Ксалтофай раствор д/ин. 100 ЕД/мл по 3 мл №5 в картр., влож. в многодоз. однораз. шпр.-руч. : инструкция + цена в аптеках | Tabletki.ua\nКсалтофай раствор д/ин. 100 ЕД/мл по 3 мл №5 в картр., влож. в многодоз. однораз. шпр.-руч.\nот 5867.06 до 7109.90 грн\nинсулин деглюдек лираглутид\nинсулин деглюдек, лираглутид: 3,6мг/мл\nЛекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Инсулины и аналоги длительного действия.\nA10AE56 Инсулин деглюдек и лираглутид\nUA/18253/01/01 от 17.08.2020 приказ №1922 от 10.09.2021\nИнструкция для Ксалтофай раствор д/ин. 100 ЕД/мл по 3 мл №5 в картр., влож. в многодоз. однораз. шпр.-руч.\nдіючі речовини: інсулін деглюдек, ліраглутид;\n1 мл розчину містить 100 ОД інсуліну деглюдек* та 3,6 мг ліраглутиду*.\n1 попередньо заповнена шприц-ручка містить 3 мл, що еквівалентно 300 ОД інсуліну деглюдек та 10,8 мг ліраглутиду;\nдопоміжні речовини: гліцерин, фенол, цинку ацетат, кислота хлористоводнева (для корекції pH), натрію гідроксид (для корекції pH), вода для ін’єкцій.\n*Вироблені за технологією рекомбінантної ДНК в Saccharomyces cerevisiae.\nОсновні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний, ізотонічний розчин.\nЛікарські засоби, що застосовуються при цукровому діабеті. Інсуліни та аналоги тривалої дії для ін’єкцій.\nКод АТХ A10A E56.\nКсалтофай є комбінованим лікарським засобом, що складається з інсуліну деглюдек і ліраглутиду, механізми дії яких доповнюють один одного, покращуючи глікемічний контроль.\nІнсулін деглюдек – це базальний інсулін, який після підшкірної ін’єкції утворює розчинний мультигексамер. В результаті формується депо, з якого інсулін деглюдек безперервно і повільно всмоктується в кровоток, що спричиняє рівний та стійкий ефект зниження рівня глюкози в крові з низькою щоденною варіабельністю дії інсуліну.\nІнсулін деглюдек специфічно зв’язується з рецептором інсуліну людини, забезпечуючи такий же фармакологічний ефект, що й інсулін людини.\nЦукрознижувальний ефект інсуліну деглюдек полягає в сприянні поглинання глюкози після зв’язування інсуліну з рецепторами м’язових і жирових клітин, а також в одночасному пригніченні виділення глюкози з печінки.\nЛіраглутид є аналогом глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) з послідовністю амінокислот, що на 97 % гомологічна ГПП-1 людини, він зв’язується з рецептором ГПП-1 (ГПП-1Р) та активує його. Пролонгована дія введеного підшкірно ліраглутиду обумовлена трьома механізмами: самоасоціацією, що уповільнює всмоктування, зв’язуванням з альбуміном крові і підвищеною стійкістю до дії ферментів дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) і нейтральної ендопептидази (НЕП), що забезпечує тривалий період напіввиведення лікарського засобу з плазми.\nДія ліраглутиду відбувається за рахунок його специфічної взаємодії з рецепторами ГПП-1 та сприяє покращенню глікемічного контролю шляхом зниження рівнів глюкози у крові натщесерце і після їди. Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну і зменшує надмірно високу секрецію глюкагону глюкозозалежним шляхом. Таким чином, коли рівень глюкози у крові є високим, відбувається стимулювання секреції інсуліну і пригнічення секреції глюкагону. І навпаки, при гіпоглікемії ліраглутид послаблює секрецію інсуліну і не перешкоджає секреції глюкагону. Крім того, механізм зниження рівня глюкози у крові також обумовлений незначною затримкою спорожнення шлунку. Ліраглутид знижує масу тіла і зменшує масу жирової тканини завдяки механізмам, що включають зменшення відчуття голоду і зниження споживання енергії.\nГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту і споживання їжі, однак точний механізм його дії поки що не з’ясовано повністю. В ході досліджень на тваринах периферійне введення ліраглутиду призводило до поглинання препарату специфічними ділянками головного мозку, задіяних в процесах регуляції апетиту, у яких ліраглутид через специфічну активацію ГПП-1Р посилював сигнали насичення і послаблював сигнали голоду, тим самим спричиняючи зменшення маси тіла.\nРецептори ГПП-1 представлені також і у специфічних ділянках серця, судин, імунної системи і нирок. В експериментальних моделях атеросклерозу на мишах ліраглутид запобігав подальшому розвитку аортальної бляшки і знижував ступінь запалення у бляшці. Крім того, ліраглутид сприятливим чином впливав на ліпіди плазми крові. Ліраглутид не зменшував розмір вже наявних бляшок.\nКсалтофай має стабільний фармакодинамічний профіль із тривалістю дії, що є результатом комбінованої дії інсуліну деглюдек і ліраглутиду, що дозволяє застосовувати Ксалтофай один раз на добу у будь-який час незалежно від прийому їжі. Ксалтофай покращує глікемічний контроль шляхом стійкого зниження рівнів глюкози у крові натщесерце і після всіх прийомів їжі.\nЗниження рівня глюкози після прийому їжі було підтверджено в ході допоміжного дослідження тривалістю 4 години після стандартизованого прийому їжі у пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії метформіном або його комбінації з піоглітазоном. Ксалтофай спричиняв більш значне зниження рівня глюкози у плазмі крові після прийому їжі (середній рівень за 4 години), ніж інсулін деглюдек. Результати застосування лікарського засобу Ксалтофай та ліраглутиду були однаковими.\nБезпека та ефективність лікарського засобу Ксалтофай оцінювались в ході 6 рандомізованих контрольованих досліджень фази 3 у паралельних групах за участю різних популяцій пацієнтів з діабетом 2-го типу залежно від попередньої протидіабетичної терапії. Терапія препаратами порівняння включала застосування базального інсуліну, агоністів рецепторів ГПП-1, плацебо і базально-болюсного режиму. Випробування тривали 26 тижнів із рандомізацією від 199 до 833 пацієнтів для прийому лікарського засобу Ксалтофай. Одне дослідження було далі подовжене до 52 тижнів. В усіх дослідженнях початкова доза лікарського засобу визначалася згідно з інструкцією для медичного застосування; і двічі на тиждень здійснювалося титрування дози лікарського засобу Ксалтофай (див. таблицю 1). Такий же алгоритм титрування дози використовувався і при застосуванні препаратів порівняння – базальних інсулінів. В ході 5 досліджень Ксалтофай продемонстрував клінічно і статистично значуще покращення глікемічного контролю проти препаратів порівняння за рівнем глікозильованого гемоглобіну A1c (HbA1c), тоді як в одному дослідженні було продемонстровано однакове зниження HbA1c в обох групах лікування.\nТаблиця 1. Титрування дози лікарського засобу Ксалтофай.\nРівень глюкози у плазмі крові перед сніданком*,\nКорекція дози (двічі на тиждень)\nКсалтофай (кроки дози)\n* Рівні глюкози, виміряні пацієнтом самостійно. В ході дослідження застосування лікарського засобу Ксалтофай, який додавався до препаратів сульфонілсечовини, цільовий рівень становив 4,0–6,0 ммоль/л.\nДодавання до пероральних цукрознижувальних лікарських засобів.\nДодавання лікарського засобу Ксалтофай до метформіну або до комбінації метформіну і піоглітазоному в ході рандомізованого контрольованого дослідження відкритого типу тривалістю 26 тижнів дозволило 60,4 % пацієнтів, які застосовували Ксалтофай, досягнути цільового рівня HbA1c < 7 % без підтверджених епізодів гіпоглікемії через 26 тижнів лікування. Ця частка пацієнтів була суттєво більшою, ніж при застосуванні інсуліну деглюдек (40,9 %; відношення шансів (ВШ): 2,28; p < 0,0001), та схожою з часткою пацієнтів при застосуванні ліраглутиду (57,7 %; ВШ: 1,13; p = 0,3184).\nКлючові результати дослідження наведені на рисунку 1 та у таблиці 2.\nЧастота випадків підтвердженої гіпоглікемії була нижче при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай, ніж при застосуванні інсуліну деглюдек, незалежно від ступеня глікемічного контролю (див. рисунок 1).\nЧастота випадків тяжкої гіпоглікемії (що визначалася як епізод, при якому існує потреба у допомозі з боку іншої людини) на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,01 (2 з 825 пацієнтів) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай, 0,01 (2 з 412 пацієнтів) при застосуванні інсуліну деглюдек та 0,00 (жодний із 412 пацієнтів) при застосуванні ліраглутиду. Частота випадків нічної гіпоглікемії була схожою при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай та інсуліну деглюдек.\nВзагалі, пацієнти, які приймали Ксалтофай, мали менше побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, ніж ті, хто отримували ліраглутид. Це може бути наслідком більш повільного (у порівнянні з монотерапією ліраглутидом) збільшення дози ліраглутиду як компонента лікарського засобу Ксалтофай протягом періоду початку лікування.\nРівень ефективності та безпеки лікарського засобу Ксалтофай залишався стабільним протягом періоду до 52 тижнів лікування. Зниження показника HbA1c від початкового рівня до 52-го тижня лікування становило 1,84 % при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай при розрахованій різниці між групами лікування – 0,65 % у порівнянні з результатами застосування ліраглутиду (p < 0,0001) та – 0,46 % у порівнянні з результатами застосування інсуліну деглюдек (p < 0,0001). Маса тіла зменшилась на 0,4 кг з розрахованою різницею між результатами лікування лікарським засобом Ксалтофай та інсуліном деглюдек – 2,80 кг (p < 0,0001), а частота підтверджених випадків гіпоглікемії залишалася на рівні 1,8 явища на один пацієнто-рік експозиції, що свідчить про значне зниження загального ризику підтвердженої гіпоглікемії у порівнянні з застосуванням інсуліну деглюдек.\nРис. 1. Середні рівні HbA1c (%) по тижнях лікування (ліворуч) та частота підтверджених випадків гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції залежно від середніх рівнів HbA1c (%) (праворуч) у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії метформіном або його комбінації з піоглітазоном.\nЧас з моменту рандомізації, тижні\nКриві побудовані на основі гіпотетичних показників частоти, отриманих з негативної біноміальної моделі з окремими інтегральними кривими лікування, а символи є фактичними гіпотетичними показниками частоти в залежності від середніх показників HbA1с по квартилях\nHbA1с по закінченню лікування, %\nIDegLira – Ксалтофай; IDeg – інсулін деглюдек; Lira – ліраглутид; obs. rate – зареєстрована частота; PYE – пацієнто-рік експозиції.\nЗастосування лікарського засобу Ксалтофай сумісно із сульфонілсечовиною або з комбінацією сульфонілсечовини з метформіном вивчалося в ході рандомізованого плацебо контрольованого подвійно сліпого дослідження тривалістю 26 тижнів.\nКлючові результати дослідження наведені на рисунку 2 та у таблиці 2.\nРис. 2. Середні рівні HbA1c (у %) по тижнях лікування у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії сульфонілсечовиною або її комбінації з метформіном.\nIDegLira – Ксалтофай, Placebo – плацебо\nЧастота випадків тяжкої гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,02 (2 з 288 пацієнтів) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай та 0,00 (жодний зі 146 пацієнтів) при застосуванні плацебо.\nТаблиця 2. Результати через 26 тижнів. Додавання до пероральних цукрознижувальних лікарських засобів.