Como fazer sexo anal sem dor e sem machucar - Rosane Volpatto\nRosane abril 23, 2020\nTer prazer não é motivo de vergonha sob nenhuma circunstância e isso deve ser propagado aos quatro ventos. Ao longo dos anos, o preconceito acerca do sexo anal tem crescido muito, principalmente por ser um assunto considerado tabu ou impensado.\nDe todo o modo, o sexo anal pode ser bastante prazeroso para quem pratica, mas é preciso saber todas as táticas para acertar de primeira e relaxar para ter o prazer completo durante o ato.\nPor ser um assunto pouco discutido entre amigos ou familiares, o sexo anal acaba por cair na roda de temas proibidos e ainda reúne muitos mitos que precisam ser deixados de lado na hora do “vamo ver”.\nÉ muito provável que a maior parte dos casais sequer converse sobre isso ou então não saiba como fazer por vergonha de buscar informações ou perguntar para os amigos acerca de suas experiências, mas, como todos sabemos, a internet é um local mais do que seguro para tirar todas as dúvidas e conseguir ter ainda mais prazer.\nPensando nisso, trazemos alguns pontos para serem ressaltados e esquecidos na hora de praticar o sexo anal.\nMito 1: uma prática considerada vulgar\nEmbora estejamos em pleno século XXI, muitas pessoas ainda têm vergonha de conversar a respeito ou até mesmo de procurar sobre como fazer sexo anal e, por esse e outros motivos, a prática acaba sendo considerada algo vulgar ou simplesmente é deixada de lado.\nNa vida adulta, nós acabamos aprendendo que ter prazer é uma das coisas mais importantes dentro da relação, além de outros fatores que não convêm serem mencionados aqui, e, por isso, saber sobre como fazer sexo anal é relevante para a satisfação de ambas as partes.\nÉ muito comum que o pensamento de impureza esteja relacionado à religião ou a alguma tradição familiar, causado por influências internas que criam uma barreira acerca do assunto na cabeça das pessoas.\nPor isso, é importante dizer que o sexo anal, definitivamente, não é uma prática vulgar.\nMito 2: só homens sentem prazer\nOutro mito muito disseminado diz respeito a apenas o homem sentir prazer durante o sexo anal, mas isso é uma verdadeira mentira, visto que as mulheres podem, sim, sentir prazer durante a penetração e o ato sexual, bem como os homens.\nExistem muitas mulheres que até preferem o ato e procuram saber sobre todos os detalhes para fazer com segurança e sem dor alguma.\nMito 3: o sexo anal causa dor\nPor último, podemos falar acerca da dor. Muitas pessoas acabam tendo receio de praticar o sexo anal por medo de se machucar ou que algo dê errado, mas isso é apenas um mito, afinal, se feito com cuidado, não machuca nenhuma das partes.\nÉ claro que, bem como a primeira vez, é possível sentir um desconforto na região, mas não é nada grave e não irá durar para sempre, até porque o ânus possui muitas terminações nervosas, causando certa dor, mas não é preciso criar mais um tabu em cima disso.\nChegamos a parte mais importante desse artigo, afinal, sabemos que alguns curiosos realmente querem aprender acerca do sexo anal e de como praticá-lo da maneira mais adequada. Por isso, trazemos algumas dicas sobre como fazer sexo anal da maneira mais correta e segura para ambas as partes.\nAntes de mais nada, é válido ressaltar que é, sim, possível sentir prazer durante o sexo anal, seja o homem ou a mulher que esteja procurando o ato como uma maneira de inovar na relação ou deixar as coisas ainda mais interessantes.\nUma das primeiras dicas é começar a se satisfazer sozinho para que o órgão comece a se adaptar aos movimentos de penetração e, assim, relaxar com maior facilidade durante o ato, além de não provocar uma tensão muito grande quando a hora chegar.\nAlém disso, uma limpeza completa na região também é muito importante para evitar infecções ou constrangimentos durante o ato, afinal, esse é um momento que deve elevar a carga de prazer entre os parceiros, fazendo com que tudo saia da maneira mais correta possível. É possível usar uma ducha íntima com pouca frequência ou, se preferir, utilizar água e sabão.\nOutra dica muito valiosa é que as preliminares também são muito importantes. Primeiro, o relaxamento será garantido e o parceiro ou parceira não se sentirão intimidados na hora de começar, bem como conseguirão entrar ainda melhor no clima da relação sexual para que ambos se divirtam e se sintam confortáveis.\nComo fazer sexo anal sem machucar\nA melhor maneira de fazer sexo anal sem machucar é utilizar o gel Porta dos Fundos.\nEste gel é maravilhoso porque ele oferece 3 grandes benefícios, um é sensação de vibrar quando ele entra em contato com a pele, esta sensação proporciona mais prazer, outro benefícios é que ele é anestésico, desta maneira a pessoa não sente dor na prática de sexo anal e o último benefício que o gel oferece é a lubrificação que permite uma penetração fácil, sem machucar.\nCompre o gel Porta dos Fundos online com o melhor preço e receba em casa com sigilo clicando aqui.\nAntes de mais nada, é preciso garantir que, antes de pesquisar a respeito de como fazer sexo anal, o casal esteja de acordo com essas condições para que nenhuma das partes se sinta pressionada e o ato se torne algo bastante desagradável e, em alguns casos, até traumático. Por isso, tenha uma conversa com seu parceiro ou parceira antes de tomar qualquer decisão que envolva o ato.\nAgora, partindo para a parte realmente relacionada ao ato sexual, vamos falar a respeito do sexo anal sem dor, que é muito melhor do que passar por isso e ainda ter que se preocupar com as consequências futuras.\nPara que o sexo anal seja realizado sem dor, uma das coisas mais importantes é que o casal esteja em sintonia com relação às vontades um do outro, não deixando de lado as preferências de cada um e o modo como estes se relacionam com a ideia de sexo anal.\nOutra medida bastante importante é se certificar de que o parceiro esteja bastante relaxado para evitar a contração muscular que, consequentemente, gera dor. Aproveite o momento para exagerar nas preliminares e causar um prazer antecedente em seu companheiro.\nPor último, o lubrificante pode ser uma verdadeira mão na roda para evitar a dor durante o sexo anal. Por isso, use camisinha lubrificada e escolha lubrificantes a base de água para não causar nenhuma irritação no ânus do parceiro e, com isso, consiga deslizar pela região com maior facilidade e, ainda por cima, evitar a dor.\nPost anterior Anel peniano: para que serve, como usar e onde comprar barato\nPost seguinte Como fazer uma mulher gozar rápido


Iniciação Teatral - Matrículas abertas!\nVocê está aqui : Home / Notícias / Iniciação Teatral - Matrículas abertas!\nSer aplaudido e conseguir cumprir, com êxito, uma apresentação cênica provocam a sensação de bem-estar que se reflete na autoestima da pessoa. Além disso, quando alguém consegue expor suas ideias para transformá-las em comunicação artística, ela consequentemente se torna mais segura de si.\nOs benefícios para a formação de crianças, jovens e adultos são tantos que as aulas de teatro já foram reconhecidas como importante conteúdo escolar pelos Parâmetros Curriculares Nacionais, documento que orientam o trabalho dos professores do Ensino Básico.


Política de privacidade – Site oficial Canyon Country Inn | Hotéis em Williams\nEsta Declaração de Privacidade é válida para www.canyoncountryinnaz.com, de propriedade e operado por Canyon Country Inn. Esta Declaração de Privacidade descreve como coletamos e usamos as informações, que podem incluir dados pessoais que você fornece em nosso site: www.canyoncountryinnaz.com. Ela também descreve as opções que você tem sobre o uso dos seus dados pessoais e como você pode acessar e atualizá-los.\nSe desejar contestar o processamento disposto nos propósitos C a F e não houver nenhum mecanismo disponível para que você faça isso diretamente (por exemplo, nas configurações da sua conta), na medida do possível, entre em contato com canyoncountryinn@gmail.com .\nContamos com você para garantir que seus dados pessoais estejam completos, precisos e atualizados. Por favor, nos avise imediatamente de qualquer alteração ou informação incorreta nos seus dados pessoais entrando em contato via canyoncountryinn@gmail.com . Vamos tratar sua solicitação de acordo com as leis vigentes.\nSe você tiver dúvidas ou preocupações sobre como processamos seus dados pessoais, ou se quiser exercer qualquer um dos seus direitos descritos neste aviso, fique à vontade para entrar em contato conosco via canyoncountryinn@gmail.com . Você também poderá entrar em contato com a sua autoridade local de proteção de dados com dúvidas e reclamações.


Trem das CEBs: Esse plebiscito é oportuno?\n14/07/2010 | Aloísio Roque Oppermann scj *\nVamos combinar uma coisa. Ninguém de nós vai ficar nervoso sem necessidade. O assunto a ser abordado poderia causar transtornos circulatórios. O ar, a água e a terra são bens inestimáveis que nos vem do Criador, e devem estar ao alcance de todos. "Não havia entre eles necessitados" (At 3, 34). O que dizer se no alto de uma escada houvesse dez copos de água para dez sedentos? Se o mais saudável conseguir se antecipar aos outros, e sorver sete copos, e deixar para os outros nove apenas três copos, isso se pode considerar solução fraterna? É o que pode acontecer com a posse da terra no Brasil. Calma. A conversa não é contra os legítimos proprietários de terra, que nela trabalham, e arrancam farta alimentação para a população. Sabemos que 2% da população detém 60% das terras. E não são eles os principais produtores que alimentam a nação. Quem produz imensamente mais são os pequenos e médios proprietários. Estes não são objeto de reajustamento. O que se quer é forçar os que são possuidores de verdadeiras sesmarias, a abrirem mão do seu excesso. É bom saber que a terra não é mais a única fonte de riqueza, mas hoje vale muito o conhecimento. Por que o povo simples, que tem vocação agrícola, não pode ter o seu chão para trabalhar, uma vez que este é a fonte de dignidade de sua vida e de sua riqueza?\nFala-se agora em fazer um plebiscito para estabelecer o tamanho máximo de uma propriedade rural. O limite máximo se estabeleceu na maioria dos países modernos. Comenta-se que aqui seriam 35 módulos fiscais, o que varia de Estado para Estado. Em alguns seriam 40 hectares, em outros 150... A querida CNBB sempre foi a favor da justa reforma agrária, mas não foi ela que estabeleceu tal limite (que eu considero muito pequeno). Isso foi promovido pelo Fórum Nacional de Reforma Agrária, e recebeu o apoio das Pastorais Sociais da CNBB. Embora a última Assembléia episcopal tenha debatido "Igreja e Questão Agrária no Início do Século XXI", não houve palavra definitiva dos Bispos sobre tal plebiscito. Não se discutiu o tamanho do módulo, nem a quem pertenceria o território que ultrapassasse tal área. Em suma, sem querer contrariar os notáveis da República, considero que seria muito bom discutir melhor assunto tão melindroso, e de grande importância. Queremos "paz na terra".\n* Dom Aloísio Roque Oppermann scj - Arcebispo de Uberaba, MG.


14 de janeiro de 2019 Dicas de viagem, Listas de Destinos\nQuer curtir as festas juninas em um lugar especial? Venha saber quais são os melhores destinos para curtir um arraial no Brasil!\nQuentão, canjica, quadrilha e muita cor. Festa Junina é sinônimo de alegria e é mais uma oportunidade para viajar na cultura do nosso país. Como viagem é uma coisa que a gente adora, listamos as maiores festas Juninas do Brasil para você viajar com a gente.\nÉ conhecida como a “maior festa de São João do mundo”. A celebração tem início no dia 3 de junho e se estende por todos os dias até o dia 3 de julho. São centenas de atrações no Parque do Povo, na cidade de Campina Grande que mantém essa tradição desde 1983.\nComidas típicas, grupos de dança, decoração grandiosa, com direito a queima de fogos e shows de grandes nomes da música brasileira garantem a experiência única. E no dia 13 de junho, dia de Santo Antônio, acontece um imenso casamento coletivo sobre a benção do Santo casamenteiro.\nNão importa qual a sua cidade: encontre a melhor oferta de voos para João Pessoa aqui.\nO seu destino é a capital pernambucana? Para sua passagem para Recife, é só clicar aqui!\n3. Forro Caju – Aracaju (Sergipe)\nA capital Sergipana se mobiliza entre os dias 18 e 19 de junho em enormes bailes com show, dança típica, barraquinhas e brincadeiras típicas no Forro do Caju. Cerca de um milhão de pessoas chegam a transitar entre sanfonas e zabumbas na também tradicional praça Hilton Lopes, cartão postal da capital.\nNa Orla de Atalaia, maior praia de Aracaju, é realizado o Arraial do Povo, a montagem de uma cidade cenográfica que imita uma vila do interior. Os shows acontecem na praça Hilton Lopes, um dos cartões postais da cidade. Aproveite para curtir as festas juninas e ainda conhecer a capital sergipana!\nÉ a capital com a maior programação dos estados do Nordeste, já que a maioria das festas de São João costumam a acontecer no interior.\nTambém tem passagem barata para Aracaju! Vem com a gente e se prepare para o Forro Caju.\n4. Cidade Junina (Rio Grande do Norte)\nA Mossoró Cidade Junina já ocorre há mais de 20 anos e acontece entre os dias 4 e 26 de junho no município de Oeste Potiguar, localizada a 381 km da capital Natal. A abertura da festa é a mais disputada por desfilar o histórico bloco junino “Pingo do Mei Dia” e arrasta uma multidão pelo Corredor Cultural da cidade.\nVamos para o Rio Grande do Norte? Procure pela melhor oferta em Natal clicando aqui! 😉\n5. Bumba-Meu-Boi, em São Luís\nPara quem quer curtir uma festa diferente, mas muito tradicional, o Bumba-Meu-Boi é uma excelente opção! A tradição surgiu no século 18 e, ainda hoje, faz muito sucesso no estado do Maranhão. A festa começa no dia 13 de junho, dia de Santo Antônio, e vai até dia 30 do mesmo mês, dia de São Marçal.\nOs grupos folclóricos saem nas ruas para contar a história de Catrina e seu marido, que precisam ressuscitar o animal que mataram. A história é contada com muitas músicas, danças e atividades culturais. Você vai se apaixonar pelas cores e pelo ritmo do Bumba-Meu-Boi!\nE, claro, aproveite a festa para conhecer mais da cultura – e da culinária – local. A torta de camarão e o arroz de cuxá são delícias imperdíveis!\nPor que escolher um só? Marque presença em todos esses eventos garantindo suas passagens com a gente. Acesse o site da MaxMilhas e aproveite as melhores tarifas para o nordeste.


