiąca, ale efekt był wspaniały - nareszcie wszystko mogłem przeczytać i zrozumieć bez trudu. Dziękuję panie Mariuszu za to dzieło...\nOczywiście z uwagi na objętość zamieszczam tylko najważniejsze fragmenty, całość można sobie pobrać z tego pliku - raport.pdf, a oryginalny raport jest tu - fop_report.pdf.\nSprawozdanie z Trzeciego Międzynarodowego Sympozjum o Fibrodysplazji Ossificans Progresiva\nPostępujące kostniejące zapalenie mięśni (FOP) to rzadka dziedziczona autosomalnie choroba tkanki łącznej objawiająca się wrodzonymi wadami paluchów stopy u noworodka a w dalszym życiu postępującym procesem kostnienia tkanek miękkich. Heterotopowe (tzn. występujące poza "właściwym dla nich" układem kostnym) ogniska kostnienia zwykle pojawiają się w pierwszej dekadzie życia i są wynikiem samoistnych lub spowodowanych urazem zaostrzeń choroby. Ogniska takie są często mylnie uznawane za nowotwory. Przybierają postać dużych bolesnych obrzmień w obszarach tkanki łącznej obejmujących ścięgna, więzadła, powięzie i mięśnie szkieletowe. Obrzmienia, które nie uległy jeszcze skostnieniu, zwłaszcza w obrębie tułowia, niekiedy cofają się samoistnie. Jednak najczęściej szlak kostnienia wewnątrzchrzęstnego prowadzi do powstania z nich ognisk dojrzałej heterotopowej tkanki kostnej. Postępujące rzuty kostnienia heterotopowego prowadzą do zesztywnienia wszystkich dużych stawów kośćca osiowego i kośćca kończyn, powodując unieruchomienie chorego. Większość chorych już na początku trzeciej dekady życia może poruszać się jedynie na wózku inwalidzkim i wymaga ciągłej pomocy przy wykonywaniu codziennych czynności. Znaczne ograniczenie ruchomości klatki piersiowej sprawia, że chorzy są w większym stopniu narażeni na choroby serca i płuc. Uraz chirurgiczny związany z usunięciem ognisk kostnienia oraz zastrzyki domięśniowe (szczepienia, zabiegi stomatologiczne) są przyczyną nowych epizodów kostnienia heterotopowego. Upośledzenie słuchu typu przewodzeniowego jest częstym towarzyszącym tej chorobie powikłaniem, którego przyczyny nie są wystarczająco poznane.\nNowe rzuty choroby występują sporadycznie i nie można ich przewidzieć. Choroba postępuje z różną prędkością u różnych chorych oraz o tych samych chorych w różnych okresach. Kilkanaście przeprowadzonych dużych badań na temat przebiegu FOP potwierdziło, że niemożliwe jest przewidzenie momentu wystąpienia, czasu trwania i stopnia nasilenia rzuty choroby, chociaż opisano typowy wzorzec anatomiczny postępowania zmian. Rzadkość schorzenia i jego nieprzewidywalny charakter bardzo utrudniają ocenę metod leczenia, o czym już w 1918 r. pisał Julius Rosenstirn:\n"Chorobę atakowano najróżniejszymi lekami i środkami alternatywnymi mającymi eliminować zaburzenia metaboliczne. Zastosowanie każdego z nich przynosiło większy lub mniejszy skutek, który jednak obserwował jedynie autor nowej metody, lecz wszyscy inni, którzy próbowali je zastosować, uznawali je za kompletnie nieskuteczne. Często objawy choroby cofają się samoistnie, w związku z czym nie można ze stuprocentową pewnością wypowiadać się na temat skuteczności jakiejkolwiek formy leczenia".\nI w 2001 r. te słowa nie straciły na aktualności. Obecnie nie istnieje ani jedna metoda leczenia lub profilaktyki FOP o udowodnionej skuteczności. Dzięki większej wiedzy na temat podłoża patologicznego choroby obecnie powstają nowe strategie leczenia farmakologicznego. Lekarze mają więc do dyspozycji coraz więcej potencjalnie skutecznych form interwencji terapeutycznej. Niestety, doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania tych metod w leczeniu FOP są zwykle anegdotyczne (tzn. dotyczą pojedynczych przypadków).\nZłotym standardem w badaniach skuteczności leków jest tzw. badanie kontrolne z grupą kontrolną otrzymującą placebo wykonane metodą podwójnie ślepej próby. Chociaż niezwykle trudno byłoby przeprowadzić takie badanie wśród chorych na FOP ze względu na to, że jest ich niewiele, choroba cechuje się brakiem określonego rytmu i dużą zmiennością przebiegu u różnych chorych i u tego samego chorego w różnych okresach, ten model badawczy nadal jest najlepszym podejściem pozwalającym na uzyskanie jednoznacznych odpowiedzi na nasz największy dylemat - właściwą ocenę rzeczywistej wartości leczniczej konkretnej metody. Przyszłe badania muszą opierać się na tej metodologii, chociaż, jak każda inna, i ona ma swoje pułapki. Rzadkość występowania FOP, zmienność nasilenia w czasie i zmienność przebiegu klinicznego są przyczyną znacznych niepewności oceny eksperymentalnych metod leczenia.\nKolejnym czynnikiem utrudniającym poszukiwania skutecznej metody leczenia jest brak genetycznego modelu zwierzęcego choroby. Chociaż kostnienie heterotopowe można wywołać u zwierząt przez wstrzyknięcie, wprowadzenie chirurgiczne lub genetyczne uwarunkowane nadmierne wytwarzanie białek morfogenetycznych kości (protoonkogenów), nie istnieją naturalnie występujące modele zwierzęce kostnienia heterotopowego, które dokładnie odzwierciedlają cechy kliniczne FOP. Chociaż nadal poszukujemy takich modeli i pracujemy nad ich sztucznym "wytworzeniem", szlakiem najszybciej prowadzącym do sukcesu na tym trudnym polu może być ustalenie, uszkodzenia których genów leżą u podłoża choroby, a następnie podjęcie prób odtworzenia takich uszkodzeń materiału genetycznego w eksperymentach na zwierzętach.\nCelem pracy jest przegląd najważniejszych klas leków, które stosowano (i obecnie bada się) w leczeniu FOP i opiece nad chorymi oraz przedstawienie poglądów na temat wskazań i przeciwwskazań do stosowania takich leków, do czasu przeprowadzenia, być może już w najbliższej przyszłości, bardziej rygorystycznych pod względem metodologii badań klinicznych.\nW ostatnim okresie uzyskano wiele informacji z dziedziny genetyki molekularnej oraz dotyczących patologii i patofizjologii choroby, dzięki którym określono potencjalne cele postępowania terapeutycznego. Linie limfoblastów uzyskane z organizmów chorych na FOP cechują się nadmierną ekspresją biała morfogenetycznego kości nr 4 (BMP4) oraz obniżoną ekspresją jego silnych antagonistów (np. noginy i gremliny) w odpowiedzi na podanie białka BMP. BMP4 przyciąga komórki jednojądrzaste, pobudza powstawanie naczyń krwionośnych (angiogenezę) i rozrost tkanki łącznej (z hipotetycznych mezenchymalnych komórek macierzystych), apoptozę ("zaprogramowaną śmierć komórki") oraz procesy kościotworzenia szlakiem śródchrzęstnym, prowadzące do powstania poza układem kostnym dojrzałych beleczek kostnych, które zastępują mięśnie szkieletowe i inne rodzaje tkanki łącznej.\nW materiale biopsyjnym pobranym od chorych na FOP przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania choroby wykazano nasilone naciekanie przestrzeni okołonaczyniowych przez limfocyty T i B, które następnie przemieszczają się w głąb zajętych mięśni szkieletowych. W materiałach biopsyjnych uzyskanych we wczesnym okresie choroby można zauważyć masowe obumieranie włókienek mięśni szkieletowych. W stadium pośrednim ogniska choroby są pod mikroskopem niemożliwe do odróżnienia od próbek uzyskanych od chorych na agresywną włókniakowatość młodzieńczą. Zauważa się nasilony rozrost tkanki łącznej z towarzyszącym powstawaniem nowych naczyń. Rozrastające się komórki tkanki łącznej wykazują na powierzchni znaczne ilości BMP4 i białek mięśni gładkich, jednak kwestia pochodzenia tych komórek nie została do końca wyjaśniona. Na każdym etapie rozwoju choroby można spotkać wiele tkankowych komórek tucznych. Komórki te mogą pobudzać procesy komórkowe, w tym rozrost tkanki łącznej, obrzęk i tworzenie naczyń krwionośnych i mogą nasilać obrzęk tkanek miękkich.\nChociaż etapy powstawania tkanki kostnej u chorych na FOP w dużym stopniu przypominają procesy tworzenia się kośćca u zarodka oraz zrostu kości po złamaniu, można zauważyć pewne znaczące różnice. Naciek zapalny we wczesnym okresie FOP składa się głównie z limfocytów, natomiast naciek zapalny przy zrastających się kościach tworzą głównie granulocyty obojętnochłonne i monocyty. Ponadto procesom tworzenia kośćca w okresie zarodkowym nie towarzyszą zmiany zapalne.\nW rozwoju pojedynczego ogniska FOP można wyróżnić typowe cechy nacieku limfocytarnego, obumierania komórek mięśni szkieletowych, rozrostu tkanki włóknistej, powstawania nowych naczyń, tworzenia się tkanki chrzęstnej, a następnie kostnej. Jednak wszystkie te fazy można zaobserwować w ciągu kilku dni od rozpoczęcia rozwoju ogniska choroby, z czego wynika, że różne części ogniska FOP dojrzewają w różnym tempie. Na przykład, wydaje się, że zewnętrzna część ogniska dojrzewa znacznie szybciej niż część wewnętrzna. W rzeczywistości wszystkie fazy rozwojowe ogniska choroby można zaobserwować w bardzo krótkim czasie od powstania zmiany, w związku z czym każda udana próba zahamowania procesu dojrzewania prawdopodobnie doprowadzi do zahamowania wszystkich faz rozwoju. Czyli im wcześniej uda się zahamować rozwój powstałego ogniska, tym większe prawdopodobieństwo, że uda się nie dopuścić do rozwoju heterotopowego tkanki kostnej. Teoretycznie najlepsza metoda leczenia to ta, która uniemożliwi rozpoczęcie procesu kostnienia heterotopowego. June Osborn z Michigan University tak mówiła, choć w innym kontekście, na temat korzyści z profilaktyki:"Jeżeli profilaktyka jest przeprowadzona absolutnie prawidłowo, to nie dzieje się absolutnie nic."\nMETODY LECZENIA UWZGLĘDNIAJĄCE PATOFIZJOLOGIĘ CHOROBY\nOptymalna metoda leczenia FOP będzie prawdopodobnie oparta na zintegrowanej wiedzy na temat mechanizmów komórkowych i molekularnych odgrywających rolę w rozwoju tej choroby.\nFOP to choroba o podłożu genetycznym, w związku z czym leczenie będzie prawdopodobnie polegało na naprawie lub wyłączeniu genu działającego w komórkach i tkankach objętych procesem chorobowym. W naszej układance brakuje przede wszystkim jednego fragmentu - znalezienia genu odpowiedzialnego za FOP. Gdy taki gen zostanie zidentyfikowany, natychmiast uzyskamy wiedzę o najbardziej obiecujących metodach leczenia FOP i przyspieszeniu ulegną prace nad stworzeniem modeli zwierzęcych jak najbardziej zbliżonych do choroby występującej u ludzi, dzięki czemu będzie można jak najszybciej testować proponowane metody leczenia. Większość obecnie prowadzonych badań laboratoryjnych dotyczących leczenia FOP skupia się właśnie na tej tematyce. Szczegółowe relacje z prac i dokonanego postępu można znaleźć w X Rocznym Sprawozdaniu FOP Collaborative Research Project\nPrzeszczep szpiku kostnego (komórek macierzystych)\nZ ostatnich osiągnięć w dziedzinie badań podstawowych i medycznych wypływa wniosek, że u podstaw skutecznej terapii FOP mogą leżeć komórki macierzyste. W materiale biopsyjnym pobranym z ognisk choroby znajdowano komórki krwiotwórcze, a niedawno odkryto, że z komórek macierzystych mogą powstać różne rodzaje tkanek mezenchymalnych, w tym mięśnie i tkanka kostna. Wiedząc o tym, należy zadać pytanie, czy leczenie chorych na FOP powinno polegać na zastąpieniu ich macierzystych komórek krwiotwórczych poprzez przeszczep komórek macierzystych znajdujących się w szpiku kostnego, krwi obwodowej i pępowinowej. Aby odpowiedzieć na to pytanie, należy zastanowić się, w jaki sposób przeszczep komórek macierzystych mógłby przyczynić się do zwalczenia choroby, jakie mogłyby być przyczyny ewentualnego niepowodzenia takiej terapii oraz jakie ryzyko kliniczne - na tle aktualnej wiedzy i dostępnych metod przeszczepu komórek macierzystych- musieliby ponieść pacjenci poddawani tej terapii w zamian za uzyskanie szansy na wyleczenie.\nJak dzięki przeszczepom komórek macierzystych można być może leczyć lub wyleczyć chorych na FOP?\nW świetle danych wskazujących, że linie komórkowe limfoblastów zakażonych wirusem Epsteina-Barra uzyskane od chorych na FOP charakteryzują się nieprawidłowo wysokim poziomem mRNA kodującego białko morfogenetyczne kości 4 oraz samego białka, można wysunąć hipotezę, że u podłoża zmian patofizjologicznych w przebiegu FOP leży nieprawidłowa komórka krwiotwórcza, najprawdopodobniej limfocyt. Chociaż nie ma dowodów na to, że krwinki białe same wydzielają białka substancji międzykomórkowej kości, możliwe jest, że komórki takie jak fibroblasty, mioblasty, pericyty i inne komórki mezenchymalne tworzą kostny egzoszkielet w odpowiedzi na nieprawidłowe sygnały kościotwórcze "nadawane" przez krwinki białe.