\nДодавання до метформіну ± піоглітазон\nДодавання до сульфонілсечовини ± метформін\nПочаток → кінець дослідження\n[˗ 0,58; ˗ 0,36]\n[˗ 0,75; ˗ 0,53]\n[˗ 1,18; ˗ 0,87]\nПацієнти (%), які досягли HbA1c < 7 %\nРозрахований показник відношення шансів\nПацієнти (%), які досягли HbA1c £ 6,5 %\nЧастота випадків підтвердженої гіпоглікемії* на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у %)\n[˗ 2,64; ˗ 1,80]\n[˗ 0,41; 0,07]\n[˗ 2,0; ˗ 1,53]\n[˗ 2,72; ˗ 1,89]\nДоза в кінці дослідження\nІнсулін деглюдек, одиниць\nРозрахована різниця, доза інсуліну деглюдек\n[˗ 17,14; ˗ 12,66]\nЗареєстровані показники перед початком, в кінці лікування та їхня зміна. Останні зареєстровані показники перенесені наперед. 95 % довірчий інтервал зазначений у квадратних дужках ([ ]).\n* Підтверджена гіпоглікемія визначається як тяжка форма гіпоглікемії (епізод, при якому потрібна допомога з боку іншої людини) та/або легка гіпоглікемія (рівень глюкози у плазмі крові < 3,1 ммоль/л, незалежно від симптомів).\nA Кінцеві точки з підтвердженою перевагою лікарського засобу Ксалтофай у порівнянні з препаратом порівняння;\nB p < 0,0001;\nГПН – рівень глюкози у плазмі крові натщесерце.\nПерехід від терапії агоністами рецепторів ГПП-1.\nВ ході рандомізованого дослідження відкритого типу тривалістю 26 тижнів вивчався перехід з терапії агоністами рецепторів ГПП-1 на лікування лікарським засобом Ксалтофай у порівнянні із застосуванням незмінної терапії агоністами рецепторів ГПП-1 (дозування за інструкцією для медичного застосування) за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні агоніста рецепторів ГПП-1 та метформіну (74,2 %) або його комбінації з піоглітазоном (2,5 %), з сульфонілсечовиною (21,2 %) чи з обома препаратами (2,1 %).\nКлючові результати дослідження наведені на рисунку 3 та у таблиці 3.\nРис. 3. Середній рівень HbA1c (у %) по тижнях лікування у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1.\nIDegLira – Ксалтофай; Unchanged GLP-1 RA – агоніст рецепторів ГПП-1, терапія без зміни.\nЧастота випадків тяжкої форми гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,01 (1 з 291 пацієнта) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай та 0,00 (жодний зі 199 пацієнтів) при застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1.\nТаблиця 3. Результати через 26 тижнів. Перехід з терапії агоністами рецепторів ГПП-1.\nПерехід з терапії агоністом рецепторів ГПП-1\nАгоніст рецепторів ГПП-1\n˗2,64B [˗3,03; ˗2,25]\nДоза агоніста рецепторів ГПП-1 повинна була залишатися незмінною з початку дослідження\nA Кінцеві точки з підтвердженою перевагою лікарського засобу Ксалтофай у порівнянні з препаратом порівняння; B p < 0,001.\nПерехід з терапії базальним інсуліном.\nВ ході дослідження тривалістю 26 тижнів вивчався перехід з терапії інсуліном гларгін (100 ОД/мл) на лікування лікарським засобом Ксалтофай у порівнянні з інтенсифікацією застосування інсуліну гларгін пацієнтам з незадовільним контролем при застосуванні інсуліну гларгін (20–50 одиниць) та метформіну. Застосована в ході цього дослідження максимально допустима доза лікарського засобу Ксалтофай становила 50 кроків дози, тоді максимальна доза інсуліну гларгін не встановлювалася. У 54,3 % пацієнтів, які приймали Ксалтофай, було досягнуто цільовий рівень HbA1c < 7 % без підтверджених епізодів гіпоглікемії, у порівнянні з 29,4 % пацієнтів, які приймали інсулін гларгін (відношення шансів: 3,24; p < 0,001).\nКлючові результати дослідження наведені на рисунку 4 та у таблиці 4.\nРис. 4. Середні рівні HbA1c (у %) по тижнях лікування у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні інсуліну гларгін.\nIDegLira – Ксалтофай; IGlar – інсулін гларгін.\nЧастота випадків тяжкої гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,00 (жодний з 278 пацієнтів) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай та 0,01 (1 з 279 пацієнтів) при застосуванні інсуліну гларгін. Частота випадків нічної гіпоглікемії була значно нижчою при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай у порівнянні із застосуванням інсуліну гларгін (розраховане відношення залежно від лікування: 0,17; p < 0,001).\nВ ході другого дослідження, що було рандомізованим подвійно сліпим дослідженням тривалістю 26 тижнів за участю пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні базального інсуліну (20–40 одиниць) та монотерапії метформіном або його комбінації із сульфонілсечовиною/глінідами, вивчався перехід з базального інсуліну на лікарський засіб Ксалтофай або інсулін деглюдек. Застосування базального інсуліну та сульфонілсечовини/глінідів було припинено під час рандомізації. Максимально допустима доза становила 50 кроків дози лікарського засобу Ксалтофай та 50 одиниць для інсуліну деглюдек. У 48,7 % пацієнтів, які отримували Ксалтофай, було досягнуто цільовий рівень HbA1c < 7 % без підтверджених епізодів гіпоглікемії. Ця частка була значно більшою, ніж при застосуванні інсуліну деглюдек (15,6 %; відношення шансів: 5,57; p < 0,0001).\nКлючові результати дослідження наведені на рисунку 5 та у таблиці 4.\nРис. 5. Середні рівні HbA1c (у %) по тижнях лікування у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні базального інсуліну.\nIDegLira – Ксалтофай; IDeg – інсулін деглюдек.\nЧастота випадків тяжкої гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,01 (1 з 199 пацієнтів) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай та 0,00 (жоден зі 199 пацієнтів) при застосуванні інсуліну деглюдек. Частота випадків нічної гіпоглікемії була схожою при лікуванні лікарським засобом Ксалтофай та інсуліном деглюдек.\nТаблиця 4. Результати через 26 тижнів. Перехід з терапії базальним інсуліном.\nПерехід з терапії інсуліном гларгін (100 ОД/мл)\nПерехід з терапії базальним інсуліном [НПХ-інсулін (нейтральний протамін Хагедорна), інсулін детемір, інсулін гларгін]\nІнсулін гларгін, без обмеження дози\nІнсулін деглюдек, максимальна дозволена доза – 50 одиниць\nПацієнти (%), які досягли HbA1c < 7%\nПацієнти (%), які досягли HbA1c £ 6,5%\n₋3,20AB [₋3,77; ₋2,64]\n₋2,51B [₋3,21; ₋1,82]\n₋0,01 [₋0,35; 0,33]\n₋0,73C [₋1,19; ₋0,27]\nРозрахована різниця, доза базального інсуліну\n₋25,47B [₋28,90; 22,05]\n₋0,02 [₋1,88; 1,84]\nB p < 0,0001; C p < 0,05;\nD середня доза інсуліну гларгін, що застосувалась перед початком дослідження, становила 32 одиниці.\nРезультати дослідження тривалістю 26 тижнів, в ході якого вивчалося застосування лікарського засобу Ксалтофай у порівнянні з лікуванням базально-болюсним режимом інсулінотерапії, що включала базальний інсулін (інсулін гларгін 100 ОД/мл) у комбінації з болюсним інсуліном (інсулін аспарт), за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні інсуліну гларгін і метформіну, продемонстрували схоже зниження рівня HbA1c у обох групах лікування (середній показник в обох групах становив від 8,2% до 6,7%). В обох групах у 66−67 % пацієнтів було досягнуто рівень HbA1c < 7 %. У порівнянні з даними перед початком лікування спостерігалося зменшення маси тіла у середньому на 0,9 кг при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай та збільшення на 2,6 кг у пацієнтів, які застосовували базально-болюсний режим інсулінотерапії, причому розрахована різниця залежно від лікування становила ₋3,57 кг (95% довірчий інтервал: ₋4,19; ₋2,95). Частка пацієнтів у відсотках, у яких спостерігалася тяжка гіпоглікемія або підтверджена симптомна гіпоглікемія, становила 19,8 % у групі лікарського засобу Ксалтофай та 52,6 % – у групі лікування із застосуванням базально-болюсного режиму інсулінотерапії, а розраховане відношення показників частоти становило 0,11 (95 % ДІ: 0,08−0,17). Сумарна добова доза інсуліну в кінці дослідження становила 40 одиниць у пацієнтів, які застосовували Ксалтофай та 84 одиниці (52 одиниці базального інсуліну та 32 одиниці болюсного інсуліну) ⸻ у пацієнтів, які отримували базально-болюсний режим інсулінотерапії.\nДослідження стосовно серцево-судинних наслідків застосування лікарського засобу Ксалтофай не проводилися.\nДослідження "Результати оцінки серцево-судинних наслідків впливу та дії ліраглутиду при діабеті" було багатоцентровим плацебоконтрольованим подвійно сліпим клінічним дослідженням. 9340 пацієнтів були рандомізованим чином розподілені по групах застосування ліраглутиду (4668 пацієнтів) або плацебо (4672 пацієнти), в обох групах препарати додавалися до стандартної терапії, яка впливала на рівень HbA1c та фактори серцево-судинних (СС) ризиків. Інформація про первинні результати або стан здоров’я наприкінці дослідження була отримана стосовно 99,7 % та 99,6 % учасників дослідження, рандомізованим чином розподілених по групах застосування ліраглутиду або плацебо відповідно. Тривалість періоду спостереження становила не менше 3,5 року і не більше 5 років. Когорта дослідження включала пацієнтів віком ≥ 65 років (n = 4329) та ≥ 75 років (n = 836) і пацієнтів з легким (n = 3907), помірним (n = 1934) або тяжким (n = 224) порушенням функції нирок. Середній вік пацієнтів становив 64 роки, а середній ІМТ (індекс маси тіла) ⸻ 32,5 кг/м². Середня тривалість захворювання на діабет становила 12,8 року.\nПервинною кінцевою точкою дослідження був час після рандомізації до появи перших серйозних побічних серцево-судинних явищ (СПССЯ) а саме: смерті з причини СС патології, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Застосування ліраглутиду дало кращі результати в запобіганні СПССЯ у порівнянні з плацебо (див. рисунок 6).\nРис. 6. Діаграма даних аналізу окремих типів серцево-судинних явищ. Популяція пацієнтів з повним пакетом даних для аналізу.\nFAS: популяція для повного аналізу\nMACE: серйозні несприятливі серцево-судинних явища\n%: частка пацієнтів з подією\nN: кількість пацієнтів\nПервинна кінцева точка – MACE\nДодаткові складові розширеної MACE:\nНестабільна стенокардія (госпіталізація)\nСерцева недостатність (госпіталізація)\nНа користь плацебо\nНа користь ліраглутид\nПри застосуванні ліраглутиду у порівнянні з плацебо при їх додаванні до стандартної терапії спостерігалося зниження рівня HbA1c від початку дослідження до 36-го місяця лікування [₋1,16 % у порівнянні з ₋0,77 %; розрахована різниця між групами лікування ₋0,40% (₋0,45; ₋0,34)].\nДослідження "DEVOTE" було рандомізованим подвійно сліпим зосередженим на певних явищах клінічним дослідженням тривалістю 2 роки з метою порівняння серцево-судинної безпеки застосування інсуліну деглюдек та інсуліну гларгін (100 ОД/мл) у 7637 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з високим ризиком серцево-судинних явищ.\nПервинною кінцевою точкою дослідження був час після рандомізації до першої появи будь-якого з трьох серйозних побічних серцево-судинних явищ (СПССЯ), що визначалися як смерть з причини серцево-судинної патології, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт. Це дослідження планувалося як дослідження для доведення не більшого ризику розвитку СПССЯ при застосуванні інсуліну деглюдек у порівнянні з інсуліном гларгін з урахуванням попередньо заданого порога відношення ризиків (ВР) на рівні 1,3. Була підтверджена серцево-судинна безпека інсуліну деглюдек у порівнянні з інсуліном гларгін [ВР: 0,91 (0,78; 1,06)] (див. рисунок 7).