Prezista 800 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità | Torrinomedica\nHome Schede Farmaci Prezista 800 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità\nPriaxim Bustine: Scheda Tecnica e Prescrivibilità\nPrezista 800 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)\nPREZISTA 800 mg compresse rivestite con film\nOgni compressa rivestita contiene 800 mg di darunavir (come etanolato).\nCompressa rosso scuro di forma ovale di 20,0 mm, con “800” inciso da un lato e “T” dall’altro.\nPREZISTA, somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 (virus dell’immunodeficienza umana), in associazione con altri antiretrovirali.\nPREZISTA, co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).\nPREZISTA 800 mg compresse può essere utilizzato per un regime appropriato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici a partire dai 12 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono:\n• naive al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2).\n• precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ > 100 cellule x 106/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con PREZISTA in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di PREZISTA (vedere sezìonì 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).\nPREZISTA deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica.\nPazienti adulti naive alla ART\nLa dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunta con il cibo. PREZISTA 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.\nPazienti adulti precedentemente trattati con ART I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:\n• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a\n100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ > 100 cellule x 106/l (vedere sezìone 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. PREZISTA 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.\n• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 100 mg/ml sospensione orale,75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse.\n• DRV-RAMs: VHI, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.\nPazienti pediatrici naive al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)\nLa dose raccomandata è 800 mg di PREZISTA una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno da assumere con il cibo. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con PREZISTA nei bambini di età inferiore ai 18 anni.\nNon è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con PREZISTA nei bambini di età inferiore ai 18 anni.\n• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a\n100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ > 100 cellule x 106/l (vedere sezìone 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. PREZISTA 400 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno.\n• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test del genotipo, il dosaggio del regime terapeutico raccomandato è descritto nei Riassunti delle Caratteristiche del prodotto di PREZISTA 100 mg/ml sospensione orale, 75 mg, 150 mg,\n300 mg o 600 mg compresse.\n• DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V\nSe viene dimenticata una dose giornaliera di PREZISTA e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.\nQuesta raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir, l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.\nPer questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi PREZISTA deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).\nDarunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque PREZISTA deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi PREZISTA non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafì 4.3,\n4.4 e 5.2).\nNei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.\nCobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil.\nPREZISTA non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).\nPazienti pediatrici naive al trattamento con ART (età inferiore ai 3 anni e peso corporeo inferiore ai 15 kg)\nLa somministrazione di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno negli adolescenti naive al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono la stessa dose. Dal momento che PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ >100 cell x 106/l, la stessa indicazione di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 40 kg. La dose di darunavir con cobicistat non è stata stabilita in questa popolazione di pazienti.\nPer le raccomandazioni sulla dose in bambini fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale.\nPREZISTA non deve essere usato in bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto in questa popolazione non è stata stabilita la dose su un numero sufficiente di pazienti.\nPREZISTA/rtv non devono essere usati nei bambini al di sotto dei 3 anni per motivi di sicurezza.\nUso in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).\nII trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati è controindicato a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).\n– Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5)\n– Rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericumperforatami). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).\n– Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).\n– amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica (antiaritmici/antianginosi)\n– colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)\nPazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera PREZISTA usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA > 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen – OBR) diverse da > 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). "V\nCon l’uso di PREZISTA è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente PREZISTA/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.\nNei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).\nmmatoria da ricostituzione immunitaria\nNei pazienti HIV p’S^itivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati PREZISTA e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.\nIl profilo di interazione di darunavir puo’ differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).\nDarunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attivita’ del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.\nLa cosomministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A puo’ diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che puo’ risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La cosomministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non e’ raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo).\nDarunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la cosomministrazione di induttori del CYP3A puo’ risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir.\nDarunavir potenziato con cobicistat e’ piu’ sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la cosomministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3).\nLa cosomministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasone e bosentan) non e’ raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente).\nPer la cosomministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione seguente).\nDarunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e Pgp. La cosomministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da Pgp puo’ determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.\nDarunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).\nL’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir e’ stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir e’ stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).Percio’ darunavir deve essere somministrato solo in associazione ad potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).\nUno studio clinico in cui e’ stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attivita’ nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attivita’ del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La cosomministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) puo’ causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.\nLa cosomministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) puo’ causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.\nSebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la cosomministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) puo’ causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.\nRitonavir inibisce i trasportatori della glicoproteinap (Pgp), OATP1B1 e OATP1B3 e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori puo’ risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente).\nLe raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinaP, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).\nDiversi studi di interazione (indicati con 4nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali cosomministrati possono essere sottostimati e puo’ essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.\nLe interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato e’ indicato con "N.D."). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico e’ basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80125%.\nNella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per PREZISTA sia quando cosomministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine "PREZISTA potenziato”.\nMedicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni riguardanti la cosomministrazione\nInibitore dell’attivita’ di strand transfer dell’integrasi\nDolutegravir dolutegravir AUC ↓ 32% PREZISTA potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose\nElvitegravir elvitegravir AUC ↔ Quando PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) e’ usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno. PREZISTA cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione ad altri antiretrovirali che richiedono un potenziatore farmacocinetico dal momento che le raccomandazioni per la dose con questa associazione non sono state stabilite. Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la cosomministrazione di PREZISTA con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non e’ raccomandata. La cosomministrazione di PREZISTA con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non e’ raccomandata.\nRaltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir puo’ causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. PREZISTA potenziato e raltegravir puo’ essere usato senza aggiustamento della dose.\nDidanosina 400 mg una volta al giorno. didanosina AUC ↓ 9% PREZISTA potenziato e didanosina puo’ essere utillizzato senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, percio’ deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di PREZISTA potenziato assunto con cibo.\nTenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno. tenofovir AUC ↑ 22% Il monitoraggio della funzione renale puo’ essere indicato quando PREZISTA potenziato e’ dato in associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. PREZISTA cosomministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina e’ usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir.\n(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR1 nei tubuli renali)\nAbacavir Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non e’ mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e PREZISTA potenziato. PREZISTA potenziato puo’ essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. PREZISTA cosomministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina e’ usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina.\nEfavirenz 600 mg una volta al giorno. efavirenz AUC ↑ 21% Il monitoraggio clinico della tossicita’ sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz puo’ essere indicato quando PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir e’ dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno puo’ determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz e’ utilizzato in associazione con PREZISTA/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La cosomministrazione di PREZISTA cosomministrato con cobicistat non e’ raccomandata (vedere paragrafo 4.4).\nEtravirina 100 mg due volte al giorno. etravirina AUC ↓ 37% PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno puo’ essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La cosomministrazione di PREZISTA cosomministrato con cobicistat non e’ raccomandata (vedere paragrafo 4.4).\nNevirapina 200 mg due volte al giorno. nevirapina AUC ↑ 27% PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina puo’ essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La cosomministrazione di PREZISTA cosomministrato con cobicistat non e’ raccomandata (vedere paragrafo 4.4).\n4darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici\nRilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC ↑ 130% PREZISTA potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.\nInibitori delle proteasi dell’HIV (PI) senza cosomministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir †\nAtazanavir 300 mg una volta al giorno. atazanavir AUC ↔ PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir puo’ essere somministrato senza aggiustamenti della dose. PREZISTA cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).\nIndinavir 800 mg due volte al giorno. indinavir AUC ↑ 23% Quando usato in associazione con PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, puo’ essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. PREZISTA cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).\nSaquinavir 1.000 mg due volte al giorno. 4darunavir AUC ↓ 26% Non e’ raccomandato associare saquinavir con PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir. PREZISTA cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).\nInibitori delle proteasi dell’HIV (PI) con cosomministrazione di basse dosi di ritonavir †\nLopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. lopinavir AUC ↑ 9% A causa di una diminuzione del 40% nell’ esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di PREZISTA potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir e’ controindicato (vedere paragrafo 4.3).\nMaraviroc 150 mg due volte al giorno. maraviroc AUC ↑ 305% La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando cosomministrato con PREZISTA potenziato.\nAlfentanil Non studiato. Il metabolismo di alfentanil e’ mediato da CYP3A e quindi puo’ essere inibito da PREZISTA potenziato. L’uso concomitante con PREZISTA potenziato puo’ richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.\nDisopiramide Non studiato. Ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A) Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono cosomministrati con PREZISTA potenziato. La cosomministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina e PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3).\nDigossina 0,4 mg dose singola digossina AUC ↑ 61% Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale piu’ bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con PREZISTA potenziato. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.\nClaritromicina 500 mg due volte al giorno. claritromicina AUC ↑ 57% E’ necessaria cautela quando claritromicina e’ associata con PREZISTA potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.\nLe concentrazioni di 14OH claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con PREZISTA/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di Pgp)\nApixaban Non studiato. La cosomministrazione di PREZISTA potenziato con questi anticoagulanti puo’ aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o Pgp). La cosomministrazione di PREZISTA potenziato e questi anticoagulanti non e’ raccomandata.\nWarfarin Non studiata. Le concentrazioni di warfarina possono essere modificate quando cosomministrata con PREZISTA potenziato. L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarina e’ associata con PREZISTA potenziato.\nFenobarbitale Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450) PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con PREZISTA/cobicistat e’ controindicato (vedere paragrafo 4.3).\nCarbamazepina 200 mg due volte al giorno. Carbamazepina AUC ↑ 45% Non si raccomanda aggiustamento di dose per PREZISTA/ritonavir. In caso di necessita’ di cosomministrazione di PREZISTA/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di PREZISTA/ritonavir. L’uso di carbamazepina con PREZISTA cosomministrato con cobicistat e’ controindicato (vedere paragrafo 4.3).\nParoxetina 20 mg una volta al giorno paroxetina AUC ↓ 39% Se gli antidepressivi sono cosomministrati con PREZISTA potenziato, l’approccio raccomandato e’ una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con PREZISTA potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico e’ raccomandato quando PREZISTA potenziato viene cosomministrato a questi antidepressivi e puo’ essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.\nIn contrasto a questi dati con PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A). L’uso concomitante di PREZISTA potenziato e questi antidepressivi puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)\nMetformina Non studiato. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che PREZISTA cosomministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE1) Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono PREZISTA cosomministrato con cobicistat (non applicabile per PREZISTA cosomministrato con ritonavir).\nVoriconazolo Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450) Voriconazolo non deve essere cosomministrato con PREZISTA potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.\nLe concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando cosomministrato con PREZISTA cosomministrato con cobicistat. (inibizione degli enzimi CYP450)\nKetoconazolo 200 mg due volte al giorno. ketoconazolo AUC ↑ 212% E’ necessaria cautela ed e’ raccomandato il controllo clinico quando associato a PREZISTA potenziato. Se e’ necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.\n4darunavir Cmax ↑ 21% (inibizione del CYP3A)\nFluconazolo Non studiata. PREZISTA potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di Pgp) e posaconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A) E’ necessaria cautela ed e’ raccomandato il monitoraggio clinico.\nItraconazolo Non studiata. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e PREZISTA potenziato puo’ aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e itraconazolo. (inibizione del CYP3A) E’ necessaria cautela ed e’ raccomandato il controllo clinico quando cosomministrato con PREZISTA potenziato. Se e’ necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.