Verdinho Itabuna: Quase 4 anos após acidente que matou irmãos, médica continua solta e sem prazo para julgamento\nQuase 4 anos após acidente que matou irmãos, médica continua solta e sem prazo para julgamento\nO acidente que matou os irmão Emanuel e Emanuelle, no bairro de Ondina, na capital baiana, está prestes a completar quatro anos. Em outubro de 2013, a moto em que eles estavam bateu contra um poste e a médica Kátia Vargas, que estava em um carro, é acusada de provocar o acidente.\nEla deve ir a júri popular, mas ainda não há data para o julgamento. A mãe das vítimas, Marinúbia Gomes, espera pela Justiça.\n— A população me pergunta se vai ficar por isso mesmo e eu me pergunto se vai ficar por isso mesmo. E eu mesma respondo, porque ninguém responde. O TJ (Tribunal de Justiça) não responde.\nPara o promotor de justiça do Ministério Público, Davi Gallo, a burocracia jurídica tem atrasado o julgamento. O DPT (Departamento de Policia Técnica) ainda não encaminhou o laudo da perícia para a vara responsável pelo caso, documento necessário para o caso ir a júri popular. A acusada já tinha dado entrada com pedido para não ir a júri, mas foi negado.\nKátia já responde em liberdade por homicídio triplamente qualificado, por motivo fútil, perigo comum e impossibilidade de defesa. Ela foi levada para o presídio da capital baiana, onde ficou cerca de um mês presa.\nEm dezembro de 2013, a médica falou sobre o caso, em um vídeo gravado em casa, onde diz que não foi culpada. Se condenada, ela pode pegar de 24 a 60 anos de prisão. A mãe de Emanuel e Emanuelle afirma que irá continuar insistindo no caso.\n— O meu sentimento é mais de desilusão, de desesperança. Mas eu continuo com força, vou lutar até o fim. (R7)


Aconteceu na Noruega: Março 2013\nPrimeiro devo agradecer a Dani (do http://daniistuffs.blogspot.no/) que me indicou para eu escrever uma parada ai e me tirou da hibernação ehehehheheheh. (Dani eu vou fazer no próximo post)\nEu já estava sem postar a um tempão, pois apesar de ficar praticamente o dia inteiro no pc eu estava fazendo tipo um inventário de todos os instrumentos e aparelhagem de som q o Lars tem para renovar o seguro e tb estou aprendendo a fazer um website pois vamos entrar com uma pagina de aluguel de coisas musicais ehehheheh (então se tiver alguém ai profissional total em websites, por favor se apresente e me ajude).\nEntão tá né...ai eu tinha uma coisa maior legal pra contar pra vcs e estava maior contente né, ai q aconteceu uma coisa mega triste. Vou contar desde o começo:\nO Gustavo, meu gato ai no Brasil, ele é muito apegado a minha mãe né, e toda vez q ela viaja ele chora a noite inteira. Bem q meus pais foram viajar em dezembro e o gatinho ficou só com meu irmão. Como ele trabalha o dia todo e só volta a noite o gato ficava sozinho o dia inteiro né. Tinha, logicamente, comida e água pra ele né. Bem (não sei muito bem pq estou contando isso) quando minha mãe voltou o gato estava urinando muito e perdendo peso. Ai foi ao veterinário tomou soro e trocou a comida. Mas ele foi piorando e ficando muito fraco mesmo, ele não conseguia subir mais no tanque para beber água, ele caia e em uma dessas vezes ele machucou a boca e tal. Ai q ele foi várias vezes no vet, tomava soro e fez exame de sangue e não deu nada.\nAi minha mãe começou dar comida na boca do Gustavo, pois ele não comia. Dava tb água e água de coco. Ele estava bem magrinho, eu ficava arrasada quando meu irmão me mandava foto. Eis q ele fez um ultrassom e deu gordura no fígado. Ele começou a tomar remédio e minha mãe dava comida e eu tinha certeza q ele iria melhorar, mas infelizmente na segunda passada ele faleceu. Quando meu irmão me mandou a mensagem parece q o mundo desabou em mim. Eu não conseguia parar de chorar. Liguei em casa e falei com meus pais e minha mãe estava bem conformada sabe. Meu irmão me falou q tava muito doído de ver ele tão magrinho e sem força e q agora ele tava bem. Mas eu não conseguia acreditar q a próxima vez q eu fosse em casa não teria gatinho nenhum lá. Q eu nunca mais iria ver o Gustavo. Ele estava com a gente desde 2002. 11 anos é uma vida.\nAi q eu começo a pensar um monte de bosta né. Tipo se eu tivesse lá talvez eu poderia ter feito algo a mais. Ou ele não ficaria tão sozinho e talvez não ficasse doente (pq a gente acha q pode ter desencadeado com a viagem da minha mãe. Pode ter ficado deprimido e ai parou de comer e começa acumular gordura no fígado).\nEu sei q ninguém está totalmente preparado para aceitar a morte de alguém próximo, mas eu sou terrível com perda. Eu não consigo, de verdade. Fazia 1 ano q eu não via o gatinho sabe. E ai eu começo pensar q eu estou longe de todo mundo q eu mais amo no mundo e se algo acontecer com alguém? Eu nunca mais vou me perdoar por estar longe. Ai eu fiquei mega triste mesmo. Tipo eu acho q eu chorei tanto q eu dormi. E o Lars aqui tentando me acalmar e tal, e eu total sem rumo.\nMas com diz o ditado o tempo vai curando, né? Logico q fico triste quando eu penso, mas eu estou tentando me lembrar dele bem.\nPra quem não conheceu...\nFolgado, adorava uma voltinha pra dormir ehehhehhe\nMais lindo, impossível.\nOlha o relaxo!\nPois então agora vamos falar de coisa alegre né, pq daqui a pouco o Lars vai entrar aqui e perguntar pq eu tô chorando ehehhehehhehhe (e ai q eu choro mesmo. Então se eu estiver algum dia chorando perto de vcs não perguntem ehehhehehe)\nMeu irmão lindo, maravilhoso, tudo de especial, está vindo me visitar. Ele chega semana q vem e eu estou só na contagem regressiva para abraçá-lo.\nNão tenho idéia do que faremos, mas tb nem me importo pq eu só quero ficar conversando com ele até altas horas.\nAHHHHHHHHh gente eu passei nas duas provas do noruegues nível 3 AEEEEEEEEEEEE\nEu acho q eu já tô bem melhor na conversação tb, e o povo quando eu falo q faz 2 anos q eu vim pra cá eles acham q eu falo super bem pra pouco tempo. Mas o povo aqui é super educado então não sei se isso conta ehehheheh.\nEssa semana é férias de pascoa e todos estão viajando para suas cabaninhas nas montanhas para esquiar, enquanto isso eu estou lavando até os travesseiros para a chegada do Príncipe.\nComo eu já contei pra vcs em um post de páscoa a mil anos, o povo enfeita tudo de amarelo aqui. Eu não vou fazer nada disso, uma q nem tenho quase nada de enfeite de páscoa, outra q não estou nem um pouco no grau disso. Uma mulher aqui me falou q eles tem costume de comer algo bem salgado no jantar da sexta-feira antes do domingo de páscoa, pois ai eles ficam com muita sede igual Jesus (acho q ele ficou com sede na cruz, sei lá). Algo assim. Eh tipo uma tradição antiga, então não sei se o povo ainda faz isso.\nMeu aqui tá maior tempo seco do mundo inteiro. E minha pele está um arraso de acabada. Estou aceitando dicas e nome de produtos (eu só estou usando aquele nivea pasta mega grudento, mas eu não tenho disciplina nenhuma com essas paradas de cremes e loções então já viu né, é um dia sim 6 dias não ehehheheh). Pra vcs se ligarem na situação crítica eu fui até ao médico (coisa q eu só faço em casos extremos), eu estava com uma alergia sei lá. Meu pescoço e couro cabeludo e o rosto super seco. Ai q ele fez o exame lá e não deu nada e me deu uns anti-histamínicos e um shampoo, mas tenho retorno em abril, veremos.\nHj é aniversário do meu preto lindo. Vader PARABENS. Amo vc muito.\nFeliz Páscoa ai pra todos. E q o último pedaço do ovo de páscoa caia no chão (é isso mesmo sou invejosa e vingativa) (aqui não tem ovo de páscoa igual no Brasil).


Redetube.com namoradinha gostosa dando de quatro\nRedetube.com namoradinha gostosa e safada dando a buceta de quatro no sofá para o namorado. Delicia de novinha sem vergonha adorando ser fodida na xoxota melada. Toda putinha e danada ficou de quatro com a bunda grande empinada e mandou o macho meter ate gozar no fundo da xoxota dela. Malandro não desapontou a garota e estocou com firmeza na buceta da cachorra que gozou diversas vezes em sua rola. Dessa forma a jovem começou a gritar mandando ele estourar a vagina dela de porra. Como poderiam esperar ele inundou a pepeca dessa cadelinha e deixou ela toda pingando esperma.\nNovinhas delicia namoradinha safada sofá\nFlagra novinha dando de quatro Comendo a irmã no celular com o namorado Delicia de ninfeta de 18 aninhos se... Boquete da novinha mamando o professor... Xviddos linda novinha baiana mostrando... Xxxvideos pai estuprando filha no... Novinha gostosa no sofá transou demais... Sexo real na praia novinha dando de... Comeu a entiada muito safadinha Duas novinhas lindas dando o cu pra... Aproveitando da enteada Xxx vídeos novinha fodendo o cuzinho... Sexo explicito com filha do padrasto X vidios novinhas russa e americana... Novinha fodendo seu cu no consolo... Xlxx netinha grávida provocando o... Papai comendo a filha novinha na sauna Novinha cruzeirense perdeu aposta... Comendo novinha de bunda para cima... Novinha de shortinho socado dando... Mais Vídeos


A 11 de janeiro de 1972, Jaime Gama é jornalista do República e entrevista Francisco Sá Carneiro – um encontro que se torna célebre e no qual Sá Carneiro se assume como social-democrata. Com apenas 25 anos, afirma o seu nome no Jornalismo. Além deste diário publica no Comércio do Funchal e na revista O Tempo e o Modo\nA expansão do jornal “República” em 1972 trouxe-lhe equipamentos mais modernos e abriu a porta a várias personalidades socialistas. Entre elas, Jaime Gama, um jovem jornalista que já tinha passado pelas redações da revista “O Tempo e o Modo” e do “Jornal do Funchal”.\nAçoriano de gema, nascido em Ponta Delgada a 8 de junho de 1947, Jaime Gama atirou-se ao regime salazarista desde muito cedo. Aos 18 anos foi detido pela PIDE. Quatro anos depois, em 1965, reencontrou-se com a polícia política mas agora em Roma, onde ia participar num encontro da Internacional Socialista.\nAntes de ser um dos fundadores do Partido Socialista em ’73, candidatou-se à antiga Assembleia Nacional pela Comissão Eleitoral de Unidade Democrática em ‘69.\nA 11 de janeiro de 1972, com 25 anos de idade, o jornalista Jaime Gama entrou para a ribalta com uma entrevista a Francisco Sá Carneiro. Foi aí que o político se assumiu como social-democrata, e foi aí que Jaime Gama consolidou a sua carreira.\nComo oficial miliciano, Jaime Gama pôs as mãos na massa durante a Revolução dos Cravos em ‘74. Poucos dias depois, tornou-se diretor do Serviço de Informação da Emissora Nacional, que mudou de nome para RDP.\nUm ano depois, virou-se para a política a tempo inteiro. Ocupou o cargo de Presidente da Comissão dos Assuntos das Regiões Autónomas e tornou-se presidente do Grupo Parlamentar do PS, na Assembleia da República.\nChegou a ser quase uma espécie de ministro profissional: entre os anos de ’78 e ‘99, foi Ministro da Administração Interna, Ministro da Defesa Nacional e Ministro dos Negócios estrangeiros por duas vezes. Em 2002, chegou a Ministro de Estado. De 2005 a 2011, serviu o país como Presidente da Assembleia da República.\nHoje em dia, Jaime Gama comenta a atualidade em alguns órgãos de comunicação social, numa junção perfeita do Jaime jornalista com o Jaime político.


