rosolino:un flirt con la pellegrini? mai,lei e'su un piedistallo- la replica:a qualcuno rode il culo - Dagospia\n"UN FLIRT CON LA PELLEGRINI? MAI, LEI STA SU UN PIEDISTALLO" – ROSOLINO ROSOLA IN PADELLA LA "DIVINA" A CUI NEL 2013 DIEDE DELLA MALEDUCATA, DOPO UNA QUERELLE TRA LEI E LA FEDERNUOTO: “FEDE O LA AMI O LA ODI. NON HA BISOGNO DI METTERSI NUDA PER RICHIAMARE ATTENZIONE. GENERA UN "EFFETTO DOLBY": A PARITÀ DI PRESTAZIONE BATTE PER RITORNI UN PALTRINIERI CHE HA GIÀ VINTO PIÙ DI ME E DI LEI" – LA REPLICA AL VELENO DELLA PELLEGRINI: “A QUALCUNO RODE IL CULO, SE VOGLIAMO FARE I PALADINI DELLA GIUSTIZIA ALMENO DICIAMO LE COSE ESATTE” - VIDEO\nROSOLINO PELLEGRINI 1\nMassimiliano Edgar Rosolino, si sente il padre fondatore di questo periodo d'oro del nuoto italiano?\n«Sì, però assieme a Domenico Fioravanti ed Emiliano Brembilla. Ci pensavo lavorando a un progetto con Sport e Salute sul boom del nuoto negli ultimi 30 anni: fa piacere appartenere a un'era in evoluzione».\nSuper-Max da Napoli, con un pezzo di cuore in Australia, è stato il primo italiano a realizzare lo «Slam del nuoto»: oro agli Europei, ai Giochi e ai Mondiali. Ma a 43 anni l'ex campione delle piscine non è più solo «acquatico»: ha scoperto la corsa. Nella sua vita ci sono poi la compagna Natalia Titova (conosciuta a «Ballando con le stelle»), due bellissime figlie (Sofia Nicole e Victoria Sydney), i reality, il cinema. «Però sul set qualcuno mi ha criticato», ammette.\nMax gli ha risposto con i fatti:\n«Mi sono impegnato e il giorno dopo tutto è andato meglio».\nLe sarebbe piaciuto nascere pesce?\n«Di quelli non velenosi, però. Più che un pesce, comunque, mi sarebbe piaciuto essere un delfino, quindi un mammifero».\nDa bambino pensava a...\n«Quando sono tornato dall'Australia il mio circolo offriva canottaggio, nuoto e pallanuoto. La pallanuoto viene dopo il nuoto, scegliere è stato semplice. Nei giorni scorsi mi sono rituffato in una piscina dopo mesi: mettere gli occhialini è sempre un piacere, sembri un astronauta. Però la curiosità mi ha spinto al triathlon e alla corsa».\nUn uomo d'acqua innamorato della terra: strano.\n«La corsa è pazzesca: può essere sia un anestetico rilassante, sia avere un effetto-caffeina. La esploro in ogni versione: lenta, ripetuta, in salita. Ho partecipato a mezze maratone con sensazioni meravigliose».\nDiventare attore era nei progetti?\n«Da bambino ero timido, non mi immaginavo attore. Finire sotto i riflettori è la conseguenza dell'essere stato nuotatore di valore».\nrosolino pellegrini giunta\n«L'anno scorso ho fatto un film con Raoul Bova. Ora lavoro ne "Le tre sorelle" di Enrico Vanzina: nel cast ci sono Giulia Bevilacqua, Serena Autieri, Chiara Francini e Rocío Muñoz Morales, la compagna di Raoul. Io sono l'intruso, ma è bello avere un altro ruolo e scoprire che il cinema richiede tempo e sacrifici».\nDiceva dei commenti poco carini.\n«Ho sentito dire: "Abbiamo toccato il fondo del cinema italiano...". Pensando agli altri attori, forse è così. Ma ho risposto che ero stato scelto e che non avevo chiesto l'elemosina».\nCi racconta il mix tra Napoli e Australia?\n«Sono napoletano. Punto. Ma cinque anni li ho trascorsi dall'altra parte del mondo: tre da piccolo, la mia famiglia cercava fortuna. Al rientro parlavo solo inglese. Un maestro di dizione mi ha detto che il mio italiano non è mai stato al top perché ho prima imparato l'altra lingua».\nÈ tornato a Napoli nel 1984, quando è sbarcato Maradona: chi dei due è stato più importante per la città?\n«Un amico mi disse: "Sei l'oro di Napoli". Chi gli stava a fianco aggiunse: "Ma dopo Maradona". E l'altro: "No, più di Maradona: Diego poi se n'andato via"».\nGoethe disse: vedi Napoli e poi muori.\n«Io correggo: guardate Napoli e poi tornate. Chi viene senza conoscerla se ne innamora».\nQual è l'aspetto evidente della «napoletanità» di Massimiliano Rosolino?\n«L'essere solare e creativo. Poi c'è l'altra parte di me: sono "tedesco", un po' cinico. Però mi riconosco di più nella cultura della mia gente. Siamo speciali: c'è magari il napoletano che ti sfila l'orologio, ma questo è solo un "terriccio" che copre le tante qualità della popolazione».\nParliamo della fama da sciupafemmine di Rosolino?\n«Non sono stato un palo della luce, ma questa è un'etichetta esagerata che mi hanno appioppato».\nROSOLINO NATALIA TITOVA\nPerò lei era l'immagine del maschio latino.\n«Non lo nego, ma in tutte le avventure, come nello sport, ho cercato la continuità. Non sono uno da "notte da leone": leone preferisco esserlo almeno per un mese».\n«Sul piano sportivo, nei due anni a Verona, ho visto nascere la Creatura, la Divina appunto. A 16 anni era già "principessa", nonostante non avesse vinto ancora nulla».\n«Federica non ha bisogno di mettersi nuda per richiamare attenzione... Comunque, meglio lei che una tik-toker. Genera un "effetto dolby": a parità di prestazione batte per ritorni un Paltrinieri che ha già vinto più di me e di lei e che in Giappone s' è preso due medaglie dopo la mononucleosi».\nRosolino ha vinto tanto: ma le sarebbe piaciuto essere un dominatore come Phelps, Thorpe o Spitz?\n«In carriera ho vinto 60 medaglie, di che cosa dovrei lamentarmi? Più di così la carretta non andava, anche se i miei limiti sono stati le mie virtù: non ero forte a gambe, compensavo a braccia. Non ero tecnicamente eccelso, ma ci provavo più di tutti».\nPaltrinieri è l'evoluzione di Rosolino?\n«Ci sta. Greg ha continuità, è ambizioso. Forse nel mezzofondo ero più forte io, però lui è serio, solido di testa e ama fare fatica: mi piace».\nRosolino ha vinto «Pechino Express», ma nell'«Isola dei Famosi» di luglio s' è beccato le critiche di Ilary Blasi.Come la mettiamo?\nalessandro circiello massimiliano rosolino foto di bacco\n«A metà reality faticavo, un po' come quando nuotavo i 1.500. A Ilary ho chiesto di affrontare subito la questione. Ma con leggerezza».\nÈ stato fidanzato con Roberta Capua, ex Miss Italia, però la compagna della vita, Natalia Titova, l'ha trovata a «Ballando con le stelle».\n«Nel 2006 ero single. Dopo un'ottima stagione mi chiamarono per il programma. Chiesi di ballare con Natalia, mi risposero che forse non era possibile. In realtà credo avessero già architettato tutto...».\nHa funzionato, si direbbe.\n«Lei era la maestra severa ma comprensiva: sapeva che in quelle giornate nuotavo, andavo in palestra e ballavo pure. Comunque era evidente che tra rumba, salsa e cha-cha-cha un bacio ci sarebbe scappato...».\nmassimiliano rosolino foto di bacco (3)\nLa mentalità vincente è un dono o la si costruisce?