\nClotrimazolo Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e PREZISTA potenziato puo’ aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello) Quando e’ richiesta la cosomministrazione di clotrimazolo, e’ necessaria cautela nella somministrazione ed e’ raccomandato il controllo clinico.\nColchicina Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e PREZISTA potenziato puo’ aumentare l’esposizione alla colchicina. (inibizione di CYP3A e/o glicoproteinaP) Se e’ richiesta una terapia con PREZISTA potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedi paragrafo 4.3)\nArtemeter/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore artemeter AUC ↓ 16% L’associazione PREZISTA potenziato e artemeter/lumefantrina puo’ essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.\nartemeter Cmin ↔\nartemeter Cmax ↓ 18%\nRifampicina Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, cio’ puo’ determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina. L’associazione di rifapentina e PREZISTA potenziato non e’ raccomandata. L’associazione di rifampicina con PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3).\nRifabutina 150 mg a giorni alterni. rifabutina AUC**↑ 55% Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un piu’ frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con PREZISTA cosomministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di PREZISTA/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% e’ applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. La cosomministrazione di rifabutina e PREZISTA cosomministrato con cobicistat non e’ raccomandata.\n**somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25Odesacetyl metabolite)\nLo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25Odeacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25Odeacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax e’ rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.\n(Rifabutina e’ un induttore e substrato del CYP3A). E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando PREZISTA cosomministrato con 100 mg di ritonavir era cosomministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).\nDasatinib Non studiata. Ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di cosomministrazione con PREZISTA potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La cosomministrazione di uno di questi antineoplastici con PREZISTA potenziato deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante di everolimus e PREZISTA potenziato non e’ raccomandato.\nTicagrelor Non studiata. La cosomministrazione di PREZISTA potenziato con ticagrelor puo’ portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor. La cosomministrazione di PREZISTA potenziato con ticagrelor e’ controindicata. E’ raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).\nQuetiapina Non studiata. Ci sia spetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A). La somministrazione concomitante di PREZISTA potenziato e quetiapina e’ controindicata in quanto puo’ aumentare la tossicita’ correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina puo’ portare al coma.\nPerfenazina Non studiata. Ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP2D6 e/o Pgp) Puo’ essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando cosomministrati con PREZISTA potenziato. La somministrazione concomitante di PREZISTA potenziato e pimozide o sertindolo e’ controindicata.\nCarvedilolo Non studiata. Ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi betabloccanti. (Inibizione di CYP2D6) Si raccomanda il monitoraggio clinico quando PREZISTA potenziato e’ cosomministrato con questi betabloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei betabloccanti.\nAmlodipina Non studiata. Ci si aspetta che PREZISTA potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a PREZISTA potenziato.\nFluticasone In uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno e’ stato cosomministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone e’ assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es. budesonide. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. La somministrazione concomitante di PREZISTA potenziato e questi glucocorticoidi, non e’ raccomandata a meno che il beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Si raccomanda di considerare una riduzione di dose dei glucocorticoidi insieme ad un monitoraggio degli effetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo.\nDesametasone (sistemico) Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (Induzione del CYP3A) Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con PREZISTA potenziato.\nPrednisone Non studiata. PREZISTA potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di prednisone. (Inibizione del CYP3A) L’uso concomitante di PREZISTA potenziato con basse dose di ritonavir e prednisone puo’ aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dei corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Quando PREZISTA potenziato e’ cosomministrato con corticosteroidi si raccomanda monitoraggio clinico.\nBosentan Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A) Quando somministrato in concomitanza con PREZISTA e basse dosi di ritonavir, la tollerabilita’ di bosentan nel paziente deve essere monitorata. La cosomministrazione di PREZISTA cosomministrato con cobicistat e bosentan non e’ raccomandata.\nInibitori della proteasi NS34A\nTelaprevir 750 mg ogni 8 ore telaprevir AUC ↓ 35% Non e’ raccomandata la cosomministrazione di PREZISTA potenziato e telaprevir.\nBoceprevir 800 mg tre volte al giorno boceprevir AUC ↓ 32% Non e’ raccomandata la cosomministrazione di PREZISTA potenziato e boceprevir.\nSimeprevir simeprevir AUC ↑ 159% Non e’ raccomandata la cosomministrazione di PREZISTA potenziato e simeprevir.\nIn questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando cosomministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.\nErba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP450) PREZISTA potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta gia’ assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) puo’ aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni\nINIBITORI DELL’HMG COA REDUTTASI\nLovastatina Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando cosomministrati con darunavir potenziato. (Inibizione CYP3A) L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina puo’ causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. E’ controindicato l’uso concomitante di PREZISTA potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).\nAtorvastatina 10 mg una volta al giorno. atorvastatina AUC ↑ 34 volte Quando sia necessario somministrare atorvastatina e PREZISTA potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si puo’ successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.\natorvastatina Cmin ↑ ≅5.510 volte\nPravastatina 40 mg dose singola pravastatina AUC ↑ 81%¶ Quando e’ necessaria la somministrazione di pravastatina e PREZISTA potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.\n¶un aumento fino a cinque volte e’ stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti\nRosuvastatina 10 mg una volta al giorno rosuvastatina AUC ↑ 48%|| Quando e’ necessaria la somministrazione di rosuvastatina e PREZISTA potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.\nRanitidina 150 mg due volte al giorno. 4darunavir AUC ↔ 4darunavir Cmin ↔ 4darunavir Cmax ↔ PREZISTA potenziato puo’ essere cosomministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.\nCiclosporina Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sara’ aumentata quando cosomministrati con PREZISTA potenziato. (Inibizione del CYP3A) E’ necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono cosomministrati agenti immunosoppressori. L’uso concomitante di everolimus e PREZISTA potenziato non e’ raccomandato.\nSalmeterolo Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. L’uso concomitante di salmeterolo e PREZISTA potenziato non e’ raccomandato. L’associazione puo’ causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.\nMetadone R(-) metadone AUC ↓ 16% Non e’ necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la cosoministrazione con PREZISTA potenziato. Puo’ essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. E’ raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.\nDose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno. R(-) metadone Cmin ↓ 15%\nPREZISTA/cobicistat puo’, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobicistat).\nBuprenorfine/naloxone 8/2 mg16/4 mg una volta al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% Non e’ stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando cosoministrata con PREZISTA potenziato ma e’ raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicita’ agli oppiacei.\nEtinilestradiolo Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno. etinilestradiolo AUC ↓ 44% Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a PREZISTA potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.