\nJeżeli istotnie FOP jest wywoływane przez nieprawidłowe białka kościotwórcze wydzielane przez krwinki białe, to całkowita wymiana puli komórek krwiotwórczych na drodze przeszczepu komórek macierzystych oznaczałaby eliminację nieprawidłowych komórek na zawsze. Chociaż nieprawidłowe geny nadal byłyby obecne w komórkach organizmu pacjenta, komórki będące w stanie korzystać z tych genów zostałyby wyeliminowane. Co więcej, nawet jeżeli bezpośrednio po przeszczepie w organizmie znajdowałaby się niewielka liczba nieprawidłowych komórek krwiotwórczych, zostałyby one zniszczone w ciągu kilku miesięcy przez komórki nowego układu odpornościowego rozwijające się z przeszczepionych. Wynika z tego, że przeszczep komórek macierzystych wystarczyłby zasadniczo do wyleczenia chorych na FOP.\nNawet jeżeli to nie nieprawidłowe komórki krwi powodują tworzenie tkanki kostnej u chorych na FOP, przeszczep komórek macierzystych nadal mógłby wyleczyć pacjentów. Obecnie wiemy, że z komórek macierzystych znajdujących się w szpiku kostnym i we krwi mogą powstawać komórki śródbłonka, komórki tkanki okołonaczyniowej, mięśniowej, chrzęstnej, a nawet komórki nerwowe. Ponadto ostatnio odkryto, że przeszczepiane komórki macierzyste ze szpiku kostnego są w stanie pobudzać komórki mięśnia sercowego do naprawy obszarów uszkodzonych w wyniku zawału i częściowo zlikwidować zaburzenia czynności układu nerwowego u pacjentów po udarze mózgu. Dlatego można sobie wyobrazić, że przeszczep komórek macierzystych pozwoliłby na częściowe lub całkowite wyleczenie chorych na FOP nawet wtedy, gdyby nieprawidłowe komórki wywołujące chorobę należały do klasy komórek mięśni, śródbłonka lub innego rodzaju tkanki łącznej. W ciągu kilku miesięcy lub lat, dzięki postępującemu procesowi zastępowania tkanek pacjenta przez nowe komórki pochodzące z przeszczepionych komórek macierzystych, ilość nieprawidłowej tkanki łącznej w organizmie stopniowo zmniejszyłaby się.\nDlaczego przeszczep komórek macierzystych mógłby nie pomóc chorym na FOP?\nObecnie mimo istnienia dowodów na powstawanie różnych linii komórkowych tkanek miękkich z komórek macierzystych wydaje się, że ten proces jest bardzo mało wydajny. W warunkach in vitro mniej niż jedna komórka macierzysta na pięć milionów jest w stanie dać początek komórkom mezenchymalnym (komórkom tkanki łącznej), a liczba komórek, jakie mogą powstać z każdej komórki mezenchymalnej, jest skończona. Przy zastosowaniu obecnych metod przeszczepiania komórek macierzystych jedynie niewielka liczba komórek mezenchymalnych (prawdopodobnie poniżej 0,1% ogółu komórek ze wszystkich linii komórkowych) w organizmie biorcy będzie pochodzić z komórek dawcy, nawet w wiele miesięcy czy lat po przeszczepie. Wynika z tego, że bez nowych osiągnięć w technice przeszczepiania komórek macierzystych sam zabieg prawdopodobnie nie będzie na tyle wydajny, by zastąpić w organizmie biorcy większość z nieprawidłowo reagujących fibroblastów, mioblastów, komórek śródbłonka, pericytów i innych komórek tkanki łącznej. Wynikiem przeszczepu szpiku kostnego od dawcy należącego do tego samego gatunku jest najczęściej wymiana wszystkich komórek krwiotwórczych, co powinno spowodować wyleczenie chorego. Jednak do wymiany nie dochodzi natychmiast. Bezpośrednio po przeszczepie przeprowadzonym tradycyjnymi metodami rozwija się niezwykle silny odczyn zapalny na stosowaną chemio- lub radioterapię, co może spowodować, że pozostałe w organizmie nieprawidłowe komórki krwiotwórcze w odpowiedzi na te bodźce wywołają kostnienie heterotopowe o katastrofalnych skutkach. Nawet w ciągu następnych 6-12 miesięcy po przeszczepie pozostałe w organizmie gospodarza jego własne limfocyty mogą powodować zaostrzenia choroby. Chociaż teoretycznie częstość i nasilenie takich zaostrzeń powinny zmniejszać się z upływem czasu, chory mógłby umrzeć z powodu powikłań, zanim doszłoby do wyleczenia.\nBez względu na to, jakie mechanizmy genetyczne odgrywają rolę w rozwoju FOP, wyleczenie poprzez przeszczep komórek macierzystych jest możliwe tylko wtedy, jeżeli chory przeżyje sam niezwykle niebezpieczny zabieg transplantacji. Przeszczep od obcego dawcy łączy się z długotrwałym upośledzeniem układu odpornościowego, co oznacza, że chorzy są wtedy bardziej narażeni na zakażenia wirusowe, bakteryjne lub grzybicze. Chorzy na FOP cierpią na poważne ograniczenie ruchomości ściany klatki piersiowej, co znacznie zwiększa ryzyko upośledzenia czynności płuc i rozwoju zapalenia płuc, nawet w dzieciństwie. Ponadto komórki przeszczepionego układu odpornościowego dawcy często rozpoznają tkanki chorego jako obce i próbują z nimi walczyć (jest to tzw. choroba "przeszczep przeciwko gospodarzowi"). Wskaźnik umieralności pacjentów poddawanych zabiegowi przeszczepu szpiku kostnego przeprowadzanego zgodnie z obecnie przyjętymi zasadami wynosi zawsze ponad 10-15%, a w niektórych sytuacjach może wzrosnąć do 50% lub więcej. Bez poznania dokładnej przyczyny FOP na poziomie molekularnym i genetycznym być może nie dowiemy się, co powinno być głównym celem interwencji terapeutycznej. Oznacza to, że udany przeszczep komórek macierzystych może nie wyleczyć chorego. Stoimy przed poważnym dylematem.\nPrzeszczep komórek macierzystych to teoretycznie atrakcyjna metoda leczenia FOP, lecz dopóki nie uzyskamy gwarancji, że zabieg ten spowoduje wyleczenie lub choćby poprawę stanu pacjenta, nie jest to bezpieczna metoda. Ponadto, w sytuacji, gdy po przeszczepie pacjent nie zostaje wyleczony, a może nawet umiera, moglibyśmy nigdy się nie dowiedzieć, dlaczego próba leczenia nie zakończyła się powodzeniem. Podejmując się przeszczepu bez wiedzy, jaki gen lub komórkę należy zwalczyć, lekarz i pacjent decydowaliby się na karkołomne przedsięwzięcie, jak sterowanie samolotem z zasłoniętymi oczyma i bez sprzętu do nawigacji. Biorąc pod uwagę, że większość chorych na FOP nie znajduje się w stanie bezpośredniego zagrożenia życia oraz że najbardziej cierpiący pacjenci byliby również najbardziej zagrożeni powikłaniami oraz zgonem w wyniku przeszczepu, przeszczep komórek macierzystych w obecnej sytuacji niósłby ze sobą bardzo duże ryzyko.\nCo należy zrobić, by przeszczepianie komórek macierzystych mogło stać się bardziej skuteczną metodą leczenia FOP?\nZasadniczym warunkiem poprawy wyników jest zmniejszenie ryzyka towarzyszącego zabiegom przeszczepiania szpiku kostnego i/lub zwiększanie prawdopodobieństwa powodzenia terapii. Oto niektóre z potencjalnych sposobów na zmniejszenie ryzyka zabiegów:\n- przeszczep komórek macierzystych bez uprzedniego zniszczenia szpiku kostnego biorcy (mieloablacji), co może ograniczyć powikłania związane z zabiegiem dzięki ograniczeniu reakcji zapalnej i sprzyjaniu stopniowemu i postępującemu mieszaniu się elementów przeszczepionych i własnych (chimeryzm)\n- stosowanie sztucznych odpowiedników grasicy, które mogłyby zapobiegać obniżeniu odporności organizmu biorcy po zabiegu i chorobie "przeszczep przeciwko gospodarzowi (PPG)"\n- stosowanie nowych leków zapobiegających rozwojowi choroby "PPG", np. odczynniki anti-granzym i anti-Fas oraz przeciwciała przeciwko komórkom dendrytycznym.\nWarunkiem zwiększenia skuteczności interwencji terapeutycznej jest z kolei ustalenie, jakie mechanizmy na poziomie komórkowym wywołują FOP oraz, oczywiście, jaki defekt genetyczny jest przyczyną choroby. To dopiero umożliwi przeprowadzenie badań przedklinicznych, być może z wykorzystaniem modelu transplantacji komórek krwi obwodowej wzbogaconych komórkami macierzystymi pobranych od chorych na FOP i przeszczepianych myszom z linii cierpiącej na ciężki złożony niedobór odporności i cukrzycę bez towarzyszącej otyłości. W ten sposób będzie można modelować leczenie choroby przed przeprowadzeniem pierwszego klinicznego przeszczepu u człowieka. Jak widać, zanim będzie możliwe wprowadzenie przeszczepu komórek macierzystych jako metody leczenia FOP, trzeba jeszcze przeprowadzić wiele badań.\nZapobieganie urazom tkanek miękkich i uszkodzeniom mięśni oraz niedopuszczanie do upadków nadal są podstawą postępowania klinicznego w FOP. Należy unikać stosowania iniekcji domięśniowych. Wyjątkowo, starszych pacjentów, u których doszło już do zesztywnienia stawów, można zaszczepić przeciwko grypie ze względu na znaczne ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-płucnych w wyniku grypy. Rutynowo wykonywane w dzieciństwie szczepienia przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi niosą znaczne ryzyko wywołania trwałych zmian kostniejących wokół miejsca wstrzyknięcia, natomiast szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce podawana podskórnie, a także rutynowe nakłuwanie żył nie są związane z takim zagrożeniem.\nNieznaczne uszkodzenie tkanek miękkich podczas rutynowego zabiegu stomatologicznego może być przyczyną trwałego unieruchomienia szczęki. Opieka stomatologiczna nad chorym z FOP wymaga zastosowania szczególnych środków ostrożności. Należy unikać nadmiernej manipulacji szczęką i domięśniowych wstrzyknięć miejscowo działających środków znieczulających. Blok żuchwy prowadzi do urazów mięśni, a środki znieczulające są niezwykle toksyczne dla mięśni szkieletowych.\nUpadek może u chorego na FOP stać się przyczyną poważnych urazów i nowych rzutów choroby. Można mówić o błędnym kole upadków w przypadku takich chorych. Niewielkie uszkodzenie tkanek miękkich często zapoczątkowuje ciężkie zaostrzenia choroby, wywołujące rzuty kostnienia heterotopowego i zesztywnienie stawów. Następujące ograniczenie ruchów w znacznym stopniu upośledza mechanizmy równowagi, czego wynikiem są kolejne upadki.\nUpadki mogą być przyczyną poważnych urazów głowy, utraty przytomności, wstrząśnienia mózgu oraz urazów karku i pleców, gdyż w odróżnieniu od innych osób chorzy na FOP nie mogą liczyć, że ich ręce zamortyzują upadek. Chorzy na FOP znacznie częściej trafiają po upadku do szpitala i częściej doznają trwałych uszkodzeń czynnościowych. W badanej grupie 135 chorych na FOP 67% upadków było początkiem zaostrzenia choroby. Częstość poważnych urazów głowy u młodych chorych można ograniczyć każąc im nosić hełmy.\nZapobieganie upadkom powinno opierać się na modyfikacji aktywności chorego, poprawie warunków bezpieczeństwa w domu, wspomaganiu chodzenia np. przy użyciu laski i ochronie głowy np. przy użyciu hełmu. Pożyteczna może się również okazać zmiana charakteru aktywności na wymagający mniejszej aktywności fizycznej. Całkowite wyeliminowanie sytuacji "wysokiego ryzyka" może zmniejszyć częstość upadków, lecz także może źle wpłynąć na ogólne funkcjonowanie i samodzielność chorego, z czym zapewne niewielu chorych jest w stanie się pogodzić. Możliwe zmiany w otoczeniu chorego służące ograniczeniu zagrożenia upadkami to np. poręcze na schodach, zabezpieczanie odstających brzegów dywanów, usuwanie przeszkód i wyrównywanie poziomu podłogi, w tym usuwanie progów w drzwiach.\nPierwszym krokiem w profilaktyce upadków związanych z upośledzonym mechanizmem równowagi jest stabilizacja chodu. Wielu pacjentom pomaga chodzenie o lasce lub z urządzeniem stabilizującym. Chorzy dużo chodzący mogą korzystać z laski na kółkach lub chodzika. Bardziej intensywna opieka nad pacjentem pozwoli także zmniejszyć rozległość urazów po ewentualnym upadku.\nPo upadku należy szybko oddać chorego pod opiekę lekarza, zwłaszcza jeżeli istnieje podejrzenie urazu czaszki. Każdy możliwy uraz głowy należy traktować jako poważny, chyba że ostateczne rozpoznanie tego nie potwierdzi. Typowe objawy towarzyszące ciężkim urazom głowy to narastające bóle głowy, zawroty głowy, senność, przytępienie, osłabienie, splątanie lub utrata przytomności. Nierzadko takie objawy pojawiają się dopiero po kilku godzinach od urazu. Jeżeli podejrzewa się uraz głowy, pacjent powinien zostać dokładnie zbadany przez lekarza.\nZasada stosowania kortykosteroidów we wczesnym okresie zaostrzenia FOP opiera się głównie na silnym działaniu hamującym tych leków na limfocyty, które można znaleźć w najwcześniejszych ogniskach choroby. Według anegdotycznych doniesień, dobrze znanych w środowisku chorych na FOP, krótki 4-dniowy kurs leczenia wysokim dawkami kortykosteroidów rozpoczęty w pierwszej dobie po wystąpieniu zaostrzenia choroby może ograniczyć nasilony naciek limfocytowy i obrzęk tkanek obserwowane we wczesnym okresie choroby. Stosowanie kortykosteroidów u chorych z FOP należy ograniczyć do inicjowanego bardzo wcześnie leczenia objawowego zaostrzenia choroby obejmującego jeden z ważnych stawów. Nie należy stosować leków z tej klasy w objawowym leczeniu zaostrzeń obejmujących kark lub plecy, ponieważ rzuty choroby o takim umiejscowieniu trwają długo i mają tendencję do nawracania, a ponadto trudno rozpoznać początek takiego zaostrzenia. Wydaje się, że kortykosteroidy są najbardziej skuteczne, jeżeli zostaną zastosowane w pierwszej dobie po ujawnieniu się nowego rzutu choroby wpływającego na ruchomość w jednym z ważnych stawów. Dawka leku zależy od masy ciała. Typowa dawka prednizonu to 2 mg/kg/dobę raz dziennie przez 4 dni. Po odstawieniu prednizonu należy stosować niesteroidowy lek przeciwzapalny lub inhibitor enzymu cox-2 w połączeniu z inhibitorem leukotrienu jako leczenie objawowe aż do ustąpienia rzutu choroby. Nie należy stosować kortykosteroidów w przewlekłej farmakoterapii FOP ze względu na ryzyko pojawienia się przewlekłego uzależnienia i innych objawów ubocznych. Wstępne dane z badań laboratoryjnych wskazują także, że długotrwałe stosowanie kortykosteroidów może wzmagać ekspresję BMP4 przez limfocyty.