Todas As Varinhas Ollivanders 2021 :: wbsonline.com\nOllivanders: As melhores varinhas da região são compradas no Olivaras. Lá você consegue comprar a varinha de algum personagem específico que goste, a varinha interativa que faz feitiços pelo parque e até mesmo ser “sorteado” para participar da experiência também interativa onde vai testar as varinhas até realmente uma delas te. Ollivanders. No The Wizarding World of Harry Potter – Hosmeade, corra para a filial da loja Ollivanders e em um carrinho de vendas que fica a caminho do castelo de Hogwarts! Você vai encontrar lindas varinhas por lá. Além disso, caso você tiver bastante tempo em seu roteiro de passeios, não deixe de visitar qualquer loja Ollivanders. Já no The Wizarding World of Harry Potter – Hogsmeade, temos varinhas no Ollivanders e também no carrinho de varinhas a caminho do castelo de Hogwarts. Se tiver tempo, recomendamos uma visitinha ao Ollivanders, para que você possa ver de perto a mágica de uma varinha. Além da Ollivanders oferecer as varinhas de quase todos os personagens das histórias de Harry Potter a Draco Malfoy e Dumbledore a Voldemort, também, há outras varinhas que não são de personagens – e, como acabamos de falar,. ela começou a fazer todas as mágicas direitinho.\nAs varinhas e a loja de Ollivander são fiéis aos livros e filmes. É incrível como as varinhas são reais e idênticas ao que esperamos dos filmes. Nenhum detalhe é deixado desmarcado. Crianças de todas as idades ficaram emocionadas com esta loja. No Ollivanders™: Makers of Fine Wands since 382 BC, a Loja de Varinhas do Olivaras, uma das pessoas presentes geralmente uma das crianças é selecionada para participar desse show interativo. Nessa sala com paredes repletas de caixas, um funcionário da loja vai ser o intermediário para que a varinha escolha o bruxo. Vem com a figura do Harry Potter e do Mr. Ollivanders 5601849502813 100011470502 Brinquedos e Puericultura Harry Potter Playset Básico Loja de Varinhas Ollivander, Encontra o melhor preço para comprar mais barato! No KuantoKusta estão as melhores ofertas, promoções e descontos das lojas online em Portugal. Ao entrar em Hogwarts, você vai se surpreender com cada detalhe, desde a decoração das casas, as comidas “típicas” no Hog’s Head Pub ou no Three Broomsticks, os uniformes e varinhas mágicas vendidas na lojas Ollivanders, Flich’s Emporium e Dervish and Banges, e. todas as varinhas da saga Harry Potter. Varinha do Draco Malfoy Versão Standard, original da Noble Collection. Você encomenda aqui na Casa do Herói,. The Noble Collection: Sirius™ Black's Wand with Ollivanders Box - THIS IS THE WAND I WANT Ver mais.\nTem varinha Harry Potter, sapo de chocolate e feijõezinhos de todos os sabores. Veja 15 produtos Harry Potter que são vendidos na Universal de Orlando!. Toda vez que estou em Orlando passo horas conferindo os Produtos Harry Potter da Universal. 18 €: Produto Novo Harry Potter - Varinha Ollivanders Disponível em vários modelos, de vários feiticeiros Harry Potter, Voldemort, Chang, Lucius Malfoy, Percy.


FCP e Secult entregam selo Cultura Pará à Norte Energia\nPublicado: Terça, 10 de Agosto de 2021, 17h36\nÚltima atualização em Terça, 10 de Agosto de 2021, 17h36\nO Governo do Estado, por meio da Fundação Cultural do Pará e da Secretaria de Cultura do Estado, realizou na manhã desta terça-feira (10) a entrega do selo Cultura Pará à Norte Energia, empresa localizada em Vitória do Xingu. A reunião solene ocorreu em Belém, na Secretaria de Cultura do Estado; e marcou o reconhecimento da empresa concessionária de energia como parceira do setor cultural paraense, por apoiar grandes projetos na região do Xingu via Lei Semear.\n"É um momento muito importante pra Secretaria Executiva da Lei Semear, porque conseguimos fechar um ciclo. Trazendo os empresários pra conversa, aqueles que já nos ajudam há muito tempo, a gente consegue estreitar os laços. Assim, fazemos com que os fazedores de cultura tenham acesso a eles e eles tenham acesso a nossos projetos", explica Ulisses Nooblath, secretário executivo da Lei Semear. Na ocasião, Nooblath realizou também a entrega de uma lista com projetos aprovados pela Semear, junto com os contatos dos fazedores de cultura responsáveis. "Nosso intuito é que eles possam estudar e futuramente patrocinar mais projetos ainda. Nós estamos realizando o trabalho de aproximar também outras empresas que possuem interesse em apoiar a cultura, mas que por desconhecimento ou por falta de contato com os fazedores de cultura, nós não estávamos conseguindo alcançar".\nO secretário adjunto de cultura do estado Bruno Chagas destacou que o Cultura Pará é uma forma de certificar a empresa. "Receber o selo de empresa amiga da cultura, oferecido pela Secretaria de Cultura e pela Fundação Cultural do Pará, é uma maneira de parabenizar a atuação das empresas dentro da Lei Semear e do incentivo à cultura no estado. É muito importante que empresas desse porte possam se envolver na política cultural do Pará, que não é uma política apenas de entretenimento, mas de transformação social", avalia. Eduardo Camillo, superintendente de Relações Institucionais da Norte Energia, celebra o reconhecimento. "Nós temos essa determinação de apoiar a cultura da região, porque a cultura e a educação são o que transforma. Ficamos muito felizes de ver a empresa reconhecida".\nGuilherme Relvas, presidente da Fundação, aproveitou a ocasião para demarcar um processo de expansão e municipalização do programa Semear. "Um primeiro momento já ocorreu, que foi o encontro com fazedores de cultura e artistas da região de integração do Xingu. Agora estamos planejando uma programação de capacitação para possibilitar novas parcerias entre produtores e empresas que queiram apoiar o setor cultural".