\nPer il trattamento della disfunzione erettile In uno studio di interazione 4e’ stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil cosomministrato con PREZISTA/ritonavir. L’associazione di avanafil e PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE5, per il trattamento della disfunzione erettile, con PREZISTA potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di PREZISTA potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil e’ indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.\nPer il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (Inibizione del CYP3A) Non e’ stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa cosomministrato con PREZISTA potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la cosomministrazione di PREZISTA potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, e’ controindicata (vedi paragrafo 4.3). La cosomministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con PREZISTA potenziato non e’ raccomandata.\nOmeprazolo 20 mg una volta al giorno. 4darunavir AUC ↔ PREZISTA potenziato puo’ essere cosomministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.\nBuspirone Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La cosomministrazione con PREZISTA potenziato puo’ causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale e’ cosomministrato con PREZISTA potenziato, questo puo’ causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 34 volte. Si raccomanda il monitoraggio clinico se PREZISTA potenziato e’ cosomministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se PREZISTA potenziato e’ cosomministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unita’ di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra piu’ di una dose singola di midazolam. La cosomministrazione di midazolam orale o triazolam e PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3).\n† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di PREZISTA con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi e’ generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.\nPREZISTA in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.\nPREZISTA in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di PREZISTA in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).\nClassificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza Reazione avversa\nNon comune Sindrome da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità\nComune (farmaco-) ipersensibilità\nNon comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione\nComune Lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipodistrofia, lipoatrofia)*, anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia\nComune Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici\nNon comune Epatite*, epatite citolitica*\nMolto comune Rash (comprendente maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica)\nRaro Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson*\nNon nota Necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*\nComune Mialgia, osteonecrosi*\n*queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat.\nDurante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti PREZISTA/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti PREZISTA/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza PREZISTA/ritonavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).\nCategoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi.\nDarunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.\nARTEMIS Settimana 192 ODIN Settimana 48 TITAN Settimana 48\na algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml)\nb IAS USA liste\nGS-US-216-130 Settimana 48\nPazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 295 Paz. Precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 18\nNumero di soggetti con fallimento virologicoadati genotipici con sviluppo di mutazioni ball’endpoint, n/N\nMutazioni primarie (maggiori) ai PI 0/8 1/7\nNumero di soggetti con fallimento virologicoae dati fenotipici che mostrano resistenza ai PI all’endpointc, n/N\nTutti gli studi clinici sono stati eseguiti con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir. L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di Fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg potenziato o con cobicistat 150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.\nOutcome alla Settimana 48 Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 295 Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 18 Tutti i pazienti darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 313\nVariazione media di HIV-1 RNA log dal basale (log10 copie/ml) -3,01 -2,39 -2,97\nLa prova di efficacia di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.\nRisultati PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. N=343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N=346 Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC) PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. N=343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N=346 Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)\nHIV-1 RNA < 50 copie/mlc Tutti i pazienti 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d\nHIV-RNA basale < 100,000 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0)d\nHIV-RNA basale ≥ 100,000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d\nConta basale cellule CD4+ < 200 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)d\nConta basale cellule CD4+ ≥ 200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,.3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d\nVariazione mediana della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106/l)e 137 141 171 188\nEfficacia di PREZISTA 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART\nODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.\nc Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX\nd Differenza di medie\ne Imputazione Last Observation Carried Forward\nA 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.\nPREZISTA/ritonavir 800/100 mg in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.\nPazienti pediatricinaïve al trattamento con ART con età da 12 a < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg\nDIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10 versus il basale.\nCD4+ percentuale di cambiamento rispetto al basaleb 14\nCD4+ variazione media della conta cellulare rispetto al basaleb 221\ndiminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica ≥ 1.0 log10 100%\na Attribuzione in accordo all’algoritmo TLOVR.\nPer ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg e 100 mg/ml sospensione orale.\nLe proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’ai-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.\nDarunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro\nDopo la somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), salita a 131 ± 49,9 l (mediana ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.\nI dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di PREZISTA/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).\nLa farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a\nLa farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naive al trattamento con ART, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di PREZISTA/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’ esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ >100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).\nLa farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a\n< 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e <18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di PREZISTA/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naive alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA\n< 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ > 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).\nI risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavirI4C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.\nBenché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissioen renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).\nIn uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.\nA causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.\nIl potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.\nNucleo della compressa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone Magnesio stearato Ipromellosa\nFlacone bianco opaco di polietilene ad alta densità (HDPE) da 75 ml contenente 30 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.\nConfezione da un flacone o tre flaconi per scatola.\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio\nEU/1/06/380/007 – 30 compresse rivestite con film EU/1/06/380/008 – 90 compresse rivestite con film (3 x 30)\nPrezista – 30 Cpr Riv 800 mg fl (Darunavir Etanolato)\nClasse H: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Nessuna ATC: J05AE10 AIC: 037634072 Prezzo: 714,78 Ditta: Janssen Cilag Spa