\nKortykosteroidy odkrywają ważną rolę w postępowaniu w przypadku rzutu FOP w okolicy podżuchwowej. Obrzmienie tej okolicy u chorych na FOP może przebiegać jako stan naglący, wymagający zastosowania intensywnych środków ostrożności w celu uniknięcia katastrofalnego pogorszenia stanu klinicznego, jak: odpowiednio wczesne rozpoznanie rzutu FOP w okolicy podżuchwowej, unikanie dotykania obrzmienia, monitorowanie stanu dróg oddechowych, zapobieganie zachłyśnięciu, pomoc w odżywianiu (utrudnione połykanie) i stosowanie kortykosteroidów. Ze względu na potencjalne niebezpieczeństwo związane ze zmianami w okolicy podżuchwowej kortykosteroidy należy niekiedy stosować nieco dłużej, zmniejszając odpowiednio dawkę, do momentu ustąpienia zaostrzenia lub ustąpienia ostrego obrzęku.\nInhibitory komórek tucznych\nJedną z najbardziej zagadkowych cech obrazu klinicznego FOP jest nasilony obrzęk mięśni, rozrost tkanki łącznej i powstawanie nowych naczyń krwionośnych we wczesnym okresie rozwoju nowego ogniska choroby (przed fazą kostnienia) z szybkim szerzeniem się zmian na otaczające tkanki. Większość pacjentów i ich rodzin wie aż nadto dobrze, że kolejne ognisko choroby może powstać dosłownie w ciągu kilku godzin, osiągając następnego dnia niepokojąco duże rozmiary. Nagłe pojawienie się nowych ognisk choroby i ich szybki rozrost wskazuje na to, że w ich powstawaniu odgrywa rolę wiele tzw. mediatorów reakcji zapalnej oraz nieprawidłowa reakcja na uszkodzenie tkanki łącznej, co z kolei sugeruje, że w rozwoju procesu chorobowego mogą odgrywać rolę komórki tuczne zapalenia.\nKomórki tuczne (mastocyty), wywodzące się ze szpiku kostnego, występują u zdrowych ludzi w tkance łącznej. Są obecne w krwioobiegu jako komórki o określonych funkcjach choć w postaci niezróżnicowanej i migrują do wielu tkanek, w tym mięśni szkieletowych, gdzie dojrzewają i przebywają jako nieszkodliwi towarzysze aż do wystąpienia urazu lub zapalenia, które są dla nich bodźcem do działania. Komórki tuczne spotyka się w pobliżu naczyń krwionośnych i włókien nerwowych. W zdrowej tkance mięśniowej komórki tuczne występują w niewielkiej liczbie w tkance łącznej pomiędzy wiązkami włókien mięśniowych.\nKomórki tuczne zawierają ziarnistości wypełnione silnie działającymi związkami chemicznymi wywołującymi obrzęk, rozrost tkanki łącznej i powstawanie nowych naczyń krwionośnych, gdy zawartość ziarnistości zostaje uwolniona do otaczających tkanek. Przez wiele lat nie wiedziano, jaką rolę w organizmie odgrywają te komórki, lecz obecnie wydaje się, że są one ważnym uczestnikiem procesów naprawy tkanek i leczenia ran.\nGdy proces pobudzania komórek tucznych przebiega nieprawidłowo, może wywiązać się nasilona reakcja zapalna. Od dawna znane jest podobne zjawisko zachodzące w skórze i płucach - komórki tuczne są sprawcami wielu objawów pokrzywki i astmy. Jednak niewiele wiadomo na temat zachowania się komórek tucznych w głębiej położonych tkankach, np. mięśniach szkieletowych. Bez zastosowania specjalnych barwników komórki tuczne są słabo widoczne pod mikroskopem. Komórki te są pobudzane przez wiele różnych bodźców wewnętrznych i zewnętrznych, w tym reakcje układu odpornościowego i zewnętrzne uszkodzenie tkanek.\nSubstancje uwalniane z ziaren komórek tucznych obejmują histaminę, heparynę, białka angiogenne (wspomagające tworzenie nowych naczyń krwionośnych) i enzymy rozkładające substancję międzykomórkową, które umożliwiają naprawę uszkodzonych tkanek. Silne białka angiogenne uwalniane przez komórki tuczne to m.in. podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów, czynnik wzrostu śródbłonka naczyń i transformujący czynnik wzrostu beta.\nKomórki tuczne uwalniają także wiele związków wywołujących zapalenie, w tym czynnik martwicy nowotworów alfa, prostaglandyny i leukotrieny. Po uwolnieniu substancje te wpływają na wiele procesów biologicznych, w tym procesy zapalne, odpornościowe, powstawanie naczyń krwionośnych, tkanki łącznej, przebudowę tkanki pozakomórkowej i procesy naprawy tkanek. Komórki tuczne są również porywane przez rozrastające się nowotwory - gromadzą się przy brzegu guza i biorą udział w procesach tworzenia naczyń krwionośnych i miejscowego rozrostu, lecz nie występują w centrum guza. Nasilony zapalny obrzęk mięśni, rozrost tkanki łącznej i powstawanie nowych naczyń krwionośnych charakterystyczne dla wczesnego okresu rozwoju ogniska FOP (przed fazą kostnienia) i szybkie szerzenie się takich zmian na otaczające je tkanki wzdłuż powierzchni mięśni wskazują na możliwość udziału w tym procesie komórek tucznych. Ponieważ niewiele wiadomo na temat komórek tucznych rezydujących w tkance mięśniowej, przeprowadzono kompleksowe badania rozmieszczenia tych komórek w zdrowych mięśniach szkieletowych, w niezajętych mięśniach u chorych na FOP, komórek w ogniskach choroby, komórek tucznych u chorych na choroby zapalne lub genetyczne mięśni oraz w eksperymentalnych modelach zwierzęcych kostnienia heterotopowego.\nWyniki badania były przerażające i niespodziewane. Stwierdzono, że aktywacja komórek tucznych zapalenia towarzyszy wszystkim fazom rozwoju ognisk FOP. Na tej podstawie ustalono, że komórki tuczne odgrywają ważną rolę w patologii FOP.\nNa podstawie obserwacji i danych z badań wysunięto następującą hipotezę: w organizmie chorego na FOP uszkodzenie tkanek powoduje migrację limfocytów do pozornie zdrowych mięśni szkieletowych. Niektóre z tych limfocytów wytwarzają zbyt duże ilości BMP4 i, jak się zdaje, pobudzają komórki tuczne - ten wniosek znajduje silne potwierdzenie w objawach FOP i eksperymentalnych modelach kostnienia heterotopowego wykorzystujących rekombinowane BMP. Mediatory uwalniane przez komórki tuczne dają początek cyklowi obejmującemu obrzęk zapalny, zwłóknienie i tworzenie naczyń krwionośnych, które zachodzi szczególnie intensywnie przy brzegach rozrastającego się ogniska FOP. Odpowiadające na stymulację fibroblasty w tkance mięśniowej wytwarzają białka wywołujące dalszy wzrost liczby komórek tucznych i samonapędzający się mechanizm objawiający się jako zaostrzenie choroby. W końcu przekształcający czynnik wzrostu beta, wydzielany przez komórki tuczne i inne obecne w okolicy ogniska choroby, ogranicza aktywację i migrację limfocytów, a co za tym idzie, rozmiary i rozległość rozrastającego się ogniska, a wewnętrznie sterowana zwiększona ekspresja BMP4 w rdzeniu rozrastającego się ogniska tkanki łącznej kieruje ognisko na szlak chrzęstny kostnienia.\nObserwacja aktywacji komórek tucznych w ogniskach FOP stwarza nową i wcześniej nie uświadamianą możliwość oceny skuteczności metod leczenia skierowanych przeciwko komórkom tucznym pod względem ich zdolności do ograniczania rozwoju ognisk FOP. Dane z wyjątkowego eksperymentu polegającego na wprowadzeniu BMP do organizmu zwierzęcia z genetycznym niedoborem komórek tucznych wskazują, że całkowite zablokowanie komórek tucznych nie jest obecnie możliwe. Jednak ograniczenie aktywności tych komórek może mieć znaczenie dla zmniejszenia reakcji zapalnej będącej częścią procesu rozwoju choroby, a co za tym idzie, zasięgu obrzmienia.\nDziałanie komórek tucznych, limfocytów i zależnych od nich mediatorów reakcji zapalnej można także ograniczyć stosując stabilizatory komórek tucznych, długo działające preparaty antyhistaminowe pozbawione działania uspokajającego, inhibitory leukotrienu, niesteroidowe leki przeciwzapalne i nowe inhibitory cox-2. Stabilizatory błony komórkowej komórek tucznych mogą spowodować ograniczenie uwalniania czynników angiogennych i chemotaktycznych (przyciągających inne komórki), natomiast preparaty antyhistaminowe i inhibitory leukotrienu mogą zmniejszać skutki działania uwolnionych mediatorów. Sposób optymalnego wykorzystania tych leków i ich potencjalna skuteczność w leczeniu FOP są na razie nieznane.\nW ciągu ostatniego roku pojawiła się nowa ważna klasa leków, które, dzięki swoim właściwościom, mają wcześniej nieprzewidywane i ważne znaczenie dla leczenia FOP. Chodzi o inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), których celem w organizmie są prostaglandyny - substancje przyczyniające się do reakcji zapalnej. W organizmie powstają dwa podstawowe typy prostaglandyn: "fizjologiczne" i "zapalne". Fizjologiczne prostaglandyny są wytwarzane w wielu tkankach i ich zadaniem jest ochrona różnych narządów, np. żołądka, przed uszkodzeniem metabolicznym. Prostaglandyny zapalenia są wytwarzane w odpowiedzi na uraz i odgrywają ważną rolę w reakcji zapalnej. Tradycyjne niesteroidowe leki przeciwzapalne, jak aspiryna, ibuprofen i indometacyna hamują powstawanie obu typów prostaglandyn. Inhibitory cyklooksygenazy-2 (cox-2) hamują przede wszystkim prostaglandyny zapalne, w dużym stopniu oszczędzając fizjologiczne. Prostaglandyny zapalne to cząsteczki intensywnie wspomagające BMP w procesach powstawania heterotopowych ognisk kostnienia. Wcześniejsze badania wykazały, że obniżenie poziomu prostaglandyn u zwierząt eksperymentalnych znacznie podnosi próg wystąpienia kostnienia heterotopowego, tzn. utrudnia powstawanie tkanki kostnej. U zwierząt, którym wcześniej podano inhibitory prostaglandyn, nie obserwowano powstawania ognisk kostnienia heterotopowego po domięśniowym wstrzyknięciu substancji międzykomórkowej kości pozbawionej składników mineralnych lecz zawierającej BMP. Natomiast u zwierząt, którym podano inhibitory prostaglandyn jednocześnie z wstrzyknięciem powyższej substancji lub po później, dochodziło do kostnienia heterotopowego. Z danych tych wynika, że inhibitory prostaglandyny mogą skutecznie hamować kostnienie heterotopowe, jeżeli znajdują się w ustroju (tzn. krążą we krwi w stężeniu terapeutycznym), zanim zadziała odpowiedni bodziec. Niedawno nieoczekiwanie okazało się, że oprócz silnego działania przeciwzapalnego nowe inhibitory cox-2 również silnie przeciwdziałają tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych, co czyni je jeszcze bardziej interesującymi z punktu widzenia leczenia FOP.\nW moczu chorych na FOP stwierdza się znaczne zwiększenie stężenia prostaglandyn zapalnych, zwłaszcza w okresach zaostrzeń. Prostaglandyny zapalne bezpośrednio stymulują powstawanie angiogennych peptydów, które również przyczyniają się do rozwoju ognisk kostnienia. Z tych obserwacji wynika następująca hipoteza: obniżenie podstawowego stężenia prostaglandyn u chorych na FOP może zmniejszyć podatność na kostnienie nawet w obecności dużych ilości endogennego (wytwarzanego przez organizm) BMP4. Tę hipotezę można zweryfikować w badaniach klinicznych i będzie ona tematem badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność inhibitorów cox-2 w zapobieganiu zaostrzeniom FOP. Chociaż korzyści ze stosowania nowych inhibitorów cox-2 jako środków zapobiegających kostnieniu heterotopowemu są potencjalnie nie większe niż korzyści ze stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w ogóle, nowe leki mogą zmniejszać częstość występowania objawów ubocznych ze strony układu pokarmowego. Ponadto niektóre leki z tej klasy mają okres półtrwania w organizmie wystarczający, by można je było stosować raz dziennie, co wpływa pozytywnie na regularne branie leków przez pacjenta.\nChociaż nowe inhibitory cox-2 są ogólnie bezpieczne, ich działanie należy starannie monitorować, zwłaszcza u osób, które stosują je długo, ze względu na możliwość wystąpienia rzadkich lecz niebezpiecznych objawów ubocznych i uszkodzenia nerek. Tak jak w przypadku innych chorób, potencjalne ryzyko i korzyści związane z terapią należy oceniać w odniesieniu do zagrożeń związanych z chorobą, która ma być leczona.