\n«La si costruisce e la si migliora: può diventare un'arma decisiva. Però serve pure la paura: induce a reagire».\nRosolino, un fan della tutela del mare.\n«E non solo: sono pure testimonial del Wwf. Prendiamoci cura del pianeta e dell'acqua in particolare: è ovunque ed è tutto quello che abbiamo».\nLei si batte anche per lo sport paralimpico: tra i successi di Tokyo quale l'ha impressionata di più?\n«Sono state 69 medaglie esaltanti, con 14 ori splendidi. Ho rivisto la finale dei 50 stile libero di Barlaam: è stato lento in avvio ma s' è costruito un finale da eroe».\nmassimiliano rosolino foto di bacco (1)\nNatalia in un'intervista dichiarò che la vostra relazione è cominciata come una sfida reciproca.\n«È vero. I caratteri simili sviano, i poli opposti si attraggono. Tra me e lei ci sono di mezzo culture differenti: io sono vicino a quella anglosassone più che a quelle dell'Est. I russi, poi, sono di coccio».\nLa madre di Natalia disse: «Max è un bravo ragazzo, ma non fa per te».\n«Dopo dodici anni s' è dovuta ricredere. Con il cemento giusto è possibile consolidare perfino i terreni argillosi».\nLa sua compagna lotta contro un guaio fisico a un ginocchio: ne ha parlato con coraggio. Affrontate il tema?\n«Sì, è adesso che Natalia paga le maggiori conseguenze. Il ginocchio le dà problemi, ma da bambina ha rischiato di restare zoppa: la considero fortunata».\nIl doping è sempre una piaga?\n«Ci sono dei progressi, ma quanti vengono ancora pizzicati? Non ci si deve dopare perché si rischia un controllo, ma perché non va fatto in ogni caso».\nÈ vero che un nuotatore non deve fumare, bere e abbuffarsi?\n«I fumatori li critico senza sconti. Bere? Se dopo una gara si vuole fare uno sgarro, lo si faccia. Il punto è un altro: va preservata la macchina del corpo, perfino Phelps quando si è "sparato" le canne l'ha pagato».\nRosolino teme di invecchiare?\n«Lo confesso: da sempre».\nmarco maddaloni massimiliano rosolino pechino express SURINA E ROSOLINO PRESENTANO LA SERATA


Ippolita - La regina della litweb: L'ideologia della possibilità. Domenico Dara\nL'ideologia della possibilità. Domenico Dara\nLa possibilità è un attimo.\nUn centimetro fra la vita e la morte, un minimo scarto fa di un avvenimento quel punto di non ritorno.\nSiamo al Liceo Campanella, Domenico Dara, ospite del Dirigente Giovanni Martello e delle docenti Michela Cimmino e Licia Di Salvo, dialoga con gli alunni che a turno fanno domande sul testo e sulla scrittura.\nUna allieva, Nadia Mahboub, legge "Come nuvole, sospesi" e\nrestiamo sospesi fra il Dizionario delle similitudini che Domenico Dara avrebbe voluto scrivere e le tante similitudini come sospensioni presenti negli Appunti di Meccanica Celeste.\nL'aria profuma di rosmarino, sul tavolo molto rosmarino sta poggiato a ricreare la scena dell'attesa, il momento in cui si avvertirà anche il profumo del trifoglio e l'angelo custode sarà accanto a ciascuno di noi per quel sostegno in cui non speravamo più.\nIl mondo dell'astronomia e il mondo degli angeli si unisce ed il lettore può identificarsi in uno dei personaggi cercando quella somiglianza in un fare consolatorio che è il compito della lettura.\nSe è successo ad un altro può succedere anche a me par che dicano i lettori, insieme allo scrittore, in quella possibilità su un milione che diventa miracolo il farsi.\nAndrea lo sollecita sul tempo storico in cui è ambientato il romanzo e Domenico colloca il suo racconto in un tempo mitico, nel tempo del Telos, il tempo delle finalità comunitarie, e non di Chronos, il tempo cronologico di successione di eventi.\nSimone chiede come mai Girifalco e Domenico racconta di un luogo che appartiene alla sua infanzia, ogni luogo ci appartiene, ogni luogo viene vissuto nel tempo in cui vi fummo.\nTantissime le domande sulla scrittura e nel rispondere l'autore confessa che la scrittura è un atto anti naturale che serve a ricomporre la sensazione di una mancanza. Come nel Breve Trattato delle Coincidenze il postino rammenda i buchi nel calzino, la scrittura rammenda i buchi, le mancanze, le scortesie che si ricevono, diventando strumento di giustizia.\nSì è scrittori con la vista, con gli occhi, si vede prima ogni particolare e si annota nella nostra agenda, e tutto un farsi sta nelle tante agende che si portano dietro per consultarsi.\nC'è quel generale senso d'incompletezza che ognuno si porta dietro, risponde ancora ad una domanda sui desideri, c'è in tutti una inadeguatezza nel momento, un cosa ci manca? ed il privilegio dello scrittore è di crearsi un luogo possibile. Un luogo dove la possibilità intercetta quello scarto, l'attimo.\nCi mostra ora la sua agenda fitta di appunti, di ritagli di giornali, in essa sta il terzo libro, in una immaginaria trilogia sul tema della mancanza, del riparare, in una accumulazione che presuppone la scelta futura.\nNella consapevolezza dell'inconsapevolezza, di ciò che servirà e di ciò che non servirà alla costruzione del terzo libro già nato in agenda. Nel senso latino, nel fare.\nPubblicato da Ippolita Luzzo a 13:42\nGianluigi Colin al Marca\nIl metodo Stanislavskij a Samarcanda\nIl tempo stonato\nIo di più non posso darti di Jacqueline Spaccini\nGli insetti di Caterina Luciano\nDomenico Dara Appunti di Meccanica Celeste\nAl MAON la mostra di Antonio Pujia Veneziano\nL'uomo nel diluvio al TIP di Lamezia\nCome un'eclissi solare- David Valentini\nDimmi come like e ti dirò chi sei\nUna amicizia da spaesati. Daniel Cundari e Mauro M...\n"Il pescatore di tonni" racconto di Raffaele Manga...\nIvan Talarico 10\nFrancesco Polopoli in Conversazione gioachimita: ...\nEmozione è il Teatro Ragazzi


Bosulif - Bosutinib: Scheda Tecnica e Prescrivibilità | Torrinomedica\nQuesto paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Bosulif?\nBosulif 500 mg compresse rivestite con film\nQuesto paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Bosulif?\nOgni compressa rivestita con film contiene 500 mg di bosutinib (monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.\nQuesto paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Bosulif?\nCompressa rivestita con film, rossa, ovale, biconvessa, con “Pfizer” inciso su un lato e “500” sull’altro.\nQuesto paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Bosulif? Per quali malattie si prende Bosulif?\nQuesto paragrafo risponde alle domande: come si prende Bosulif? qual è il dosaggio raccomandato di Bosulif? Quando va preso nella giornata Bosulif\nLa dose raccomandata è 500 mg di bosutinib una volta al giorno. Nel corso delle sperimentazioni cliniche, il trattamento con bosutinib è stato continuato fino a progressione di malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente.\nNella sperimentazione clinica di Fase II condotta in pazienti adulti affetti da leucemia Ph+ trattata in precedenza, è stata aumentata la dose, assunta con del cibo, fino a 600 mg una volta al giorno, nei soggetti che non manifestavano reazioni avverse moderate persistenti o gravi, in una qualsiasi delle seguenti circostanze. La dose è stata aumentata a 600 mg di bosutinib in un totale di 85 pazienti (15,2%) che avevano iniziato il trattamento a ≤ 500 mg (n=558).\nCasi in cui occorre aumentare la dose\n- Mancato conseguimento di una risposta ematologica completa (complete haematologic response, CHR) entro l'ottava settimana\n- Mancato conseguimento di una risposta citogenetica completa (complete cytogenetic response, CCyR) entro la dodicesima settimana\nAggiustamenti della dose in caso di reazioni avverse non ematologiche\nQualora si sviluppi tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la somministrazione di bosutinib deve essere interrotta e può essere ripresa a una dose di 400 mg una volta al giorno dopo la risoluzione della tossicità. Se clinicamente appropriato, si deve aumentare di nuovo la dose a 500 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).\nTransaminasi epatiche elevate: in caso di aumenti delle transaminasi epatiche >5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) stabilito dalla struttura sanitaria, la somministrazione di bosutinib deve essere interrotta fino al recupero a ≤ 2,5 volte l'ULN e successivamente può essere ripresa alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se il recupero richiede oltre 4 settimane, si deve interrompere bosutinib. Se gli aumenti delle transaminasi ≥3 volte l'ULN si manifestano in concomitanza con aumenti della bilirubina >2 volte l'ULN e della fosfatasi alcalina <2 volte l'ULN, bosutinib deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).\nAggiustamenti della dose in caso di reazioni avverse ematologiche\nANCa<1,0 x 109/l e/o Piastrine <50 x 109/l Sospendere bosutinib fino ad ANC ≥ 1,0 x 109/l e piastrine ≥ 50 x 109/l.\nRiprendere il trattamento con bosutinib alla stessa dose se il recupero avviene entro 2 settimane. Se la conta ematica rimane bassa per >2 settimane, ridurre la dose di 100 mg e riprendere il trattamento.\nSe ricorre citopenia, ridurre la dose di 100 mg al recupero e riprendere il trattamento.\nDosi inferiori a 300 mg/die non sono state valutate.\na ANC = conta dei neutrofili\nI pazienti con creatinina sierica >1,5 volte l'ULN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC. Nel corso degli studi è stata osservata una maggiore esposizione (AUC) in pazienti con compromissione renale moderata e grave.\nIn pazienti con compromissione renale moderata (ClCr da 30 a 50 ml/min, calcolata con la formula di Cockroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 400 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).\nIn pazienti con compromissione renale grave (ClCr < 30 ml/min, calcolata con la formula di Cockroft- Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 300 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).\nPuò essere preso in considerazione l'aumento della dose fino a 500 mg una volta al giorno, in caso di compromissione renale moderata o fino a 400 mg una volta al giorno, in caso di compromissione renale grave, ma solo nei pazienti che non hanno manifestato reazioni avverse gravi o moderate persistenti, in una qualsiasi delle seguenti circostanze.\nCasi nei quali è possibile aumentare la dose\n- Mancato conseguimento di una risposta citogenetica completa (complete cytogenetic response, CCyR) entro la dodicesima settimana.\nLa sicurezza e l'efficacia di bosutinib nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.\nNel caso in cui venga saltata una dose, al paziente non ne deve essere somministrata una supplementare. Il paziente dovrà assumere il giorno successivo la dose abituale prescritta.\nQuesto paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Bosulif?\nIpersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).\nQuesto paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Bosulif? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Bosulif?\nGli aumenti delle transaminasi si sono verificati in genere nelle fasi iniziali del trattamento (tra i pazienti che hanno presentato aumenti delle transaminasi di qualsiasi grado, quelli con un aumento\n>80% hanno manifestato il primo evento nei primi 3 mesi). I pazienti trattati con bosutinib devono\nessere sottoposti a test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, ogni mese per i primi tre mesi di trattamento, e quando clinicamente indicato.\nI pazienti che presentano aumenti delle transaminasi devono essere gestiti con la sospensione temporanea di bosutinib (eventualmente riducendo la dose dopo il recupero al grado 1 o al valore basale) e/o l’interruzione definitiva di bosutinib. Gli aumenti delle transaminasi, specialmente in caso di aumento concomitante della bilirubina, possono costituire un’indicazione precoce di una lesione epatica indotta da farmaci e questi pazienti devono essere trattati opportunamente (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).\nIl trattamento con il bosutinib è associato a diarrea e vomito. I pazienti con disturbi gastrointestinali clinicamente significativi, recenti o in corso, devono quindi usare questo medicinale con cautela e solo dopo un’attenta valutazione dei rischi/benefici, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti con diarrea e vomito devono essere gestiti con il trattamento standard, che include un medicinale antidiarroico o antiemetico e/o la reintegrazione di liquidi. Questi eventi possono essere gestiti inoltre con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione definitiva di bosutinib (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). Il farmaco antiemetico domperidone può prolungare l’intervallo QT e deve quindi essere usato con cautela, se necessario. L’agente antiemetico domperidone può causare l’allungamento dell’intervallo QT e indurre torsioni di punta (aritmie); pertanto si deve evitare la somministrazione concomitante di domperidone. Deve essere usato solo se gli altri farmaci non sono efficaci. In questi casi si deve eseguire un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e i pazienti devono essere monitorati per l’eventuale comparsa del prolungamento dell’intervallo QT.