sedebraincare | BrainCare - Specialisti in Neuroscienze, salute del cervello e cura del BenEssere psicofisico della Persona.\nAuthor Archives: sedebraincare\nQuando, nell’ultima pagina de ‘Le città invisivili’ Calvino lascia la parola finale a Marco Polo, lascia il lettore a bocca aperta, rendendolo conscio del fatto che tanta verità non era mai stata pronunciata con tanta semplicità e stordendolo in quanto una semplice frase diventerà, quasi improvvisamente, un tacito ordine morale determinante il suo esistere.\nLa forza del Sì di Calvino, a quelle relazioni, persone, eventi che meritano di essere vissuti, ha un’importanza straordinaria per le nuove o già consolidate imprese affacciantesi sul paesaggio contemporaneo di start-up fulminee, dirigenti sempre nuovi, aziende che continuamente si adattano a ciò che il mercato reclama e a ciò che le persone desiderano. È un mondo metamorfico, e ci si deve adattare in maniera celere. In questo processo, le liaisons interaziendali costituiscono il nettare per continuare a crederci e il cardine su cui fondare il successo.\nIl leader di oggi deve saper portare le persone dove non arriverebbero da sole, secondo Jo Owen, esperto di leadership e motivazione personale. Se l’azienda ha uno scopo e vuole perseguire quella stella, dovrà essere il più aperta possibile alle influenze che bussano da fuori. Sì a persone di altre culture e/o nazionalità. Sì a persone che hanno prospettive differenti. Sì all’essere creativi ed ad insegnare agli altri ad esserlo. Sì ai sogni, per quanto irreali possano sembrare. Sì ai progetti di respiro europeo e internazionale. Sì ai dipendenti che hanno il fuoco negli occhi e vogliono metterlo in pratica. Sì a fare cose diverse. Sì ad aziende anche molto diverse dalla propria. Sì a tutto ciò che non dice ‘Io’ e che indica sicurezza: si cresce fuori dalla comfort zone. Sì ai libri e ai classici. Sì alla tecnologia e al nuovo. Sì alle relazioni aziendali online. Sì alla propria vision. Sì alla risolutezza e al decision-making. Sì all’ambizione ma un più grosso Sì all’umiltà. Sì alla gratitudine nei confronti di chi c’era prima di voi e di chi ci è vicino adesso: non siete e mai sarete completamente indipendenti.\nInfine spiega Anna Cantagallo: “un Sì a tutti quelli che professano continuamente No: chi si chiude a riccio non fa che tornare indietro e voi, necessariamente, non potrete che andare avanti. Sia ben chiaro: un No è anche segno di una leadership risoluta e, quando opportuno, può far maturare anch’esso. Özbağ, in un recente (ottobre 2016) studio sui 5 maggiori tratti di personalità – i cosiddetti Big5 (apertura, coscienziosità, piacevolezza, neuroticisimo e estroversione) di un leader ha dimostrato come la ‘openness to experience’, l’apertura ad esperienze nuove, sia un importante predittore di una leadership etica, giusta, tollerante.”\nChi si apre al mondo, riceverà mondo.\nIl corso si svolgerà in 2 ore, concentrandosi sugli aspetti pratici della valutazione e riabilitazione online del neglect.\nPER TUTTI I PARTECIPANTI LA POSSIBILITA’ DI PRENDERE VISIONE DEI DISEGNI DEL TUTTO INEDITI DI FEDERICO FELLINI DURANTE LE\nSUE VALUTAZIONI NEUROPSICOLOGICHE CON LA DOTT.SSA ANNA CANTAGALLO\nPer informazioni ed iscrizione scarica la brochure qui\nIl corso si svolgerà in 2 ore, concentrandosi sugli aspetti pratici della valutazione e riabilitazione online delle funzioni attentive.\n1) Il colloquio neuropsicologico online della persona con deficit delle\nfunzioni attentive: la raccolta anamnestica, la sintomatologia soggettiva,\ngli aspetti cognitivi evidenti durante il colloquio.\n2) La valutazione neuropsicologica delle funzioni attentive online: strumenti e test che si prestano alla “tele-valutazione”.\n3) La riabilitazione neuropsicologica online: la stesura di un programma di riabilitazione online, l’organizzazione delle sedute, il materiale riabilitativo delle funzioni attentive più adatto alla “tele-riabilitazione”.\nPER TUTTI GLI ISCRITTI, IN OMAGGIO UN TEST DI ATTENZIONE\nNELLA VITA QUOTIDIANA!\nPer maggiori informazioni scarica la brochure: Corso teleriabilitazione attenzione\nIl corso si svolgerà in 2 ore, concentrandosi sugli aspetti pratici del lavoro online in ambito neuropsicologico. I temi approfonditi saranno:\n• Il colloquio neuropsicologico online: la raccolta anamnestica, la sintomatologia soggettiva, gli aspetti cognitivi evidenti durante il colloquio.\n• La valutazione neuropsicologica online: la scelta delle prove e l’organizzazione del setting.\n• La riabilitazione neuropsicologica online: la stesura di un programma di\nriabilitazione online, l’organizzazione delle sedute, il materiale riabilitativo\nIL CORSO APPROFONDIRÀ ANCHE TEMATICHE CHE RIGUARDANO LA GESTIONE DEL PAZIENTE ONLINE ED IL CONTENIMENTO DI ANSIE\nE PAURE DI QUEST’ULTIMO VERSO LA NUOVA MODALITÀ. SI FARÀ, INOLTRE, RIFERIMENTO AI POSSIBILI STRUMENTI DA UTILIZZARE NELL’ORGANIZZAZIONE DEL LAVORO ONLINE (PIATTAFORME, STRUMENTI DI RIABILITAZIONE, VIDEOCHIAMATE).\nPer avere ulteriori informazioni sul corso clicca su Corso teleriabilitazione\nTra le molteplici “Communication Skills” rientra la capacità di parlare in pubblico. Chi non si è mai trovato nella situazione di doversi relazionare con un gruppo di persone? Che sia in occasione di una presentazione formale o tra amici collaboratori, ci si trova spesso di fronte ad un ostacolo non indifferente.\nIl confronto con l’altro è un aspetto intrinseco della natura sociale che caratterizza l’uomo, ma quando questo confronto viene vissuto e interpretato come possibile causa di giudizio, esso può diventare un importante fattore limitante nella relazione.\nEsistono molteplici strategie finalizzate a rendere efficace la propria performance e a mantenere ingaggiante il discorso. Esporsi al pubblico non implica unicamente dar prova di saper far uso della retorica, bensì è strettamente legato alle capacità di utilizzo del nostro corpo, che è un grande mezzo di comunicazione. Dai piccoli gesti del capo e delle mani ai più ampi movimenti sul palco, l’atteggiamento deve essere convincente e ben visibile al pubblico.\nLa platea deve rimanere al fianco dello speaker per tutta la durata dell’intervento, che è possibile rendere maggiormente carico e intenso tramite l’utilizzo di strategie che enfatizzino ed evidenzino specifiche parole o passaggi del discorso. Si comprende, quindi, come sia fondamentale costruire sin da subito un certo tipo di rapporto con l’ascoltatore, ovvero una relazione necessariamente basata su un’interazione costante e che abbia il fondamentale obiettivo di stimolare l’attenzione e di mantenere la connessione emotiva tra le due parti.\nParlare in pubblico è impegnativo, ma non una prova impossibile.\nSe ti senti coinvolto in prima persona o sei interessato ad approfondire maggiormente la questione, la Dottoressa Cantagallo tratterà l’argomento nella sua interezza in un corso intitolato “Speaking to Inspire”, presso la sede di BrainCare in Via Fornace Morandi 24/c, PD, sabato 22 febbraio dalle ore 9:00 alle ore 16:00.\nPer ulteriori informazioni scrivi alla mail info@braincare.it\nOsa Community presenta il III atto del libro “Come ce l’hanno fatta 70 imprenditori italiani”: la Dott.ssa Anna Cantagallo rientra tra questi 70 protagonisti e co-autori del libro!\nOgni grande azienda è anche una grande famiglia: non importa la dimensione, ma l’unione interna.\nIl libro è scritto proprio per suggerire 70 strategie d’impresa che hanno lo scopo di ispirare e donare nuove prospettive a chi si avvicina a questo mondo e a chi lo conosce ma è sempre pronto a guardarlo con occhi diversi.\nLa dott.ssa Cantagallo, co-autrice, scrive un capitolo che parla di corpo, mente e cuore. Mettendo nero su bianco emozioni, consigli ed esperienze che sono il risultato di ogni suo piccolo e grande successo ed insuccesso.\nAll’interno della sezione “Energia dell’imprenditore”, il suo contributo permette di comprendere due grandi qualità nella relazione con l’altro: la comunicazione e l’empatia.\nLe esperienze della Dott.ssa Cantagallo sono così al servizio di tutti, con consigli e suggerimenti che possano aiutare l’imprenditore a guardare il singolo per arrivare a team ed aziende facendo sì che ognuno possa esprimere a pieno il proprio potenziale.


L'ultimo Blockbuster al mondo è diventato un AirB&B\nL'ultimo Blockbuster ha alzato bandiera bianca e ha chiuso i battenti. Tuttavia ha trovato nuova vita trasformandosi in un AirB&B\nQualche tempo fa vi abbiamo raccontato di come l’ultimo punto vendita Blockbuster, situato Bend, nell’Oregon, era riuscito a resistere alla Pandemia restando aperto nonostante tutto. Ebbene se sembrava troppo bello per essere vero è perché infatti le cose non andavano poi così bene.\nA distanza di qualche mese infatti, il locale è stato trasformato dalla sua proprietaria Sandi Hardin in un AirB&B. Come infatti possiamo leggere sul sito della celebre agenzia americana di organizzazione di viaggi, è stato creato un format per i visitatori del Blockbuster, chiamato End of Summer Sleepover.\nQuesto consiste in un accesso al negozio per massimo 4 persone alla volta che avranno a disposizione l’intero negozio per loro. Gli ospiti avranno dunque accesso a tutto lo sconfinato catalogo di film, musica e videogiochi del negozio oltre ad avere snack e bibite a volontà. Tutto questo per soli 4 dollari.\nL’annuncio apparso su AirB&B incoraggia persino gli ospiti a giocare al Bloody Mary nel bagno del negozio per evocare un fantasma che si dice infesti il Blockbuster. Se state già prenotando l’aereo per l’Oregon, ci dispiace informarvi che questa bellissima iniziativa è riservata solamente della contea di Deschutes.\nCosa ne pensate di questa bella iniziativa? Un’idea così potrebbe anche essere messa in atto dai proprietari di videoteche che arrancano in questo momento in Italia per darsi una nuova linfa vitale non trovate? Fateci sapere la vostra, come sempre, nei commenti.