ï»¿Zetsim bula medicamento - ClinicaBR\nBula Medicamento - Zetsim\nForma farmacÃªutica e apresentaÃ§Ãµes - ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) Ã© apresentado na forma de comprimidos. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) 10/10: Embalagens com 14 ou 28 comprimidos. ZETSIM (ezetimiba/ sinvastatina) 10/20: Embalagens com 14 ou 28 comprimidos. ZETSIM (ezetimiba/ sinvastatina) 10/40: Embalagem com 14 comprimidos.\nComposiÃ§Ã£o - Cada comprimido contÃ©m: ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) 10/10: 10 mg de ezetimiba e 10 mg de sinvastatina. ZETSIM (ezetimiba/ sinvastatina) 10/20: 10 mg de ezetimiba e 20 mg de sinvastatina. ZETSIM (ezetimiba/ sinvastatina) 10/40: 10 mg de ezetimiba e 40 mg de sinvastatina. Cada comprimido contÃ©m os seguintes componentes inativos: Hidroxianisol butilado, Ã¡cido cÃtrico monoidratado, croscarmelose sÃ³dica, hidroxipropilmetilcelulose, lactose monoidratada, estearato de magnÃ©sio, celulose microcristalina e propilgalato.\nCaracterÃsticas farmacolÃ³gicas - ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) Ã© um hipolipemiante que inibe seletivamente a absorÃ§Ã£o intestinal de colesterol e de fitosterÃ³is relacionados e a sÃntese endÃ³gena de colesterol. Farmacologia clÃnica: Mecanismo de aÃ§Ã£o: O colesterol plasmÃ¡tico Ã© derivado da absorÃ§Ã£o intestinal e da sÃntese endÃ³gena. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) contÃ©m ezetimiba e sinvastatina, dois compostos redutores de lÃpides com mecanismos de aÃ§Ã£o complementares. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) reduz o colesterol total, a LDL-C, a Apo B, os TGs e o colesterol nÃ£o-HDL elevados e aumenta a HDL-C por meio da dupla inibiÃ§Ã£o da sÃntese e da absorÃ§Ã£o do colesterol. Ezetimiba: A ezetimiba inibe a absorÃ§Ã£o intestinal do colesterol; Ã© ativo por via oral e seu mecanismo de aÃ§Ã£o difere do de outras classes de compostos redutores do colesterol (p. ex.: das vastatinas, dos seqÃ¼estrantes de Ã¡cidos biliares [resinas], dos derivados do Ã¡cido fÃbrico e fitostanÃ³is). A ezetimiba localiza-se na borda, em escova, dos enterÃ³citos do intestino delgado, onde inibe a absorÃ§Ã£o do colesterol, diminuindo assim a oferta de colesterol do intestino para o fÃgado; as vastatinas reduzem a sÃntese hepÃ¡tica do colesterol e, juntos, esses mecanismos distintos propiciam reduÃ§Ã£o complementar do colesterol. O mecanismo de aÃ§Ã£o molecular nÃ£o Ã© inteiramente compreendido. Em um estudo clÃnico com duraÃ§Ã£o de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolÃªmicos, ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) inibiu a absorÃ§Ã£o intestinal de colesterol em 54% quando comparado ao placebo. InÃºmeros estudos prÃ©-clÃnicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba em relaÃ§Ã£o Ã inibiÃ§Ã£o da absorÃ§Ã£o do colesterol. A ezetimiba inibiu a absorÃ§Ã£o do [14C]-colesterol sem afetar a absorÃ§Ã£o dos triglicÃ©rides, dos Ã¡cidos graxos, dos Ã¡cidos biliares, da progesterona, do etinilestradiol ou das vitaminas lipossolÃºveis A e D. Sinvastatina: ApÃ³s a ingestÃ£o, a sinvastatina, que Ã© uma lactona inativa, Ã© hidrolisada no fÃgado ao b-hidroxiÃ¡cido ativo correspondente, que tem potente atividade inibitÃ³ria sobre a HMG-CoA redutase (3 hidrÃ³xi-3 metilglutaril CoA redutase). Essa enzima catalisa a conversÃ£o da HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade de biossÃntese do colesterol. A sinvastatina mostrou reduzir as concentraÃ§Ãµes normal e elevada de LDL-C. O LDL Ã© formado a partir da lipoproteÃna de densidade muito baixa (VLDL) e seu catabolismo ocorre predominantemente pelo receptor de LDL de alta afinidade. O mecanismo do efeito redutor de LDL da sinvastatina pode envolver a reduÃ§Ã£o da concentraÃ§Ã£o de colesterol VLDL (VLDL-C) e a induÃ§Ã£o do receptor de LDL, o que leva Ã reduÃ§Ã£o da produÃ§Ã£o e ao aumento do catabolismo do LDL-C. A apolipoproteÃna B tambÃ©m baixa consideravelmente durante o tratamento com sinvastatina. AlÃ©m disso, a sinvastatina aumenta moderadamente o HDL-C e reduz os TGs plasmÃ¡ticos. Como resultado dessas alteraÃ§Ãµes, as razÃµes de colesterol total para HDL-C e de LDL-C para HDL-C sÃ£o reduzidas. FarmacocinÃ©tica: AbsorÃ§Ã£o: Ezetimiba: ApÃ³s administraÃ§Ã£o oral, a ezetimiba Ã© rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronÃdeo fenÃ³lico farmacologicamente ativo (glicuronÃdeo de ezetimiba), cujas concentraÃ§Ãµes plasmÃ¡ticas mÃ¡ximas (CmÃ¡x) mÃ©dias ocorrem em 1 a 2 horas; jÃ¡ para a ezetimiba, estas concentraÃ§Ãµes sÃ£o atingidas em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba nÃ£o pode ser determinada, uma vez que o composto Ã© praticamente insolÃºvel em meios aquosos apropriados para injeÃ§Ã£o. A administraÃ§Ã£o concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura) nÃ£o exerceu efeito na biodisponibilidade oral da ezetimiba administrada em comprimidos de 10 mg. Sinvastatina: Demonstrou-se que a biodisponibilidade do beta-hidroxiÃ¡cido para a circulaÃ§Ã£o sistÃªmica apÃ³s uma dose oral de sinvastatina foi menor do que 5% da dose, o que Ã© compatÃvel com a ampla extraÃ§Ã£o hepÃ¡tica de primeira passagem. Os principais metabÃ³litos da sinvastatina presentes no plasma humano sÃ£o o beta-hidroxiÃ¡cido e os quatro metabÃ³litos ativos adicionais. Em jejum, o perfil plasmÃ¡tico dos inibidores total e ativo nÃ£o foi afetado quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma refeiÃ§Ã£o-teste. DistribuiÃ§Ã£o: Ezetimiba: A ezetimiba e o glicuronÃdeo de ezetimiba ligam-se Ã s proteÃnas plasmÃ¡ticas de seres humanos em 99,7% e 88% a 92%, respectivamente. Sinvastatina: A sinvastatina e o beta-hidroxiÃ¡cido ligam-se Ã s proteÃnas plasmÃ¡ticas humanas (95%). A farmacocinÃ©tica de doses Ãºnica e mÃºltipla de sinvastatina nÃ£o mostrou acÃºmulo do medicamento apÃ³s a administraÃ§Ã£o mÃºltipla. Em todos os estudos de farmacocinÃ©tica acima, a concentraÃ§Ã£o plasmÃ¡tica mÃ¡xima dos inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas apÃ³s a dose. Metabolismo: Ezetimiba: A ezetimiba Ã© metabolizada principalmente no intestino delgado e no fÃgado, por conjugaÃ§Ã£o do glicuronÃdeo (uma reaÃ§Ã£o de fase II) e excreÃ§Ã£o biliar subseqÃ¼ente. Observou-se metabolismo oxidativo mÃnimo (uma reaÃ§Ã£o de fase I) em todas as espÃ©cies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronÃdeo de ezetimiba sÃ£o os principais derivados do fÃ¡rmaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronÃdeo de ezetimiba sÃ£o eliminados lentamente do plasma, com evidÃªncia de recirculaÃ§Ã£o Ãªntero-hepÃ¡tica significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronÃdeo de ezetimiba Ã© de aproximadamente 22 horas. Sinvastatina: A sinvastatina Ã© uma lactona inativa que Ã© rapidamente hidrolisada in vivo para o beta-hidroxiÃ¡cido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A hidrÃ³lise ocorre principalmente no fÃgado; a velocidade de hidrÃ³lise no plasma humano Ã© muito lenta. A sinvastatina Ã© bem absorvida em humanos e passa por ampla extraÃ§Ã£o hepÃ¡tica de primeira passagem. A extraÃ§Ã£o no fÃgado depende do fluxo sangÃ¼Ãneo hepÃ¡tico. O fÃgado Ã© o principal local de aÃ§Ã£o, com excreÃ§Ã£o posterior dos equivalentes do fÃ¡rmaco na bile. ConseqÃ¼entemente, a disponibilidade do fÃ¡rmaco ativo na circulaÃ§Ã£o sistÃªmica Ã© baixa apÃ³s uma injeÃ§Ã£o intravenosa do metabÃ³lito beta-hidroxiÃ¡cido e sua meia-vida mÃ©dia Ã© de 1,9 hora. EliminaÃ§Ã£o: Ezetimiba: ApÃ³s administraÃ§Ã£o oral de 20 mg de [14C]-ezetimiba a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmÃ¡tica total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um perÃodo de coleta de 10 dias. ApÃ³s 48 horas, os nÃveis plasmÃ¡ticos de radioatividade eram indetectÃ¡veis. Sinvastatina: ApÃ³s uma dose oral de sinvastatina radioativa em humanos, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes do fÃ¡rmaco absorvido excretados na bile, assim como o fÃ¡rmaco nÃ£o-absorvido. ApÃ³s uma injeÃ§Ã£o intravenosa do metabÃ³lito beta-hidroxiÃ¡cido, apenas 0,3% da dose IV, em mÃ©dia, foi excretada na urina como inibidores. CaracterÃsticas em pacientes (populaÃ§Ãµes especiais): Pacientes pediÃ¡tricos: A absorÃ§Ã£o e o metabolismo da ezetimiba sÃ£o semelhantes em crianÃ§as e adolescentes (10 a 18 anos de idade) e adultos. Com base na ezetimiba total, nÃ£o hÃ¡ diferenÃ§as farmacocinÃ©ticas entre adolescentes e adultos. NÃ£o estÃ£o disponÃveis dados de farmacocinÃ©tica na populaÃ§Ã£o pediÃ¡trica < 10 anos de idade. A experiÃªncia clÃnica em pacientes pediÃ¡tricos e adolescentes (idades entre 9 e 17 anos) foi limitada aos pacientes com HFHo ou sitosterolemia homozigÃ³tica. Pacientes idosos: As concentraÃ§Ãµes plasmÃ¡ticas de ezetimiba total sÃ£o, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivÃduos idosos (Â³ 65 anos de idade) em relaÃ§Ã£o aos jovens (18 a 45 anos de idade). A reduÃ§Ã£o de LDL-C e o perfil de seguranÃ§a sÃ£o comparÃ¡veis em indivÃduos idosos e jovens tratados com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina). InsuficiÃªncia hepÃ¡tica: ApÃ³s dose Ãºnica de 10 mg de ezetimiba, a Ã¡rea sob a curva (AUC) mÃ©dia para a ezetimiba total aumentou em aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiÃªncia hepÃ¡tica leve (escore de Child-Pugh de 5 ou 6) em comparaÃ§Ã£o com indivÃduos sadios. Em um estudo com duraÃ§Ã£o de 14 dias no qual se administraram doses mÃºltiplas (10 mg diariamente) a pacientes com insuficiÃªncia hepÃ¡tica moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC mÃ©dia da ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1Âº dia e no 14Âº dia, em comparaÃ§Ã£o com o observado em indivÃduos sadios. NÃ£o Ã© necessÃ¡rio ajuste posolÃ³gico para pacientes com insuficiÃªncia hepÃ¡tica leve. Uma vez que os efeitos da exposiÃ§Ã£o aumentada Ã ezetimiba em pacientes com insuficiÃªncia hepÃ¡tica moderada ou grave (escore de Child-Pugh > 9) sÃ£o desconhecidos, a ezetimiba nÃ£o Ã© recomendada para esses pacientes (ver AdvertÃªncias). InsuficiÃªncia renal: Ezetimiba: ApÃ³s administraÃ§Ã£o de uma Ãºnica dose de 10 mg de ezetimiba a pacientes com doenÃ§a renal grave (n = 8; ClCr mÃ©dio < 30 ml/min), a AUC mÃ©dia da ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez quando comparada Ã quela de indivÃduos sadios (n = 9). Nesse mesmo estudo, a exposiÃ§Ã£o Ã ezetimiba total de um paciente submetido a transplante renal e que estava recebendo mÃºltiplas medicaÃ§Ãµes, inclusive ciclosporina, foi 12 vezes maior. Sinvastatina: Em um estudo de pacientes com insuficiÃªncia renal grave (depuraÃ§Ã£o de creatinina < 30 ml/min), as concentraÃ§Ãµes plasmÃ¡ticas dos inibidores totais apÃ³s uma dose Ãºnica de um inibidor relacionado da HMG-CoA redutase foram aproximadamente duas vezes mais altas que as de voluntÃ¡rios saudÃ¡veis. Sexo: As concentraÃ§Ãµes plasmÃ¡ticas de ezetimiba total sÃ£o discretamente mais elevadas (< 20 %) em mulheres em relaÃ§Ã£o aos homens. A reduÃ§Ã£o de LDL-C e o perfil de seguranÃ§a sÃ£o comparÃ¡veis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. RaÃ§a: NÃ£o foram demonstradas diferenÃ§as quanto Ã farmacocinÃ©tica em negros e caucasianos com base em uma meta-anÃ¡lise de estudos de farmacocinÃ©tica.\nToxicologia animal - Toxicidade aguda: Em animais, nÃ£o foi observada toxicidade apÃ³s doses orais Ãºnicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba em ratos e camundongos e de 3.000 mg/kg em cÃ£es. A DL50 oral da sinvastatina em camundongos Ã© de aproximadamente 3,8 g/kg e, em ratos, Ã© de aproximadamente 5 g/kg. Toxicidade crÃ´nica: ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina): A seguranÃ§a da administraÃ§Ã£o concomitante de ezetimiba e sinvastatina foi avaliada em ratos e cÃ£es. Quando a ezetimiba foi administrada concomitantemente com a sinvastatina durante trÃªs meses, os achados toxicolÃ³gicos foram compatÃveis com os observados com a administraÃ§Ã£o de vastatinas isoladamente. Ezetimiba: A ezetimiba foi bem tolerada por camundongos, ratos e cÃ£es. NÃ£o foram identificados Ã³rgÃ£os-alvo de toxicidade em estudos crÃ´nicos com doses diÃ¡rias de atÃ© 1.500 mg/kg (machos) e 500 mg/kg (fÃªmeas) em ratos, de atÃ© 500 mg/kg em camundongos ou de atÃ© 300 mg/kg em cÃ£es. Sinvastatina: A administraÃ§Ã£o de doses elevadas de sinvastatina e anÃ¡logos relacionados a vÃ¡rias espÃ©cies animais revelou uma gama de alteraÃ§Ãµes em diversos tecidos, as quais nÃ£o eram inesperadas em vista das grandes doses utilizadas, da potÃªncia desses fÃ¡rmacos para inibir a sÃntese do mevalonato e do papel essencial da enzima-alvo na manutenÃ§Ã£o da homeostasia celular. Dados extensivos gerados a partir dessas alteraÃ§Ãµes indicam que elas representam um exagero do efeito bioquÃmico desses fÃ¡rmacos no extremo elevado da curva de dose-resposta. Assim, foi demonstrado que as alteraÃ§Ãµes morfolÃ³gicas no fÃgado de ratos, a hiperplasia epitelial de cÃ©lulas escamosas da porÃ§Ã£o addominal do esÃ´fago de ratos e camundongos e a hepatotoxicidade em coelhos estavam diretamente relacionadas Ã inibiÃ§Ã£o da HMG-CoA redutase. Estudos em cÃ£es evidenciaram a ocorrÃªncia de cataratas com doses elevadas de sinvastatina, embora com incidÃªncia muito baixa. Embora nÃ£o exista correlaÃ§Ã£o evidente entre a magnitude da reduÃ§Ã£o dos lÃpides sÃ©ricos e o desenvolvimento de catarata, a relaÃ§Ã£o entre nÃveis sÃ©ricos elevados de sinvastatina e inibidores relacionados da HMG-CoA redutase e o desenvolvimento de catarata foi consistente. Os nÃveis sÃ©ricos (expressos como inibidores totais) em cÃ£es que receberam a dose cataratogÃªnica mÃnima de sinvastatina de 50 mg/kg/dia sÃ£o 5 vezes mais altos do que os observados em humanos que receberam a dose terapÃªutica mÃ¡xima prevista de 1,6 mg/kg (com base em 80 mg/dia para um homem de 50 kg). Em aproximadamente 10% a 40% dos cÃ£es que receberam sinvastatina observou-se aumento de transaminases sÃ©ricas na forma de elevaÃ§Ãµes crÃ´nicas de nÃvel baixo ou de picos enzimÃ¡ticos transitÃ³rios. Nenhum dos cÃ£es demonstrou sintoma de doenÃ§a e nÃ£o houve progressÃ£o das elevaÃ§Ãµes para nÃveis associados Ã necrose hepÃ¡tica manifesta, apesar da administraÃ§Ã£o contÃnua do fÃ¡rmaco. NÃ£o foram identificadas alteraÃ§Ãµes histopatolÃ³gicas no fÃgado dos cÃ£es que receberam a sinvastatina. Em dois estudos de seguranÃ§a em cÃ£es com a sinvastatina, foi observada degeneraÃ§Ã£o testicular. Estudos especiais, com o objetivo de definir melhor a natureza dessas alteraÃ§Ãµes, nÃ£o obtiveram sucesso, uma vez que os efeitos praticamente nÃ£o sÃ£o reprodutÃveis e nÃ£o sÃ£o relacionados Ã dose, aos nÃveis sÃ©ricos de colesterol ou Ã duraÃ§Ã£o do tratamento. A sinvastatina foi administrada por atÃ© 2 anos a cÃ£es na dose de 50 mg/kg/dia sem efeitos testiculares. Observou-se necrose da musculatura esquelÃ©tica em um estudo em ratos que receberam 90 mg/kg duas vezes por dia, mas essa dose foi letal para esses animais. Carcinogenicidade: Ezetimiba: Em estudos com dois anos de duraÃ§Ã£o conduzidos em ratos e camundongos, a ezetimiba nÃ£o foi carcinogÃªnica. Sinvastatina: Nos estudos iniciais de carcinogenicidade com a sinvastatina em ratos e camundongos foram empregadas doses que variaram de 1 mg/kg/dia a 25 mg/kg/dia. NÃ£o foi evidenciada incidÃªncia de tumor relacionada ao tratamento em camundongos, em qualquer tecido. Foi observado aumento estatisticamente significativo (p Â£ 0,05) da incidÃªncia de adenomas de cÃ©lulas foliculares da tireÃ³ide em fÃªmeas de ratos que receberam 25 mg/kg de sinvastatina por dia (16 vezes a dose mÃ¡xima recomendada para humanos). Esse tipo de tumor benigno foi limitado a fÃªmeas de ratos; nÃ£o foram observadas alteraÃ§Ãµes semelhantes em ratos machos ou em fÃªmeas que receberam doses mais baixas (atÃ© 5 mg/kg/dia). Esses tumores sÃ£o um efeito secundÃ¡rio que refletem o aumento mediado pela sinvastatina da depuraÃ§Ã£o de hormÃ´nio tireoideano em fÃªmeas de ratos. NÃ£o foi evidenciado nenhum outro aumento estatisticamente significativo da incidÃªncia de tumor em qualquer tecido em ratos que receberam a sinvastatina. Os dados desse dois estudos indicaram que a hiperplasia epitelial de cÃ©lulas escamosas da porÃ§Ã£o abdominal do esÃ´fago ocorreu em todos os nÃveis de dose. Essas alteraÃ§Ãµes gÃ¡stricas estÃ£o restritas a uma estrutura anatÃ´mica inexistente no ser humano. AlÃ©m disso, cÃ©lulas idÃªnticas encontradas em outros locais (p. ex.: esÃ´fago e junÃ§Ã£o anorretal de rato, camundongo e cÃ£o) nÃ£o sÃ£o afetadas. Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade, de 73 semanas, em camundongos que receberam sinvastatina em doses de atÃ© 400 mg/kg/dia (250 vezes a dose mÃ¡xima recomendada para humanos, com base em uma pessoa de 50 kg) mostrou aumento da incidÃªncia de adenomas e carcinomas hepatocelulares, de adenomas pulmonares e de adenomas das glÃ¢ndulas de Harder. A dose sem efeito, 25 mg/kg/dia (16 vezes a dose mÃ¡xima recomendada em humanos), foi estabelecida nesse estudo e a partir dos resultados do estudo inicial de carcinogenicidade com duraÃ§Ã£o de 92 semanas em camundongos. Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade com duraÃ§Ã£o de 106 semanas em ratos que receberam doses de sinvastatina que variaram de 50 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia (31 a 63 vezes a dose mÃ¡xima recomendada para humanos) mostraram aumento relacionado ao tratamento da incidÃªncia de neoplasias hepatocelulares. A dose sem efeito permanece em 25 mg/kg/dia (16 vezes a dose mÃ¡xima recomendada em humanos), conforme estabelecido no estudo inicial de carcinogenicidade. TambÃ©m foi observado aumento da incidÃªncia de lesÃµes hiperplÃ¡sicas da tireÃ³ide; entretanto, esse fato Ã© compatÃvel com o achado prÃ©vio de que esta Ã© uma resposta especÃfica da espÃ©cie, sem implicaÃ§Ãµes em seres humanos. MutagÃªnese: ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina): A combinaÃ§Ã£o de ezetimiba com sinvastatina nÃ£o foi genotÃ³xica em vÃ¡rios ensaios in vitro e in vivo. Ezetimiba: A ezetimiba nÃ£o foi genotÃ³xica em vÃ¡rios testes in vivo e in vitro. Sinvastatina: Uma ampla bateria de testes de toxicidade genÃ©tica in vitro e in vivo foi conduzida com a sinvastatina e o beta-hidroxiÃ¡cido aberto correspondente, entre os quais ensaios para mutagÃªnese microbiana, mutagÃªnese de cÃ©lulas de mamÃferos, quebra do DNA monofilamentar e testes para aberraÃ§Ãµes cromossÃ´micas. Os resultados desses estudos nÃ£o forneceram evidÃªncias de interaÃ§Ã£o entre a sinvastatina ou o beta-hidroxiÃ¡cido com material genÃ©tico nas concentraÃ§Ãµes nÃ£o-citotÃ³xicas solÃºveis mais altas testadas em ensaios in vitro ou nas doses mÃ¡ximas toleradas testadas in vivo. ReproduÃ§Ã£o: Ezetimiba: A ezetimiba nÃ£o afetou a fertilidade de ratos machos ou fÃªmeas. Sinvastatina: Nas doses mÃ¡ximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina nÃ£o exerceu efeitos na fertilidade ou na funÃ§Ã£o reprodutiva. Desenvolvimento: ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina): A administraÃ§Ã£o concomitante de ezetimiba e sinvastatina nÃ£o foi teratogÃªnica em ratos. Em coelhas prenhes, observou-se baixa incidÃªncia de malformaÃ§Ãµes esquelÃ©ticas (vÃ©rtebras caudais fundidas, nÃºmero reduzido de vÃ©rtebras caudais) quando a ezetimiba (1.000 mg/kg; Â³ 146 vezes a exposiÃ§Ã£o humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0-24h para a ezetimiba total) foi administrada com sinvastatina (5 e 10 mg/kg). A exposiÃ§Ã£o Ã forma farmacologicamente ativa da sinvastatina foi Â³ 246 vezes a exposiÃ§Ã£o humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0-24h. Ezetimiba: A ezetimiba nÃ£o foi teratogÃªnica em ratos ou coelhos e nÃ£o afetou o desenvolvimento prÃ© ou pÃ³s-natal. Sinvastatina: Nas doses mÃ¡ximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina nÃ£o causou malformaÃ§Ãµes fetais e nÃ£o apresentou efeitos no desenvolvimento neonatal. Entretanto, em ratos, uma dose oral de 60 mg/kg/dia do hidroxiÃ¡cido, o metabÃ³lito farmacologicamente ativo da sinvastatina, resultou na diminuiÃ§Ã£o do peso corpÃ³reo materno e na incidÃªncia aumentada de reabsorÃ§Ã£o fetal e malformaÃ§Ãµes esquelÃ©ticas em comparaÃ§Ã£o aos controles. Estudos posteriores com doses de atÃ© 60 mg/kg/dia desse metabÃ³lito mostraram que essas reabsorÃ§Ãµes e malformaÃ§Ãµes esquelÃ©ticas foram conseqÃ¼Ãªncia da toxicidade materna (lesÃµes na porÃ§Ã£o abdominal do esÃ´fago associadas Ã perda de peso materno) especÃfica de roedores e que Ã© altamente improvÃ¡vel que sejam decorrentes de um efeito direto sobre o feto em desenvolvimento. Embora nÃ£o tenham sido conduzidos estudos com a sinvastatina, o tratamento de ratas prenhes com um inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado nas doses de 80 e 400 mg/kg/dia (10 e 52 vezes a dose terapÃªutica mÃ¡xima recomendada com base na Ã¡rea de superfÃcie corpÃ³rea em mg/m2) mostrou reduzir os nÃveis plasmÃ¡ticos fetais de mevalonato.\nResultados de eficÃ¡cia - Em estudos clÃnicos controlados, ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) reduziu significativamente o colesterol total, o colesterol de lipoproteÃna de baixa densidade (LDL-C), a apoliproteÃna B (Apo B), os triglicÃ©rides (TGs) e o colesterol nÃ£o-ligado Ã lipoproteÃna de alta densidade (nÃ£o-HDL-C) e aumentou o colesterol ligado Ã lipoproteÃna de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia. Hipercolesterolemia primÃ¡ria: ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina): Em um estudo multicÃªntrico, duplo-cego, controlado com placebo e de 12 semanas de duraÃ§Ã£o, 887 pacientes hipercolesterolÃªmicos foram distribuÃdos de modo randÃ´mico em 10 grupos de tratamento: placebo, ezetimiba (10 mg), sinvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou a administraÃ§Ã£o concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (10/10, 10/20, 10/40 e 10/80). Quando os pacientes que receberam ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) foram comparados aos que receberam todas as doses de sinvastatina, ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) reduziu significativamente o colesterol total, o LDL-C, a Apo B, os TGs, o colesterol nÃ£o-HDL-C e a proteÃna C-reativa. Os efeitos de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) no HDL-C foram semelhantes aos observados com a sinvastatina. Uma anÃ¡lise adicional mostrou que ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) aumentou significativamente o HDL-C em comparaÃ§Ã£o com o placebo (ver Tabela 1).\nTabela 1 - Resposta a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) em pacientes com hipercolesterolemia primÃ¡ria\n(AlteraÃ§Ã£o percentual mÃ©diaa em relaÃ§Ã£o ao perÃodo basalb sem tratamento)\n(Dose diÃ¡ria)\tN\tColesterol\tLDL-C\tApo B\tHDL-C\tTGsa\tNÃ£o-HDL-C\nDados agrupados 353\t-38\t-53\t-42\t+8\t-28\t-49\n(Todas as doses\nDados agrupados 349\t-26\t-38\t-29\t+8\t-15\t-34\nEzetimiba 10 mg\t92\t-14\t-20\t-15\t+7\t-13\t-19\nPlacebo\t93\t+2\t+3\t+3\t+2\t-2\t+2\n10/10\t87\t-32\t-46\t-36\t+9\t-21\t-41\n10/20\t86\t-37\t-51\t-41\t+8\t-31\t-47\n10/40\t89\t-39\t-55\t-44\t+9\t-32\t-51\n10/80\t91\t-43\t-61\t-47\t+6\t-28\t-55\n10 mg\t81\t-21\t-31\t-23\t+5\t-4\t-27\n20 mg\t90\t-24\t-35\t-25\t+6\t-14\t-31\n40 mg\t91\t-29\t-42\t-33\t+8\t-19\t-37\n80 mg\t87\t-32\t-46\t-35\t+11\t-26\t-41\na Para triglicÃ©rides, alteraÃ§Ã£o percentual mediana em relaÃ§Ã£o ao perÃodo basal.\nb PerÃodo basal - sem hipolipemiante.\nc Doses agrupadas de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (10/10-10/80) reduziram significativamente o colesterol total, o LDL-C, a apo B, os TGs e o colesterol nÃ£o-HDL em comparaÃ§Ã£o com a sinvastatina e aumentaram significativamente o HDL-C em comparaÃ§Ã£o com o placebo.\nEm um estudo com desenho semelhante, os resultados para todos os parÃ¢metros lipÃdicos foram, em geral, consistentes. Em uma anÃ¡lise agrupada desses dois estudos, a resposta lipÃdica a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) foi semelhante em pacientes com nÃveis de TGs maiores ou menores do que 200 mg/dl. Em um estudo multicÃªntrico, duplo-cego, controlado, com duraÃ§Ã£o de 23 semanas, 710 pacientes com doenÃ§a arterial coronariana (DAC) ou equivalente de risco de DAC pelos critÃ©rios estabelecidos nas diretrizes do NCEP ATP III, e LDL-C Â³ 130 mg/dl foram distribuÃdos de modo randÃ´mico para quatro grupos de tratamento: administraÃ§Ã£o concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (10/10, 10/20 e 10/40) ou 20 mg de sinvastatina. A dose de sinvastatina dos pacientes que nÃ£o atingiram LDL-C < 100 mg/dl foi titulada com intervalos de 6 semanas para uma dose mÃ¡xima de 80 mg. Na 5Âª semana as reduÃ§Ãµes de LDL-C com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) 10/10, 10/20 ou 10/40 foram significativamente maiores do que as obtidas com 20 mg de sinvastatina. AlÃ©m disso, na 5Âª semana, significativamente mais pacientes que receberam ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) 10/10, 10/20 ou 10/40 atingiram a meta de LDL-C em comparaÃ§Ã£o aos que receberam 20 mg de sinvastatina (ver Tabela 2). Os resultados em termos de reduÃ§Ã£o de LDL-C e porcentagem de pacientes que atingiram a meta de LDL-C na 5Âª semana foram consistentes com os resultados obtidos no final do estudo (23Âª semana).\nTabela 2 - Resposta a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina), apÃ³s cinco Semanas, em Pacientes com DAC ou\nequivalentes de risco de DAC e LDL-C Â³ 130 mg/dl\nSinvastatina\tZETSIM ZETSIM ZETSIM\n20 mg\t(ezetimiba/\t(ezetimiba/\t(ezetimiba/\nsinvastatina) sinvastatina) sinvastatina)\n10/10\t10/20\t10/40\nN\t253\t251\t109\t97\nAlteraÃ§Ã£o percentual do LDL-C\t-38\t-47\t-53\t-59\nPorcentagem que atingiu\t46\t75\t83\t88\na meta de LDL-C\nEm um estudo de titulaÃ§Ã£o forÃ§ada, multicÃªntrico, duplo-cego, com 24 semanas de duraÃ§Ã£o, 788 pacientes com hipercolesterolemia primÃ¡ria, que nÃ£o haviam atingido as metas de LDL-C do NCEP ATP III, foram distribuÃdos de modo randÃ´mico para receber a administraÃ§Ã£o concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (10/10 e 10/20) ou 10 mg de atorvastatina. Nos trÃªs grupos de tratamento, a dose de vastatina foi titulada com intervalos de 6 semanas atÃ© 80 mg. A cada comparaÃ§Ã£o de dose prÃ©-especificada, ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) causou reduÃ§Ãµes maiores de LDL-C em comparaÃ§Ã£o Ã atorvastatina (ver Tabela 3).\nTabela 3 - Resposta a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) e a atorvastatina em pacientes com hipercolesterolemia primÃ¡ria\nTratamento\tN\tTotal C\tLDL-C\tApo B\tHDL-C\tTGsa\tNÃ£o-HDL-C\nAtorvastatina 10 mgc\t262\t-28\t-37\t-32\t+5\t-23\t-35\nZETSIM 263\t-34f\t-46f\t-38f\t+8f\t-26\t-43f\nZETSIM 263\t-36f\t-50f\t-41f\t+10f\t-25\t-46f\nAtorvastatina 20 mg\t246\t-33\t-44\t-38\t+7\t-28\t-42\nZETSIM 250\t-37f\t-50f\t-41f\t+9\t-28\t-46f\nsinvastatina) 10/40\t252\t-39f\t-54f\t-45f\t+12f\t-31\t-50f\nAtorvastatina 40 mg\t237\t-37\t-49\t-42\t+8\t-31\t-47\nsinvastatina) 10/40g\t482\t-40f\t-56f\t-45f\t+11f\t-32\t-52f\nAtorvastatina 80 mg\t228\t-40\t-53\t-45\t+6\t-35\t-50\nZETSIM 459\t-43f\t-59f\t-49f\t+12f\t-35\t-55f\nC Atorvastatina: dose inicial de 10 mg titulada para 20 mg, 40 mg e 80 mg nas 6Âª, 12Âª, 18Âª e 24Âª semanas.\nd ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina): dose inicial de 10/10 titulada para 10/20, 10/40 e 10/80 nas 6Âª, 12Âª, 18Âª e 24Âª semanas.\ne ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) : dose inicial de 10/20 titulada para 10/40, 10/40 e 10/80 nas 6Âª, 12Âª, 18Âª e 24Âª semanas.\nf p Â£ 0,05 para a diferenÃ§a com atorvastatina na semana especificada.\ng Dados agrupados para doses comuns de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) nas 18Âª e 24Âª semanas.\nEm um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duraÃ§Ã£o, 240 pacientes com hipercolesterolemia que jÃ¡ usavam sinvastatina em monoterapia e que nÃ£o haviam atingido as metas de LDL-C (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dL] dependendo das caracterÃsticas no perÃodo basal) do Programa Nacional de EducaÃ§Ã£o sobre Colesterol (NCEP) foram distribuÃdos de modo randÃ´mico para receber 10 mg de ezetimiba ou placebo, alÃ©m da terapia com sinvastatina em andamento. Entre os pacientes que usavam sinvastatina e que nÃ£o haviam atingido as metas de LDL-C no perÃodo basal (~80%), significativamente mais pacientes distribuÃdos de modo randÃ´mico para a ezetimiba co-administrada com a sinvastatina atingiram as metas de LDL-C no final do estudo em comparaÃ§Ã£o com os pacientes distribuÃdos de modo randÃ´mico para o placebo: 76% e 21,5%, respectivamente. As reduÃ§Ãµes de LDL-C correspondentes para ezetimiba ou placebo co-administrados com a sinvastatina tambÃ©m foram significativamente diferentes (27% ou 3%, respectivamente). AlÃ©m disso, a co-administraÃ§Ã£o de ezetimiba e sinvastatina diminuiu significativamente o colesterol total, a Apo B e os TGs em relaÃ§Ã£o Ã co-administraÃ§Ã£o de placebo e sinvastatina. Em um estudo multicÃªntrico, duplo-cego, com duraÃ§Ã£o de 24 semanas, 214 pacientes com diabetes melito tipo 2 tratados com tiazolidinedionas (rosiglitazona ou pioglitazona) durante 3 meses, no mÃnimo, e 20 mg de sinvastatina durante 6 semanas, no mÃnimo, com LDL-C mÃ©dio de 93 mg/dl, foram distribuÃdos de modo randÃ´mico para receber 40 mg de sinvastatina ou os princÃpios ativos equivalentes a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) 10/20 co-administrados. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) 10/20 foi significativamente mais eficaz do que a duplicaÃ§Ã£o da dose de sinvastatina para 40 mg na reduÃ§Ã£o adicional do LDL-C (-21% e 0%, respectivamente), do colesterol total (-14% e -1%, respectivamente), da Apo B (-14% e -2%, respectivamente) e do colesterol nÃ£o-HDL (-20% e -2%, respectivamente), alÃ©m das reduÃ§Ãµes observadas com 20 mg de sinvastatina. Os resultados para o HDL-C e os TGs nÃ£o foram significativamente diferentes entre os dois grupos de tratamento. Os resultados nÃ£o foram afetados pelo tipo de tiazolidinediona utilizada. Ezetimiba: Em dois estudos multicÃªntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, com duraÃ§Ã£o de 12 semanas, envolvendo 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primÃ¡ria, a ezetimiba diminuiu significativamente o colesterol total (13%), o LDL-C (19%), a Apo B (14%) e os TGs (8%) e aumentou o HDL-C (3%) em comparaÃ§Ã£o com o placebo. A reduÃ§Ã£o de LDL-C foi consistente em relaÃ§Ã£o Ã idade, sexo, raÃ§a e LDL-C no perÃodo basal. AlÃ©m disso, a ezetimiba nÃ£o exerceu efeito nas concentraÃ§Ãµes plasmÃ¡ticas das vitaminas lipossolÃºveis A, D e E e no tempo de protrombina, e nÃ£o comprometeu a produÃ§Ã£o de corticosterÃ³ides pelas supra-renais. Sinvastatina: ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) contÃ©m sinvastatina. Em dois estudos clÃnicos de grande porte, controlados com placebo, o Estudo Escandinavo de Sobrevida com a Sinvastatina (N = 4.444 pacientes) e o Estudo de ProteÃ§Ã£o CardÃaca (N = 20.536 pacientes), os efeitos do tratamento com sinvastatina foram avaliados em pacientes com alto risco de eventos coronarianos por doenÃ§a coronariana, diabetes, doenÃ§a vascular perifÃ©rica e histÃ³rico de AVC ou de outra doenÃ§a vascular cerebral. A sinvastatina provou reduzir o risco de mortalidade por todas as causas (total) ao reduzir as mortes por DAC, o risco de infarto do miocÃ¡rdio nÃ£o-fatal e de AVC e a necessidade de procedimentos de revascularizaÃ§Ã£o coronariana e nÃ£o-coronariana. O incremento do benefÃcio com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) na morbimortalidade cardiovascular, alÃ©m do demonstrado com a sinvastatina, nÃ£o foi estabelecido. Hipercolesterolemia familiar homozigÃ³tica (HFHo): Em um estudo duplo-cego, randÃ´mico, com duraÃ§Ã£o de 12 semanas, que envolveu pacientes com diagnÃ³stico clÃnico e/ou genotÃpico de HFHo, foram analisados os dados de um subgrupo de pacientes (n = 14) que recebeu 40 mg de sinvastatina no perÃodo basal. O aumento da dose de sinvastatina de 40 mg para 80 mg (n = 5) reduziu o LDL-C em 13% a partir do perÃodo basal com 40 mg de sinvastatina. A administraÃ§Ã£o concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (10/40 e 10/80 agrupados, n = 9) reduziu o LDL-C em 23% em relaÃ§Ã£o ao perÃodo basal com 40 mg de sinvastatina. Nos pacientes que receberam a administraÃ§Ã£o concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (10/80, n = 5) houve reduÃ§Ã£o de 29% do LDL-C em relaÃ§Ã£o ao perÃodo basal com 40 mg de sinvastatina.\nIndicaÃ§Ãµes - Hipercolesterolemia primÃ¡ria: ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) Ã© indicado como terapia adjuvante Ã dieta para reduzir nÃveis elevados de colesterol total, colesterol ligado Ã lipoproteÃna de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteÃna B (Apo B), triglicÃ©rides (TGs) e colesterol nÃ£o-ligado Ã lipoproteÃna de alta densidade (nÃ£o-HDL-C) e para aumentar os nÃveis de colesterol ligado Ã lipoproteÃna de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primÃ¡ria (heterozigÃ³tica familiar e nÃ£o-familiar) ou hiperlipidemia mista. Hipercolesterolemia familiar homozigÃ³tica (HFHo): ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) Ã© indicado para reduzir os nÃveis elevados de colesterol total e de LDL-C em pacientes com HFHo. Os pacientes tambÃ©m podem receber tratamentos adjuvantes (p. ex.: afÃ©rese de LDL).\nContra-indicaÃ§Ãµes - Hipersensibilidade aos princÃpios ativos ou a qualquer dos excipientes. DoenÃ§a hepÃ¡tica ativa ou elevaÃ§Ãµes persistentes e inexplicadas das transaminases sÃ©ricas. Gravidez e lactaÃ§Ã£o (ver AdvertÃªncias - Gravidez e lactaÃ§Ã£o).\nCuidados de conservaÃ§Ã£o - Manter em temperatura de atÃ© 30Â°C. VariaÃ§Ãµes comuns da temperatura, relacionadas ao clima, sÃ£o toleradas. Manter a embalagem hermeticamente fechada.\nPosologia - O paciente deve iniciar uma dieta redutora de colesterol padrÃ£o antes de receber ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) e deve mantÃª-la durante o tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina). A posologia deve ser individualizada de acordo com o nÃvel basal de LDL-C, a meta de tratamento recomendada e a resposta do paciente. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) deve ser tomado em dose Ãºnica diÃ¡ria Ã noite, com ou sem alimentos. A variaÃ§Ã£o posolÃ³gica Ã© de 10/10 mg/dia atÃ© 10/80 mg/dia. A dose inicial usual recomendada Ã© de 10/20 mg/dia. O inÃcio da terapia com 10/10 mg/dia pode ser considerado para pacientes que requeiram reduÃ§Ã£o menos agressiva do LDL-C. Os pacientes que necessitam de reduÃ§Ãµes maiores (acima de 55%) podem iniciar o tratamento com 10/40 mg/dia. ApÃ³s o inÃcio ou a titulaÃ§Ã£o de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina), os nÃveis lipÃdicos podem ser analisados depois de 2 semanas, ou mais, e a posologia pode ser ajustada, se necessÃ¡rio. Posologia para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigÃ³tica: A posologia recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigÃ³tica Ã© de 10/40 mg/dia ou 10/80 mg/dia de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) Ã noite. Para esses pacientes, ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) deve ser usado como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (p. ex.: afÃ©rese de LDL) ou quando esses tratamentos nÃ£o estiverem disponÃveis. Uso em idosos: NÃ£o Ã© necessÃ¡rio ajuste posolÃ³gico para pacientes idosos (ver CaracterÃsticas em pacientes [PopulaÃ§Ãµes Especiais]).Uso em pacientes pediÃ¡tricos: O tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) nÃ£o Ã© recomendado. Uso em insuficiÃªncia hepÃ¡tica: NÃ£o Ã© necessÃ¡rio ajuste posolÃ³gico para pacientes com insuficiÃªncia hepÃ¡tica leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6) O tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) nÃ£o Ã© recomendado para pacientes com disfunÃ§Ã£o hepÃ¡tica moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh > 9) (ver AdvertÃªncias e CaracterÃsticas farmacolÃ³gicas - CaracterÃsticas em pacientes [populaÃ§Ãµes especiais]). Uso em insuficiÃªncia renal: NÃ£o Ã© necessÃ¡rio ajuste posolÃ³gico para pacientes com insuficiÃªncia renal moderada. Se o tratamento de pacientes com insuficiÃªncia renal grave (depuraÃ§Ã£o de creatinina Â£ 30 ml/min) for considerado necessÃ¡rio, posologias superiores a 10/10 mg/dia devem ser implementadas com cautela (ver CaracterÃsticas farmacolÃ³gicas - CaracterÃsticas em pacientes [populaÃ§Ãµes especiais]). AdministraÃ§Ã£o concomitante com outros medicamentos: ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) deve ser administrado Â³ ?2 horas antes ou Â³ 4 horas apÃ³s a administraÃ§Ã£o de um seqÃ¼estrante de Ã¡cidos biliares. Em pacientes que estÃ£o tomando ciclosporina ou Â³ ?1 g/dia de niacina concomitantemente a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina), a dose de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) nÃ£o deve exceder 10/10 mg/dia (ver AdvertÃªncias - Miopatia/RabdomiÃ³lise e InteraÃ§Ãµes medicamentosas). A dose de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) nÃ£o deve exceder 10/20 mg/dia para pacientes que estiverem tomando amiodarona ou verapamil concomitantemente (ver AdvertÃªncias - Miopatia/RabdomiÃ³lise e InteraÃ§Ãµes medicamentosas).\nAdvertÃªncias - Miopatia/RabdomiÃ³lise: A sinvastatina, a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente provoca miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares e creatinaquinase (CK) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Algumas vezes a miopatia apresenta-se como rabdomiÃ³lise, com ou sem insuficiÃªncia renal aguda secundÃ¡ria Ã mioglobinÃºria, raramente levando a Ã³bito. O risco de miopatia Ã© aumentado por nÃveis elevados de atividade inibitÃ³ria da HMG-CoA redutase no plasma. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) contÃ©m sinvastatina; portanto, o risco de miopatia/rabdomiÃ³lise aumenta com o uso concomitante de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) e: 1. Inibidores potentes do CYP 3A4: ciclosporina, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona, particularmente com doses mais altas de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (ver InteraÃ§Ãµes medicamentosas). 2. Outros medicamentos: genfibrozila e outros fibratos ou doses Â³ 1 g/dia de niacina, particularmente com doses mais altas de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (ver InteraÃ§Ãµes medicamentosas). 3. Amiodarona ou verapamil, com doses mais altas de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (ver InteraÃ§Ãµes medicamentosas). Foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que receberam 80 mg de sinvastatina e amiodarona em um estudo clÃnico em andamento. 4. Diltiazem: pacientes tratados com diltiazem e ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) 10/80 concomitantemente apresentam risco ligeiramente aumentado de miopatia. Em estudos clÃnicos, o risco de miopatia em pacientes que tomaram 40 mg de sinvastatina e diltiazem foi semelhante ao dos pacientes que tomaram 40 mg de sinvastatina sem diltiazem (ver InteraÃ§Ãµes medicamentosas). O risco de miopatia/rabdomiÃ³lise Ã© relacionado Ã dose de sinvastatina. Em estudos clÃnicos nos quais os pacientes foram cuidadosamente monitorados e algumas medicaÃ§Ãµes que interagiam com a sinvastatina foram excluÃdas, a incidÃªncia foi de aproximadamente 0,03% com 20 mg, 0,08% com 40 mg e 0,4% com 80 mg. ConseqÃ¼entemente: 1. O uso concomitante de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona deve ser evitado. Se o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina ou claritromicina for inevitÃ¡vel, o tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) deverÃ¡ ser interrompido. O uso concomitante a outros medicamentos cujos efeitos inibitÃ³rios no citocromo CYP 3A4 sÃ£o potentes em doses terapÃªuticas deve ser evitado, a menos que os benefÃcios do tratamento combinado superem o risco aumentado. 2. HÃ¡ aumento do risco de miopatia quando a sinvastatina Ã© usada concomitantemente Ã genfibrozila ou a outros fibratos; a seguranÃ§a e a eficÃ¡cia da ezetimiba administrada com fibratos nÃ£o foram estabelecidas; portanto, o uso concomitante de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) e fibratos deve ser evitado (ver InteraÃ§Ãµes medicamentosas). 3. A dose de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) nÃ£o deve exceder 10/10 mg ao dia para pacientes que estiverem recebendo concomitantemente ciclosporina ou 1 g/dia ou mais de niacina. O uso combinado de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) com esses agentes deve ser evitado, a menos que os benefÃcios possam superar os riscos aumentados dessas combinaÃ§Ãµes de medicamentos, e deve-se ter cautela ao iniciar ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) para pacientes que estejam recebendo ciclosporina (ver InteraÃ§Ãµes medicamentosas). 4. A dose de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) nÃ£o deve exceder 10/20 mg/dia ao dia para pacientes que estejam recebendo concomitantemente amiodarona ou verapamil. O uso combinado de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) em doses maiores do que 10/20 mg ao dia com amiodarona ou verapamil deve ser evitado, a menos que o benefÃcio clÃnico possa superar o risco aumentado de miopatia. 5. No inÃcio do tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina), ou quando a dose de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) for aumentada, todos os pacientes devem ser advertidos sobre o risco de miopatia e avisados para relatar imediatamente qualquer dor, dolorimento ou fraqueza musculares inexplicados. O tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) deve ser descontinuado imediatamente se houver suspeita de miopatia ou se esta for diagnosticada. A presenÃ§a desses sintomas e/ou nÃveis de CK >10 vezes o limite superior da normalidade indicam miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes interrompem imediatamente o tratamento com sinvastatina, os sintomas musculares e o aumento de CK desaparecem. Deve-se considerar a avaliaÃ§Ã£o periÃ³dica dos nÃveis de CK para pacientes que vÃ£o iniciar o tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) ou para aqueles cuja dose estÃ¡ sendo aumentada, mas nÃ£o hÃ¡ garantias de que esse monitoramento evitarÃ¡ a miopatia. 6. Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiÃ³lise durante o tratamento com sinvastatina apresentavam antecedentes clÃnicos complicados, incluindo insuficiÃªncia renal, geralmente como conseqÃ¼Ãªncia de diabetes melito de longa duraÃ§Ã£o. Esses pacientes requerem monitoraÃ§Ã£o mais rigorosa se iniciarem tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina). O tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) deve ser temporariamente interrompido alguns dias antes de uma cirurgia eletiva de vulto e diante de qualquer afecÃ§Ã£o clÃnica ou cirÃºrgica importante. Enzimas hepÃ¡ticas: Em estudos clÃnicos controlados de co-administraÃ§Ã£o de ezetimiba e sinvastatina foram observados aumentos consecutivos das transaminases sÃ©ricas Â³ 3 vezes o limite superior da normalidade (ver ReaÃ§Ãµes adversas). Recomenda-se que sejam realizadas provas funcionais hepÃ¡ticas antes do inÃcio do tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) e depois, se for clinicamente indicado. Os pacientes titulados para a dose de 10/80 mg devem fazer um exame adicional antes da titulaÃ§Ã£o, 3 meses apÃ³s a titulaÃ§Ã£o para a dose de 10/80 mg e periodicamente depois disso (p. ex., semestralmente) durante o primeiro ano do tratamento. Deve ser dada atenÃ§Ã£o especial aos pacientes que desenvolverem nÃveis elevados de transaminase sÃ©rica e, nesses pacientes, os exames devem ser repetidos imediatamente e realizados mais freqÃ¼entemente a seguir. Se os nÃveis de transaminase mostrarem evidÃªncias de progressÃ£o, particularmente se aumentarem para trÃªs vezes o limite superior da normalidade e forem persistentes, o medicamento deve ser descontinuado. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades considerÃ¡veis de Ã¡lcool e/ou com histÃ³rico de doenÃ§a hepÃ¡tica. As hepatopatias ativas ou as elevaÃ§Ãµes inexplicadas e persistentes das transaminases sÃ£o contra-indicaÃ§Ãµes para o uso de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina). InsuficiÃªncia hepÃ¡tica: Como nÃ£o se conhecem os efeitos da exposiÃ§Ã£o aumentada Ã ezetimiba em pacientes com insuficiÃªncia hepÃ¡tica moderada ou grave, ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) nÃ£o Ã© recomendado para esses pacientes (ver CaracterÃsticas em pacientes [populaÃ§Ãµes especiais]). Fibratos: A seguranÃ§a e a eficÃ¡cia de ezetimiba administrada com fibratos nÃ£o foram estabelecidas; portanto, a administraÃ§Ã£o concomitante de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) e fibratos nÃ£o Ã© recomendada (ver InteraÃ§Ãµes medicamentosas). Gravidez: Este medicamento nÃ£o deve ser usado por mulheres grÃ¡vidas ou que possam engravidar durante o tratamento. A aterosclerose Ã© um processo crÃ´nico e, normalmente, a descontinuaÃ§Ã£o de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto no risco em longo prazo associado Ã hipercolesterolemia primÃ¡ria. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina): ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) Ã© contra-indicado durante a gravidez (ver Desenvolvimento). Sinvastatina: A seguranÃ§a da sinvastatina em mulheres grÃ¡vidas nÃ£o foi estabelecida. NÃ£o foram conduzidos estudos clÃnicos controlados com sinvastatina envolvendo mulheres grÃ¡vidas. Foram raros os relatos recebidos de anomalias congÃªnitas apÃ³s exposiÃ§Ã£o intra-uterina a inibidores da HMG-CoA redutase. Entretanto, em uma anÃ¡lise de aproximadamente 200 gestaÃ§Ãµes acompanhadas prospectivamente, em que houve exposiÃ§Ã£o no primeiro trimestre Ã sinvastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado, a incidÃªncia de anomalias congÃªnitas foi comparÃ¡vel Ã observada na populaÃ§Ã£o geral. Esse nÃºmero de gestaÃ§Ãµes foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento Â³ 2,5 vezes de anomalias congÃªnitas em relaÃ§Ã£o Ã incidÃªncia anterior. Embora nÃ£o haja evidÃªncias de que a incidÃªncia de anomalias congÃªnitas na prole de pacientes que tomaram sinvastatina ou outro inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado seja diferente da observada na populaÃ§Ã£o geral, o tratamento da mÃ£e com sinvastatina pode reduzir os nÃveis fetais de mevalonato, que Ã© um precursor da biossÃntese do colesterol. Por isso, ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) nÃ£o deve ser usado por mulheres grÃ¡vidas, que estÃ£o tentando engravidar ou com suspeita de gravidez. O tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) deve ser suspenso durante toda a gravidez ou atÃ© que seja confirmado que a paciente nÃ£o estÃ¡ grÃ¡vida (ver Contra-indicaÃ§Ãµes). Ezetimiba: NÃ£o hÃ¡ dados clÃnicos disponÃveis sobre exposiÃ§Ã£o Ã ezetimiba durante a gestaÃ§Ã£o. Quando a ezetimiba foi administrada com sinvastatina, nÃ£o foram observados efeitos teratogÃªnicos em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratas prenhes. Em coelhas prenhes, a incidÃªncia de malformaÃ§Ãµes esquelÃ©ticas observada foi baixa (ver Desenvolvimento). LactaÃ§Ã£o: Estudos em ratos mostraram que a ezetimiba Ã© excretada no leite. NÃ£o se sabe se os componentes ativos de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) sÃ£o excretados no leite materno humano; portanto, mulheres que estÃ£o amamentando nÃ£o devem tomar ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina).\nInteraÃ§Ãµes medicamentosas - ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina): NÃ£o foi observada interaÃ§Ã£o farmacocinÃ©tica clinicamente significativa quando a ezetimiba foi administrada concomitantemente Ã sinvastatina. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) Ã© bioequivalente Ã ezetimiba e Ã sinvastatina administrados concomitantemente. InteraÃ§Ãµes com o CYP 3A4 : Em estudos prÃ©-clÃnicos, demonstrou-se que a ezetimiba nÃ£o induz as enzimas do citocromo P-450 metabolizadoras de medicamento. NÃ£o foram observadas interaÃ§Ãµes farmacocinÃ©ticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os medicamentos sabidamente metabolizados pelas isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 do citocromo P-450 ou pela N-acetiltransferase. A sinvastatina Ã© metabolizada por CYP 3A4, mas nÃ£o apresenta atividade inibitÃ³ria do CYP 3A4; portanto, nÃ£o se espera que afete as concentraÃ§Ãµes plasmÃ¡ticas de outros fÃ¡rmacos metabolizados pelo CYP 3A4. Os inibidores potentes do CYP 3A4 (a seguir) aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminaÃ§Ã£o da sinvastatina, ingrediente de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (ver AdvertÃªncias - Miopatia/RabdomiÃ³lise): Itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, inibidores da protease do HIV, nefazodona, ciclosporina. InteraÃ§Ãµes com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados separadamente: O risco de miopatia tambÃ©m aumenta pelos seguintes medicamentos redutores de lÃpides que nÃ£o sÃ£o inibidores potentes do CYP 3A4, mas que podem causar miopatia quando administrados isoladamente (ver AdvertÃªncias - Miopatia/RabdomiÃ³lise): Genfibrozila, outros fibratos, niacina (Ã¡cido nicotÃnico) (Â³ 1 g/dia). Outras interaÃ§Ãµes medicamentosas: Amiodarona ou verapamil: O risco de miopatia/rabdomiÃ³lise Ã© aumentado pela administraÃ§Ã£o concomitante de amiodarona ou verapamil com doses mais altas de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (ver AdvertÃªncias - Miopatia/RabdomiÃ³lise). Colestiramina: A administraÃ§Ã£o concomitante de colestiramina diminuiu a AUC mÃ©dia da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronÃdeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. O incremento da reduÃ§Ã£o de LDL-C causado pela adiÃ§Ã£o de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) Ã colestiramina pode ser diminuÃdo por essa interaÃ§Ã£o. Diltiazem: Os pacientes tratados com diltiazem e ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) 10/80 concomitantemente apresentam risco discretamente aumentado de miopatia (ver AdvertÃªncias - Miopatia/RabdomiÃ³lise). Fibratos: A administraÃ§Ã£o concomitante de fenofibrato ou genfibrozila aumentou as concentraÃ§Ãµes de ezetimiba total em aproximadamente 1,5 e 1,7 vez, respectivamente; entretanto, esses aumentos nÃ£o sÃ£o considerados clinicamente significativos. A seguranÃ§a e a eficÃ¡cia de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) administrado com fibratos nÃ£o foram estabelecidas. Os fibratos podem aumentar a excreÃ§Ã£o de colesterol na bile e causar colelitÃase. Em um estudo prÃ©-clÃnico em cÃ£es, a ezetimiba aumentou o colesterol na bile da vesÃcula biliar. Embora a importÃ¢ncia para os seres humanos desses achados prÃ©-clÃnicos seja desconhecida, a administraÃ§Ã£o concomitante de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) com fibratos nÃ£o Ã© recomendada atÃ© que o uso em pacientes seja estudado. Outras interaÃ§Ãµes: O suco de grapefruit contÃ©m um ou mais componentes que inibem o CYP 3A4 e podem aumentar os nÃveis plasmÃ¡ticos de fÃ¡rmacos metabolizados por este sistema enzimÃ¡tico. O efeito do consumo tÃpico (um copo de 250 ml, diariamente) Ã© mÃnimo (aumento de 13% nos nÃveis plasmÃ¡ticos da atividade inibitÃ³ria da HMG-CoA redutase, conforme medido pela Ã¡rea sob a curva de concentraÃ§Ã£o-tempo) e sem importÃ¢ncia clÃnica. Entretanto, quantidades muito grandes (acima de 1 litro diariamente) aumentam significativamente os nÃveis plasmÃ¡ticos da atividade inibitÃ³ria da HMG-CoA redutase durante a terapia com sinvastatina e devem ser evitadas quando o paciente estiver tomando ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (ver AdvertÃªncias - Miopatia/RabdomiÃ³lise). Derivados cumarÃnicos: Em dois estudos clÃnicos, um envolveu voluntÃ¡rios e o outro pacientes hipercolesterolÃªmicos, a sinvastatina, na dose 20-40 mg/dia, potencializou discretamente o efeito dos anticoagulantes cumarÃnicos; o tempo de protrombina, expresso como INR (international normalized ratio), aumentou em relaÃ§Ã£o aos valores do perÃodo basal de 1,7 para 1,8 e de 2,6 para 3,4 nos estudos com voluntÃ¡rios e pacientes, respectivamente. O tempo de protrombina dos pacientes que recebem anticoagulantes cumarÃnicos deve ser mensurado antes de se iniciar o tratamento com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) e, sempre que necessÃ¡rio, durante a fase inicial do tratamento para assegurar que nÃ£o estÃ¡ ocorrendo alteraÃ§Ã£o significativa. Uma vez estabilizado, o tempo de protrombina poderÃ¡ ser monitorizado com a periodicidade usualmente recomendada para pacientes em tratamento com anticoagulantes cumarÃnicos. O mesmo procedimento deve ser repetido em caso de modificaÃ§Ã£o da dose ou de descontinuaÃ§Ã£o de ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina). A terapia com a sinvastatina nÃ£o foi associada a sangramento ou a alteraÃ§Ãµes do tempo de protrombina em pacientes que nÃ£o estavam recebendo anticoagulantes. AntiÃ¡cidos: A administraÃ§Ã£o concomitante de antiÃ¡cidos diminuiu a taxa de absorÃ§Ã£o da ezetimiba, mas nÃ£o teve efeito sobre a sua biodisponibilidade. Essa diminuiÃ§Ã£o da taxa de absorÃ§Ã£o nÃ£o Ã© considerada clinicamente significativa. Ciclosporina: Em um estudo envolvendo oito pacientes submetidos a transplante renal com depuraÃ§Ã£o plasmÃ¡tica de creatinina > 50 ml/min com dose estÃ¡vel de ciclosporina, uma dose Ãºnica de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variaÃ§Ã£o de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC mÃ©dia para a ezetimiba total em comparaÃ§Ã£o com a populaÃ§Ã£o saudÃ¡vel do grupo-controle de outro estudo (n = 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante renal com insuficiÃªncia renal grave (depuraÃ§Ã£o de creatinina de 13,2 ml/min/1,73 m2) que estava recebendo mÃºltiplos medicamentos, inclusive ciclosporina, demonstrou exposiÃ§Ã£o 12 vezes maior Ã ezetimiba total em comparaÃ§Ã£o aos controles coincidentes.\nReaÃ§Ãµes adversas - A seguranÃ§a da co-administraÃ§Ã£o de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (10/10, 10/20, 10/40 e 10/80) foi avaliada em mais de 3.200 pacientes em estudos clÃnicos. ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) foi geralmente bem tolerado. As seguintes experiÃªncias adversas comuns (Â³ 1/100, < 1/10) relacionadas ao medicamento foram relatadas por pacientes que tomaram ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) (n = 627) em dois estudos de desenhos semelhantes e controlados com placebo: DistÃºrbios gerais e condiÃ§Ãµes de local de administraÃ§Ã£o: Astenia. DistÃºrbios musculoesquelÃ©ticos, dos tecidos conjuntivo e Ã³sseo: Artralgia, mialgia. DistÃºrbios do sistema nervoso: Tontura, cefalÃ©ia. Outros eventos adversos comumente relatados com ezetimiba: a) Durante estudos clÃnicos: DistÃºrbios gastrintestinais: Dor abdominal, diarrÃ©ia DistÃºrbios gerais e condiÃ§Ãµes do local de administraÃ§Ã£o: Fadiga, doenÃ§a semelhante Ã gripe. DistÃºrbios musculoesquelÃ©ticos, dos tecidos conjuntivo e Ã³sseo: CÃ£ibra muscular. b) Raramente (Â³ 1/10.000, < 1/1.000) apÃ³s a comercializaÃ§Ã£o: DistÃºrbios da pele e do tecido subcutÃ¢neo: ReaÃ§Ãµes de hipersensibilidade, incluindo angioedema e erupÃ§Ãµes cutÃ¢neas. Outros eventos adversos raramente relatados com sinvastatina durante estudos clÃnicos e/ou apÃ³s a comercializaÃ§Ã£o: DistÃºrbios hematolÃ³gicos e do sistema linfÃ¡tico: Anemia. DistÃºrbios gastrintestinais: Dor abdominal, constipaÃ§Ã£o, diarrÃ©ia, dispepsia, flatulÃªncia, nÃ¡useas, vÃ´mitos, pancreatite; DistÃºrbios hepÃ¡ticos: Hepatite/icterÃcia. DistÃºrbios musculoesquelÃ©ticos, dos tecidos conjuntivo e Ã³sseo: CÃ£ibra muscular, miopatia, rabdomiÃ³lise (ver AdvertÃªncias). DistÃºrbios do sistema nervoso: Parestesia, neuropatia perifÃ©rica. DistÃºrbios da pele e do tecido subcutÃ¢neo: Alopecia, prurido, erupÃ§Ãµes cutÃ¢neas. Raramente foi relatada uma sÃndrome de hipersensibilidade evidente, com algumas das seguintes caracterÃsticas: angioedema, sÃndrome semelhante ao lÃºpus, polimialgia reumÃ¡tica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, VHS aumentada, artrite e artralgia, urticÃ¡ria, fotossensibilidade, febre, rubor facial e do pescoÃ§o, dispnÃ©ia e mal-estar. Achados de testes laboratoriais: Em estudos clÃnicos controlados de co-administraÃ§Ã£o, a incidÃªncia de elevaÃ§Ãµes clinicamente importantes das transaminases sÃ©ricas (ALT e/ou AST Â³ 3x LSN, consecutivas) foi de 1,9% para os pacientes que receberam ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina). Essas elevaÃ§Ãµes, em geral, foram assintomÃ¡ticas, nÃ£o associadas Ã colestase e voltaram para os valores basais apÃ³s a descontinuaÃ§Ã£o da terapia ou com o tratamento contÃnuo (ver AdvertÃªncias). Foram observadas elevaÃ§Ãµes clinicamente importantes de CK (Â³ 10x LSN) em 0,3% dos pacientes que receberam ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina).\nAtenÃ§Ã£o - Este Ã© um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficÃ¡cia e seguranÃ§a aceitÃ¡veis para comercializaÃ§Ã£o, efeitos indesejÃ¡veis e nÃ£o conhecidos podem ocorrer. Nestes casos, informe a seu mÃ©dico.\nSuperdose - ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina): Nenhum tratamento especÃfico para a superdosagem com ZETSIM (ezetimiba/sinvastatina) pode ser recomendado. No caso de superdosagem, devem ser empregadas medidas sintomÃ¡ticas e de suporte. A co-administraÃ§Ã£o de ezetimiba (1.000 mg/kg) e sinvastatina (1.000 mg/kg) foi bem tolerada em estudos de toxicidade oral, aguda, em camundongos e ratos. NÃ£o foram observados sinais clÃnicos de toxicidade nesses animais. A DL50 oral estimada para as duas espÃ©cies foi ezetimiba ? 1.000 mg/kg/sinvastatina ? 1.000 mg/kg. Ezetimiba: Em estudos clÃnicos, a administraÃ§Ã£o de ezetimiba, na posologia de 50 mg/dia a 15 indivÃduos saudÃ¡veis durante atÃ© 14 dias ou de 40 mg/dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primÃ¡ria durante atÃ© 56 dias, foi geralmente bem tolerada. Poucos casos de superdosagem foram relatados; a maioria nÃ£o foi associada a eventos adversos. Os eventos adversos relatados nÃ£o eram graves. Sinvastatina: Foram relatados poucos casos de superdosagem; a dose mÃ¡xima usada foi de 3,6 g. Todos os pacientes se recuperaram sem seqÃ¼elas.\nRegistro no M.S. 1.0093.0235.