\nIl trattamento con bosutinib è associato a mielosoppressione, definita come anemia, neutropenia e trombocitopenia. Un emocromo completo deve essere eseguito ogni settimana, per i primi tre mesi di trattamento, successivamente ogni mese o quando clinicamente indicato. La mielosoppressione deve o può essere gestita con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione di bosutinib (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).\nIl trattamento con bosutinib può essere associato a ritenzione di liquidi, compresi versamento pericardico, versamento pleurico ed edema polmonare. I pazienti devono essere monitorati e gestiti con il trattamento standard. Questi eventi possono essere gestiti inoltre con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione di bosutinib (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).\nÈ stato osservato aumento della lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi pregressa di pancreatite. Nel caso in cui gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, bosutinib deve essere interrotto e devono essere prese in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite (vedere paragrafo 4.2).\nÈ stato osservato prolungamento dell’intervallo QTc rilevato da un’apparecchiatura automatica, non accompagnato da aritmia. Bosulif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione o anamnesi di prolungamento dell’intervallo QTc, che presentano cardiopatia non controllata o significativa, compresi infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa, oppure che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (p. es. medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT [paragrafo 4.5]). La presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia può accentuare ulteriormente questo effetto.\nSi consiglia di monitorare l’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di eseguire un ECG basale prima di iniziare la terapia con Bosulif e quando clinicamente indicato. L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di Bosulif e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.\nIl trattamento con bosutinib potrebbe causare una diminuzione clinicamente significativa della funzionalità renale in pazienti affetti da LMC. Negli studi clinici, nel tempo si è osservata una riduzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) nei pazienti trattati con bosutinib. I pazienti affetti da leucemie Ph+ pretrattate e in fase avanzata nello studio clinico internazionale di fase I/II a braccio singolo hanno mostrato una riduzione mediana del eGFR rispetto al basale di\n5,29 ml/min/1,73 m2 a 3 mesi, di 7,11 ml/min/1,73 m2 a 6 mesi e di 10,92 ml/min/1,73 m2 a 36 mesi. I\npazienti con LMC naïve al trattamento hanno mostrato una riduzione mediana del eGFR rispetto al basale di 5,06 ml/min/1,73 m2 a 3 mesi, di 7,65 ml/min/1,73 m2 a 6 mesi e di 15,62 ml/min/1,73 m² a 48 mesi. È importante esaminare la funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento e monitorarla attentamente durante la terapia con bosutinib, prestando particolare attenzione ai pazienti con preesistente compromissione renale o che presentano fattori di rischio per la disfunzione renale, compreso l’uso concomitante di prodotti medicinali potenzialmente nefrotossici, come diuretici, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).\nIn uno studio sulla compromissione renale, è risultata aumentata l’esposizione a bosutinib in soggetti con compromissione renale moderata e grave. In pazienti con compromissione renale moderata o grave è consigliata la riduzione della dose (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).\nI pazienti con creatinina sierica >1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC. In base a un’analisi di farmacocinetica sulla popolazione, nel corso degli studi è stata osservata una maggiore esposizione (AUC) in pazienti con compromissione renale moderata e grave all’inizio del trattamento (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).\nL’uso concomitante di Bosulif con inibitori potenti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce un aumento della concentrazione plasmatica di bosutinib (vedere paragrafo 4.5).\nSe durante il trattamento con Bosulif deve essere somministrato un inibitore potente o moderato del CYP3A, occorre prendere in considerazione l’interruzione della terapia con Bosulif o una riduzione della dose di Bosulif.\nL’uso concomitante di Bosulif con induttori potenti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce una diminuzione della concentrazione plasmatica del bosutinib (vedere paragrafo 4.5).\nDevono essere evitati i prodotti a base di pompelmo, compresi il succo di pompelmo e altri alimenti noti per inibire il CYP3A (vedere paragrafo 4.5).\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Bosulif? Quali alimenti possono interferire con Bosulif?\nL’uso concomitante di bosutinib con inibitori potenti (p. es. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, troleandomicina, claritromicina, telitromicina, boceprevir, telaprevir, mibefradil, nefazodone, conivaptan, prodotti a base di pompelmo, compreso succo di pompelmo) o moderati (p. es. fluconazolo, darunavir, eritromicina, diltiazem, dronedarone, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamil, tofisopam, ciprofloxacina) del CYP3A deve essere evitato, in quanto induce un aumento della concentrazione plasmatica del bosutinib.\nSe durante il trattamento con Bosulif deve essere somministrato un inibitore potente o moderato del CYP3A, deve essere interrotta la terapia con Bosulif o ridotta la dose di Bosulif.\nIn uno studio condotto su 24 soggetti sani a cui sono state somministrate cinque dosi giornaliere di 400 mg di ketoconazolo in concomitanza con una singola dose di 100 mg di bosutinib a digiuno, il ketoconazolo ha aumentato la Cmax del bosutinib di 5,2 volte e l’AUC del bosutinib nel plasma di 8,6 volte, rispetto alla somministrazione del solo bosutinib.\nL’uso concomitante di Bosulif con induttori potenti (p. es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, iperico, rifabutina, fenobarbital) o moderati (p. es. bosentan, nafcillina, efavirenz, modafinil, etravirina) del CYP3A deve essere evitato in quanto induce una diminuzione della concentrazione plasmatica del bosutinib.\nSulla base dell’ampia riduzione dell’esposizione al bosutinib che si è verificata quando bosutinib è stato somministrato in concomitanza con la rifampicina, è improbabile che l’aumento della dose di Bosulif durante la somministrazione concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A sia sufficiente a compensare la perdita di esposizione.