Piazza Affari cauta, Ftse Mib rimane in area 20.000 punti. Telecom tenta il rimbalzo - FinanzaOnline Piazza Affari cauta, Ftse Mib rimane in area 20.000 punti. Telecom tenta il rimbalzo - FinanzaOnline\n08/07/2020 10:28 di Valeria Panigada\nPiazza Affari si muove cauta, in un clima impostato alla prudenza sui timori che il continuo aumento dei casi da Covid-19 in alcuni paesi possa far scattare nuove misure di confinamento e rallentare la ripresa economica. Continuano infatti a salire a livelli record i nuovi casi di coronavirus negli Stati Uniti, in particolare in Florida, Texas, Arizona, California e in diversi stati meridionali, dove si registra anche una continua riduzione della disponibilità di letti ospedalieri. Intanto l’amministrazione Trump ha comunicato alle Nazioni Unite che gli Stati Uniti intendono uscire dalla World Health Organization, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (Oms) a partire da luglio 2021, citando un trattamento a favore della Cina nella gestione della pandemia.\nIn una giornata scarna di dati macro, l’attenzione sarà rivolta anche all’incontro voluto dalla presidente della Commissione europea, Ursula von der Leyen, a cui prenderà parte David Sassoli, presidente del Parlamento europeo, Angela Merkel, cancelliera tedesca, e Charles Michel, presidente del Consiglio europeo, per fare il punto in vista del Consiglio europeo del 17 e 18 luglio. Intanto Christine Lagarde, numero uno della Banca centrale europea, ha smorzato le speranze di un possibile accordo sul Recovery Fund per quella data. “Non scommetterei tutto sul 18 luglio”, ha detto Lagarde in una intervista rilasciata al Financial Times.\nIn questo quadro l’indice Ftse Mib di Piazza Affari si mantiene sulla parità, tentando di recuperare dopo una partenza in calo. L’indice guida della Borsa di Milano si mantiene sulla soglia psicologica dei 20.000 punti. Il prossimo ostacolo al rialzo è il livello dei 20.200 punti, il cui break dovrebbe consentire all’indice di mettere nel mirino il 61,8% di Fibonacci a 21.155 punti, area di resistenza importante per la presenza della media mobile 200 periodi.\nTra i titoli, si mette in evidenza Telecom Italia che scatta tra i migliori del paniere principale con un progresso dell’1,3% tentando di recuperare dopo il -3 per cento di ieri in scia all’annuncio di Iliad che prepara il suo ingresso nella rete fissa grazie all’accordo con Open Fiber. Acquisti anche sulle utility con Snam e Hera in rialzo di oltre l’1%. Deboli invece i petroliferi, con Eni che cede lo 0,60% in scia alla debolezza dei prezzi del petrolio, e gli industriali, come CNH Industrial che lascia sul parterre circa l’1%. Sul fondo del Ftse Mib scivola Banca Generali, con un calo di oltre il 2%, dopo l’inchiesta del Financial Times sul coinvolgimento nel caso di bond, frutto di cartolarizzazioni, legati alla ‘ndrangheta.\nFiacchi i bancari, dove si distingue Bper con un rialzo di circa mezzo punto percetnuale, dopo aver concluso la cessione del 95% delle tranche mezzanine e junior dei titoli emessi nell’ambito della cartolarizzazione di sofferenze “Spring”.\nMERCATI ASIA 14/08/2020 08:28\nFinale d’ottava poco mosso per la Borsa giapponese. A Tokyo, l’indice Nikkei ha terminato le contrattazioni piatto a quota 23.289,36 punti (+0,17%). …\nLA BORSA DI NEW YORK 13/08/2020 15:44\nWall Street si muove contrastata a inizio seduta, con il Dow Jones che scivola dello 0,33%, l’S&P500 piatto con un -0,09% e il Nasdaq che sale dello 0,55%, proseguendo il …


Pallanuoto - Waterpolo Despar Messina impegnata a Padova nella prima di ritorno - Normanno.com\nPallanuoto – Waterpolo Despar Messina impegnata a Padova nella prima di ritorno\ndi Francesco Straface venerdì, 17 Gennaio 2014, 15:22\nSeconda trasferta consecutiva per la Waterpolo Despar Messina che sabato a Padova (ore 15.00, arbitri Ercoli e Sgarra), contro il Plebiscito, apre il suo girone di ritorno. Per la squadra di Giovanni Puliafito si tratta di un altro impegno, sulla carta, proibitivo. L’obiettivo, come già avvenuto nella partita di andata, è quello di fornire una prestazione all’altezza per tentare il colpaccio. Ad aumentare il tasso tecnico delle peloritane la presenza dell’esperta Johanne Begin che, probabilmente, salvo contrordini, rimarrà in giallorosso fino al termine della stagione. Dopo l’ottima prova di Firenze, la Waterpolo Despar Messina spera, quindi, di concedere il bis anche per preparare nel migliore dei modi le decisive sfide di febbraio che stabiliranno le gerarchie del massimo campionato.\nL’allenatore Giovanni Puliafito inquadra così la partita con il Plebiscito:” Vogliamo ripetere la prestazione di una settimana fa, possibilmente, evitando di andare sotto perché i recuperi diventano sempre difficili, a maggior ragione, quando affronti squadre di un certo calibro. All’andata contro il Padova abbiamo fatto bene, speriamo di fare meglio anche se le venete sono forti e, in casa, particolarmente temibili. La salvezza passa per altre gare ma mi aspetto di vedere miglioramenti sul piano del gioco e lo spirito di squadra necessario per superare le difficoltà che incontreremo”.


Piatti Tipici Nepalesi Rosate - Ristorante Indiano Milano\nHome > Piatti Tipici Nepalesi Rosate\nPiatti Tipici Nepalesi Rosate dove troverete le migliori specialità della cucina indiana tra cui riso al curry e pollo tandoori.\nCompila il form per ricevere ulteriori informazioni su Piatti Tipici Nepalesi Rosate:\nCosa occorre sapere e mangiare quando si va a visitare oriente? Sicuramente, dopo l’India, il Nepal è il posto più affascinante e in questo luogo magico si devono assaggiare e degustare i Piatti Tipici Nepalesi Rosate che possono essere dai gusti intensi o molto delicati.\nPer degustate i Piatti Tipici Nepalesi Rosate scegliete, prima di tutto, dei gusti che siano simili ai nostri. Il riso e i formaggi sono quelli maggiormente uguali a quelli a cui siamo solitamente abituati. In seguito possiamo provare le salse e i Piatti Tipici Nepalesi Rosate che, dopo un primo “rodaggio”, possono sicuramente essere maggiormente “appetibili”.\nPiatti Tipici Nepalesi Rosate cosa magiare\nQuali sono i Piatti Tipici Nepalesi Rosate? Sicuramente ritrovate il Dal Bhat una ricetta a base di riso immerso in una zuppa di lenticchie. In effetti la zuppa è molto simile ad una brodaglia particolarmente acquosa dove è possibile immergere il riso e quindi farlo cuocere al meglio. Il riso viene lavato poiché, nei Piatti Tipici Nepalesi Rosate, l’amido non ha assolutamente un buon sapore e non è indicato da mangiare.\nPossiamo tranquillamente dire: Ogni paese ha il suo modo di cucinare. Rimanere comunque constatato che il Dal Bhat fa parte dei Piatti Tipici Nepalesi Rosate.