\nВ обох групах лікування рівень HbA1c перед початком дослідження становив 8,4 %, а через 2 роки ⸻7,5 % при застосуванні як інсуліну деглюдек, так й інсуліну гларгін.\nРис. 7. Діаграма даних аналізу комплексної кінцевої точки СПССЯ, що складається з трьох компонентів та окремих серцево-судинних кінцевих точок у дослідженні "DEVOTE".\nНа користь інсуліну деглюдек\nN – кількість пацієнтів з першою подією, підтвердженою EAC, яка виникла під час дослідження.\n% – відсоток пацієнтів з першою подією, підтвердженою EAC, від загальної кількості рандомізованих пацієнтів.\nEAC – комітет з експертної оцінки.\nС-c – серцево-судинний.\nІМ – інфаркт міокарда.\nДІ – 95% довірчий інтервал.\nСекреція інсуліну / функція бета-клітин\nУ порівнянні з інсуліном деглюдек, Ксалтофай покращує функцію бета-клітин, про що свідчать результати вимірювання, отримані на моделі гомеостазу для оцінки функції бета-клітин. Покращена секреція інсуліну у порівнянні з інсуліном деглюдек була продемонстрована через 52 тижні лікування у 260 пацієнтів з діабетом 2-го типу в ході дослідження зі стандартизованим прийомом їжі. Дані за період після 52 тижнів лікування відсутні.\nУ пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії метформіном або його комбінації з піоглітазоном застосування лікарського засобу Ксалтофай сприяло зниженню середнього систолічного артеріального тиску на 1,8 мм рт. ст. у порівнянні зі зниженням на 0,7 мм рт. ст. при застосуванні інсуліну деглюдек і на 2,7 мм рт. ст. – ліраглутиду. У пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії сульфонілсечовиною або її комбінації з метформіном таке зниження становило 3,5 мм рт. ст. при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай та 3,2 мм рт. ст. при прийомі плацебо. Різниця не була статистично значущою. В ході трьох досліджень із залученням пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні базального інсуліну систолічний артеріальний тиск знижувався на 5,4 мм рт. ст. при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай та на 1,7 мм рт. ст. – при застосуванні інсуліну деглюдек при статистично значущій розрахованій різниці результатів між групами лікування ₋3,71 мм рт. ст. (p = 0,0028); артеріальний тиск знижувався на 3,7 мм рт. ст. при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай у порівнянні з 0,2 мм рт. ст. при застосуванні інсуліну гларгін при статистично значущій розрахованій різниці результатів між групами лікування ₋3,57 мм рт. ст. (p < 0,001) та на 4,5 мм рт. ст. при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай у порівнянні з 1,16 мм рт. ст. при застосуванні інсуліну гларгін 100 ОД/мл разом з інсуліном аспарт при статистично значущій розрахованій різниці результатів між групами лікування ₋3,70 мм рт. ст. (p = 0,0003).\nВзагалі, фармакокінетика інсуліну деглюдек і ліраглутиду при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай клінічно значущо не відрізнялася у порівнянні з окремими ін’єкціями інсуліну деглюдек і ліраглутиду.\nНижче наведена інформація про фармакокінетичні властивості лікарського засобу Ксалтофай, якщо не зазначено, що представлені дані отримані при застосуванні окремо інсуліну деглюдек або окремо ліраглутиду.\nЗагальна експозиція інсуліну деглюдек була однаковою після введення лікарського засобу Ксалтофай і окремого введення інсуліну деглюдек, тоді як Cmax була вище на 12 %. Загальна експозиція ліраглутиду була однаковою після введення лікарського засобу Ксалтофай і окремого введення ліраглутиду, тоді як Cmax була нижче на 23 %. Така різниця вважається клінічно незначущою, оскільки початкова доза лікарського засобу Ксалтофай та її корекція обираються індивідуально відповідно до цільового рівня глюкози у крові кожного окремого пацієнта.\nЗа результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, експозиція інсуліну деглюдек і ліраглутиду збільшувалася пропорційно дозі лікарського засобу Ксалтофай в усьому діапазоні доз.\nФармакокінетичний профіль лікарського засобу Ксалтофай дозволяє вводити його один раз на добу, а рівноважна концентрація інсуліну деглюдек і ліраглутиду досягається через 2−3 дні щоденного введення лікарського засобу.\nІнсулін деглюдек і ліраглутид активно зв’язуються з білками плазми (> 99 % та > 98 % відповідно).\nРозпад інсуліну деглюдек відбувається подібно деградації інсуліну людини; усі метаболіти, що при цьому утворюються, є неактивними.\nПротягом 24 годин після введення одноразової дози [3H]-міченого ліраглутиду здоровим волонтерам, головним компонентом препарату у плазмі крові залишався незмінений ліраглутид. Були виявлені два другорядні метаболіти у плазмі (≤ 9 % та ≤ 5 % сумарної радіоактивно міченої дози у плазмі). Ліраглутид метаболізується аналогічно великим за розміром білкам, і жодний конкретний орган не є головним шляхом виведення з організму.\nПеріод напіввиведення інсуліну деглюдек з організму становить приблизно 25 годин, а ліраглутиду – приблизно 13 годин.\nЗа результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що охоплював дані дорослих пацієнтів віком до 83 років, які застосовували Ксалтофай, вік не впливав клінічно значущим чином на фармакокінетику лікарського засобу Ксалтофай.\nЗа результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних, стать не впливала клінічно значущим чином на фармакокінетику лікарського засобу Ксалтофай.\nЗа результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що охоплював дані пацієнтів європеоїдної, негроїдної, індійської, азійської та іспанської етнічних груп, етнічне походження не впливало клінічно значущим чином на фармакокінетику лікарського засобу Ксалтофай.\nНе виявлено різниці у фармакокінетиці інсуліну деглюдек між здоровими волонтерами і пацієнтами з порушенням функції нирок.\nУ пацієнтів з порушенням функції нирок експозиція ліраглутиду була нижчою, у порівнянні з людьми з нормальною нирковою функцією. У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну CrCl: 50˗80 мл/хв.), помірним (CrCl: 30˗50 мл/хв), тяжким (CrCl < 30 мл/хв) порушенням функції нирок та із термінальної стадією захворювання нирок, що вимагала гемодіалізу, спостерігалося зниження експозиції ліраглутиду на 33 %, 14 %, 27 % та 26 %, відповідно.\nТакож в ході клінічного дослідження тривалістю 26 тижнів у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу і з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (CrCL: 30−59 мл/хв) експозиція ліраглутиду була на 26 % нижче, ніж у залучених до іншого дослідження пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною нирковою функцією або з легким порушенням функції нирок.\nНе виявлено різниці у фармакокінетиці інсуліну деглюдек між здоровими волонтерами і пацієнтами з порушенням функції печінки.\nФармакокінетику ліраглутиду оцінювали у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки в ході дослідження із застосуванням одноразових доз препарату. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого чи помірного ступеня тяжкості експозиція ліраглутиду була менше на 13−23 %, ніж у здорових людей. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (> 9 балів за шкалою Чайлда˗П’ю) експозиція була значно меншою (44 %).\nДослідження застосування лікарського засобу Ксалтофай у дітей та підлітків віком до 18 років не проводилися.\nПрограма доклінічної розробки інсуліну деглюдек / ліраглутиду включала основні дослідження комбінованої токсичності тривалістю до 90 днів на єдиному відповідному вимогам виді тварин (щури лінії Вістар) з метою отримання даних для підтримки програми клінічної розробки лікарського засобу. Локальну переносимість оцінювали на кролях і свинях.\nЗа результатами досліджень токсичності повторних доз, доклінічні дані з безпеки засвідчили відсутність проблем з безпеки для людини.\nРеакції тканин в місці введення лікарського засобу, зареєстровані в ході двох досліджень на кролях та свинях відповідно, обмежувались реакціями запалення легкого ступеня тяжкості.\nДослідження з оцінки канцерогенності, мутагенності або порушення фертильності при застосуванні комбінації інсуліну деглюдек з ліраглутидом не проводилися. Наведені нижче дані отримані під час досліджень окремо інсуліну деглюдек і окремо ліраглутиду.\nЗа результатами доклінічних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, можливої канцерогенності та репродуктивної токсичності не виявлено загрози для безпеки людини.\nСпіввідношення мітогенної та метаболічної активності інсуліну деглюдек не відрізняється від інсуліну людини.\nЗа результатами доклінічних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз або генотоксичності не виявлено загрози для безпеки людини. В ході досліджень канцерогенності тривалістю 2 роки у щурів і мишей спостерігалося утворення несмертельних С-клітинних пухлин щитоподібної залози. У щурів не було визначено дозу, яка не викликає видимих небажаних ефектів. Такі пухлини не були виявлені у мавп, які отримували лікування протягом 20 місяців. Такі результати застосування лікарського засобу у гризунів спричинені негенотоксичним специфічним механізмом за участю рецепторів ГПП-1, до якого гризуни є особливо чутливими. Схоже, що релевантність таких наслідків для організму людини є низькою, однак її не можна виключити повністю. Не було виявлено інших пухлин пов’язаних з лікуванням.\nУ ході експериментів на тваринах не було виявлено прямого шкідливого впливу на фертильність, проте при введенні найвищих доз відзначалося незначне підвищення ранньої ембріональної смертності. Застосування ліраглутиду в середині періоду вагітності призводило до зменшення маси тіла самок і уповільнення розвитку плода з неясним впливом на ребра у щурів і порушення скелету у кролів. При застосуванні найбільшої дози ліраглутиду у щурів спостерігалося уповільнення росту новонароджених, яке залишалося і протягом періоду після відлучення від материнського годування. Невідомо, чим саме спричинене таке уповільнення росту щурят – зменшенням споживання ними материнського молока внаслідок безпосереднього впливу ГПП-1 або зменшенням утворення молока у матерів внаслідок меншого споживання калорій.\nЛікарський засіб Ксалтофай застосовують при недостатньо контрольованому цукровому діабеті II типу у дорослих з метою покращення глікемічного контролю як доповнення до дієти, фізичних вправ та інших пероральних лікарських засобів для лікування цукрового діабету.\nПідвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів, які вказані у списку допоміжних речовин.\nПопередньо наповнена шприц-ручка призначена для використання з одноразовими голками НовоТвіст® або НовоФайн® довжиною до 8 мм калібром 32G.\nПопередньо наповнена шприц-ручка призначена лише для індивідуального користування.\nКсалтофай не можна використовувати, якщо розчин не прозорий і не безбарвний.\nКсалтофай не можна використовувати, якщо він був заморожений.\nДля кожної ін’єкції необхідно завжди використовувати нову голку. Використані голки не можна застосовувати вдруге. Після кожної ін’єкції пацієнт повинен викидати використану голку.