\nInhibitory cox-2 są dostępne na receptę (w USA!!!). Obecnie trwają badania nad ich zastosowaniem w leczeniu dzieci chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. od czasu do czasu sięgają po nie lekarze pediatrzy w leczeniu ciężkich stanów zapalnych, gdy możliwości wyboru leku są ograniczone. W przyszłym roku przeprowadzimy badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania tych leków w celu zapobieżenia zaostrzeniom FOP. To najlepszy sposób na przekonanie się, czy ta nowa klasa leków może być naprawdę skuteczna w zapobieganiu zaostrzeniom tej choroby.\nW pracach nad inhibitorami cox-2 wykorzystuje się ważne wnioski z badań laboratoryjnych dotyczących wytwarzania prostaglandyn, aktywacji komórek tucznych i uwalniania czynników angiogennych i dane dotyczące nasilonych zmian zapalnych w ogniskach FOP przed fazą kostnienia.\n"Teraz gdy znane jest tak wiele faktów dotyczących mechanizmu działania BMP, istnieje możliwość opracowania leków zdolnych zahamować cykl przemian zależnych od BMP4 na jednym z etapów i tym samym zatrzymać postęp tej strasznej choroby"\nTerapia wykorzystująca gen NOGGIN nadal pozostaje najbardziej obiecującą metodą długotrwałego leczenia FOP zgodnie z naszą obecną wiedzą na temat tej choroby. Znaczenie nogginy dla FOP stało się ważne po odkryciu zjawiska nadmiernej ekspresji BMP4 u chorych. Noggina stała się wtedy bardzo ważna dla badań nad opracowaniem terapii. Noggina wpływa na ilość tkanki kostnej powstającej w wyniku zmian stężenia BMP4 w tkankach organizmu i z tego względu może teoretycznie być użyta do opanowania procesów kostnienia w przebiegu FOP.\nBMP4 jest wytwarzane przez mięśnie szkieletowe. Ekspresja tego białka może zostać zwiększona w obszarze uszkodzenia tkanek miękkich. U ludzi zdrowej BMP4 powoduje znaczny wzrost ekspresji antagonistów BMP, takich jak noggina i gremlina, rozprzestrzeniających się znacznie szybciej niż substancje z klasy transformujących czynników wzrostu. W komórkach FOP reakcja na pobudzanie BMP4 jest znacznie stłumiona. Ograniczona ekspresja antagonistów BMP po urazie tkanek miękkich w takiej sytuacji prawdopodobnie toruje drogę szybkiemu rozprzestrzenianiu się sygnału wysyłanego przez BMP4, sprzyjającego inicjowaniu procesów kostnienia. Rozwój bogato unaczynionej tkanki łącznej jeszcze nie skostniałej obserwowany miejscowo jako reakcja na nadmierną ekspresję BMP byłby zatem bardziej intensywny w warunkach niedostatecznego wytwarzania antagonistów BMP, co mogłoby wyjaśnić "eksplozję" kostnienia w zaostrzeniach choroby. Te dane pokazują, jak ważne dla procesów ektopowego tworzenia tkanki jest zachowanie równowagi między bodźcem pobudzającym, takim jak BMP4, oraz wydzielaniem jego antagonistów. Wynika z nich możliwość opracowania strategii terapeutycznych opartych na antagonistach BMP.\nChociaż nic nie wskazuje, by u chorych na FOP były uszkodzone geny kodujące nogginę i BMP, wyniki badań przedklinicznych dowodzą przekonująco, że noggina może skutecznie hamować kostnienie heterotopowe wywołane przez BMP.\nOstatnio ogłoszono, że udało się stworzyć nośniki genu nogginy, które będzie można wykorzystać w badaniach na zwierzętach. Zanim terapia genowa z wykorzystaniem nogginy stanie się kliniczną rzeczywistością, należy opracować metody bezpiecznej regulacji ekspresji genu nogginy w organizmie. Dotychczasowe prace skupiają się na stworzeniu układu umożliwiającego wprowadzanie genu nogginy do organizmu. Dane uzyskane w ciągu ostatnich 12 miesięcy pochodzące z trwających obecnie eksperymentów na zwierzętach są obiecujące. Stworzono nośniki inicjujące ekspresję nogginy ze stale obecnych oraz powstających w odpowiedzi na sygnał promotorów. Jeżeli dane z badań przedklinicznych na zwierzętach odnoszące się do skuteczności i bezpieczeństwa ich stosowania (w modelu kościotworzenia pobudzanego przez BMP4) będą zadowalające, będziemy kontynuować pracę nad tą terapią, przeprowadzając badania kliniczne z udziałem ludzi.\nOpracowanie skutecznej terapii genowej BMP, tak jak w przypadku każdej choroby genetycznej, będzie zależeć od skoordynowanej współpracy genetyków, wirusologów, immunologów, biologów komórki i lekarzy. Zadaniem genetyków będzie określenie znaczenia czynników genetycznych dla rozwoju choroby. Wirusolodzy stworzą bezpieczne i skuteczne nośniki wirusowe służące wprowadzeniu potrzebnych dodatkowych kopii genu nogginy do organizmu człowieka. Biolodzy molekularni pomogą stworzyć nośniki wywołujące ekspresję genu nogginy, przeniesionego przez inne nośniki, w określonych komórkach i tkankach. Immunologowie opracują sposoby zapobiegania niepożądanym skutkom wprowadzenia do organizmu "ciężarówek" wirusowych z ich genowym ładunkiem. Specjaliści w dziedzinie biologii komórki zajmą się sposobami przenoszenia genu do różnych tkanek i poprowadzą prace nad wybraniem komórek mięśni lub komórek macierzystych krwiotwórczych, przez które można wprowadzić nośnik. Lekarze przeprowadzą próby kliniczne z udziałem chorych na FOP wykorzystując najlepsze nośniki dostarczone przez naukowców. Opracowanie skutecznej terapii genowej będzie zależeć od współpracy specjalistów reprezentujących niemal wszystkie dziedziny biologii.\nSubstancje powstrzymujące rozrost naczyń krwionośnych (antyangiogenne)\nRozwój i wzrost ludzkiego zarodka, a także rozwój i cofanie się guzów nowotworowych są zależne od regulacji procesów powstawania nowych naczyń krwionośnych (angiogenezy). Angiogeneza jest również niezbędna dla tworzenia się i rozwoju kośćca, zrastania się złamań oraz powstawania heterotopowej tkanki kostnej. Wczesne etapy powstawania kośćca w okresie zarodkowym odpowiadają u chorych na FOP fazie rozwoju bogato unaczynionych ognisk rozrostu tkanki łącznej poprzedzającej fazę kostnienia. Z tego powodu angiogeneza, jedna z cech charakterystycznych ognisk FOP przed fazą kostnienia, staje się potencjalnym celem leczenia.\nPodstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF), należący do klasy wiążących heparynę czynników wzrostu komórek śródbłonka, silnie stymuluje procesy angiogenezy in vivo. Podejrzewa się, że bFGF odgrywa rolę w procesach wzrostu guzów litych. U chorych na FOP przeprowadzono badania aktywności bFGF, służące ustaleniu, czy ma to znaczenie dla rozwoju ognisk choroby w fazie poprzedzającej kostnienie. Stwierdzono, że u chorych na FOP stężenie bFGF w moczu jest znacznie podwyższone, zwłaszcza w okresie zaostrzeń, natomiast w czasie, gdy choroba "przycicha" stężenie tej substancji w moczu nie odbiegało od normy. Wynika z tego, że stężenie bFGF w moczu można traktować jako biochemiczny wskaźnik zaostrzenia choroby oraz że terapia antyangiogenna we wczesnej fazie choroby może okazać się pożyteczna.\nCelem terapii antyangiogennej u chorych na FOP jest zahamowanie rozwoju nowych naczyń krwionośnych, co ma spowolnić lub całkowicie uniemożliwić następny etap - powstawanie nowej tkanki kostnej. Teoretycznie natężenie procesów angiogenezy można zmniejszyć stosując leki, takie jak talidomid, skwalamina, inhibitory cyklooksygenazy-2 (cox-2) i substancje wiążące czynnik wzrostu naczyń. W chwili obecnej kilka z wymienionych leków jest poddawanych badaniom przedklinicznym lub wczesnym badaniom klinicznym I fazy. Skwalamina, nowy lek antyangiogenny, który mógłby potencjalnie znaleźć zastosowanie w leczeniu FOP, została odkryta w 1992 r. przed dr Michaela Zasloffa. Odkrywca wyizolował skwalaminę z tkanek pewnego gatunku rekina i przypadkowo odkrył jej właściwości antyangiogenne. Skwalamina to związek o budowie zbliżonej do cholesterolu występujący w organizmach żywych, który hamuje rozrost komórek śródbłonka (komórek naczyń krwionośnych) i wykazuje silne właściwości antyangiogenne w badaniach na zwierzętach oraz u ludzi. W ciągu ostatniego roku wyjaśniono mechanizm działania skwalaminy na poziomie komórkowym: związek ten zmienia sposób reakcji komórek śródbłonka na działanie białek, które organizują ich kształt i strukturę.\nObecnie skwalaminę wytwarza się w jałowych warunkach laboratoryjnych - rekiny nie są już potrzebne. Badania przedkliniczne wykazały, że skwalamina hamuje procesy angiogenezy i będący jej wynikiem rozwój guzów litych. Jako lek bezpośrednio hamujący procesy tworzenia nowych naczyń krwionośnych skwalamina może być potencjalnie zastosowania w celu hamowania rozwoju ognisk FOP w tkance mięśniowej.\nPlanowane badanie kliniczne I fazy dotyczące stosowania skwalaminy u chorych na FOP obejmie niewielką grupę dorosłych chorych, u których występują ciężkie zaostrzenia, lecz nie doszło jeszcze do kostnienia. Badanie będzie poświęcone ocenie bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego leczenia skwalaminą mającego na celu zahamowanie angiogenezy. Weźmie w nim udział co najwyżej 10 dorosłych chorych na FOP. Dane uzyskane w tym badaniu zostaną wykorzystane do opracowania większego badania kontrolowanego fazy II. Aby przeprowadzić to badanie potrzebna będzie zgoda FDA (Komisji ds. Żywności i Leków), Komisji Etycznej Uniwersytetu w Pensylwanii, Ośrodka Badań Klinicznych Szpitala Uniwersytetu w Pensylwanii, Rady Bezpieczeństwa Radiacyjnego i jednostki ds. monitorowania badań klinicznych przy Wydziale Medycyny Uniwersytetu w Pensylwanii.\nKwestie prawne i kwestie dotyczące bezpieczeństwa związane z testowaniem nowych leków na ludziach są niezwykle złożone. Dalsze informacje na temat rozpoczęcia badania klinicznego fazy I zostaną opublikowane w następnych numerach FOP Connection i w Internecie zaraz po wydaniu zgody na jego przeprowadzenie.\nTalidomid (a-N-ftalimidoglutarymid) był w latach 50. przepisywany początkowo pacjentom w krajach europejskich jako lek uspokajający. W początkowym okresie nie było doniesień o przypadkach ostrych działań ubocznych związanych z toksycznością ani zgonach nawet po znacznym przedawkowaniu. Jednak w 1961 opublikowano dane o wpływie talidomidu na płód związanym ze stosowaniem tego leku jako środka zapobiegającego wymiotom u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że przyjmowanie talidomidu przez matki jest związane z występowaniem u dzieci wad kończyn. 30 lat później wykazano, że talidomid silnie hamuje procesy angiogenezy w układzie doświadczalnym wykorzystującym rogówkę królika. Wysunięto hipotezę, że obserwowane wady rozwojowe kończyn płodów były, przynajmniej częściowo, wynikiem zahamowania rozwoju naczyń krwionośnych w zawiązkach kończyn. Pomimo silnych działań ubocznych obserwowanych u kobiet ciężarnych, talidomid podawany innym pacjentom jest stosunkowo bezpiecznym lekiem. Chociaż dokładny mechanizm działania talidomidu nie został jeszcze wyjaśniony, lek bez wątpienia hamuje angiogenezę, reguluje wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów oraz stymuluje układ odpornościowy. Zważywszy że angiogeneza jest cechą charakterystyczną ognisk rozrostu tkanki łącznej w przebiegu FOP (faza poprzedzająca kostnienie), zastosowanie czynnika blokującego ten proces w okresie zaostrzeń wydawało się logiczną decyzją terapeutyczną, której celem jest niedopuszczenie do rozpoczęcia procesów kostnienia. Celem badania klinicznego talidomidu fazy I i II było określenie potencjalnej skuteczności oraz ocena ostrej i przewlekłej toksyczności leku podawanego pacjentom z zaostrzeniami FOP.\nOd sierpnia 1998 r. chorych na FOP kwalifikowano do jawnego badania fazy I (główny badacz: dr Deanna Mitchell). Pacjenci otrzymywali wzrastające dawki talidomidu (początkowo 1 mg/kg/dobę), gdy wystąpiły u nich objawy zaostrzenia choroby. dawki zwiększano co 15 dni, dochodząc do dawki maksymalnej 10 mg/kg/dobę, jeżeli zaostrzenie utrzymywało się oraz jeżeli lek był tolerowany przez pacjentów bez objawów nadmiernego uspokojenia i choroby nerwów obwodowych. Lek stosowano maksymalnie przez 60 dni w leczeniu pojedynczego zaostrzenia. Ocenie skuteczności i toksyczności leku służyły obserwacje położenia, wielkości i czasu trwania zaostrzenia i comiesięczne badania przeprowadzone przez badaczy. Co trzy miesiące wykonywano badania laboratoryjne, w tym pełną morfologię i badania biochemiczne. Miesiączkujące kobiety były w pełni poinformowane o tym, że lek może wywołać poważne uszkodzenie płodu, i albo powstrzymywały się od stosunków płciowych, albo stosowały dwie standardowe metody antykoncepcji. Podczas comiesięcznego badania badacze wypełniali kwestionariusze dotyczące objawów neuropatii, by w ten sposób móc rozpoznać działania uboczne leku w postaci uszkodzenia nerwów.\nDo stycznia 2001 do badania zakwalifikowano 15 chorych. Wszyscy dobrze tolerowali każde zwiększenie dawki talidomidu; nie stwierdzano nasilonych objawów ubocznych.