\nIl pane accompagna tutti i Piatti Tipici Nepalesi Rosate. Quello tradizionale è il chapati, una sorta di piadina, non lievitata che viene usata anche per porre, al suo interno, la zuppa di lenticchie oppure le salse al curry. Si mangia sia come accompagnamento per diverse pietanze che singolarmente. Esso è anche un cibo che ci chiude a panino e viene usato nelle lunghe percorrenze che interessano i pastori nepalesi. Siccome il territorio è molto vasto occorre tantissime ore di buona camminata per giungere in verdi pascoli e quindi aiutare la vita dei pastori che si allontanano spesso dai loro villaggi.\nTra i Piatti Tipici Nepalesi Rosate troviamo il momo, esso è particolarmente apprezzato e ritrovano nella parte del Nepal che confina con la Cina. Il momo sono dei ravioli di pasta di farina di riso che sono ripieni di carne di bufala o bue tibetano. In alternativa si possono anche avere dei ripieni di verdure, pollo, formaggio e uova. Molto nutrienti è particolarmente apprezzati. Essi vengono mangiati spesso con le zuppe di carne che sono particolarmente saporite e molto “oleose” a causa del grasso della carne che si scioglie. Sicuramente, tra i Piatti Tipici Nepalesi Rosate, questi sono quelli maggiormente richiesti ed apprezzati.\nSalendo lungo le montagne, nell’entroterra nepalese, andiamo a cambiare la cucina tradizionale e si avvicina allo stile tibetano. I Piatti Tipici Nepalesi Rosate sono lo tsampa vale a dire patate e carne che sono cotte in diverse zuppe e anche in pentole di argilla che sono la base di molte popolazioni tibetane.\nPiatti Tipici Nepalesi Rosate tanta varietà\nPotreste mai elencare tutti i Piatti Tipici Nepalesi Rosate anche se foste aiutati da persone del luogo? La risposta è no, impossibile riuscire a sapere quali sono tutti perché basta una minima quantità di riso, una spezia diversa oppure un taglio di carne nuovo e gustoso, per avere un altro piatto dal sapore del tutto diverso.\nCome scegliere? Sicuramente, se avete intensione di fare un viaggio in Nepal oppure volete recarvi in un ristorante nepalese, allora dovete adattarsi a quelli che sono maggiormente consumati e quindi più famosi. Le spezie, come anche in India, sono una caratteristica immancabile in questa cucina, quindi se non l’amate particolarmente allora siete nei guai, meglio non avvicinarsi ai Piatti Tipici Nepalesi Rosate.\nTuttavia se avete un palato “temerario” allora dovete assolutamente vivere questo tipo di avventura. Tra i Piatti Tipici Nepalesi Rosate che sono famosi e consumati anche dai turisti si trovano il piatto Aloo che sfrutta i germogli di bambù con germogli e vengono cotti a zuppa dove si unisce anche del pomodoro e del curry. Una zuppa particolarmente gustosa che viene anche mischiata con il riso e consumato due volte al giorno. In alcune varianti, invece del bambù si usano le classiche patate. Un piatto principalmente povero che viene usato tra i ceti sprovvisti di mezzi di sostentamento ma che riescono comunque ad avere dei buoni nutrienti grazie a questo piatto.\nAttualmente la chtamari è la colazione tipica nepalese, un mix molto salato e nutritivo che permette di affrontare una giornata piena aspettando direttamente la cena. Un tempo veniva consumato nelle festività, ma poi, grazie al sapore e anche alla ricchezza di questa pietanza, è diventata di uso comune fino d essere preferita proprio come colazione nei Piatti Tipici Nepalesi Rosate.\nPiatti Tipici Nepalesi Rosate avviciniamoci alla cultura vegetariana\nSicuramente parliamo di una popolazione tipicamente povera e quindi che si avvicina a quello che riesce a coltivare e ricavare dalla terra. Per questo andiamo a trovare molti Piatti Tipici Nepalesi Rosate che sono totalmente a base vegetale.\nIl Gundrook Dheedo è una sorta di polenta di grano di mais dove vengono mischiate delle verdure fermentate e poi cotte. Per questo tipo di piatto tradizionale la storia è triste ma reale e ora è un gusto tipico dei Piatti Tipici Nepalesi Rosate.\nAnticamente non era possibile conservare gli alimenti che tendevano a fermentare o a marcire. In base alla carenza di cibo e alla grande popolazione, molto numerosa, si sono create delle ricette che non fossero pericolose per la salute umana e che garantivano anche un certo grado di nutrienti. Questa ricetta, appena proposta, fa parte dei Piatti Tipici Nepalesi Rosate che sono diventati anche quelli maggiormente apprezzati e molto richiesti sia dalla popolazione che dai turisti stranieri.\nOccorre dire che, in Nepal, i Piatti Tipici Nepalesi Rosate sono a prevalenza di zuppe, brodi, riso e legumi, ma troviamo anche il Thukpa, che viene preferito per le popolazioni montane e che interessa proprio la carne di yak, pollo o agnello. Si mangia freddo, quindi diventa anche facile da trasportare. Molto speziato, tanto che diventa una vera bomba di spezie che non si adatta ai palati delicati.\nNon si consiglia in particolare se non amate i cibi freddi, anche se esso fa parte dei Piatti Tipici Nepalesi Rosate, che siano belli saporiti. I turisti che lo hanno assaggiato, appena arrivati in Nepal, sono rimasti spiacevolmente colpiti, tanto che sono riusciti ad adeguarsi ad altri sapori, anche se più delicati. Quindi, anche se siete curiosi di assaporare i Piatti Tipici Nepalesi Rosate partite da quelli con gusti neutri o comunque molto delicati, altrimenti si avrà un brutto ricordo della vostra esperienza di questa cucina.\nPiatti Tipici Nepalesi Rosate i formaggi\nEccoci giunti ai formaggi saporiti ed unici che sono dei Piatti Tipici Nepalesi Rosate apprezzatissimi ed anche molto esportati all’estero.\nTra i formaggi, che fanno parte dei Piatti Tipici Nepalesi Rosate, a base di latte di yak, prodotte sulle cime Himalayane, ritroviamo il chhurpi di cui ne esistono due varietà, quella fresca e quella stagionata che sono molto apprezzate. Sicuramente sono dei sapori molto forti poiché sfruttano un tipo di latte dal sapore principalmente salato e dall’odore quasi nauseante di latte. Esso viene affumicato in determinati “capannoni” e poi si lascia essiccare sfruttando proprio il clima rigido e secco invernale delle montagne.\nFresco è una bomba ipocalorica che viene usato anche insieme alle pastelle per essere poi fritto e si offre come uno snack molto buono, essiccato si grattugia in zuppe o in miscugli di ricette nei Piatti Tipici Nepalesi Rosate. Ad ogni modo, anche se siete amanti dei formaggi, assaggiatelo un pochino alla volta perché il suo sapore è molto forte e potrebbe essere quasi nauseante ai primi morsi.\nUn altro formaggio, che fa parte dei Piatti Tipici Nepalesi Rosate, è il Khoa maggiormente delicato che utilizza anche del latte intero unito al latte essiccato e poi addensato. Si tratta di una pasta molto morbida utile per la creazione di diverse pietanze, ma che viene consumato anche direttamente.\nIn alcune lavorazioni, dei Piatti Tipici Nepalesi Rosate, essa viene lavorata come una classica ricotta e diventa un ottimo formaggio da mangiare da soli. Naturalmente si tratta di un gusto maggiormente delicato ed è per questo che è sempre richiesto dai turisti e viene spesso esportato in grandi quantità.\nNonostante i gusti e lo scontro tra sapori, non demordete mai nell’assaporare i Piatti Tipici Nepalesi Rosate, ci potrebbero essere delle nuove scoperete e magari sarete degli appassionati di questo cibo.\nI nostri servizi per Piatti Tipici Nepalesi Rosate:\nLink utili su Piatti Tipici Nepalesi Rosate:\nPiatti Tipici Nepalesi Giussano