\nУ разі закупорювання голки пацієнт повинен дотримуватися рекомендацій, наведених нижче.\nДив. детальну інструкція з використання шприц-ручки лікарського засобу, що супроводжує лікарський засіб.\nДослідження взаємодії лікарського засобу Ксалтофай з іншими ліками не проводилися.\nНизка речовин порушують метаболізм глюкози і можуть вимагати корекції дози лікарського засобу Ксалтофай.\nРечовини здатні, призводити до зменшення потреби у лікарському засобі Ксалтофай: протидіабетичні лікарські засоби, інгібітори моноаміноксидази (МАО), блокатори бета-адренорецепторів, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), саліцилати, анаболічні стероїди і сульфонаміди.\nРечовини, здатні призводити до збільшення потреби у лікарському засобі Ксалтофай: пероральні контрацептиви, тіазиди, глюкокортикоїди, гормони щитоподібної залози, симпатоміметики, гормони росту і даназол.\nБлокатори бета-адренорецепторів здатні маскувати симптоми гіпоглікемії.\nОктреотид/ланреотид можуть призводити як до збільшення, так і до зменшення потреби у лікарському засобі Ксалтофай.\nАлкоголь може посилювати або зменшувати гіпоглікемічний ефект дії лікарського засобу Ксалтофай.\nДані експериментів in vitro свідчать про те, що можливість фармакокінетичної взаємодії ліків, метаболізм яких пов’язаний з CYP і зв’язуванням з білками плазми крові, є дуже низькою як для ліраглутиду, так і для інсуліну деглюдек.\nНевелика затримка спорожнення шлунку, що спостерігається при застосуванні ліраглутиду, може впливати на всмоктування одночасно введених пероральних лікарських засобів. Дослідження взаємодії ліків не засвідчили жодної клінічно значущої затримки всмоктування.\nВарфарин та інші похідні кумарину.\nДослідження взаємодії не проводилися. Не можна виключити можливість клінічно значущої взаємодії із слаборозчинними діючими речовинами або з діючими речовинами з вузьким терапевтичним індексом, такими як варфарин. Після початку лікування лікарськм засобом Ксалтофай пацієнтам, які приймають варфарин або інші похідні кумарину, рекомендується більш частий контроль МНВ (міжнародне нормалізоване відношення).\nЛіраглутид не спричиняв зміни загальної експозиції парацетамолу після застосування одноразової дози 1000 мг. Cmax (максимальна концентрація) парацетамолу зменшувалася на 31 %, а медіана tmax (час до досягнення максимальної концентрації) збільшувалася до 15 хвилин. При одночасному застосуванні із парацетамолом корекція дози не потрібна.\nЛіраглутид не спричиняв клінічно суттєвої зміни загальної експозиції аторвастатину після одноразового застосування аторвастатину в дозі 40 мг. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину із ліраглутидом корекція дози аторвастатину не потрібна. При одночасному застосуванні аторвастатину і ліраглутиду Cmax аторвастатину зменшувалася на 38 %, а медіана tmax збільшувалася від 1 години до 3 годин.\nЛіраглутид не спричиняв клінічно суттєвої зміни загальної експозиції гризеофульвіну після одноразового застосування гризеофульвіну в дозі 500 мг. Cmax гризеофульвіну збільшувалася на 37 %, тоді як медіана tmax залишалася незмінною. Корекція дози гризеофульвіну та інших речовин із слабою розчинністю і високою проникністю не потрібна.\nОдноразове застосування дигоксину в дозі 1 мг одночасно із ліраглутидом призводило до зменшення AUC (площа під кривою) дигоксину на 16 %; Cmax зменшувалася на 31 %. Медіана часу до досягнення максимальної концентрації дигоксину (tmax) збільшувалася від 1 год до 1,5 год. Таким чином, корекція дози дигоксину не потрібна.\nОдноразове застосування лізиноприлу в дозі 20 мг одночасно із ліраглутидом призводило до зменшення AUC лізиноприлу на 15 %; Cmax зменшувалася на 27%. При застосуванні ліраглутиду медіана tmax лізиноприлу збільшувалася від 6 год. до 8 год. Виходячи з цих результатів, корекція дози лізиноприлу не потрібна.\nЛіраглутид спричиняв зменшення Cmax етинілестрадіолу і левоноргестрелу на 12 % та 13 % відповідно після застосування одноразової дози кожного з цих пероральних протизаплідних препаратів. Застосування ліраглутиду призводило до зменшення tmax обох речовин на 1,5 год. Клінічно важливий вплив на загальну експозицію як етинілестрадіолу, так і левоноргестрелу не спостерігався. Таким чином, очікується, що при одночасному застосуванні протизаплідних препаратів із ліраглутидом контрацептивний ефект не порушується.\nКсалтофай не слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом 1-го типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.\nЯкщо доза лікарського засобу Ксалтофай є більшою за необхідну, може розвинутися гіпоглікемія. Пропуск прийому їжі або непередбачена напружена фізична діяльність може призвести до розвитку гіпоглікемії. При комбінованому застосуванні з препаратами сульфонілсечовини ризик розвитку гіпоглікемії можна знизити шляхом зменшення дози сульфонілсечовини. Наявність супутніх хвороб нирок, печінки або захворювань, що уражають надниркову залозу, гіпофіз або щитоподібну залозу, може вимагати зміни дози лікарського засобу Ксалтофай. У пацієнтів із суттєвим покращенням контролю рівня глюкози (наприклад, при інтенсифікації терапії) може спостерігатися зміна звичних попереджувальних симптомів гіпоглікемії, про що їм треба повідомити. У пацієнтів із довготривалим діабетом звичні попереджувальні симптоми гіпоглікемії (див. розділ «Побічні реакції») можуть зникнути. Пролонгована дія лікарського засобу Ксалтофай може призвести до уповільнення одужання від гіпоглікемії.\nВведення невідповідних доз та/або припинення протидіабетичної терапії може призвести до розвитку гіперглікемії і, можливо, до виникнення гіперосмолярної коми. У разі припинення лікування лікарським засобом Ксалтофай необхідно забезпечити дотримання інструкцій щодо застосування альтернативних протидіабетичних ліків. Крім того, виникнення супутніх захворювань, особливо інфекційних, може призвести до розвитку гіперглікемії і, таким чином, спричинити збільшення потреби у протидіабетичній терапії. Зазвичай, перші симптоми гіперглікемії розвиваються поступово, протягом декількох годин або днів. Вони включають спрагу, підвищену частоту сечовиділення, нудоту, блювання, сонливість, гіперемію і сухість шкіри, сухість рота і втрату апетиту, а також запах ацетону з рота.\nУ випадку тяжкої форми гіперглікемії слід розглянути можливість застосування інсуліну швидкої дії. За відсутності лікування гіперглікемічні явища можуть врешті-решт спричинити виникнення гіперосмолярної коми /діабетичного кетоацидозу, які можуть бути смертельно небезпечними.\nКомбіноване застосування піоглітазону із препаратами інсуліну.\nПовідомлялося про випадки розвитку серцевої недостатності при застосуванні піоглітазону у комбінації з препаратами інсуліну, особливо у пацієнтів з факторами ризику розвитку застійної серцевої недостатності. Це варто враховувати, призначаючи лікування комбінацією піоглітазону з лікарським засобом Ксалтофай. При застосуванні такої комбінованої терапії необхідно спостерігати за станом пацієнта на предмет виникнення у нього ознак і симптомів серцевої недостатності, збільшення ваги і набряків. У разі будь-якого погіршення функції серця лікування піоглітазоном слід припинити.\nІнтенсифікація терапії інсуліном, який є складовою лікарського засобу Ксалтофай, із швидким поліпшенням глікемічного контролю може супроводжуватися тимчасовим погіршенням діабетичної ретинопатії, але довготривале покращення глікемічного контролю призводить до зменшує ризик прогресування діабетичної ретинопатії.\nЗастосування лікарського засобу Ксалтофай може спричинити утворення антитіл до інсуліну деглюдек та/або ліраглутиду. В рідких випадках присутність таких антитіл може вимагати корекції дози лікарського засобу Ксалтофай для запобігання розвитку гіпер- або гіпоглікемії. У дуже невеликого числа пацієнтів лікування лікарським засобом Ксалтофай спричиняло утворення антитіл, що є специфічними до інсуліну деглюдек, перехресних антитіл до інсуліну людини або антитіл до ліраглутиду. Утворення антитіл не супроводжувалося зниженням ефективності лікарського засобу Ксалтофай.\nПри застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1, у тому числі ліраглутиду, спостерігалися випадки гострого панкреатиту. Пацієнтам слід розповісти про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит лікування лікарським засобом Ксалтофай слід припинити; у випадку підтвердження діагнозу гострого панкреатиту лікування лікарським засобом Ксалтофай відновлювати не слід.\nПобічні явища з боку щитоподібної залози.\nВ ході клінічних досліджень при застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1, в тому числі ліраглутиду, повідомлялося про випадки виникнення побічних явищ з боку щитоподібної залози (такі як зоб), зокрема у пацієнтів з уже наявним захворюванням щитоподібної залози. У зв’язку з цим, таким пацієнтам Ксалтофай слід застосовувати з обережністю.\nЗапальне захворювання кишківника і діабетичний гастропарез.\nДосвід застосування лікарського засобу Ксалтофай пацієнтам із запальним захворюванням кишківника і діабетичним гастропарезом відсутній. У зв’язку з цим таким пацієнтам не рекомендується приймати Ксалтофай.\nВ ході клінічних досліджень при застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1, в тому числі ліраглутиду, що входить до складу лікарського засобу Ксалтофай, повідомлялося про випадки виникнення ознак і симптомів дегідратації, включаючи порушення функції нирок та гостру ниркову недостатність. Пацієнти, які застосовують лікарський засіб Ксалтофай, повинні бути поінформовані про ризик дегідратації, пов’язаний із побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту, і повинні вживати заходи для запобігання гіповолемії.\nЗапобігання помилковому застосуванню лікарського засобу.\nПацієнтів слід проінструктувати про необхідність завжди перевіряти напис на етикетці шприц-ручки перед кожною ін’єкцією щоб уникненути випадкового переплутання лікарського засобу Ксалтофай з іншими ін’єкційними протидіабетичними ліками.\nПацієнти повинні візуально перевіряти на лічильнику шприц-ручки кількість одиниць набраної дози. Таким чином, умовою самостійного введення лікарського засобу пацієнтами є їхня здатність прочитати цифри на лічильнику дози. Слід проінструктувати незрячих пацієнтів або пацієнтів зі слабким зором про необхідність завжди користуватися допомогою/підтримкою з боку інших людей з добрим зором, які вміють застосовувати прилад для введення інсуліну.\nЩоб запобігти помилковому дозуванню і потенційному передозуванню, пацієнти і медичні фахівці не повинні у жодному разі застосовувати інший шприц для набирання лікарського засобу з картриджа попередньо наповненої шприц-ручки.\nУ разі закупорювання голки пацієнт повинен дотримуватися рекомендацій, наведених в інструкція з використання шприц-ручки лікарського засобу.\nКатегорії пацієнтів, не охоплених дослідженнями.\nДослідження стосовно переходу з терапії базальним інсуліном в дозах < 20 та > 50 одиниць на лікування лікарського засобу Ксалтофай не проводилися.