\nNajczęstszym objawem ubocznych było niezbyt nasilone uspokojenie, nie wpływające na wykonywanie przez chorych codziennych czynności. U pacjentów nie stwierdzano objawów znacznego uszkodzenia nerwów. Jeden z pacjentów zgłaszał przemijające uczucie drętwienia i mrowienia palców, które jednak ustąpiło samo pomimo kontynuowania leczenia.\nU chorych leczonych talidomidem nadal występowały zaostrzenia choroby. U 14 z 15 chorych ich nasilenie i długość trwania były w ocenie pacjentów i/lub ich rodziców subiektywnie mniejsze. Do stycznia 2001 siedmioro pacjentów poddało się drugiemu badaniu radiologicznemu służącemu ocenie stanu kośćca. Wyniki badania oceniał radiolog oddelegowany do udziału w badaniu. U 6 z 7 pacjentów nie stwierdzono nowego ogniska kościotworzenia w porównaniu z pierwszym badaniem. U jednej z pacjentek, leczonej talidomidem i uderzeniowymi dawkami prednizonu, doszło do klinicznie istotnego zaostrzenia choroby w okolicy biodrowej. W badaniu radiologicznym kośćca wykonanym po upływie roku od kwalifikacji tej pacjentki do badania nie stwierdzono nieprawidłowego wychwytu znacznika w okolicy biodrowej. Pacjenta nie zgłaszała ograniczenia ruchomości w tej okolicy. Kolejną pacjentkę, u której wystąpiło zaostrzenie w okolicy biodrowej, leczono talidomidem i prednizonem. Badania radiologiczne wykazało zwiększony wychwyt znacznika, a pacjentka zgłaszała ograniczenie ruchomości.\nObecnie trwają analizy badania fazy I/II dotyczącego stosowania talidomidu u chorych z FOP. Uzyskane dane mają charakter wstępny i będą uzupełniane i objaśniane. Zastanawiamy się nad zorganizowaniem badania fazy III zgodnego z metodologią podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo dotyczącego stosowania talidomidu w leczeniu zaostrzeń FOP.\nRetinoidy to klasa leków potencjalnie przydatnych w leczeniu FOP ze względu na ich zdolność hamowania procesów różnicowania się tkanki łącznej w tkankę chrzęstną i kość. Zorganizowano badanie prospektywne I/II fazy z udziałem 21 chorych mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania izotretinoiny (kwasu 13-cis-retinoidowego) w zapobieganiu kostnieniu heterotopowemu. U każdego chorego oceniano kościotworzenie w 11 regionach anatomicznych na podstawie badania przedmiotowego, zdjęć rentgenowskich i badań scyntygraficznych kości. Kryterium uznania danego regionu za objęty chorobą było stwierdzenie przynajmniej w jednym badaniu oznak powstawania tkanki kostnej (w obrębie kośćca lub poza nim). Na początku badania u chorych stwierdzono ogółem 143 regiony objęte procesem chorobowym i 88 nie objętych kostnieniem. W tej drugiej grupie tylko 1 region bez zmian w momencie rozpoczęcia leczenia został objęty chorobą w okresie leczenia izotretinoiną. Jednak u 16 na 21 chorych (76%) doszło w okresie leczenia do nowego ciężkiego rzutu choroby w 38 z 143 (27%) obszarów uprzednio objętych procesem chorobowym. Izotretinoina podawana w dawkach odpowiadających 1 lub 2 mg/kg/dobę w stanie równowagi dynamicznej zmniejszała częstość rzutów choroby w obszarach uprzednio nie objętych procesem chorobowym w porównaniu z inaczej leczonymi pacjentami z grupy kontrolnej, jeżeli tylko leczenie izotretinoiną rozpoczynano przed pojawieniem się oznak kostnienia (w obrębie kośćca lub poza nim) w tym obszarze. Dostępne dane nie pozwalały na stwierdzenie, czy izotretinoina miała pozytywny czy negatywny wpływ na zapobieganie zaostrzeniom choroby w obszarach wykazujących choćby minimalne kościotworzenie (w obrębie kośćca lub poza nim) w momencie rozpoczęcia leczenia. Objawy uboczne towarzyszące leczeniu to bóle głowy, suchość skóry i w jamie ustnej, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i niedokrwistość. Lek można podawać chorym na FOP jedynie z zachowaniem szczególnej ostrożności.\nPróbowano zorganizować randomizowane podwójne ślepe badanie kliniczne III fazy z kontrolą placebo dotyczące izotretinoiny, lecz ze względu na brak zainteresowania ze strony chorych plan ten porzucono.\nSubstancje hamujące mineralizację\nBadano właściwości 1-hydroksy-1-dwufosfonianu etanu (etidronatu) ze względu na zdolność tej substancji do hamowania procesów mineralizacji tkanki kostnej i, potencjalnie, zaburzania procesów kostnienia przez duże dawki leku. Niestety duże dawki leku powodują również rozmiękanie kości i mogą zaburzać procesy kościotworzenia w całym kośćcu, a nie tylko w heterotopowej tkance kostnej "drugiego szkieletu". W związku z tym przydatność tej substancji jako leku jest znacznie ograniczona.\nW jedynym jak do tej pory opublikowanej pracy na ten temat, badano skuteczność terapii dożylnym etidronatem i doustnymi kortykosteroidami. U 7 pacjentów obserwowanych średnio przez 6 lat doszło do 31 rzutów choroby. W przebiegu 29 rzutów obserwowano szybkie zmniejszanie się miejscowego stanu zapalnego, obrzęku i bólu w ciągu pierwszych 7 dni leczenia. Jednak pomimo zastosowanego leczenia etidronatem obserwowano 10 nowych ognisk kostnienia, powodujących znaczne upośledzenie ruchomości stawów u wszystkich pacjentów. W 21 rzutach choroby nie doszło do kościotworzenia. Obraz radiologiczny istniejących wcześniej ognisk kościotworzenia nie zmienił się w przebiegu leczenia. Wyniki wskazują, że dożylne podawanie etidronatu wraz z doustnymi kortykosteroidami może mieć korzystny skutek, lecz potrzeba więcej danych dotyczących samoistnego cofania się zaostrzeń we wczesnej fazie (tzn. przed kostnieniem) u chorych z grupy kontrolnej. Choć etidronat podawany w dużych dawkach ma udowodnione działanie hamujące mineralizację, nowe dwufosfoniany nie mają takich właściwości. Obecnie nie stosujemy etidronatu regularnie w leczeniu FOP i nie ma racjonalnych podstaw do stosowania nowszych preparatów z klasy dwufosfonianów.\nChemioterapeutyki i radioterapia\nOstateczne rozpoznanie FOP u chorego często jest opóźnione, gdyż choroba jest rzadka, a lekarze nie potrafią skojarzyć guzopodobnych obrzmień tkanek miękkich z wrodzoną wadą palucha stopy. Z tego powodu u wielu dzieci z FOP rozpoznaje się początkowo agresywną odmianę neurofibromatozy, włókniakomięsaka, mięsaka kościopochodnego tkanek miękkich lub chłoniaka. Nic więc dziwnego, że wiele dzieci chorych na FOP leczono wpierw intensywnie chemioterapeutykami i radioterapią, zanim ostatecznie rozpoznano u nich FOP. Ważne zatem byłoby ustalenie na podstawie historii choroby, czy radioterapia lub któryś ze stosowanych chemioterapeutyków był w stanie wpłynąć na przebieg choroby. Nie było jednak żadnych przekonujących danych anegdotalnych (tzn. o pojedynczych przypadkach) wskazujących, że radioterapia lub któryś z rutynowo stosowanych chemioterapeutyków, np. tamoksyfen, kolchicyna, winkrystyna, winblastyna, cytoksan, metotreksat, adriamycyna i in. pomagają chorym na FOP. W rzeczywistości wiele z tych leków wywoływało szkodliwe i długotrwałe skutki uboczne. Dlatego też te metody są przeciwwskazane w leczeniu FOP.\nPrzechodzenie charakterystycznych dla FOP ognisk rozrostu tkanki łącznej w fazę chrzęstnienia, wapnienia chrząstek a następnie powstawania kości można teoretycznie spowolnić stosując antybiotyki fluorochinolonowe oraz tkankowe inhibitory metaloproteaz substancji międzykomórkowej. Jednak fluorochinolony w dużych dawkach uszkadzają płytki wzrostowe i chrząstki stawowe; poza tym obecnie nie ma modeli zwierzęcych, na których można przetestować potencjalne bezpieczeństwo i względną skuteczność stosowania tych leków w leczeniu FOP. Opisywano przypadki długotrwałego stosowania substancji wiążących wapń, inhibitorów mineralizacji oraz warfaryny - z niezadowalającymi lub niejednoznacznymi rezultatami. W chwili obecnej nie zaleca się stosowania tych metod i leków.\nKONKRETNE ZALECENIA TERAPEUTYCZNE\nObecnie żadnej metody leczenia lub zapobiegania FOP nie można uznać za rutynowo stosowaną.. Rzadkość występowania tej choroby, różne nasilenie i zmienność przebiegu klinicznego są przyczyną niepewności w ocenie różnych metod leczenia. Dotychczas nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych z kontrolą placebo wykonanych metodą podwójnie ślepej próby służących ocenie względnej skuteczności jakiejkolwiek metody potencjalnie przydatnej w leczeniu FOP.\nW niedawno opublikowanej książce "Talidomid - złowrogi lek: konsekwencje stosowania i powrót talidomidu jako ważnego leku" można znaleźć zapis ożywionej dyskusji na temat przydatności metodologii randomizowanych badań klinicznych z kontrolą placebo przeprowadzanych zgodnie z zasadą podwójnie ślepej próby jako standardowej metody oceny leków. Autorzy piszą, że naszym zadaniem jako naukowców trzymających się określonych reguł jest "znalezienie odpowiednich pytań, odpowiednich badań a następnie usunięcie z interpretacji danych wszelkich oczekiwań, założeń, stronniczości lub nadziei, jakie być może przyjęliśmy, by po ich usunięciu móc spojrzeć na uzyskane wyniki w ich obiektywnej przejrzystości. Ta przejrzystość może zadecydować, czy odkryjemy lek na nieuleczalną chorobę, czy też wzbudzimy fałszywe nadzieje u milionów ludzi." Nie ma wątpliwości, że testowanie leków na FOP - mających leczyć chorobę lub jej zapobiegać - będzie wymagało zastosowania tych samych surowych reguł i strategii postępowania.\nLekarz opiekujący się chorym na FOP nie może wstrzymywać się z podaniem choremu dostępnego leku, który może mu naprawdę pomóc, lecz te leki należy również zbadać, z naukową przejrzystością, by ustalić, czy są rzeczywiście pomocne, czy są wynikiem naszych pobożnych życzeń. Gdy nie ma opartych na faktach jednoznacznych danych uzyskanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, trudno jest z entuzjazmem opowiadać się za określoną metodą leczenia. Chociaż pomysł, by dać się ponieść prądowi różnych metod leczenia i dotrzeć do bezpiecznego portu brzmi interesująco, pamiętajmy, że wody FOP są głębokie i niebezpieczne. Starannie opracowane badanie kliniczne z odpowiednio dobraną grupą kontrolną może okazać się najbezpieczniejszym mostem ponad wzburzonymi wodami FOP. Będzie to wymagać cierpliwości i siły wszystkich związanych z FOP. Na razie lekarz opiekujący się chorym na FOP musi regularnie zapoznawać się z nowymi danymi i wybierać drogę postępowania najbezpieczniejszą dla pacjenta, aż do momentu, kiedy zbudowane zostaną trwałe mosty o sprawdzonej skuteczności.


Bitcoin.pl - Liechtenstein – Bank Frick udostępnia możliwość handlu kryptowalutami\nLiechtenstein – Bank Frick udostępnia możliwość handlu kryptowalutami\nOperujący w Księstwie Liechtensteinu, Bank Frick, jako pierwsza instytucja bankowa w tym kraju rozszerzył zakres swoich usług o możliwość handlu kryptowalutami.\nJak wyczytujemy z oficjalnego komunikatu banku w tej sprawie, usługa tego rodzaju skierowana jest do „profesjonalnych uczestników rynku i pośredników finansowych”. Handel dostępny jest w pięciu kryptowalutach: Bitcoin (BTC), Bitcoin Cash (BCH), Litecoin (LTC), Ripple (XRP) oraz Ether (ETH); wymienialnych na euro, dolary amerykańskie i franki szwajcarskie.\nJak zaznaczają przedstawiciele banku, handel odbywać się będzie „raz dziennie”, podlegając równolegle tym samym standardom jak w przypadku „tradycyjnych transakcji finansowych” w oparciu o przepisy prawa unijnego. Oznacza to, że klienci pragnący zainwestować w kryptowaluty poprzez Bank Frick podlegać będą wcześniejszej, ścisłej weryfikacji – włączając w to zarówno identyfikację ich tożsamości jak i źródła pochodzenia środków przeznaczonych na inwestycję.\nJak zapewniają przedstawiciele banku, powierzone im środki kryptowalutowe przechowywane będą w dedykowanych tzw. zimnych portfelach oferujących „wysoki poziom zabezpieczenia na wypadek utraty lub kradzieży krypto-aktywów”.\nUruchomienie handlu kryptowalutami to odpowiedź na popyt na usługi tego rodzaju, głównie ze strony europejskich instytucji finansowych, wyjaśnia CCO Bank Frick, Huber Büchel:\nNasze usługi spotykają się z zainteresowaniem ze strony firm z całej Europy. Dzieje się tak, ponieważ wiedzą one, że możemy zaoferować im niezawodne wsparcie w implementacji ich modelów biznesowych opartych na kryptowalutach i łańcuchach bloków w zgodzie z obowiązującymi przepisami prawa. Stawiamy sobie za cel osiągnąć przynajmniej ten sam poziom jakości krypto-bankowości jak to ma miejsce w przypadku bankowości tradycyjnej”.\nNależy podkreślić, iż inicjatywa Bank Frick nie jest pierwszą tego typu w europejskim sektorze bankowym. Podobnego rodzaju usługi w Szwajcarii oferują już m.in.: Falcon Private Bank, Vontobel, Cornerbank, Leonteq czy IG Bank.