Fioriture precoci nella Valle del Ticino\nPubblicato in "Un luogo, una foto" di Oasis 160, mag/giu 05\nGemme come germogli, boccioli, ma anche gemme come gioielli, pietre preziose che la Natura dissemina a manciate a ingentilire il sottobosco di marzo: gli araldi di primavera sono il Bucaneve, il Campanellino di primavera, il Dente di cane, la Primula comune o la Scilla, protagonista dell'immagine. I suoi fiori di un delicato blu/violetto emergono tra due foglie lunghe e strette, da cui il nome specifico di Scilla bifolia.\nCercatele nei boschi della valle del fiume Ticino, sia sul lato lombardo del parco regionale che su quello piemontese; cercatele nella zona di Oleggio come sulle colline all'altezza di Varallo Pombia, nel Bosco Ginestre di Morimondo così come in quello della Zelata di Bereguardo. È qui che, a partire dalla fine di febbraio, la fioritura precoce esibisce i suoi pezzi migliori. In questo periodo la foresta ha ancora un aspetto spoglio: alberi e cespugli dovranno attendere ancora molte settimane prima di sfoggiare le nuove foglie, ma nel frattempo il suolo si colora di una tavolozza variopinta.\nEventi naturali ricorrenti di questo tipo vengono spesso dati per scontati; così probabilmente a nessuno viene in mente di chiedersi perché esistono le fioriture precoci. Come mai le piante non fioriscono simultaneamente quando la stagione è apparentemente più calda e propizia? La ragione risiede nella competizione tra le diverse specie, competizione che esiste anche nel mondo vegetale, pur essendo questo fenomeno difficile da apprezzare da parte nostra per i suoi tempi dilatati.\nLa diversificazione è la strategia che viene utilizzata per garantire al maggior numero di specie la sopravvivenza, ed è una strategia comune ad ogni aspetto del regno della Natura. Non a caso si dice che "la Natura aborre il vuoto", e, con termine più attuale e persino abusato, si definisce biodiversità l'infinita varietà di forme viventi nata per adattarsi e colonizzare ogni tipo di ecosistema, in ogni condizione ambientale.\nLa rinascita dell'intero bosco segue una precisa sequenza, uno schema del quale si potrà accorgere chi tornerà a visitarlo di settimana in settimana. I fiori precoci approfittano della mancanza di foglie sugli alberi per attingere alla grande disponibilità di luce solare che penetra sino al suolo. Approfittano, in sostanza, di un periodo meno "affollato" per garantirsi visibilità e spazio, e lo fanno adottando uno stratagemma: nella maggior parte dei casi queste piante sono dotate di bulbi o rizomi, quindi di un apparato radicale in grado di accumulare durante il riposo vegetativo invernale tutta l'energia necessaria per una veloce e anticipata germinazione primaverile. Sono gli sprinters del mondo dei fiori: è un meccanismo che conosciamo bene nei bulbi ornamentali di coltivazione; molti di essi derivano dalle specie selvatiche più belle, selezionate e modificate per i nostri giardini (tulipani, narcisi e muscari tra tutti) quando non addirittura commercializzati nella forma originaria (fritillaria, bucaneve, scille).\nDopo di loro saranno gli arbusti a schiudere il fogliame, dai più bassi ai più alti; per ultime le chiome degli alberi chiuderanno la volta del bosco. Con la copertura foliare completa la foresta riuscirà ad affrontare la stagione calda e secca trattenendo l'umidità nel sottobosco umido e scuro. Questo meccanismo a livelli che si distende in altezza permette ad ogni tipo pianta di sfruttare al massimo le risorse energetiche di cui necessita, e all'ecosistema "bosco", che può essere considerato un vero e proprio organismo unico, di prosperare sino all'autunno successivo.


Pochi giorni fa ci era capitato di considerare i rapporti tra giudizio penale e giudizio tributario in senso pro-contribuente, quando si tratta di valutare i fatti accaduti. Adesso parliamo invece di una situazione in cui la predetta derivazione è stata risolta in senso favorevole all’Amministrazione dalla Corte di Cassazione, la quale ha respinto nel caso specifico il ricorso del contribuente.\nParliamo della Sentenza n. 25804 del 23 settembre 2021 (Pres. Cirillo, Rel. Federici) della Sezione Tributaria.\nNel ricorso il contribuente aveva sostenuto infatti l’illegittimità della pronuncia impugnata perché il giudice regionale non avrebbe tenuto conto della sentenza penale con la quale, con la formula “il fatto non sussiste”, è stata esclusa la sua responsabilità in quella sede. Sostiene che quella pronuncia faceva stato per i fatti ivi accertati anche ai fini della controversia tributaria.\nLa questione riguarda la presunzione ex art. 32 del DPR 600/73 sui prelevamenti e i versamenti bancari del soggetto, imprenditore in contabilità ordinaria.\nIl motivo viene giudicato inammissibile per difetto di autosufficienza. Si ricorda come la giurisprudenza della Cassazione abbia da tempo affermato che la sentenza penale irrevocabile di assoluzione dal reato tributario, emessa con la formula “perché il fatto non sussiste”, non spiega automaticamente efficacia di giudicato nel processo tributario, ancorché i fatti accertati in sede penale siano gli stessi per i quali l’Amministrazione finanziaria ha promosso l’accertamento nei confronti del contribuente, ma può essere presa in considerazione come possibile fonte di prova dal giudice tributario, il quale, nell’esercizio dei propri poteri di valutazione, deve verificarne la rilevanza nell’ambito specifico in cui detta decisione è destinata ad operare (Cass., 22/05/2015, n. 10578; 27/06/2019, n. 17258).\nCiò implica che è compito del giudice di merito valutare nell’ambito del processo tributario la rilevanza dei fatti accertati in sede penale, ma è onere del ricorrente indicare quali fossero quei fatti ed in che misura essi potevano incidere sulla controversia.\nIl motivo addotto resta invece del tutto generico, privo di contenuto e riferimenti circoscritti, limitandosi ad affermazioni di principio incapaci di far comprendere se e in quale misura fossero stati accertati fatti utili nella controversia fiscale.\nQuindi secondo la Corte la considerazione dei fatti va ricondotta ad una specifica eccezione che non si limiti a censurare il metodo, ma indichi quali sarebbero gli elementi di prova che avrebbero potuto essere desunti dall’accertamento svolto in sede penale.