\nDopo la somministrazione concomitante di una singola dose di bosutinib con sei dosi giornaliere di 600 mg di rifampicina in 24 soggetti sani a stomaco pieno, l’esposizione al bosutinib (Cmax e AUC nel plasma) è diminuita rispettivamente al 14% e al 6% dei valori raggiunti quando una dose di 500 mg di Bosulif è stata somministrata da sola.\nSi deve prestare attenzione quando si somministra Bosulif in concomitanza con inibitori della pompa protonica (IPP). Si devono usare antiacidi a breve durata d’azione in alternativa agli IPP e, quando possibile, i tempi di somministrazione di bosutinib e degli antiacidi devono essere separati (ovvero assunzione di bosutinib al mattino e degli antiacidi alla sera). In vitro bosutinib presenta solubilità in acqua pH-dipendente. Quando una singola dose di bosutinib (400 mg) è stata somministrata in concomitanza con più dosi orali di lansoprazolo (60 mg) in uno studio con 24 soggetti sani a digiuno, la Cmax e l’AUC del bosutinib sono diminuite rispettivamente al 54% e al 74% dei valori osservati quando una dose di bosutinib da 400 mg è stata somministrata da sola.\nSi deve prestare attenzione se bosutinib viene somministrato con medicinali che sono substrati della glicoproteina P (P-gp). Uno studio in vitro suggerisce che bosutinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati della P-gp, quali digossina, colchicina, tacrolimus e chinidina, di farmaci chemioterapici, quali etoposide, doxorubicina e vinblastina, di immunosoppressori, di glucocorticoidi, quali desametasone e di farmaci per la terapia antiretrovirale contro l’HIV di tipo 1, quali inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.\nUno studio in vitro indica che è improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche alle dosi terapeutiche a seguito dell’effetto di induzione del bosutinib sul metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.\nStudi in vitro indicano che è improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche cliniche alle dosi terapeutiche a seguito dell’effetto di inibizione del bosutinib sul metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5.\nMedicinali antiaritmici e altre sostanze che potrebbero prolungare l’intervallo QT\nBosutinib deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano o potrebbero sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, compresi i pazienti che assumono medicinali antiaritmici, quali amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo oppure altri medicinali che potrebbero causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali clorochina, alofantrina, claritromicina, domperidone, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4).\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Bosulif si può prendere in gravidanza? Bosulif si può prendere durante l'allattamento?\nLe donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare misure contraccettive efficaci e di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Bosulif. Le pazienti devono essere inoltre informate che il vomito e la diarrea possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali in quanto ne prevengono il completo assorbimento.\nI dati relativi all’uso di Bosulif in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Bosulif non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se Bosulif viene usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di Bosulif, dovrà essere informata sul rischio potenziale per il feto.\nNon è noto se il bosutinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Uno studio condotto nei ratti con il bosutinib radiomarcato con [14C] ha dimostrato l’escrezione della radioattività derivata dal bosutinib nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Un rischio potenziale per il lattante allattato al seno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con il bosutinib.\nSulla base di risultati non clinici, il bosutinib ha il potenziale di compromettere la funzionalità riproduttiva e la fertilità nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Bosulif? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Bosulif?\nBosulif ha un effetto trascurabile o nullo sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia se un paziente trattato con bosutinib manifesta capogiro, affaticamento, compromissione della vista o altri effetti indesiderati con un impatto potenziale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari in modo sicuro, deve astenersi da queste attività fino a quando persistono gli effetti indesiderati.\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Bosulif? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Bosulif?\nComplessivamente, 870 pazienti affetti da leucemia Ph+ hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib in monoterapia. Si trattava o di pazienti affetti da LMC Ph+ in fase cronica di nuova diagnosi, oppure di pazienti, resistenti o intolleranti alla precedente terapia, con LMC Ph+ in fase cronica, accelerata o blastica o con leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+. Di questi pazienti, 248 provenivano dallo studio di Fase III su pazienti affetti da LMC non trattata in precedenza, mentre 570 e 52 provenivano da 2 studi Fase I/II su pazienti affetti da leucemia Ph+ trattata in precedenza. La durata mediana della terapia è stata di 16,6 mesi (intervallo da 0,03 a 30,4 mesi), 11 mesi (intervallo da 0,03 a 55,1 mesi) e 5,5 mesi (intervallo da 0,3 a 30,4 mesi), rispettivamente.\nÈ stata riportata almeno una reazione avversa di qualsiasi grado di tossicità per 848 pazienti (97,5%).\nLe più frequenti reazioni avverse segnalate per ≥20% dei pazienti sono state diarrea (78,5%); nausea (42,1%), trombocitopenia (38,5%), vomito (37,1%), dolore addominale (33,4%), rash cutaneo (32,4%), anemia (27,4%), piressia (23,4%) e aumento dell'alanina amminotransferasi (22,3%). È stata segnalata almeno una reazione avversa di grado 3 o di grado 4 per 531 pazienti (61,0%). Le reazioni avverse di grado 3 o di grado 4 riportate per ≥5% dei pazienti sono state trombocitopenia (25,4%), anemia (12,3%), neutropenia (11,5%), aumento dell'alanina amminotransferasi (10,2%), diarrea (9,1%), rash cutaneo (6,1%), aumento della lipasi (5,2%) e aumento dell'aspartato amminotransferasi (5,0%).\nNei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici su bosutinib sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (Tabella 2). Queste reazioni rappresentano una valutazione dei dati degli eventi avversi risultanti da 870 pazienti affetti da LMC Ph+ in fase cronica di nuova diagnosi, oppure da LMC Ph+ in fase cronica, accelerata o blastica o da LLA Ph+, resistenti o intolleranti alla precedente terapia e che hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib in monoterapia. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.\nTabella 2 - Reazioni avverse di bosutinib\nInfezioni ed infestazioni Molto comune Infezione delle vie respiratorie a 99 (11,4) 4 (0,5) 0\nComune Polmonite b 45 (5,2) 21 (2,4) 5 (0,6)\nInfluenza 47 (5,4) 2 (0,2) 0\nBronchite 27 (3,1) 1 (0,1) 0\nNasofaringite 81 (9,3) 0 0\nPatologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia 335 (38,5) 127 (14,6) 94 (10,8)\nNeutropenia 141 (16,2) 67 (7,7) 33 (3,8)\nAnemia 238 (27,4) 82 (9,4) 25 (2,9)\nLeucopenia 94 (10,8) 31 (3,6) 8 (0,9)\nComune Neutropenia febbrile 13 (1,5) 8 (0,9) 3 (0,3)\nNon comune Granulocitopenia 2 (0,2) 0 2 (0,2)\nDisturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilità al farmaco 12 (1,4) 7 (0,8) 0\nNon comune Shock anafilattico 2 (0,2) 0 2 (0,2)\nDisturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell'appetito 109 (12,5) 4 (0,5) 0\nComune Disidratazione 20 (2,3) 2 (0,2) 0\nIperkaliemia 23 (2,6) 2 (0,2) 1 (0,1)\nIpofosfatemia 54 (6,2) 18 (2,1) 0\nPatologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea 148 (17,0) 9 (1,0) 3 (0,3)\nComune Capogiro 74 (8,5) 2 (0,2) 0\nDisgeusia 18 (2,1) 0 0\nPatologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Tinnito 8 (0,9) 0 0\nPatologie cardiache Comune Versamento pericardico 16 (1,8) 2 (0,2) 1 (0,1)\nProlungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogrammac 10 (1,1) 1 (0,1) 0\nNon comune Pericardite 1 (0,1) 1 (0,1) 0\nPatologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto commune Tosse 125 (14,4) 0 0\nComune Dispnea 82 (9,4) 15 (1,7) 3 (0,3)\nVersamento pleurico 52 (6,0) 14 (1,6) 1 (0,1)\nNon comune Insufficienza respiratoria 5 (0,6) 1 (0,1) 1 (0,1)\nEdema polmonare acuto 3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1)\nIpertensione polmonare 4 (0,5) 1 (0,1) 0\nPatologie gastrointestinali Molto comune Diarrea 683 (78,5) 78 (9,0) 1 (0,1)\nVomito 323 (37,1) 25 (2,9) 0\nNausea 366 (42,1) 10 (1,1) 0\nDolore addominaled 291 (33,4) 15 (1,7) 0\nComune Gastrite 25 (2,9) 3 (0,3) 1 (0,1)\nNon comune Pancreatite acuta 3 (0,3) 2 (0,2) 1 (0,1)\nEmorragia gastrointestinalee 6 (0,7) 5 (0,6) 0\nPatologie epatobiliari Molto comune Aumento dell'alanina amminotransferasi 194 (22,3) 79 (9,1) 10 (1,1)\nAumento dell'aspartato amminotransferasi 160 (18,4) 41 (4,7) 3 (0,3)\nComune Epatotossicitàf 15 (1,7) 5 (0,6) 1 (0,1)\nFunzione epatica anormale 27 (3,1) 8 (0,9) 3 (0,3)\nAumento della bilirubina ematica 33 (3,8) 8 (0,9) 0\nAumento della Gamma- glutamiltransferasi 29 (3,3) 7 (0,8) 0\nNon comune Lesione epatica 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1)\nPatologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash cutaneog 282 (32,4) 51 (5,9) 2 (0,2)\nComune Orticaria 26 (3,0) 2 (0,2) 1 (0,1)\nAcne 25 (2,9) 0 0\nPrurito 71 (8,2) 3 (0,3) 0\nNon comune Eritema multiforme 1 (0,1) 0 1 (0,1)\nRash esfoliativo 6 (0,7) 1 (0,1) 0\nEruzione da farmaci 5 (0,6) 1 (0,1) 0\nPatologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia 96 (11,0) 3 (0,3) 0\nComune Mialgia 49 (5,6) 3 (0,3) 0\nMal di schiena 72 (8,3) 7 (0,8) 1 (0,1)\nPatologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale 13 (1,5) 2 (0,2) 1 (0,1)\nNon comune Insufficienza renale acuta 7 (0,8) 3 (0,3) 1 (0,1)\nCompromissione renale 8 (0,9) 1 (0,1) 0\nPatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia 204 (23,4) 6 (0,7) 1 (0,1)\nEdema h 100 (11,5) 1 (0,1) 0\nAffaticamento i 169 (19,4) 14 (1,6) 1 (0,1)\nComune Dolore toracico j 61 (7,0) 4 (0,5) 1 (0,1)\nDolore 41 (4,7) 5 (0,6) 0\nAstenia 86 (9,9) 7 (0,8) 2,(0,2)\nEsami diagnostici Comune Aumento della lipasi 76 (8,7) 41 (4,7) 4 (0,5)\nAumento della creatinina ematica 42 (4,8) 2 (0,2) 0\nAumento dell'amilasi ematica 31 (3,6) 7 (0,8) 0\nAumento della creatininfosfochinasi ematica 28 (3,2) 3 (0,3) 2 (0,2)\nI seguenti termini sono stati aggregati:\na Infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie.\nb Polmonite, broncopolmonite, polmonite atipica primaria, polmonite lobare.\nc Prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma, sindrome del QT lungo.\nd Dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale basso, fastidio addominale, dolorabilità addominale, dolore gastrointestinale.\ne Emorragia gastrointestinale, emorragia gastrica, emorragia del tratto gastrointestinale superiore.\nf Epatotossicità, epatite tossica, epatite citolitica.\ng Rash cutaneo, esantema maculo-papuloso, esantema maculare, esantema pruriginoso, rash cutaneo generalizzato, esantema papuloso.\nh Edema, edema facciale, edema localizzato, edema periferico.\ni Affaticamento, malessere.\nj Dolore toracico, fastidio toracico.\nI dati di sicurezza sotto elencati si riferiscono a una popolazione di 870 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib o in uno studio di Fase III su pazienti affetti da LMC Ph+ in FC di nuova diagnosi o in studi di Fase I/II a singolo braccio, che hanno arruolato pazienti, resistenti o intolleranti alla precedente terapia, affetti da LMC Ph+ in fase cronica, accelerata o blastica o pazienti affetti da LLA Ph+.\nDei 224 pazienti (26%) che hanno segnalato reazioni avverse di anemia, 5 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa dell'anemia. Tra questi pazienti 125 (56%) hanno manifestato una tossicità massima di grado 1 o 2, 76 pazienti (34%) una tossicità di grado 3 e 23 pazienti (10%) una tossicità di grado 4. Tra questi pazienti il tempo mediano al primo evento è stato di 28 giorni (intervallo da 1 a 658 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 12 giorni (intervallo da 1 a 502 giorni).\nDei 135 pazienti (16%) che hanno presentato reazioni avverse di neutropenia, 13 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa della neutropenia. Eventi di grado massimo 1 o 2 si sono manifestati in 37 pazienti (27%). La tossicità massima di neutropenia di grado 3 si è manifestata in 66 pazienti (49%) e di grado 4 in 32 pazienti (24%). Il tempo mediano al primo evento è stato di 56 giorni (intervallo da 2 a 840 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 14 giorni (intervallo da 1 a 454 giorni).\nDei 326 pazienti (38%) che hanno presentato reazioni avverse di trombocitopenia, 29 pazienti (9%) hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa della trombocitopenia. Eventi di grado massimo 1 o 2 si sono verificati in 115 pazienti (35%). La tossicità massima di trombocitopenia di grado 3 si è verificata in 124 pazienti (38%) e di grado 4 in 87 pazienti (27%). Tra i pazienti con reazioni avverse di trombocitopenia, il tempo mediano al primo evento è stato di 28 giorni (intervallo da 1 a 968 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 14 giorni (intervallo da 1 a 666 giorni).