O TENS-FES Clinico é este equipamento usando design inovador, controle atravé especialmentes por teclas soft touch e display LCD.\nO uso dessas origens exigiu, através tua complexidade e pela particularidade do sua própria constituiçãeste, qual se fizesse 1 esforço exegfoitico mais cuidadoso, para que entãeste se desse conta por compreender as virtualidades idiossincráticas tanto quanto sua própria natureza apenascio-histórica. Por conta disso, buscamos apresentá-las e tratá-las tanto como origens históricas, quanto como ferramentas didáticas. A disciplina em que essas atividades foram propostas, como parte por um curso universitário do graduaçãeste em História, concedia considerável liberdade de organização dos conteúdos e das discussões, assim como na escolha por bibliografia básica, motivo pelo qual uma costura com interpretações clássicas do País do futebol colonial foi adotada como procedimento por incisão nos sermões escolhidos. Como o pregador em questãeste, Antônio Vieira, viveu na Bahia, Maranhãeste e, de modo mais geral, na região Nordeste do território brasileiro, e pelo fato do deter vivido durante este período em que se consolidou a economia açucareira e a sociedade patriarcal naquela mesma região, este cercamento das fontes pôde gradativamente ser delimitado, assim como suas disposições Ainda mais, digamos, possuiáticas. Ficou definido de que os 1 Doutorando do Programa por Pós-Graduaçãeste em História Econômica da Universidade de Sãeste Paulo (USP). Professor assistente do colegiado por História na Universidade Estadual do Oeste do Paraná (Unioeste). de contato:\nCom o pensamento do qual este homem do Este momento não é apenas um estereóEspécie, nem reproduz Muito mais o clichê: Sexo, dinheiro, futebol e bebida. Este homem é a soma DE escolhas que ele faz em seu POR DIA-a-POR DIA.\n. a cada 2 tempo pelo minimo tenho surto por dor, é só ir ao banheiro que logo após da uma dor insuportável, é uma ida no banheiro e 1 voltaren. Aqui fala pra executar exercicios físicos, contudo como faz exercicios com isso? Sou enrolando a partir de março para começar uma academia, porém tenho até medo por pagar e nãeste ir por causa do abscesso, minha alimentaçãeste mudei completamente por causa disso, perdi quase codigo emagrecer de vez membro 10 kg, mas este abscesso continua firme e forte. Essa pomada qual o mfoidico receitou parece nãeste tirar a dor dps do defecar (proctan) Algué especialmentem já usou? Sabem de uma melhor?\nOs iogurtes contêm bacté especialmenterias probióticas benfoificas à saúdo que atuam pelo equilíbrio da flora intestinal e em disfunções, como a diarreia e a constipaçãeste. É importante de que este consumo seja feito juntamente com fibras para qual este efeito do ambos mesmo que potencializado.\nTodas as informações contidas neste sitio têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de maneira alguma, substituir codigo emagrecer de vez funciona as orientações por 1 profissional mé especialmentedico ou servir como recomendaçãeste para qualquer Género de terapia.\nInsira fibras na tua dieta! Alimentos como as frutas, legumes e cereais integrais ajudam a regular o intestino e evitar a constipação. A ingestão diária recomendada do fibras está entre 20 e 40 gramas.\nXtraBig force possui 1 oficial. Você deve sempre usá-lo para deter certeza do comprar este suplemento por capacidade e nãeste um falso.\nAlguns ESTILOS do medicamentos costumam ser combinados com cremes anesté especialmentesicos para promover a cicatrizaçãeste e diminuir a dor, são eles:\nAo sinal do qualquer sintoma suspeito, é importante Pesquisar Facilita mfoidica imediatamente. Recomendamos de que busque este auxílio do 1 profissional de saúpor, como mal ele está apto para fornecer 1 diagnóstico preciso de acordo com suas condições de saúde. Este especialista indicado é um clínico global ou um proctologista.\nSe a ferida está localizada em uma regiãeste diferente da linha mfoiPOR DIA posterior ou anterior, é possível qual a causa da doença esteja relacionada à outro problema.\nEste Loteria Vip ensina este poderoso segredo de que poucas pessoas sabem e mostra utilizando detalhes o fator determinante para ganhar código emagrecer de vez reclame aqui na Lotofácil, explicando como combater todos ESTES obstáculos que te impedem de alcançar este seu objetivo.\nEm quaisquer quadros, o médico — geralmente, um proctologista — poderá solicitar 1 exame retal para confirmar o diagnóstico. Entretanto, esse mfoitodo Têm a possibilidade de ser evitado por ser bastante doloroso ao paciente em algumas situações.