2016 Gladiators (Endorphina) - recenzja, zagraj w darmowe demo\n2016 Gladiators - Automat\n2016 Gladiators dostępne w kasynie poniżej\nAutomat do gry Gladiators 2016 jest pomysłem słynnego dewelopera Endorphina, który był poświęcony Igrzyskom Olimpijskim w Rio de Janeiro. Gracz z pewnością doceni kolorową grafikę, liczne opcje bonusowe i wysoki procent wypłat, jaki zapewnia to urządzenie. Jest odpowiedni dla absolutnie każdego i będzie szczególnie interesujący dla osób uprawiających sport lub prowadzących aktywny tryb życia.\nInterfejs automatu jest w pełni zgodny z motywem automatu, więc gra w Gladiators 2016 to prawdziwa przyjemność. Tłem jest stadion olimpijski, który gości dziesiątki tysięcy kibiców. A na ich tle znajduje się 5 bębnów, na których zobaczysz nie tylko symbole igrzysk olimpijskich, ale także znane postaci z gier: piłkarzy, koszykarzy, rękawice bokserskie itp.\nRozgrywce towarzyszą kolorowe animacje i dynamiczna muzyka - to dodaje dodatkowych emocji. Możesz grać na prawdziwe pieniądze w Gladiators 2016 lub spróbować swoich sił w trybie demo.\nW tym automacie sportowym symbole takie jak: piłkarz, koszykarz, siatkarz, pływak, akrobata, rękawice bokserskie, sztanga, kask foliowy, rakieta i lotka przyczynią się do wygranej. Wszystkie przyniosą Ci pewną wygraną, o której możesz dowiedzieć się więcej, otwierając „Tabelę wypłat”.\nIstnieją również specjalne ikony. Na przykład Wieniec Zwycięzcy jest specjalnym symbolem, który może zastąpić wszystkie inne symbole oprócz rozproszenia. Symbolem rozproszenia jest płomień olimpijski.\nJeśli są 3 symbole scatter, rozpocznie się 10 darmowych spinów. A 4-5 scatterów będzie mogło aktywować 20 i 50 darmowych spinów. W przypadku darmowych spinów zaangażowana jest dodatkowa funkcja - mnożnik x2, a po każdym z spinów zostanie wyłoniony najlepszy sportowiec. Dostaje wieniec laurowy i oszaleje. Ten symbol pozostaje w swojej komórce do końca obrotów.\nW Gladiators 2016 możesz wygrać jeszcze więcej, ponieważ po każdym wygrywającym spinie można aktywować grę ryzyka. Będziesz musiał pokonać rozdającego w karty - tutaj wystarczy zaufać własnej intuicji, wybierając jedną z kart własnych. Musi mieć wyższą rangę niż dealer. W takim przypadku możesz podwoić swoją wygraną.\nW slocie Gladiators 2016 gracz będzie miał 21 linii i 5 bębnów, w których konieczne jest zebranie płatnej kombinacji. Musisz zobaczyć 3 lub więcej obrazów na polu w sąsiadujących pozycjach i wspólnych liniach. Dzieje się tak w przypadku, gdy należą do klasyki. Jeśli mówimy o symbolach bonusowych, oto zasady. Gra bonusowa staje się dostępna tylko po spełnieniu określonych warunków.\nAby aktywować grę, musisz wybrać liczbę aktywnych linii - Linie w panelu funkcyjnym na dole pola. Minimalna liczba to 1, maksymalna to 21. Po wybraniu kwoty należy wskazać wkład dla każdej z linii, klikając Zakład - zakład waha się od 1 do 100. Po Zakładzie Łącznym wyświetlana jest ostateczna stawka, która została postawiona, a sekcja Ostatnia wygrana jest ostatnią zdobyć. Następnie po prostu zacznij kręcić, klikając Spin na jeden obrót. W trybie Turbo prędkość obrotowa wzrasta, aw sekcji Auto obroty są wykonywane automatycznie.\nKażdy symbol w Gladiators 2016 oznacza określoną wygraną:\nRękawice bokserskie - 150,750 lub 2500 monet;\nRod lub hełm z rapierem - 100, 300 lub 1250 monet;\nSiatkarz - od 750 do 10 000 monet;\nSwimmer i Acrobat - 500, 1000 lub 5000 monet;\nPiłkarz - od 1000 do 3000 monet;\nKoszykarz - 750, 2500 i 10 000 monet;\nRakieta tenisowa i lotka - od 50 do 1000 monet.\nRTP - 96% , co zapewnia użytkownikowi stabilne i wysokie wygrane, dzięki czemu Gladiators 2016 to optymalne rozwiązanie dla każdego miłośnika automatów.\nGry podobne do 2016 Gladiators


Czy można pić ciężką wodę w cenie 300 USD za litr ? | Gawronski Rafzen's Blog\nWoda wzbogacona w ciężki izotop tlenu (18O) i wodoru (→ deuter) w wyniku → frakcjonowania izotopowego. Występują one najczęściej w cząsteczkach 1HD16O i 1H218O. Głównym procesem, który prowadzi do powstawania c.w. w obiegu hydrologicznym, jest parowanie (cząsteczki „lekkie” są lotniejsze, woda pozostająca w zbiorniku ulega względnemu wzbogaceniu w izotopy ciężkie). W przypadku wód podziemnych jednym z procesów prowadzących do powstawania c.w. jest wymiana izotopowa między wodą a skałą wodonośną. Określenie c.w. stosowane jest przede wszystkim do wód sztucznie wzbogaconych w deuter, nie występujących w naturze.\nDr Mikhail Shchepinov, były pracownik Uniwersytetu Oksfordzkiego, kilkanaście lat temu oświadczył, że odkrył prawdziwy eliksir, a właściwie wodę życia – ciężką wodę. Wg niego, wodór 1 należałoby zastąpić deuterem (izotopem wodoru 2) także w pokarmach, np. mięsie czy jajkach.\nPozostaje jeszcze kwestia ceny. Izotopy są drogie, więc obecnie za litr D2O trzeba zapłacić 300 dol. Retrotope intensywnie pracuje nad przedsięwzięciem. Ostatnio firma połączyła siły z Instytutem Chemii Bioorganicznej w Moskwie i Uniwersytetem w Mińsku. Razem mają wytwarzać specjalne aminokwasy i kwasy tłuszczowe\n← Wyświęcanie ludobójców i pedałów nową doktryną Watykanu\nIsrael menace Europe with nuclear weapons →


Utworzono: niedziela, 21, luty 2016 15:03\nSzanowni klienci, wiosna coraz bliżej i w związku z tym rozpoczynamy pakowanie i wysyłanie zamówionych roślin, zgodnie z ustalonymi terminami dostawy. Zachęcam do zapoznania się z aktualną ofertą dostępną w zakładce "oferta detaliczna", marzec to ostatni moment na zamówienie róż pakowanych w balot.\nSrebrny medal od internautów!\nUtworzono: poniedziałek, 07, wrzesień 2015 16:36\nMiło nam Państwa powiadomić że po raz kolejny otrzymaliśmy medal w głosowaniu internautów na blogu ogrodniktomek. Tym razem zaprezentowana przez nas róża 'Pape Jean Paul II' (Jacsegra) zdobyła srebro. Serdecznie dziękujemy wszystkim którzy oddali na nas swój głos.\nWystawa Zieleń to Życie 2015\nUtworzono: środa, 02, wrzesień 2015 16:21\nJuż jutro rozpoczyna się 23 edycja wystawy Zieleń To Życie!\nZachęcamy do odwiedzenia hali Expo przy ul. Prądzyńskiego w Warszawie gdzie w dniach 3-5 września będą Państwo mogli obejrzeć wiele roślinnych nowości, zapoznać się z ofertą najlepszych szkółkarzy z Polski i nie tylko, a także najzwyczajniej „nacieszyć oko”.\nZapraszamy do naszego stoiska, do zobaczenia!


Europa bliżej obywateli | Punkt Informacji Europejskiej Europe Direct – Warszawa\nStrona główna › Europa bliżej obywateli\nopublikowano: Poniedziałek, 16 Lutego 2009 - 12:26, abartosik\n"Punkty informacyjne Europe Direct już od czterech lat przybliżają obywatelom instytucje Unii Europejskiej. Dzisiejsze spotkanie sieci w nowym składzie to ważny etap naszych wysiłków na rzecz bardziej skutecznego informowania o sprawach europejskich, szczególnie w kontekście zbliżających się wyborów europejskich." – powiedziała Margot Wallström wiceprzewodnicząca Komisji Europejskiej, komisarz UE ds. strategii komunikacji. Mówiła o tym w czasie uroczystej inauguracji, która w dniach 12-13 lutego 2009r. odbywa się w Parlamencie Europejskim. Bierze w niej udział 350 przedstawicieli punktów informacyjnych Europe Direct z całej Europy. "W czerwcu obywatele UE zdecydują, kto będzie ich reprezentował w Parlamencie Europejskim przez następne 5 lat." – przypomniał Hans Gert-Pöttering, przewodniczący Parlamentu Europejskiego - "Posłowie do Parlamentu Europejskiego głosują w kwestiach, które dotykają nas wszystkich, od ochrony praw konsumentów, do zasad rządzących rynkami finansowymi. Jednakże wielu ludzi ma niewielką wiedzę na ten temat. Punkty Informacyjne Europe Direct pomogą obywatelom dowiedzieć się więcej i tym samym zachęcą ich do głosowania." Sieć informacyjna Europe Direct jest jednym z podstawowych narzędzi, którymi dysponuje Komisja Europejska, aby komunikować się z obywatelami na poziomie lokalnym i regionalnym, a także aby zachęcać ich do udziału w debacie na temat wspólnej Europy. Czy orkiestra dęta może dostać unijne wsparcie? Czy wyjeżdżając do innego kraju UE trzeba jeszcze zabierać ze sobą paszport? Jak zdobyć staż w Komisji Europejskiej? – m.in. na takie pytania odpowiadają często konsultanci punktów informacyjnych. Na miejscu można z reguły skorzystać z komputera z dostępem do Internetu i zaopatrzyć się w publikacje. Punkty informacyjne Europe Direct organizują debaty, szkolenia, konkursy i lekcje europejskie dla młodzieży. Zapewniają także instytucjom UE informację zwrotną na temat potrzeb i oczekiwań obywateli. Komisja Europejska finansuje te działania wspólnie z podmiotami, które prowadzą ośrodki Europe Direct. Są wśród nich lokalne, regionalne i krajowe organy publiczne, organizacje pozarządowe i uczelnie. "27 aktywnych punktów Europe Direct, do których można przyjść lub napisać, to bezcenna możliwość zdobywania informacji o Unii Europejskiej" – ocenia Róża Thun, dyrektor Przedstawicielstwa Komisji Europejskiej w Polsce. Zachęca do korzystania z nich zwłaszcza teraz, w roku wyborów do Parlamentu Europejskiego. Więcej informacji: Punkty informacyjne Europe Direct w Polsce: http://ec.europa.eu/polska/information/network/europe_direct/index_pl.htm Punkty informacyjne Europe Direct w całej Unii Europejskiej: http://ec.europa.eu/europedirect/index_pl.htm Wybory do Parlamentu Europejskiego: http://www.europarl.europa.eu/elections2009/default.htm?language=PL Informacje Europejskie w Radiu TOK FM - na temat nowych punktów Informacyjnych Europe Direct Źródło: Przedstawicielstwo Komisji Europejskiej w Polsce