\nTra i pazienti che hanno presentato reazioni avverse di aumenti di ALT o AST (tutti i gradi), il tempo mediano all'insorgenza osservato nello studio è stato rispettivamente di 28 giorni con un intervallo da 6 a 841 giorni per l'ALT e da 1 a 680 per l'AST. La durata mediana di un evento è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 336 giorni) e di 14 giorni (intervallo da 1 a 595 giorni) rispettivamente per ALT e per AST.\nIn tutto il programma di sviluppo si sono verificati aumenti concomitanti delle transaminasi ≥3 volte l'ULN e della bilirubina >2 volte l'ULN con fosfatasi alcalina <2 volte l'ULN senza cause ovvie in 1 soggetto sui 1.209 (<0,1%) trattati con bosutinib. Questo risultato è stato osservato in uno studio con bosutinib in associazione con letrozolo in un paziente affetto da carcinoma mammario metastatico.\nDei 681 pazienti (78%) con diarrea, 665 hanno manifestato eventi di diarrea correlati al farmaco e 8 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di questo evento. A 461 pazienti (68%) sono stati somministrati medicinali antidiarroici concomitanti. La tossicità massima della diarrea è stata di grado 1 o 2 nell'89% dei pazienti, di grado 3 nell'11% dei pazienti e un paziente (<1%) ha manifestato un evento di grado 4. Tra i pazienti con diarrea, il tempo mediano al primo evento è stato 2 giorni (intervallo da 1 a 594 giorni) e la durata mediana della diarrea di qualsiasi grado è stata 2 giorni (intervallo da 1 a 910 giorni).\nTra i 681 pazienti con diarrea, 104 (15%) sono stati gestiti con l'interruzione del trattamento e 98 (94%) sono stati trattati nuovamente con bosutinib. Tra i pazienti nuovamente trattati, 95 (97%) non hanno manifestato eventi successivi o non hanno sospeso definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di un evento successivo di diarrea.\nTre pazienti (0,3%) hanno manifestato prolungamento dell'intervallo QTcF (maggiore di 500 ms). Otto pazienti (0,9%), tra cui 2 di quelli con prolungamento dell'intervallo QTcF maggiore di 500 ms, hanno manifestato un aumento del QTcF di oltre 60 ms rispetto al basale. I pazienti che al basale presentavano malattia cardiovascolare non controllata o significativa, compreso il prolungamento dell'intervallo QT, non sono stati inclusi negli studi clinici (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Bosulif? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Bosulif?\nL’esperienza con sovradosaggio di bosutinib negli studi clinici è stata limitata a casi isolati. I pazienti che assumono un sovradosaggio di bosutinib devono essere tenuti sotto osservazione e ricevere un trattamento di supporto appropriato.\nQuesto paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Bosulif? qual è il meccanismo di azione di Bosulif?\nCodice ATC: L01XE14.\nBosutinib appartiene a una classe farmacologica di medicinali noti come inibitori delle chinasi.\nBosutinib inibisce la chinasi Bcr-Abl anormale che promuove la LMC. Studi di definizione dei modelli indicano che bosutinib lega il dominio delle chinasi Bcr-Abl. Bosutinib è anche un inibitore delle chinasi della famiglia Src, che comprende Src, Lyn e Hck; bosutinib inibisce in modo minimo il recettore del PDGF e il c-Kit.\nNegli studi in vitro, bosutinib inibisce la proliferazione e la sopravvivenza delle linee cellulari della LMC conclamata, le linee cellulari della leucemia linfoblastica acuta Ph+ e le cellule primarie della LMC primitiva derivate dal paziente. Bosutinib ha inibito 16 delle 18 forme di Bcr-Abl resistenti a imatinib espresse nelle linee cellulari mieloidi murine. Il trattamento con bosutinib ha ridotto la dimensione dei tumori della LMC in crescita in topi nudi e ha inibito la crescita di tumori mieloidi murini in cui erano espresse forme di Bcr-Abl resistenti a imatinib. Bosutinib inibisce inoltre le tirosin-chinasi recettoriali c-Fms, i recettori EphA ed EphB, le chinasi della famiglia Trk, le chinasi della famiglia Axl, le chinasi della famiglia Tec, alcuni membri della famiglia ErbB, le tirosin-chinasi non recettoriali Csk, le serina/treonin-chinasi della famiglia Ste20 e due protein-chinasi dipendenti dalla calmodulina.\nL'effetto della somministrazione di 500 mg di bosutinib sull'intervallo QT corretto (QTc) è stato valutato in uno studio randomizzato, a dose singola, in doppio cieco (rispetto a bosutinib), crossover, controllato con placebo e controllato con moxifloxacina in aperto, condotto su soggetti sani.\nI dati ottenuti da questo studio indicano che bosutinib non prolunga l'intervallo QT nei soggetti sani alla dose raccomandata di 500 mg al giorno somministrati con del cibo e in condizioni che inducono concentrazioni plasmatiche sovraterapeutiche. Dopo la somministrazione di una dose singola orale di 500 mg di bosutinib (dose terapeutica) e di 500 mg di bosutinib con 400 mg di ketoconazolo (per raggiungere le concentrazioni sovraterapeutiche di bosutinib) in soggetti sani, il limite superiore dell'IC 95% a una coda intomo alla variazione media dell'intervallo QTc era inferiore a 10 ms in tutti i punti temporali successivi alla somministrazione e non sono stati osservati eventi avversi indicativi di prolungamento dell'intervallo QTc.\nIn uno studio condotto in soggetti con compromissione epatica, si è osservata una maggiore frequenza di prolungamento dell'intervallo QTc >450 ms con una funzionalità epatica ridotta. Nello studio clinico di Fase I/II condotto in pazienti affetti da leucemie Ph+ trattate in precedenza, si sono osservate variazioni dell'intervallo QTcF >60 ms dal basale in 6 (1,1%) pazienti su 562. Nello studio clinico di Fase III condotto in pazienti affetti da LMC Ph+ di nuova diagnosi in FC, si sono osservate variazioni dell'intervallo QTcF >60 ms dal basale in 2 (0,8%) pazienti su 248 trattati con bosutinib. Non è possibile escludere un potenziale proaritmico di bosutinib.\nStudio clinico nella LMC resistente o intollerante a imatinib in fase cronica, in fase accelerata e in fase blastica\nÈ stata condotta una sperimentazione di Fase I/II a braccio singolo, in aperto, multicentrica per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Bosulif 500 mg una volta al giorno in pazienti affetti da LMC resistente o intollerante a imatinib con coorti separate per la malattia in fase cronica, accelerata e blastica, trattata in precedenza con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) (imatinib) o più di un TKI (imatinib seguito da dasatinib e/o nilotinib)\nIn questa sperimentazione sono stati trattati con Bosulif 570 soggetti, tra cui pazienti affetti da LMC in FC trattati in precedenza con un TKI (imatinib), pazienti affetti da LMC in FC trattati in precedenza con imatinib e almeno un altro TKI (dasatinib e/o nilotinib), pazienti affetti da LMC in fase accelerata o blastica trattati in precedenza con almeno un TKI (imatinib) e pazienti con LLA Ph+ trattati in precedenza con almeno un TKI (imatinib).