Hemoes em horário especial – ES Brasil\nHemoes em horário especial\nHemoes funcionará em horário especial\nHemocentro fechará mais cedo aos sábados\nAs pessoas que desejam fazer doação de sangue nesse sábado, precisam ficar atentas ao funcionamento do Hemocentro do Espírito Santo (Hemoes), em vitória.\nO local estará funcionando em horário especial devido a continuidade da obra de recapacitação da rede de tensão da unidade, que será realizada neste domingo (08).\nO cadastro de doadores será realizado das 7h às 11h30, e o expediente será encerrado às 12 horas. O atendimento será retomado normalmente na segunda-feira (09), a partir das 7h até as 18h20. O Hemoes fica localizado na Avenida Marechal Campos, 1.468, Maruípe, Vitória.\nMatéria AnteriorSTF forma maioria para negar pedido do PDT de afastamento de Guedes\nPróxima MatériaIBGE revisa PIB de 2018; alta passa de 1,3% para 1,8%\nCapixabas ganham 1º e 2º lugar no Coffe of the Year\nOs Produtores de café do Espirito santo foram destaque mais uma vez. A afirmação veio do resultado do prêmio Coffee of the Year (COY) 2020, promovido durante a Semana Internacional do Café (SIC), na última sexta-feira (20), em formato virtual