\nДослід лікування пацієнтів із застійною серцевою недостатністю класу IV за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) відсутній, у зв’язку з чим застосування лікарського засобу Ксалтофай таким пацієнтам не рекомендується.\nКсалтофай містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній дозі, тому цей лікарський засіб вважається таким, що практично не містить натрію.\nКлінічний досвід застосування лікарського засобу Ксалтофай, інсуліну деглюдек або ліраглутиду вагітним жінкам відсутній. Якщо пацієнтка прагне завагітніти або стає вагітною, лікування лікарським засобом Ксалтофай слід припинити.\nДослідження репродуктивної функції на тваринах із застосуванням інсуліну деглюдек не виявили жодної різниці між інсуліном деглюдек та інсуліном людини стосовно ембріотоксичності та тератогенності. Дослідження ліраглутиду на тваринах засвідчили наявність репродуктивної токсичності (див. «Доклінічні дані з безпеки») вище. Потенційний ризик для людини невідомий.\nКлінічний досвід застосування лікарського засобу Ксалтофай протягом періоду годування груддю відсутній. Невідомо, чи проникає інсулін деглюдек або ліраглутид у грудне молоко. У зв’язку з браком досвіду, Ксалтофай не слід застосовувати протягом періоду годування груддю.\nУ щурів інсулін деглюдек проникав у молоко; його концентрація у молоці буле меншою, ніж у плазмі крові. Дослідження на тваринах продемонструвало низький ступень надходження ліраглутиду та близьких йому за структурою метаболітів у молоко. Доклінічні дослідження застосування ліраглутиду засвідчили пов’язане із лікуванням уповільнення неонатального росту у сисунців щурів (див. «Доклінічні дані з безпеки») вище.\nКлінічний досвід застосування лікарського засобу Ксалтофай в контексті вивчення фертильності відсутній.\nДослідження на тваринах стосовно застосування інсуліну деглюдек не виявили жодного небажаного впливу на фертильність. Окрім незначного зменшення числа живих зародків, дослідження на тваринах із застосуванням ліраглутиду не виявили жодних свідчень шкідливого впливу на фертильність.\nПри гіпоглікемії здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість реакції можуть погіршитися. Це може бути ризиковим у тих ситуаціях, коли такі здатності є особливо важливими (наприклад, при керуванні транспортними засобами або при роботі з механізмами).\nПацієнтам необхідно рекомендувати вживати певні заходи, щоб запобігти розвиткові гіпоглікемії при керуванні транспортними засобами. Це особливо важливо для тих пацієнтів, у яких спостерігається зниження чи відсутність усвідомлення загрозливих ознак гіпоглікемії або у яких спостерігаються часті епізоди гіпоглікемії. У таких випадках слід розглянути питання щодо доцільності керування транспортними засобами.\nЛікарський засіб Ксалтофай вводиться підшкірно один раз на добу. Лікарський засіб Ксалтофай можна вводити у будь-який час протягом дня, бажано в один той же самий час.\nДоза лікарського засобу Ксалтофай підбирається із врахуванням індивідуальних потреб пацієнта. Рекомендовано оптимізувати глікемічний контроль шляхом корекції дози, залежно від рівня глюкози в плазмі крові натще.\nКорекція дози може бути потрібна при зміні фізичної активності або звичного раціону харчування пацієнта та при супутніх захворюваннях.\nПацієнтам, які пропустили своєчасно ввести дозу препарату, рекомендовано зробити ін’єкцію одразу, як вони про це згадали, після чого повернутися до звичайного режиму введення – один раз на добу. Інтервал між ін’єкціями повинен завжди становити мінімум 8 годин. Це стосується також тих випадків, коли введення в один і той самий час доби неможливе.\nЛікарський засіб Ксалтофай застосовується шляхом введення кроків дози. Один крок дози містить 1 одиницю інсуліну деглюдек та 0,036 мг ліраглутиду. Попередньо заповнена шприц-ручка забезпечує введення від одного до п’ятдесяти кроків дози в одній ін’єкції з поступовим збільшенням дози на однин крок дози. Максимальна добова доза препарату Ксалтофай становить 50 кроків дози (50 одиниць інсуліну деглюдек та 1,8 мг ліраглутиду). Лічильник на шприц-ручці показує кількість кроків дози.\nРекомендована початкова доза лікарського засобу Ксалтофай становить 10 кроків дози (10 одиниць інсуліну деглюдек та 0,36 мг ліраглутиду).\nЛікарський засіб Ксалтофай можна застосовувати додатково до вже застосовуваних цукрознижувальних лікарських засобів. При одночасному застосуванні лікарського засобу Ксалтофай та сульфонілсечовини, слід зменшити дозу сульфонілсечовини (див. розділ «Особливості застосування»).\nПерехід від терапії агоністом рецепторів ГПП-1.\nПеред тим, як розпочати лікування лікарським засобом Ксалтофай, застосування агоністів рецепторів ГПП-1 слід припинити. При переході від терапії із застосуванням агоніста рецепторів ГПП-1 рекомендована початкова доза лікарського засобу Ксалтофай становить 16 кроків дози (16 одиниць інсуліну деглюдек та 0,6 мг ліраглутиду) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Рекомендовану початкову дозу перевищувати не можна. При переході від лікування із застосуванням агоніста рецепторів ГПП-1 тривалої дії (наприклад, при введенні один раз на тиждень) необхідно враховувати його пролонговану дію. Лікування лікарським засобом Ксалтофай слід розпочинати в той момент часу, коли передбачався прийом агоністу рецепторів ГПП-1 тривалої дії. Рекомендовано здійснювати ретельний контроль рівня глюкози крові при переході та протягом наступних тижнів .\nПерехід від терапії із застосуванням базального інсуліну.\nПеред початком лікування лікарським засобом Ксальтофай, застосування базального інсуліну слід припинити. При переході від терапії із застосуванням базального інсуліну рекомендована початкова доза лікарського засобу Ксалтофай становить 16 кроків дози (16 одиниць інсуліну деглюдек та 0,6 мг ліраглутиду) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Рекомендовану початкову дозу перевищувати не можна. Рекомендовано здійснювати ретельний контроль рівня глюкози крові при переході та протягом наступних тижнів.\nПацієнти літнього віку (≥ 65 років). Лікарський засіб Ксалтофай можна застосовувати пацієнтам літнього віку. Слід проводити більш ретельний моніторинг рівня глюкози в крові і корекцію дози виконувати індивідуально.\nПорушення функції нирок. При застосуванні лікарського засобу Ксалтофай пацієнтам з порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня тяжкості необхідно посилити контроль рівня глюкози крові та забезпечити індивідуальну корекцію дози. Не рекомендовано застосовувати лікарський засіб Ксалтофай пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).\nПорушення функції печінки. Лікарський засіб Ксалтофай можна застосовувати пацієнтам з легкою або помірною тяжкістю порушення функції печінки. Необхідно посилити контроль рівня глюкози крові та забезпечити індивідуальну корекцію дози.\nНе рекомендовано застосовувати лікарський засіб Ксалтофай пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки, через вміст ліраглутиду (див. розділ «Фармакокінетика»).\nДіти. Дані про застосування лікарського засобу Ксалтофай у дітей відсутні.\nЛікарський засіб Ксалтофай призначений лише для підшкірного введення. Лікарський засіб Ксалтофай не можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.\nЛікарський засіб Ксалтофай вводиться підшкірно шляхом ін’єкції у стегно, у плече або у живіт. Щоб зменшити ризик розвитку ліподистрофії, необхідно постійно змінювати місце ін’єкції навіть у тій же самій ділянці введення лікарського засобу. За подальшими інструкціями щодо застосування лікарського засобу необхідно звернутися до розділу «Особливі заходи безпеки».\nЛікарський засіб Ксалтофай не можна набирати шприцом з картриджа попередньо заповненої шприц-ручки (див. розділ «Особливі заходи безпеки».).\nПацієнтів слід проінструктувати про необхідність завжди використовувати нову голку. Повторне використання інсулінових голок підвищує ризик закупорки голок, що може призвести до введення недостатньої дози або до введення надмірної дози лікарського засобу. У разі закупорювання голки пацієнт повинен дотримуватися рекомендацій, наведених в інструкція з використання шприц-ручки лікарського засобу (див. розділ «Особливі заходи безпеки».).\nДетальна інформація щодо результатів клінічних досліджень комбінації з іншими препаратами, впливу на глікемічний контроль та застосування у різних популяціях надана у розділах «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка».\nІнструкція з використання шприц-ручки лікарського засобу Ксалтофай 100 ОД/мл + 3,6 мг/мл, розчин для ін’єкцій.\nБудь ласка, уважно прочитайте цю інструкцію перед застосуванням Вашої попередньо наповненої шприц-ручки з лікарським засобом Ксалтофай.\nНе застосовуйте шприц-ручку, доки Ваш лікар або медсестра не навчать Вас правильно користуватися нею.\nПочніть з перевірки маркування на своїй шприц-ручці, щоб переконатися, що вона містить саме Ксалтофай 100 ОД/мл + 3,6 мг/мл, після чого уважно продивіться наведені нижче ілюстрації, щоб ознайомитися з різними частинами Вашої шприц-ручки і голкою.\nЯкщо Ви незрячі або маєте слабкий зір і не бачите цифри на лічильнику дози, не використовуйте цю шприц-ручку без сторонньої допомоги. Зверніться по допомогу до людини з нормальним зором, яка навчилася правильному користуванню попередньо наповненою шприц-ручкою з лікарським засобом Ксалтофай.\nКсалтофай є лікарським засобом, що містить інсулін деглюдек і ліраглутид. Ксалтофай вводиться з "кроком дози". Один крок дози містить 1 одиницю інсуліну деглюдек та 0,036 мг ліраглутиду.\nВаша попередньо наповнена шприц-ручка обладнана селектором дози. Вона містить 3 мл лікарського засобу Ксалтофай у вигляді розчину. Шприц-ручка дозволяє здійснити введення таких доз:\nодин крок дози;\n;до 50 кроків дози максимум (що відповідає 50 одиницям інсуліну деглюдек + 1,8 мг ліраглутиду).\nВаша шприц-ручка дозволяє вводити дози порціями по одному кроку дози.\nНе перераховуйте свою дозу. Набране Вами число кроків дози відповідає тій цифрі, що показана на лічильнику дози шприц-ручки.\nВаша шприц-ручка призначена для використання з одноразовими голками НовоТвіст® або НовоФайн® довжиною до 8 мм калібром 32G. Голки до комплекту упаковки не входять.\nЗверніть особливу увагу на коментарі, що помічені таким символом, тому що вони є важливими для безпечного застосування шприц-ручки.\nПопередньо наповнена шприц-ручка з лікарським засобом Ксалтофай та голка (зразок)\n1. Підготуйте свою шприц-ручку з новою голкою.\n;Перевірте назву і кольорову етикетку на своїй шприц-ручці, щоб переконатися, що вона містить саме Ксалтофай.\nЦе особливо важливо, якщо Ви приймаєте не один ін’єкційний лікарський засіб. Прийом невідповідного лікарського засобу може зашкодити Вашому здоров’ю.\n;Переконайтеся, що розчин у Вашій шприц-ручці прозорий та безбарвний. Подивіться крізь вікно шприц-ручки. Якщо розчин мутний, не використовуйте цю шприц-ручку.\n;Візьміть нову голку, відірвіть паперову наліпку.\n;Надіньте голку на шприц-ручку. Проверніть голку, доки вона не буде щільно триматися на шприц-ручці.