Pisanie Na Zawołanie - pisanie reklam, redakcja tekstów, tłumaczenie techniczne, copywriting, informacje prasowe, lokalizacja oprogramowania\nTytuł: Blog o narzędziach pomiarowych\nStreszczenie: Tworzę unikalny w skali kraju blog o narzędziach pomiarowych. Piszę autorskie artykuły o różnego rodzaju sprzęcie mierniczym, w tym o niwelatorach, dalmierzach, laserach budowlanych itp. Na blogu umieszczam recenzje instrumentów, porady dla użytkowników i ilustruję materiały własnymi zdjęciami.\nZakres prac: Przygotowywanie autorskich artykułów o instrumentach pomiarowych. Testy, recenzje, porady techniczne, konkursy.\nOpracowałem dla: www.blog.mierzymy.pl\nTytuł: Sklep z instrumentami pomiarowymi mierzymy.pl\nStreszczenie: Odpowiadam za całościowe prowadzenie sklepu internetowego. Do moich obowiązków należy opracowywania opisów technicznych sprzedawanych produktów, aktualizowanie treści i grafiki. Dbam również o komunikację reklamową i marketingową z portalami i czasopismami branżowymi.\nZakres prac: Przygotowanie opisów technicznych produktów i nadzór nad merytoryczną zawartością strony sklepu internetowego.\nOpracowałem dla: www.mierzymy.pl\nTytuł: "Miesięcznik Gazeta Narzędziowa, Portal narzędziowy"\nStreszczenie: Od niedawna współpracuję na zasadach freelancerskich z redakcją miesięcznika Gazeta Narzędziowa i Portalu narzędziowego. Jestem odpowiedzialny za opracowanie tekstów technicznych z przeprowadzanych przez redakcję testów elektronarzędzi.\nZakres prac: Przygotowywanie materiałów autorskich do publikacji w czasopiśmie i na portalu, redakcja materiałów nadesłanych, przygotowanie i opracowanie technicznych testów sprzętu budowlanego.\nOpracowałem dla: miesięcznik Gazeta Narzędziowa\nTytuł: "Magazyn geoinformacyjny GEODETA"\nStreszczenie: W redakcji miesięcznika GEODETA spędziłem ponad 5 lat. Miło wspominam ten okres, zwłaszcza, że był on bardzo owocny. Przez ten czas napisałem około 200-300 artykułów o przeróżnej tematyce technicznej, głównie obejmującej geodezję i geoinformatykę.\nZakres prac: Przygotowywanie materiałów autorskich do publikacji, wykonywanie zdjęć, przeprowadzanie wywiadów, redakcja materiałów nadesłanych, tłumaczenia tekstów angielskojęzycznych, kontakty z autorami, współpraca z reklamodawcami.\nOpracowałem dla: miesięcznik GEODETA\nTytuł: "Dodatki tematyczne do magazynu geoinformacyjnego GEODETA"\nStreszczenie: Przez ostatnie 2 lata mojej pracy w GEODECIE dużą część czasu poświęcałem przygotowaniu dodatków tematycznych. Były to zeszyty poruszające zagadnienia tradycyjnych pomiarów geodezyjnych tachimetrami, pomiarów satelitarnych GPS oraz najmłodsze dziecko - zeszyt o skanerach laserowych 3D. Byłem autorem dużej części tekstów w tych wydawnictwach.\nTytuł: "Dodatek NAWI do miesięcznika GEODETA o systemach nawigacji satelitarnej"\nStreszczenie: Pierwszy numer dodatku NAWI został wydany w listopadzie 2004 r. W kolejnych 12 numerach pisałem przeróżne teksty dotyczące nawigacji satelitarnej zarówno w wydaniu profesjonalnym (np. dla geodetów), jak i hobbystycznym (np. materiał o pasjonatach poszukujących wirtualnych przecięć południków i równoleżników o wartościach całkowitych).\nZakres prac: Przygotowywanie autorskich materiałów do druku, kontakty z autorami, redakcja tekstów nadesłanych.\nTytuł: "Wygraj zwrot pieniędzy za projekt"\nStreszczenie: Architektoniczna Pracownia Projektowa ARCHIPELAG, w której zamówiliśmy wraz z żoną projekt swojego domu o nazwie "Genowefa", ogłosiła konkurs na hasło uzasadniające jego wybór. Slogan składał się z dwóch zdań i, jak się później okazało, wart był 1500 zł i brzmiał: "Genowefa, jak moja babcia. Ciepła, gościnna, zawsze przyjazna. Taka była i taka będzie." Było to moje pierwsze, a zarazem jakże miłe, spotkanie z copywritingiem w wydaniu "domowym".\nZakres prac: Wymyślenie oryginalnego uzasadnienia wyboru projektu domu "Genowefa".\nOpracowałem dla: Moja żona Marta


Valencia Cf - nowinkitransferowe.pl\nTAG - VALENCIA CF\nOficjalnie: Santi Mina snajperem Celty Vigo\n27-latek zamienia hiszpańską La Liga na włoską Serie A. Sampdoria za pośrednictwem swojej oficjalnej strony internetowej poinformowała o pozyskaniu na zasadzie sezonowego wypożyczenia Jeisona Murillo z Valencii. Środkowy obrońca po pozytywnym przejściu testów medycznych związał się z nowym pracodawcą kontraktem obowiązującym do 30 czerwca 2020 roku. Dodatkowo włodarze drużyny z Genui zobowiązali się do późniejszego definitywnego wykupu karty zawodniczej stopera za około 14 milionów euro. Defensor wówczas parafuje umowę ważną do 30 czerwca 2023 roku. 28-krotny reprezentant Kolumbii ostatnio występował na czasowej transakcji dla Barcelony. Jeison Murillo w poprzedniej kampanii rozegrał zaledwie siedem spotkań. Znany portal "Transfermarkt.de" wycenia go na mniej więcej dziesięć milionów euro. 📄 #Murillo è blucerchiato: il colombiano arriva dal @valenciacf ➡ https://t.co/5Xl5pHhjgS pic.twitter.com/ta0WlCE1Q0 — U.C. Sampdoria (@sampdoria) 13 lipca 2019\nOficjalnie: Aymen Abdennour w Kayserisporze\n29-latek dołączył do zespołu z tureckiej ekstraklasy. Kayserispor za pośrednictwem swojej oficjalnej strony internetowej poinformował o pozyskaniu na zasadzie wolnego transferu Aymena Abdennoura z Valencii. Środkowy obrońca po pozytywnym przejściu testów medycznych związał się z nowym pracodawcą kontraktem, którego długości jak na razie nie ujawniono. 57-krotny reprezentant Tunezji występował w barwach zespołu popularnych Nietoperzy od sierpnia 2015 roku, kiedy to trafił na Estadio Mestalla za 22 miliony euro z AS Monaco. Wcześniej grał jeszcze dla Olympique Marsylia, Tuluzy, Werderu Brema oraz rodzimego Etoile Sportive du Sahel, którego jest wychowankiem. Aymen Abdennour w koszulce Valencii rozegrał 43 spotkania. Fachowy portal "Transfermarkt.de" wycenia go na 2 miliony euro. Kayserispor potwierdził również ściągnięcie doświadczonego Francuza Benoita Poulaina z belgijskiego FC Brügge. COMUNICADO OFICIAL ⬇https://t.co/ajjq6B2kiq — Valencia CF 🦇💯 (@valenciacf) 11 lipca 2019\n12 LIPCA 2019, 16:42\nOficjalnie: Denis Czeryszew na stałe w Valencii\n28-latek został wykupiony przez włodarzy VCF. Valencia za pośrednictwem swojej oficjalnej strony internetowej poinformowała o pozyskaniu na zasadzie transferu definitywnego Denisa Czeryszewa z Villarrealu. Lewy napastnik po pozytywnym przejściu testów medycznych związał się z nowym pracodawcą długoterminowym kontraktem, którego długości nie zdradzono. Kwota tej transakcji wyniosła około 6 milionów euro. 22-krotny reprezentant Rosji występował w barwach zespołu popularnej Żółtej Łodzi Podwodnej od lipca 2016 roku, kiedy to trafił na El Madrigal za 7 milionów euro z Realu Madryt, gdzie stawiał pierwsze piłkarskie kroki. Podczas kariery grał jeszcze dla andaluzyjskiej Sevilli. Denis Czeryszew w 41 spotkaniach poprzedniej kampanii strzelił 4 bramki i zanotował 5 asyst. Portal "Transfermarkt.de" wycenia go na 6 milionów euro. Comunicado oficial I @Cheryshev 🔗https://t.co/AAE2MymQkm pic.twitter.com/loEchwCikW — Valencia CF 🦇💯 (@valenciacf) 29 czerwca 2019\n29 CZERWCA 2019, 17:42\nOficjalnie: Neto bramkarzem FC Barcelony\n29-latek wpisuje do CV następny słynny zespół. FC Barcelona za pośrednictwem swojej oficjalnej strony internetowej poinformowała o pozyskaniu na zasadzie transferu definitywnego Neto z Valencii. Solidny bramkarz po pozytywnym przejściu testów medycznych związał się z nowym pracodawcą kontraktem obowiązującym do 30 czerwca 2023 roku. Kwota tej transakcji wyniosła 26 milionów euro (plus 9 milionów euro w bonusach), ale za dokładnie taką samą cenę do VCF powędrował Jasper Cillessen, czyli tak naprawdę doszło do wymiany. Jednokrotny reprezentant Brazylii z powodzeniem występował w barwach drużyny popularnych Nietoperzy od lipca 2017 roku, kiedy to trafił na Estadio Mestalla za siedem milionów euro z turyńskiego Juventusu. Neto w 47 spotkaniach poprzedniej kampanii wpuścił 49 goli i 14 razy zachował czyste konto. Znany portal "Transfermarkt.de" wycenia go na 18 milionów euro. 👋 Welcome @Neto_Murara! Bem-vindo 🇧🇷🔵🔴 #ReadyToColor pic.twitter.com/gWhMuibLFK — FC Barcelona (@FCBarcelona) 27 czerwca 2019\n27 CZERWCA 2019, 11:12\nOficjalnie: Portu piłkarzem Realu Sociedad\n27-latek wzmacnia szeregi baskijskiego klubu. Real Sociedad za pośrednictwem swojej oficjalnej strony internetowej poinformował o pozyskaniu na zasadzie transferu definitywnego Portu z Girony. Ofensywny pomocnik po pozytywnym przejściu testów medycznych związał się z nowym pracodawcą kontraktem obowiązującym do 30 czerwca 2022 roku. Kwota tej transakcji wyniosła około 10 milionów euro. Jeden z najjaśniejszych gwiazdorów katalońskiego zespołu występował w barwach drużyny popularnych Biało-Czerwonych od lipca 2016 roku, kiedy to trafił na Estadi Montilivi w formie darmowej transakcji z Albacete. Wcześniej grał także dla rodzimej Valencii. Portu w 37 spotkaniach minionej kampanii strzelił 10 bramek i zanotował 3 asysty. Portal "Transfermarkt.de" wycenia go na mniej więcej dziesięć milionów euro. #OngiEtorriPortu! Déjale tu mensaje de bienvenida 😃 💙⚪@portu #RealSociedad pic.twitter.com/GsHr9CzQLn — Real Sociedad Fútbol (@RealSociedad) 18 czerwca 2019\n20 CZERWCA 2019, 12:33


BrandTube dla Nikon na Instagramie - BRIEF\nBrandTube dla Nikon na Instagramie\nWe wrześniu br. zakończył się konkurs stworzony przez BrandTube dla marki Nikon. W działaniach pod hasłem „Jestem Twoim wyzwaniem” wykorzystano innowacyjne funkcje wideo, udostępnione przez platformę Instagram. Akcja oparta była o instruktażowe materiały filmowe promujące nowy model aparatu Nikon Nikon Coolpix AW120.\nPromocja modelu aparatu Nikon Coolpix AW120 pod hasłem „Jestem Twoim wyzwaniem” była zaplanowana na ostatnie tygodnie wakacji. W ciągu miesiąca trwania kampanii ilość subskrybentów kanału Nikon na Instagramie osiągnęła ponad 1 000, a sama liczba prac uczestników konkursu wyniosła niemal 2 tysiące. Dodatkowo, kampania wspierana była na fanpage’ach niekomercyjnych agencji o łącznym zasięgu 1,5 miliona użytkowników oraz na fan page’u marki Nikon. Działania nie były wspierane reklamowo.\n– Rok temu gdy udostępniona została możliwość tworzenia filmów wideo w popularnym serwisie Instagram Nikon, znany z innowacyjnych kampanii i przecierania nowych szlaków w promowaniu swoich produktów, postanowił wykorzystać właśnie ten kanał komunikacji – powiedziała Agnieszka Bischoff, senior product specialist Nikon Polska. Na nasze zlecenie firma BrandTube podjęła się wyzwania wykorzystania nowych funkcji Instagramu w ramach wakacyjnej kampanii promującej wodoodporny aparat kompaktowy Nikon Nikon Coolpix AW120. Jesteśmy bardzo zadowoleni z jej wyników.\n– Spoty instruktażowe zostały przygotowane w oparciu o badanie marki Nikon i Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley , dotyczące cech najchętniej like’owanych zdjęć w social media – mówi Inez Białobrzeska, CEO BrandTube. Prezentowanie funkcji urządzeń elektronicznych to bardzo ciekawy trend na rynku kontentu wideo. Mało kto teraz ma czasu na czytanie instrukcji obsługi, w przeciwieństwie do półtoraminutowego filmu, który obejrzy każdy.\nInnowacyjne wykorzystanie formatu wideo dostępnego na Instagramie – do zaprezentowania funkcji aparatu i lokowania produktu w inspirującym kontekście – łączyło w naturalny sposób markę i jej produkt z emocjami i doświadczeniami konsumentów.\nTechCrunch organizuje spotkanie we Wrocławiu


Innowacyjne Mercedesy Actros we flocie Grupy Raben - Raben Group\nNowe Mercedesy Actros są wyposażone w silniki najnowszej generacji OM 471 o mocy 330kw (450KM) i momencie obrotowym 2200 Nm oraz system Predictive Powertrain Control. Wyróżniają się niezwykłą wydajnością – za sprawą zoptymalizowanej, aerodynamicznej konstrukcji i oszczędnego silnika – a co najważniejsze zaawansowanymi systemami bezpieczeństwa. W standardowym wyposażeniu znajdują się takie rozwiązania jak system stabilizujący jazdę, asystent pasa ruchu czy asystent wspomagania koncentracji i oświetlenie Follow-me-Home. W pojazdach zastosowano systemy Active Brake Assist 5 wspomagający hamowanie oraz Active Drive Assist zwiększający komfort prowadzenia i bezpieczeństwo. Dodatkowo kierowcę w czasie jazdy wspomaga asystent martwego pola, asystent rozpoznawania znaków drogowych, system stabilizujący jazdę przyczepy oraz automatyczne światła mijania z funkcją doświetlania skrętu. Wreszcie absolutna innowacja: kamery MirrorCam, które w nowych Actrosach zastępują lusterka zewnętrzne, zapewniają lepszą widoczność i większe bezpieczeństwo podczas manewrowania, skręcania i zmiany pasa ruchu, a dodatkowo pozwalają obniżyć zużycie paliwa.