Sonhar com bebê vomitando | DecifrarSonhos.com\nInício » B » Sonhar com bebê vomitando\nSonhar com bebê vomitando pode ser um terror, principalmente para os papais e mamães de plantão. Se você teve esse sonho e gostaria de desvendar o mistério dele, além de claro, deixar a preocupação de lado caso tenha um bebê em casa, estamos aqui para te ajudar com isso!\nSe na vida real, ver um bebê vomitando já gera um motivo real de preocupação, dentro de um sonho é comum que o sonhador tenha a mesma sensação. Após se alimentar, se a criança começar a se movimentar muto, é comum ela acabar vomitando, não sendo um sinal de problemas.\nMas se for algo comum em outras situações, averiguar esse vômito é algo necessário. Sendo um vômito comum ou não, nosso artigo está cheio de informações sobre sonhos com esse tema mais específico. Esperamos que ele te ajude a entender melhor o sinal que o seu sonho quer te passar!\nSignificado de sonhar com bebê vomitando\nO significado de sonhar com bebê vomitando está associado à presença excessiva da sua ansiedade. Sonhos com esse tema mostram que você vem tendo crises existenciais e isso faz com que sua insegurança aumente cada vez mais, impedindo que você avance em algumas situações.\nPortanto, está mais do que na hora de tratar melhor suas condições internas. Está claro que algo não anda funcionando bem, sendo extremamente necessário a tomada de decisão para melhorar sua vida. Se você não consegue lidar com os seus problemas internos, procure ajuda! Sabemos que não é fácil, mas não é bom que você ainda continue ignorando os sinais.\nAlém desse significado, sonhar com bebê vomitando mostra uma preocupação em excesso com algo que não vale o seu tempo. Sendo assim, repense nas suas prioridades e só dê importância para aquilo que realmente agrega na sua vida!\nVocê está passando por um momento delicado na sua vida, onde várias mudanças vão te levar em caminhos até nunca descobertos por você. Dessa forma, manter a postura otimista e não ter medo do novo serão armas boas para enfrentar essa nova etapa. Dessa forma, isso com certeza vai te ajudar na sua adaptação!\nFalando do passado, sonhar com bebê vomitando mostra que você engolindo coisas que não valem a pena, ou seja, que devem ser deixadas para trás. Sabe aquelas questões antigas que ainda fazem um peso forte no seu coração? Está mais do que na hora de se livrar dessas coisas que só te atrapalham!\nLembra das mudanças faladas acima? As primeiras transformações serão perfeitas para te preparar para uma nova fase que vem chegando na sua vida, te tirando desse modo de vida atual. Não se sinta acovardado diante do novo e em vez disso, esteja pronto para os novos ensinamentos que essa etapa veio te trazer.\nDica: Seu lado emocional precisa de ajuda, portanto, não ignore os sinais dados até então. Portanto, procure por ajuda profissional e proporcione uma melhoria para a sua vida, antes que piore cada vez mais.\nAlerta: Fique em alerta com pessoas que querem te influenciar negativamente. Não vá na onda delas e em vez disso, faça seu próprio caminho. Essas pessoas servem para atrasar seu dia-a-dia, portanto, não vá atrás delas!\nCuriosidades: Você sabia que sonhar com bebê vomitando é um sinal de alerta de saúde? Se você não vai ao médico há certo tempo, está na hora de fazer uns exames e notar se tudo anda bem. Não deixe de cuidar da sua saúde!


Parceria pelo bem – Colégio Bandeirantes\nPublicado em 22/12/11\n”Depois de dois anos de trabalho, a VIDAS exige algumas decisões que eu não estava pronta para tomar sozinha”. As palavras da professora Patrícia Goloni mostram a importância de sua entrada no programa POS – Parceria com Organizações Sociais da Fundação Dom Cabral.\nO programa tem duração de dois anos e tem como objetivo desenvolver o planejamento estratégico das organizações sociais para que ela torne-se sustentável. “Eu compartilho dessa visão da Dom Cabral de que organização social é empresa e precisa de gestão profissional”, conta a professora. Que se viu especialmente motivada quando soube que a ideia do projeto é que “as boas intenções sejam transformadas verdadeiramente em ações efetivas”.\nAs atividades do curso incluem encontros com lideranças de outras 21 organizações sociais, bem como diretores de empresas com fins lucrativos para a troca de experiências e outro aspecto essencial do curso é uma assessoria exclusiva e personalizada da Fundação Dom Cabral. A VIDAS participa do programa POS como Organização Parceira e com o patrocínio do Colégio Bandeirantes, reforçando a integração do projeto com o colégio. Desde sua criação, a ONG desenvolve atividades no Band e conta com alunos e professores voluntários.