\n;Зніміть зовнішній ковпачок голки і залиште його для подальшого використання. Після ін’єкції він Вам знадобиться, щоб безпечно зняти голку зі шприц-ручки.\n;Зніміть внутрішній ковпачок голки і викиньте його. Якщо Ви спробуєте надіти його назад, Ви можете випадково уколотися голкою.\nНа кінчику голки може з’явитися крапля розчину. Це нормально, але Ви все ж таки повинні провести перевірку току лікарського засобу, що надходить зі шприц-ручки.\nНе надівайте нову голку на свою шприц-ручку, доки Ви не будете готові зробити ін’єкцію.\nЦе дозволить запобігти закупорюванню голок, забрудненню, інфікуванню і введенню неправильної дози.\nНіколи не використовуйте голку, якщо вона погнута або пошкоджена.\n2. Перевірте ток лікарського засобу зі шприц-ручки.\nПроверніть селектор дози для набору двох кроків дози. Переконайтеся, що лічильник дози показує "2".\nЛічильник дози і покажчик дози покажуть, скільки кроків дози лікарського засобу Ксалтофай Ви набираєте.\nТримайте шприц-ручку голкою догори.\nЛегенько постукайте по верхній частині шприц-ручки декілька разів, щоб усі бульбашки повітря піднялися наверх.\n;Натисніть пускову кнопку і утримуйте її у такому положенні, доки лічильник дози не повернеться до нуля.\nПозначка "0" повинна бути розташована точно проти покажчика дози.\nНа кінчику голки повинна з’явитися крапля розчину.\nНа кінчику голки може залишатися невелика крапля розчину, але вона не буде введеною під час ін’єкції.\nЯкщо крапля розчину на кінчику голки не з’явилась, повторіть етапи 2A − 2C до шести разів. Якщо крапля розчину так і не з’явилась, замініть голку і знову повторіть етапи 2A − 2C.\nЯкщо крапля розчину на кінчику голки так і не з’являється, викиньте цю шприц-ручку і використайте нову.\nПеред кожною ін’єкцією завжди переконайтеся в тому, що на кінчику голки з’являється крапля розчину. Це гарантує надходження розчину.\nЯкщо крапля не з’являється, Вам не вдасться ввести лікарський засіб, навіть якщо лічильник дози рухатиметься. Це може свідчити про те, що голка закупорена або пошкоджена.\nВажливо завжди перед кожною ін’єкцією перевіряти ток лікарського засобу зі шприц-ручки. Якщо Ви не перевірите ток розчину зі шприц-ручки, Ви можете ввести недостатню кількість лікарського засобу або не ввести його зовсім. Це може призвести до надто високого рівня цукру в крові.\n3. Оберіть свою дозу.\n;Проверніть селектор дози для вибору потрібної Вам дози.\nЛічильник дози показує дозу у кроках дози.\nЯкщо Ви встановили неправильну дозу, можна повернути селектор дози вперед чи назад, доки не виберете правильну дозу.\nМаксимальна доза, яку можна встановити на шприц-ручці, становить 50 кроків дози.\nСелектор дози дозволяє змінювати кількість кроків дози.\nТільки лічильник дози і покажчик дози покажуть кількість кроків дози у обраній Вами дозі.\nВи можете набрати до 50 кроків дози на одну дозу. Якщо у Вашій шприц-ручці міститься менше 50 кроків дози, лічильник зупиниться на позначці тієї кількості кроків дози, що залишилася.\nКоли селектор дози провертають вперед, назад або коли обрана доза перевищує кількість кроків дози, що залишилася у шприц-ручці, Ви чуєте різне клацання. Не рахуйте кількість клацань.\nПеред кожною ін’єкцією лікарського засобу завжди подивіться на лічильник дози і на покажчик дози, щоб перевірити, яку саме кількість кроків дози Ви обрали.\nНе рахуйте кількість клацань шприц-ручки. Якщо Ви наберете і введете неправильну дозу, рівень цукру у крові може стати надто високим чи низьким.\nНе орієнтуйтеся на показники шкали шприц-ручки, тому що вона показує лише приблизну кількість розчину, що залишився у Вашій шприц-ручці.\nСкільки розчину залишилося?\n;Шкала шприц-ручки показує приблизну кількість розчину, що залишився у Вашій шприц-ручці.\nПриблизно скільки розчину залишилося\n;Щоб точно визначити, скільки розчину залишилося, застосуйте лічильник дози.\nДля цього поверніть селектор дози до зупинки лічильника дози.\nЯкщо лічильник показує "50", то у Вашій шприц-ручці залишилося принаймні 50 кроків дози. Якщо він показує цифру менше 50, то це і є тією кількістю кроків дози, що залишилася у Вашій шприц-ручці.\nЯкщо Вам потрібно більше лікарського засобу, ніж залишилося у Вашій шприц-ручці, Ви можете ввести необхідну Вам дозу, використавши дві шприц-ручки.\nЯкщо Ви розподіляєте потрібну Вам дозу таким чином, будьте дуже уважними при її розрахунку.\nЯкщо Ви не впевнені, введіть Вашу повну дозу, використавши нову шприц-ручку. Якщо Ви неправильно розподілите потрібну Вам дозу, Ви введете замало або забагато лікарського засобу. Це може призвести до надто високого або надто низького рівня цукру у Вас в крові.\nЛічильник дози зупинився:\nзалишилося 42 кроки\n4. Введіть потрібну Вам дозу.\n;Введіть голку під шкіру, як Вас цьому навчив Ваш лікар або медсестра.\n;Переконайтесь, що лічильник дози розташований у полі Вашого зору. Не торкайтеся його пальцями, тому що це може призвести до переривання ін’єкції.\n;Натисніть пускову кнопку до упору та утримуйте її у такому положенні, доки лічильник дози не покаже "0".\nПозначка "0" повинна бути розташована чітко проти покажчика дози. При цьому Ви можете почути або відчути клацання.\n;Після того, як лічильник дози повернувся до позначки "0", не виймайте голку з-під шкіри і повільно порахуйте до 6.\nЯкщо Ви виймете голку раніше, Ви можете побачити струмінь розчину, що витікає з кінчика голки. У такому випадку буде введена не вся доза лікарського засобу і Вам буде потрібно частіше перевіряти рівень цукру у себе в крові.\n;Вийміть голку з-під шкіри.\nЯкщо в місці ін’єкції з’явилась кров, злегка натисніть на це місце. Не треба терти цю ділянку.\nПісля завершення ін’єкції Ви можете побачити краплю розчину на кінчику голки. Це нормально і не впливає на обсяг введеної Вами дози.\nЗавжди стежте за показаннями на лічильнику дози, щоб знати, скільки кроків дози Ви ввели. Утримуйте пускову кнопку, доки лічильник дози не покаже позначку "0". Якщо лічильник дози не повернувся до нуля, повна доза лікарського засобу не була введена, що може призвести до надто високого рівня цукру в крові.\nЯк виявити закупорювання або пошкодження голки?\nЯкщо після тривалого натискання на пускову кнопку на лічильнику дози не з’являється позначка "0", це може означати, що голка, яку Ви застосовуєте закупорена, або пошкоджена.\nЦе означає, що Ви зовсім не отримали лікарський засіб, навіть якщо лічильник дози зрушився з тієї початкової дози, яку Ви встановили.\nЩо робити із закупореною голкою?\nЗамініть голку, як зазначено у пункті 5, та повторіть усі етапи, починаючи з пункту 1 "Підготуйте свою шприц-ручку з новою голкою". Переконайтеся в тому, що Ви встановили повну потрібну Вам дозу.\nНіколи не торкайтесь лічильника дози в ході ін’єкції. Це може призвести до переривання ін’єкції.\n5. Після завершення ін’єкції.\n;Введіть кінчик голки всередину зовнішнього ковпачка голки, що лежить на пласкій поверхні, не торкаючись при цьому ані голки, ані зовнішнього ковпачка.\nКоли голка опиниться всередині ковпачка, обережно повністю надіньте на неї зовнішній ковпачок голки.\n;Обережно викрутіть голку і викиньте її, дотримуючись вказівок Вашого лікаря або медсестри.\nПісля кожної ін’єкції надівайте на шприц-ручку її ковпачок, щоб захистити від світла розчин, що міститься в ній.\nЗавжди викидайте голку після кожної ін’єкції, щоб забезпечити застосування гострої голки і запобігти закупорюванню голок. Якщо голка закупорена, Ви взагалі не зможете ввести лікарський засіб.\nКоли шприц-ручка порожня, викиньте її, знявши з неї голку, згідно з рекомендаціями Вашого лікаря, медсестри, фармацевта або з офіційними місцевими вимогами.\nНіколи не намагайтеся надівати внутрішній ковпачок назад на голку. Ви можете уколотися голкою.\nЗавжди після кожної ін’єкції знімайте голку зі шприц-ручки.\nЦе дозволить запобігти закупорюванню голок, забрудненню, інфікуванню, витіканню розчину і введенню неправильної дози.\n;Завжди майте при собі запасну шприц-ручку і нові голки на випадок їх загублення або пошкодження.\nЗавжди зберігайте свою шприц-ручку і голки у прихованому й недосяжному для інших осіб, особливо для дітей, місці.\n;Ніколи не давайте свою шприц-ручку іншим людям. Ваші ліки можуть зашкодити їхньому здоров’ю.\n;Ніколи не давайте свої голки іншим людям. Це може призвести до перехресного інфікування.\nОсоби, які доглядають хворих, повинні бути дуже обережними при поводженні із використаними голками, щоб запобігти ушкодженню голкою і перехресному інфікуванню.\n;Не залишайте шприц-ручку в автомобілі або в іншому місці, де вона може перегрітися або переохолодитися.\n;Не зберігайте свою шприц-ручку при температурі понад 30 °C.\n;Захищайте свою шприц-ручку від потрапляння на неї пилу, бруду або рідини.\n;Не мийте свою шприц-ручку, не занурюйте її у рідину і не змащуйте її. За потреби її можна очистити зволоженою тканиною з м’яким миючим засобом.\n;Стежте за тим, щоб Ваша шприц-ручка не падала і не билася об тверду поверхню.\nЯкщо вона падала або Ви маєте сумніви щодо її роботи, приєднайте нову голку і перевірте ток лікарського засобу зі шприц-ручки перед тим, як зробити ін’єкцію.\n;Не намагайтеся вдруге наповнити шприц-ручку. Порожню шприц-ручку слід викинути.\n;Не намагайтеся ремонтувати шприц-ручку або розбирати її на частини.\nЛікарський засіб не застосовують в педіатричній практиці. Досвіду застосування лікарського засобу Ксалтофай дітям та підліткам віком до 18 років не існує.\nІнформація щодо передозування лікарського засобу Ксалтофай є обмеженою.\nЯкщо пацієнт отримує дозу лікарського засобу Ксалтофай, яка є вищою, ніж потрібно, у нього може розвинутися гіпоглікемія:\n‒ гіпоглікемію легкого ступеня тяжкості можна лікувати шляхом перорального прийому глюкози або інших засобів, що містять цукор. Тому пацієнтам рекомендується завжди мати при собі продукти, що містять цукор;\n‒ у разі виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії, коли пацієнт не здатний самостійно зарадити собі, йому може допомогти введення особою, яка пройшла відповідний інструктаж, глюкагону (в дозі від 0,5 до 1 мг) внутрішньом’язово чи підшкірно, або внутрішньовенне введення глюкози медичним фахівцем. Глюкозу також необхідно ввести внутрішньовенно, якщо пацієнт протягом 10−15 хвилин не реагує на введений глюкагон. Після відновлення свідомості пацієнтові рекомендується прийняти пероральні вуглеводи з метою профілактики рецидиву гіпоглікемії.\nДо участі у клінічній програмі розробки лікарського засобу Ксалтофай було залучено приблизно 1900 пацієнтів, які приймали Ксалтофай.\nНайчастішими зареєстрованими побічними реакціями при лікуванні лікарським засобом Ксалтофай були гіпоглікемія і побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (див. нижче «Опис окремих побічних реакцій»).\nНижче наведені побічні реакції, які пов’язані із застосуванням лікарського засобу Ксалтофай і які наведені за системами органів, а також за частотою випадків їх виникнення. Категорії частоти визначені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); зрідка (≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних).\nТаблиця 5. Побічні реакції, зареєстровані в ході контрольованих досліджень фази 3.