Do czego wojsko wykorzystuje drony? - Paweł Kacperek\nBiznesHotPopularne na blogu\nDrony to przyszłość wielu branż. Mógłbym tak wymieniać i wymieniać, począwszy od budownictwa, poprzez retail, służbę zdrowia, ratownictwo czy transport. Jak się okazuje, szczególne zastosowanie mają już i będą mieć jeszcze większe w wojskowości.\nDlaczego wojsko coraz chętniej i bardziej aktywnie wykorzystuje drony? Odpowiedź jest wręcz banalnie prosta: są bezpieczniejszą, tańszą i często bardziej wydajną alternatywą dla załogowych samolotów wojskowych. Ponadto, niektóre z nich wyposażone są w sztuczną inteligencję, która umożliwia podjęcie decyzji w czasie rzeczywistym na podstawie obrazowania terenu. Ja myślę, że to dopiero początek. Wcale bym się nie zdziwił, jakby dochodziło do powietrznych bitew dronowych.\nW każdym razie obecnie systemy bezzałogowych statków powietrznych mogą być bardzo przydatne dla żołnierza i obecnego pola walki z racji tego, że stanowią przedłużone oczy żołnierza w kontekście rozpoznania obrazowego. Wykorzystując taki system bezzałogowych statków powietrznych, jesteśmy w stanie w bardzo prosty sposób zapoznać się z sytuacją na teatrze działań, przekazać koordynaty do stanowiska dowodzenia czy przeprowadzić analizę sił przeciwnika. Tak o zastosowaniu dronów w wojsku mówi ppłk dr inż. Mariusz Żokowski, kierownik Zakładu Kompozytowych Konstrukcji Lotniczych w Instytucie Technicznym Wojsk Lotniczych.\nHistoria dronów w wojsku\nBezzałogowce w wojsku mają dłuższą historię, niż można by przypuszczać. Otóż Departament Obrony USA używał dronów w prawie każdej operacji wojskowej od lat 50. XX wieku, aby zapewnić rozpoznanie, obserwację i wywiad sił wroga. Obecnie szacuje się, że z dronów wojskowych korzysta blisko 100 państw. Wyposażone w aparaty najnowszej generacji dostarczają dokładnej topografii terenu, używa się ich w misjach bojowych i ratowniczych. Te ze sztuczną inteligencją porozumiewają się z żołnierzami i na bieżąco przekazują im informacje o ruchach wroga.\nPocząwszy od 2002 roku, kiedy drony Predator zostały po raz pierwszy uzbrojone, Stany Zjednoczone coraz bardziej kładły naciski na ataki powietrzne na wrogów. Ian Show, wykładowca z uniwersytetu w Glasgow, wylicza zaś w swojej książce „The Rise of the Predator Empire”, że do 2016 roku Stany Zjednoczone zabiły szacunkowo 4 tys. osób za pomocą dronów poza tradycyjnymi polami bitew.\nNa masową skalę wojska Stanów Zjednoczonych zaczęły wykorzystywać drony podczas I wojny w Zatoce Perskiej. Do najbardziej spektakularnych wyczynów należała akcja jednego z dronów, któremu żołnierze irackiej armii, ostrzelanej wcześniej przez pancernik USS Iowa, poddali się. Przynajmniej taką relację przedstawiali obserwatorzy.\nDrony również doskonale sprawdzają się w obszarach miejskich. Dlatego już kilka lat temu DARPA – amerykańska Agencja Zaawansowanych Projektów Badawczych w Obszarze Obronności rozpoczęła prace nad autonomicznymi dronami wzorowanymi na ptakach i owadach, które ustalać będą swoją pozycję bez użycia GPS-u. Celem programu było stworzenie małych statków powietrznych, mogących poruszać się wewnątrz pomieszczeń, klatek schodowych i korytarzy lub innych środowisk wypełnionych przeszkodami. Mają służyć do patrolowania miejsc niebezpiecznych z punktu widzenia żołnierza.\nWracając jednak do działań wojennych z wykorzystaniem bezzałogowców, to The Guardian podaje, że w atakach z wykorzystaniem dronów, których celem miało być 41 przywódców Al-Kaidy oraz członków rządu Saddama Hussaina w Iraku, zginęło aż 1147 osób. Najwięcej, bo 164, poniosły śmierć w wyniku 7 prób zabicia Baitullaha Mehsuda – przywódcy talibańskiego ugrupowania zbrojnego Tehrik-i-Taliban Pakistan.\nZ kolei 4 grudnia 2011 roku około 200 km od granicy z Afganistanem, w rejonie miasta Kashmar, irańskie służby specjalne przejęły kontrolę nad amerykańskim bezzałogowym aparatem latającym RQ-170. Według rządu USA należał do CIA, a nie do ISAF (Międzynarodowe Siły Wsparcia Bezpieczeństwa w Afganistanie).\nTo podobno jeden z najbardziej niebezpiecznych wojskowych dronów na świecie – MQ-9 Reaper\nZastosowanie dronów w wojsku\nWspółczesne teatry działań jasno pokazują, że bezzałogowe statki powietrzne i robotyzacja armii stanowią przyszłość zastosowań – podkreśla Mariusz Żokowski.\nOprócz wykorzystania nowych technologii lotniczych siły zbrojne nadal stosują bezzałogowe pojazdy naziemne do prowadzenia inicjatyw taktycznych. Startup Clearpath Robotics wśród klientów wymienia m.in. Departament Obrony USA i Marynarkę Wojenną USA.\nDrony mogą transportować coraz cięższe ładunki. Wyposażone w zestawy kierowanych pocisków przeciwpancernych namierzają cele, pomagają też w opracowaniu taktyki wojennej. Zresztą zastosowań jest coraz więcej – zaczynając od rozpoznania, kończąc na neutralizacji celów.\nPolskie wojsko także używa dronów, a bezzałogowce są produkowane przez rodzime firmy. Większość dronów w naszym kraju to te mniejsze – od nano, czyli miniaturowych, po Medium Altitude Long Endurance (MALE), czyli średniej wysokości, dużej długotrwałości lotu, o zasięgu powyżej 500 km i pułapie operacyjnym na poziomie 13 tys. metrów. Według ppłk Mariusza Żokowskiego, polski potencjał, zarówno w spółkach skarbu państwa, jak i w instytutach naukowo-badawczych, politechnikach, jest na tyle duży, że jako kraj jesteśmy w stanie technologicznie odpowiedzieć na potrzeby użytkownika końcowego do kategorii MALE włącznie. Ja osobiście aż tak bardzo na tym aspekcie dronów się nie znam, ale na tyle, na ile miałem styczność chociażby z Instytutem Lotnictwa wiem, że możliwości badawczo-rozwojowe to jedno, a wdrożenie ich w polskiej armii to drugie. Póki co w zeszłym roku pojawił się projekt powrotu do polskiego wojska ułanów. Panowie na koniach dronów raczej nie zastąpią…\nI o ile powyżej piszę raczej o tych większych bezzałogowcach, to armia potrzebuje również dronów klasy mikro. A te z kolei dla polskiej armii ma dostarczyć Asseco Poland. Na mocy umowy podpisanej z Inspektoratem Uzbrojenia, Siły Zbrojne RP zasilą 24 drony przeznaczone do obserwacji. Będą wyposażone w sensory pracujące w świetle widzialnym, jak i w paśmie podczerwieni.\nPoza wojskiem po bezzałogowe statki powietrzne sięgają coraz częściej inne służby mundurowe. Wygranym przetargiem dla Stołecznej Komendy Policji może pochwalić się firma Solectric, będąca dystrybutorem dronów DJI enterprise. Bezzałogowce mają pomagać drogówce m.in. w analizie kolizji i wypadków, a także nadzorować ruch drogowy. Marek Krygier z firmy Solectric twierdzi, że to dopiero pierwsze kroki w wykorzystywaniu dronów do czynności policyjnych. Drony DJI enterprise mogą być pomocne zarówno dla czynności związanych z ruchem drogowym, ale równie skuteczne mogą być na przykład podczas prowadzenia obserwacji przez wydziały kryminalne. Zwłaszcza, że kamery termowizyjne ułatwiają rejestrację obrazu nawet w nocy czy w miejscach trudno dostępnych. Krygier prognozuje też zwiększone zapotrzebowanie na drony w najbliższych latach przez straż graniczną czy straż pożarną. W obu przypadkach bezzałogowce mogą podnieść skuteczność prowadzonych działań i znacząco poprawić szybkość reakcji. Na przykład podczas pożaru dzięki kamerom termowizyjnym, da się szybko zweryfikować, w którym pomieszczeniu przebywają ludzie i przekazać taką informację poszczególnym jednostkom. Trudno się z nim nie zgodzić.\nDodam, że skoro drony wykorzystywane są w rolnictwie m.in. w celach oprysku pól, to równie dobrze w sytuacji pandemii, można ich używać do dezynfekcji miejskiej na szeroką skalę. Zresztą takie próby były już podejmowane i to nawet w Polsce:\nA skoro do zwalczania pandemii już planuje się zaangażować wojsko i WOT, to drony powinny być jednym z podstawowych narzędzi. Do oceny sytuacji na ulicach miast, do masowej dezynfekcji czy nawet transporcie krwi pomiędzy szpitalami w zakorkowanych miastach. Tylko jak pisałem wcześniej – możliwości technologiczne są, ale sprzętu w odpowiednich służbach brak. To trochę jak z tymi szpitalami polowymi – za chwilę powstaną w każdym mieście, tyle, że bez respiratorów i lekarzy – na niewiele się zdadzą. Obym nie był złym prorokiem.\nNastępny artykułTa ciężarówka na wodór będzie miała zasięg 600 km


Wizerunkowe triki kobiety sukcesu - WyspaSukcesu.pl\nBizneswoman wyróżnia styl życia, cechy osobowości oraz poziom wiedzy, ale jej identyfikatorem jest też wygląd. Profesjonalistki wiedzą, jaki look będzie najbardziej sprzyjał im w biznesie.\nImage z górnej półki\nBizneswoman zawsze podkreśla swoją urodę i pozycję… makijażem. Bez niego nie wychodzi z domu, bo wtedy byłaby niewiarygodna. Swoim perfekcyjnym make-up potrafi skupiać uwagę rozmówcy na oczach. Kontakt wzrokowy wykorzystuje przecież w relacjach z partnerami biznesowymi. Pewna siebie kobieta akcentuje oczy podkreślając w ten sposób własną wartość intelektualną i duchową. Usta uwydatnia tylko wtedy, gdy chce zwrócić uwagę na swoją seksualność.\nSprytna kobieta biznesu wie, że fachowość i zaangażowanie w pracę najlepiej zamanifestuje nosząc spięte długie włosy. Jeśli je ułoży będzie postrzegana jako osoba skupiona na rozwoju zawodowym. Rozpuszczone, dłuższe niż do ramion włosy pozostawione w nieładzie podkreślałyby nieszablonowość jej sposobu myślenia i niechęć do poddawania się strukturalnym rygorom.\nPrekursorkami stylu typowego dla bizneswoman były Coco Chanel i Marlena Dietrich. To ich charakterystyczne stylizacje dały początek nowej kobiecie. Podkreślającej strojem dominację i pewność siebie.\nKobieta na stanowisku łącząc minimalizm z profesjonalizmem, potrafi umiejętnie dobrać kolory i desenie ubioru oraz takie elementy stroju, jak zegarek, teczka, buty, biżuteria, czy nawet długopis, by wyglądać najkorzystniej. Zdaje sobie sprawę, że nie może popełniać błędów związanych z dress codem, bo jest on swego rodzaju formą auto promocji i sprzedaży jej kompetencji. Pracuje na jej sukces.\nWażną sprawą jest tu spójność i prawdziwość. Biznesowy styl dopuszcza kolory inne niż popiel, brąz, biały, czarny i granatowy, ale potrzeba większych umiejętności, żeby dobrze połączyć różne barwy. Przede wszystkim przenikliwa kobieta powinna wiedzieć, jakie kolory są odpowiednie dla jej typu urody i karnacji. Znać „swoje” kolory, takie w których wygląda dobrze i bazować na nich. Rozmówca musi przecież skoncentrować się na dyskusji lub słuchaniu, więc nie możemy “krzyczeć kolorem” i odwracać uwagi słuchacza mocno kontrastowymi połączeniami.\nKobieta robiąca karierę musi być świadoma tzw. zasad korporacyjnych. Nie wkłada do pracy spódnicy krótszej niż do kolana i żeby nie ujmować sobie prezencji nie chodzi w butach bez choćby niewielkiego obcasa.\nGadżety i oprawa biznesowego stuff’u\nKlasę eleganckiej kobiety biznesu wyraża przywiązanie do każdego szczegółu wyglądu, dodatków i akcesoriów. Każda ceniąca się businesswoman powinna nosić na ręku zegarek, który może mieć charakter biżuterii, której ilość musi ograniczyć do minimum. Bez zegarka postrzegana będzie przez otoczenie jako osoba mało zorganizowana.\nKolejnym z elementów, tworzących jej wizerunek w biznesie jest torebka. Może mieć tradycyjną formę, albo kształt teczki lub torby zakładanej na ramię i podobnie jak buty powinna być dopasowana do ubrania. Aktywna pani adwokat, czy architekt musi wygodnie poruszać z całym zasobem niezbędnych do pracy dokumentów i nieodzownym laptopem. Na naszym rynku pojawiły się właśnie torby i futerały na laptopy przypominające damskie torebki i to te w najlepszym stylu. Dobrej jakości klasyczne i sportowe modele toreb marki Sushi łączące funkcjonalność torby na laptopa ze stylistyką damskiej torby można kupić w sklepie internetowym (www.mobilefashion.pl) lub w salonie przy ul. Żaryna 5 w Warszawie. Taka torba stanowić będzie dobry wyznacznik wyśmienitego stylu.\nPrzedsiębiorcza kobieta korzysta z pomocy swojej nieodzownej asystentki… technologii. Smartphone, palmtop, netbook to elementy wpisane w jej codzienność. Kobieta sukcesu musi być mobilna i uzbrojona w urządzenia pozwalające jej się szybką komunikację.\nCzasem przydają się jej też inne gadżety, takie jak alarm osobisty, przenośny, składany wieszak na torebkę, czy cyfrowy odnajdywacz przyczepiany do przedmiotu, który najczęściej ginie. Gadżetów tego typu jest coraz więcej, bo coraz więcej urządzeń projektowanych jest specjalnie dla kobiet. Można nawet mówić o zjawisku „ukobiecania” technologii.


Wiadomości: Mariusz Wiktorowicz nie jest trenerem Orła Międzyrzecz\nStrona Główna > Aktualności > II liga mężczyzn > Mariusz Wiktorowicz nie jest trenerem Orła Międzyrzecz\n20 września 2019 18:35\nSzkoleniowiec, który w kwietniu został ogłoszony następcą Marcina Karbowiaka, rozwiązał z międzyrzeckim klubem umowę za porozumieniem stron. Powód podany przez władze Orła to obowiązki zawodowe trenera Wiktorowicza.\nStanowisko w tej sprawie zajął Piotr Haładus. – Rezygnacja z funkcji pierwszego trenera Mariusza Wiktorowicza jest dla nas trudną sytuacją, na pewno nie zwiesimy głów i nadal będziemy wykonywać to co do tej pory robiliśmy. W zespole mamy wielu doświadczonych zawodników i na pewno sobie poradzimy z tym faktem, że na chwilę obecną zostaliśmy bez szkoleniowca – przyznał.\n– Na pewno będziemy musieli sobie sami poukładać naszą grę oraz treningi, na siatkarzach spadnie większa odpowiedzialność, będą musieli się razem zmobilizować i będą musieli pociągnąć grę. Zobaczymy jak to wszystko się poukłada, po raz pierwszy bez trenera zagramy po raz pierwszy na turnieju w Żaganiu. Z drugiej strony mamy wizję prowadzenia drużyny, jednak nie chcemy niczego oficjalnie ogłaszać. Na początku przyszłego tygodnia podamy oficjalną informację, kto zostanie pierwszym trenerem naszego zespołu, czy to będzie nowa osoba, czy ktoś z naszego środowiska siatkarskiego, na pewno o tym fakcie poinformujemy – powiedział grający wiceprezes klubu.\nII liga mężczyzn, Mariusz Wiktorowicz, Orzeł Międzyrzecz, Piotr Haładus