\nНудота, діарея, блювання, закріп, диспепсія, гастрит, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, здуття живота\nПанкреатит (включаючи некротичний панкреатит )\nГіпоглікемія може розвинутися, якщо доза лікарського засобу Ксалтофай є вищою, ніж потрібно. Тяжка форма гіпоглікемії може призвести до втрати свідомості та/або до виникнення судом і спричинити тимчасове або постійне порушення функції головного мозку чи навіть смерть. Зазвичай симптоми гіпоглікемії виникають раптово. Вони можуть включати холодний піт, бліду холодну шкіру, втому, нервовість чи тремор, відчуття тривожності, незвичну втомлюваність чи слабкість, сплутаність свідомості, труднощі при концентрації уваги, сонливість, надмірний голод, порушення зору, головний біль, нудоту і сильне серцебиття. Стосовно частоти випадків гіпоглікемії, див. розділ "Фармакодинаміка"\nПри застосуванні лікарського засобу Ксалтофай повідомлялося про випадки алергічних реакцій, які проявлялися у вигляді ознак і симптомів, таких як кропив’янка (у 0,3 % пацієнтів, які приймали Ксалтофай), висип (0,7 %), сверблячка (0,5 %) та/або набряк обличчя (0,2 %). Протягом післяреєстраційного періоду застосування ліраглутиду повідомлялося про декілька випадків анафілактичних реакцій, що супроводжувалися додатковими симптомами, такими як гіпотензія, сильне серцебиття, задишка і набряк. Анафілактичні реакції можуть бути загрозливими для життя.\nПобічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту можуть виникати більш часто на початку лікування лікарським засобом Ксалтофай вони, як правило, слабшають протягом декількох днів або тижнів при продовженні лікування. У 7,8 % пацієнтів спостерігалася нудота, яка у більшості з них була тимчасовою. Частка пацієнтів, які повідомляли про наявність нудоти у будь-який час протягом лікування, становила менше 4 % на тиждень. Діарея і блювання були зареєстровані у 7,5 % та 3,9 % пацієнтів відповідно. Частота випадків нудоти і діареї була віднесена до категорії "часто" при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай і "дуже часто" – при застосуванні ліраглутиду. Крім того, у майже 3,6 % пацієнтів, які приймали Ксалтофай, було зареєстровано закріп, диспепсію, гастрит, біль у животі, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, здуття живота, відрижку, метеоризм і зниження апетиту.\nУ 2,6 % пацієнтів, які отримували Ксалтофай, спостерігалися реакції у місці ін’єкції (включаючи гематому у місці ін’єкції, біль, крововилив, еритему, вузлики, набрякання, знебарвлення, сверблячку, гіперемію і затвердіння у місці ін’єкції). Як правило, ці реакції були легкого ступеня тяжкості, тимчасовими і зазвичай зникали при продовженні лікування.\nУ місці ін’єкції може виникати ліподистрофія (включаючи ліпогіпертрофію, ліпоатрофію). Постійна зміна місця ін’єкції в межах одної ділянки введення лікарського засобу сприяє зменшенню ризику виникнення таких реакцій.\nВ ході клінічних досліджень лікарського засобу Ксалтофай спостерігалося збільшення частоти серцевих скорочень на 2−3 удари за хвилину порівняно з показником перед початком лікування. В ході дослідження "LEADER" із застосування ліраглутиду (що є складовою лікарського засобу Ксалтофай) не спостерігалося довготривалого клінічно значущого впливу підвищеної частоти серцевих скорочень на ризик виникнення кардіоваскулярних явищ (див. розділ «Фармакодинаміка»).\nДо першого використання: зберігати у холодильнику (при температурі 2–8°C). Зберігати не надто близько від морозильної камери. Не заморожувати. Для захисту від дії сонячного світла зберігати шприц-ручку з надітим ковпачком.\nПісля першого використання: лікарський засіб можна зберігати протягом 21 дня при температурі не вище 30 °C або у холодильнику (при температурі 2–8°C). Лікарський засіб слід утилізувати через 21 день після першого використання. Не заморожувати. Для захисту від дії сонячного світла зберігати шприц-ручку з надітим ковпачком.\nПри додаванні речовин до лікарського засобу Ксалтофай може відбуватися розпад його діючих речовин.\nЛікарський засіб Ксалтофай не можна додавати в інфузійні розчини.\nПо 3 мл розчину у картриджі (скло типу І) з поршнем (з галобутилу) та пробкою (з галобутилу/поліізопрену), який міститься в попередньо заповненій багатодозової одноразовій шприц-ручці в картонній коробці. По 1, 3 або 5 попередньо наповнених шприц-ручок в картонній коробці


Плюси та мінуси нових правил приватизації | Новини\nОлексій Оржель, керівник сектору "Енергетика" Офісу ефективного регулювання (BRDO).\nСпособи приватизації – скорочено з п'ять до двох. Лишається аукціон та викуп, і відміняється такий вид приватизації як конкурси. Чітко визначено чотири види аукціонів: з умовами, без умов, зі зниженням стартової ціни, за методом вивчення цінових пропозицій.\nЗаконопроект об’єднує положення сім законів, що регулюють питання приватизації, в один законодавчий акт для формування прозорої правової бази у сфері приватизації. Це безумовний прогрес з точки зору кращої регуляторної політики. Зокрема, йдеться, про такі закони: "Про приватизацію невеликих державних підприємств (малу приватизацію)"; "Про особливості приватизації об’єктів незавершеного будівництва", "Про особливості приватизації майна в АПК".\nНаприклад, відповідно до рейтингу Doing Business приєднання промислового об’єкту до електромереж в Україні триває 281 день тобто 9 місяців. Тому якщо ПАТ "Запоріжжяобленерго" або іншу державну передавальну організацію буде\nвиставлено на приватизацію, приєднатись до його мереж буде фактично неможливо.\n#Приватизація #закон #VoxConnector


Графіті: мистецтво чи злочин? - DW - Korrespondent.net\nГрафіті: мистецтво чи злочин? - DW\n16 липня 2013, 11:52\nСтворення легальних площ для графіті може врятувати стіни від нелегального розпису - художник\nКультура чи вандалізм? Вічний спір між "спреєрами" графіті та власниками будинків. У Бонні посередником між ними виступає митець.\nЗелений слизький космічний прибулець з вишкіреними гострими зубами. Диявольська картинка? Чи дещо слабоумна? Так може подумати глядач, хоча насправді вираз "обличчя" прибульця з космосу може свідчити про повне його задоволення. Він є цілком легальним - із повним правом на існування як графіті на стіні будинку, спеціально передбаченій для розмальовування.\nОднак Бонн має проблему - з нелегально розпиленими малюнками та розписами на стінах будівель, стовпах та у підземних переходах. Близько 90 тисяч євро щороку місто виділяє на знищення заборонених графіті - сума, яка не змінюється уже протягом кількох минулих років, стверджує Зіґфрід Госс. У боннському управлінні архітектури він відповідає за графіті та небезпечні речовини. Госс є організатором акції проти нелегального вуличного мистецтва. З тими, хто без відповідного дозволу розпилює фарбу, чиновник зустрічається у суді: "Спричинення шкоди чужому майну є злочином", - пояснює Госс.\nГосс наводить приклад: популярними серед графітіманів є сірі "ящики-розподільники" телефонно-комунікаційних компаній чи інших підприємств. "Для видалення малюнків на одному з таких стовпів "митець" має відшкодувати від 200 до 300 євро", - пояснює чиновник. Інших карають виправними роботами, так званими соціально-корисними годинами. "Маємо ми і такий досвід: правопорушники-спреєри залучаються до очищення цих площ, аби вони бачили, скільки там роботи", - розповідає Госс.\nПартнерство заради порядку як ініціатива міста, земельної та федеральної поліцій, Німецької залізниці та місцевих об'єднань сприятиме обміну досвідом у протидії нелегальному графіті в Бонні. На федеральному рівні заподіяна нелегальним вуличним мистецтвом шкода становить близько 200 мільйонів євро на рік.\nЛегально: і гарніше, і триваліше\nПідземний перехід на одній із центральних площ Бонна. Довгі, недоглянуті стіни перетворилися на обличчя великого сина Бонна - Людвіга ван Бетховена. Класичний портрет, виконаний розпилювачем фарби на замовлення міста.\nСоковиті фарби та темне тло додають твору шляхетності. Так звані графіті на замовлення можуть утримати графітіманів увічнювати себе у цих місцях, стверджує митець Беньямін Собола.\nІнший приклад - автовокзал у Бонні. "Його ми розмалювали десь три роки тому, і незважаючи на забруднення, графіті добре збереглись", - розповідає він.\nПристрасний прихильник графіті Собола нині уповноважений мерією знайти спільну мову з нелегальними митцями. На спеціально організованому семінарі він роз'яснює легальні можливості для мистецької самореалізації. До слова, ставлення міста до графітіманів-порушників Собола критикує: "Якщо порівняти Бонн із Кельном, то Кельн має більше площ, де дозволяється малювати, причому певну їхню кількість надають підприємці. На жаль, у Бонні такого поки що немає". На його думку, саме така можливість може врятувати колишню столицю Західної Німеччини від нелегального вуличного розпису.\nОднак ця можливість не переконує чиновників у Бонні, каже Госс. "Колись ця легальна площа вичерпається. І той, хто прийде малювати, подумає - ага, тут розпиляли фарбу, тож я візьмусь за наступну будівлю. А це знову злочин", - пояснює позицію міста представник міського управління архітектури.\nЯкщо на стінах з'являються небажані графіті, за словами Собали, діяти треба негайно: "За можливістю, відразу видаляти, інакше спреєри почуватимуться впевнено". Крім того, фахівець з графіті радить: "До речі, уже є антиграфіті-лак, яким можна протидіяти малюнкам. Допомагає".\nГрифи, паранджа та банани\nМотиви нелегальних спреєрів - від вандалізму через велич мистецтва до політичної активності. Однак якщо так звані "теги" - скорочення прізвищ авторів малюнків є, за визнанням самих спреєрів, мазнею, то є інші приклади, коли статус малюнків пояснити складно. Наприклад, "бананове графіті" німецького митця Томаса Баумґертеля прикрашають 4 тисячі будівель та галерей.\nВтім, у Лейпцигу регулярно реставрується і навіть отримала захист як пам'ятка Мадонна з немовлям Блека ле Роя. В Афганістані мисткиня Шаміза Хассані через графіті голубої паранджі за ґратами демонструє протест проти дискримінації жінок, а у Найробі активісти малюють грифів, показуючи корумпованість політиків.\nТакі приклади стають для митця Соболи приводом чи не кожен прояв графіті визначати як мистецтво. Проте він наголошує: "Я - за легальні малюнки, оскільки і сам знаю, що за очищенням будинку можна провести цілу відпустку".\nТЕГИ: мистецтво, вандалізм, Німеччина, графіті [-


Вже майже готова: у центрі Рівного прикрашають новорічну ялинку (ВІДЕО) | Рівне Медіа\nВже майже готова: у центрі Рівного прикрашають новорічну ялинку (ВІДЕО)\n18 листопада 2021, 16:08\nУ Рівному на площі біля "Злати Плази" завершують встановлювати новорічну ялинку.\nРолик опублікували у спільноті Твоє Рівне.\nНагадаємо, процес монтування ялинки розпочали 15 листопада. На святковому дереві вже розвісили гірлянди та встановили верхівку.\nОкрім ялинки біля ТРЦ облаштували фотозону "подарунок", біля якої можуть зробити світлину всі охочі.\nЩодо ялинки на Майдані Незалежності, то її цьогоріч планують засвітити 12 грудня.


Ердоган дорікнув ООН у нездатності вирішувати світові проблеми - Повінь - зміна системи\nЕрдоган дорікнув ООН у нездатності вирішувати світові проблеми\nАНКАРА, 16 травня — . Президент Туреччини Тайіп Ердоган звинуватив ООН у нездатності вирішувати світові проблеми. Така заява прозвучала на тлі бездіяльності організації після зіткнень в секторі Газа, в яких загинули десятки палестинців. © Столкновения в секторі Газа: діти і “війна у виховних цілях”\nЗа словами Ердогана, організація вичерпана і виснажена. Як вважає президент Туреччини, міжнародне співтовариство використовує подвійні стандарти перед обличчям зневаги прав і свобод палестинців.\n“Якби ці напади відбувалися в якомусь іншому регіоні, то викликали б протест усього світу. Але, на жаль, світова спільнота зневажливо поставився до дій Ізраїлю проти палестинців”, — заявив Ердоган на вечірній трапезі під час священного для мусульман посту Рамадан.\nЗа його словами, які цитує агентство Anadolu, світова спільнота має докласти всіх зусиль для припинення дій ізраїльської влади щодо мирного населення Палестини. “Якщо на ізраїльську тиранію не буде дана відповідь, світ дуже швидко скотиться до хаосу, де панують головорізи”, — сказав турецький лідер. Олексій ВитвицкийЗачем Америка підставила Ізраїль\nРаніше Ердоган звинуватив США в потуранні Ізраїлю. На його думку, Вашингтон своїм рішенням про перенесення посольства в Єрусалим потурає Тель-Авіву.\nПротести в секторі Газа\nАкції протесту почалися в секторі Газа в понеділок. Ізраїльські солдати відкрили по демонстрантах вогонь на поразку. У сутичках загинула 61 палестинець, більше тисячі дітей отримали поранення. В Палестині і Туреччини оголосили триденний траур.\nЗгодом ці країни відкликали послів з США.\nУ Вашингтоні вважають загиблих при зіткненнях в секторі Газа терористами. У російському МЗС назвали таку заяву блюзнірським.\nЧитайте також: Росія, Іран і Туреччина прийняли спільну декларацію щодо Сирії\nPrevious post: У Сербії розбився спортивний літак\nNext post: Біля Нової Зеландії зафіксували сильний землетрус


Держборг України знизився на 0,14% (Загальна сума державного та гарантованого державою боргу України за листопад 2013 року знизилася на 94 млн дол)\nДержборг України знизився на 0,14%\n27.12.2013 16:30 4474\nЗагальна сума державного та гарантованого державою боргу України за листопад 2013 року знизилася на 94 млн дол., або на 0,14% - до 68,743 млрд дол. (549,463 млрд грн), повідомляється на офіційному сайті Міністерства фінансів України.\nЗа інформацією Мінфіну, за січень-листопад п.р. сума державного і гарантованого державою боргу України зросла на 4,248 млрд дол., або на 6,59%.\nЗовнішній борг уряду (прямий і гарантований) у листопаді поточного року знизився на 1,175 млрд дол., або 3,24% - до 35,059 млрд дол., у той час як внутрішній (прямий і гарантований) - зріс на 1,081 млрд дол., або 3,32% - до 33,684 млрд дол, повідомляє «УНІАН».\nПрямий держборг України в листопаді зріс на 380 млн дол., або 0,67% - до 56,718 млрд дол., при цьому зовнішній держборг знизився на 371 млн дол., або 1,41% - до 25,936 млрд дол., внутрішній - збільшився на 752 млн дол. або 2,50% - до 30,782 млрд дол.\nСума гарантованого державою боргу України в листопаді скоротилася на 474 млн дол., або на 3,79% - до 12,025 млрд дол., у тому числі гарантований зовнішній борг становив 9,123 млрд дол., гарантований внутрішній борг - 2,902 млрд дол.\nпопередня новина На Харківщині тепловоз збив на смерть дев'ятикласника наступна новина Прокуратура почала розслідувати обставини вибуху в харківській п'ятиповерхівці


Підволочиська районна державна адміністрація - 30.10.2020/Підволочищина: ринок праці у першій половині осені\nПідволочищина: ринок праці у першій половині осені\nЗа сприяння Підволочиської районної філії Тернопільського обласного центру зайнятості з початку 2020 року отримали роботу - 742 особи, з них 450 зареєстрованих безробітних. Серед працевлаштованих 11 демобілізованих учасників АТО.\nПроходили професійне навчання – 84 безробітних особи з них 3 демобілізованих учасники АТО.\nДля укомплектування подано – 876 вакансій.\nСтаном на 01 жовтня 2020 року кількість зареєстрованих безробітних становила 374 особи, з них отримували допомогу по безробіттю – 285 осіб, були актуальними для працевлаштування 28 вакансій.\nжінки – 194 особи (51,9%);\nмолодь – 116 осіб (31,0%);\nособи, що проживають у сільській місцевості – 220осіб (58,8%);\nособи, які мають додаткові гарантії у сприянні працевлаштуванню – 122 особи (32,6%).


Жіночі кросівки Найк Кортез — купити Nike Cortez | Brooklynstore\nНавряд чи хтось сперечатиметься з тим, що кросівки - це одне з найкращих досягнень в області розробки взуття. Вони наділені зручністю і універсальністю. Також це стильний елемент образу, здатний грамотно розставити акценти. Однак, є одне "АЛЕ". Щоб виріб приносив по максимуму користі, важливо віддавати перевагу якісним товарам. Такими є кросівки, які виробляються під типом автентичності репліка TOP AAA, а також оригінал. Тільки така продукція представлена в онлайн-магазині Бруклін Стор. Тому якщо Ви хочете купити оригінальні жіночі кросівки Nike Cortez, тоді найкраще зробити це у нас. Доставка здійснюється по всій Україні в найкоротші терміни.\nЖіночі кросівки Nike Cortez: характеристики\nНайк Кортез вперше з'явилися на ринку в 1972 році. Саме тоді Білл Бауерман вирішив показати спільноті спортсменів, що таке дійсно зручне взуття. Модель розроблена так, що здатна витримати багатокілометрові забіги, зберігаючи незмінним почуття комфорту. Лінійка жіночого взуття Найк представлена у великому розмаїтті колірних рішень і матеріалів, тому гармонійно доповнить будь-який образ у вуличному стилі. Для виробництва використовується найкраща сировина, завдяки чому постійно підтримується оптимальний мікроклімат. Модель оснащена еластичним язичком і продуманою системою шнурування, що забезпечує ідеальне прилягання.\nЖіночі кросівки Nike Cortez: особливості\nЛегендарна модель, яка не втрачає актуальності, починаючи з 1972 року.\nУнікальна конструкція дозволяє створювати найкраще почуття комфорту протягом всього часу.\nЛегка вага, завдяки продуманим матеріалами.\nСтійка і чіпка підошва.\nЕфективна система амортизації.\nБруклін Стор - інтернет-магазин, де представлені найбільш актуальні моделі від іменитих брендів. У нас тільки топові лінійки, що користуються попитом у всьому світі. Всі товари Nike мають високу якість і зносостійкість, а також виготовлені відповідно до міжнародних стандартів. Тому абсолютно безпечні і дарують неповторне відчуття комфорту. Оформити замовлення можна на сайті або за телефоном. Доставка здійснюється щодня по всій території України. Залишилися питання? Тоді зв'яжіться з нашими менеджерами та отримайте безкоштовну вичерпну консультацію.\nКросiвки Оригiнал Nike Cortez Ultra BR "Orange" (833801-800)


Практикум з використання комп'ютерних облікових систем\nСучасні тенденції ринку праці такі, що адміністративний персонал практично в обов'язковому порядку повинен володіти навичками роботи з 1С: Підприємство 8.2. За інших рівних умов при прийманні на роботу перевага віддається саме тим кандидатам, які можуть працювати у програмі 1С: Підприємство 8.2, і не тільки створювати первинні документи (прибуткові та видаткові накладні, рахунки-фактури, прибуткові та видаткові касові ордери тощо), а й вміти відображати операції в обліку, надавати необхідну аналітичну інформацію за конкретними вимогами та інтерпретувати показники звітності підприємства.\nВикладання дисципліни орієнтовано на надання компетентностей щодо ведення бухгалтерського обліку з використанням програмного продукту 1С: Підприємство 8.2.\nВикладання дисципліни представляє обліковий процес як інформаційну модель діяльності підприємства від складання первинного документу до складання зведених реєстрів та звітності підприємства. Надаються компетентності з основ ведення облікового процесу та використання отриманої інформації для прийняття управлінських рішень.\n- вивчення процесу документообігу на підприємстві; формування вмінь інтерпретувати й використовувати інформацію обліку та звітності для прийняття управлінських рішень.\nВиконання завдань на лабораторних заняттях та самостійна робота за темами навчальної дисципліни надасть можливість студенту здобути наступні компетентності:\n- ведення складського обліку товарно-матеріальних цінностей, їх переміщення, переоцінки та інвентаризації; ведення обліку з отримання товарно-матеріальних цінностей та послуг, їх відпуск на виробництво та реалізації; ведення обліку з придбання, ведення до господарського обороту, ремонту та/або модернізації, нарахування амортизації та списання основних засобів та нематеріальних активів, операцій з капітальними інвестиціями;\n- формування системи податкового обліку на підприємстві; заповнення Журналу операцій; формування різноманітних звітів за синтетичними та аналітичними рахунками;\n- проведення аналізу записів на рахунках бухгалтерського обліку;\n- визначення первинного документу до сформульованої господарської операції;