\nL'endpoint primario di efficacia dello studio era il tasso di risposta citogenetica maggiore (major cytogenetic response, MCyR) alla settimana 24 in pazienti affetti da LMC resistente a imatinib in FC, trattati in precedenza con un solo TKI (imatinib). Altri endpoint di efficacia comprendono il tasso cumulativo di MCyR, il tempo all'evento e la durata della MCyR e il tempo alla CHR e la sua durata in pazienti affetti da LMC in FC, trattati in precedenza con un solo TKI (imatinib). Per i pazienti trattati in precedenza sia con imatinib sia con almeno un altro TKI, gli endpoint comprendono il tasso cumulativo di MCyR, il tempo alla MCyR e la sua durata, nonché il tempo alla CHR e la sua durata.\nPer i pazienti con LMC in FA e FB, trattati in precedenza con almeno un TKI (imatinib), gli endpoint erano la risposta ematologica globale (overall haematologic response, OHR) cumulativa e il tempo alla OHR e la sua durata. Altri endpoint di efficacia comprendono trasformazione in FA/FB, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale per tutte le coorti.\nI risultati di efficacia per i pazienti con LMC Ph+ in FC, trattati in precedenza con imatinib e almeno un altro TKI (follow-up minimo di 25 mesi e con una durata mediana del trattamento di 8,6 mesi) e i risultati dei pazienti con LMC Ph+ in FC precedentemente trattati solo con imatinib (follow-up minimo di 24 mesi e con una durata mediana del trattamento di 22,1 mesi) sono presentati nella Tabella 3. I risultati di efficacia nel sottogruppo di pazienti corrispondenti all'indicazione approvata sono descritti qui di seguito.\nÈ stata valutata l'efficacia per i pazienti identificati nella popolazione dello studio di Fase I/II che non hanno risposto a imatinib in monoterapia o a imatinib in aggiunta a uno o entrambi i TKI di seconda generazione (dasatinib e nilotinib) e per i quali, in base alla presenza di co-morbilità, di anamnesi di intolleranza a TKI o di mutazione di BCR-ABL associata a resistenza, gli altri TKI approvati non sono stati considerati opzioni terapeutiche appropriate. Trentasei dei 52 pazienti identificati erano nella sottopopolazione affetta da LMC in FC (21 trattati in precedenza con 2 TKI e 15 trattati in precedenza con 1 TKI).\nNove dei 21 soggetti identificati con LMC in FC, trattati con Bosulif dopo l'insuccesso di imatinib e un altro TKI di seconda generazione, hanno conseguito una MCyR o una risposta migliore, compresi 2 pazienti con risposta molecolare completa (complete molecular response, CMR), 1 paziente con risposta molecolare maggiore (major molecular response, MMR), 4 pazienti con CCyR e 2 pazienti con risposta citogenetica parziale (partial cytogenetic response, PCyR) e sono stati trattati per oltre 24 settimane. Inoltre, altri 7 pazienti hanno conseguito una risposta ematologica completa (CHR) durante il trattamento con Bosulif. Tra i 9 pazienti con risposta MCyR o migliore, la durata della MCyR è stata compresa tra 8 e 204 settimane con una durata del trattamento variabile da 35 a oltre 215 settimane.\nHanno soddisfatto questi criteri 15 pazienti che erano stati trattati con imatinib e nessun altro TKI di seconda generazione. Tra questi 15 pazienti, che non avevano ottenuto un risultato terapeutico soddisfacente e trattati in precedenza solo con imatinib, 9 hanno conseguito una risposta MCyR o migliore durante il trattamento con Bosulif, compresi 3 pazienti con CMR, 1 paziente con MMR, 4 pazienti con CCyR e 1 paziente con PCyR, con una durata della MCyR compresa tra 12 e 155 settimane e una durata del trattamento variabile da 24 a oltre 197 settimane.\nPazienti con LMC in fase accelerata e blastica\nI risultati di efficacia per i pazienti con LMC Ph+ in fase accelerata (follow-up minimo di 12 mesi e con una durata mediana del trattamento di 10 mesi) e in fase blastica (follow-up minimo di 18 mesi e con una durata mediana del trattamento di 2,8 mesi) sono presentati nella Tabella 3. I risultati di efficacia nel sottogruppo di pazienti corrispondenti all'indicazione approvata sono descritti qui di seguito.\nEra presente anche una sottopopolazione di 16 pazienti in fase avanzata (5 affetti da LMC in FA e 11 da LMC in FB) che non hanno risposto al trattamento con imatinib in monoterapia o imatinib in aggiunta a uno o entrambi i TKI di seconda generazione (dasatinib e nilotinib) e per i quali, in base alla presenza di co-morbilità, di anamnesi di intolleranza a TKI o di mutazione di BCR-ABL associata a resistenza, gli altri TKI approvati non sono stati considerati opzioni terapeutiche appropriate. Di questi, 4 dei 5 pazienti in FA presentavano una durata del trattamento rilevante, compresa tra 46 e 114 settimane, con risposte che includevano CMR (1 paziente), CCyR (2 pazienti) e risposta ematologica maggiore (major haematologic response, MaHR) (1 paziente), con 1 paziente ancora in trattamento.\nTra gli 11 pazienti con LMC in FB, 3 pazienti sono rimasti in trattamento per oltre 24 settimane con risposte importanti (2 pazienti con CCyR e 1 paziente con MaHR) e una durata del trattamento compresa tra 46 e 118 settimane con un paziente ancora in trattamento.\nTabella 3 - Risultati di efficacia nei pazienti affetti LMC in fase cronica e avanzata precedentemente trattati*\nLMC Ph+ inFC contrattamentoprecedentesolo conimatinib LMC Ph+ inFC contrattamentoprecedentecon imatinib edasatinib onilotinib Fase acceleratacontrattamentoprecedentealmeno conimatinib Fase blasticacontrattamentoprecedentealmeno conimatinib\nRisposta citogeneticacumulativaa N=266 N=110 N=69 N=54\nMCyR, % (IC 95%) 59,0 (52,9; 65,0) 40,9 (31,6; 50,7) 34,8 (23,7; 47,2) 29,6 (18,0; 43,6)\nCCyR, % (IC 95%) 48,1 (42,0; 54,3) 31,8 (23,3; 41,4) 24,6 (15,1; 36,5) 20,4 (10,6; 33,5)\nTempo alla MCyR solob per i responders,settimane (IC 95%) 12,3 (12,1; 12,9) 12,3 (12,0; 22,3) 12 (8,1; 12,3) 8,2 (4,3; 12,1)\nDurata della MCyRb N=157 N=45 N=24 N=16\nK-M all'Anno 1, % (IC95%) 76,5 (68,5; 82,7) 74,0 (56,9; 85,1) 62,4 (38,6; 79,1) 7,9 (0,5; 29,8)\nK-M all'Anno 2, % (IC95%) 76,5 (68,5; 82,7) 70,9 (53,5; 82,8) N/Ac N/Ac\nMediana, settimane (IC95%) N/R N/R 73,0 (36,1; N/S) 28,9 (11,9; 29,6)\nRisposta ematologicacumulativad N=287 N=115 N=69 N=60\nGlobale, % (IC 95%) N/A N/A 55,1 (42,6; 67,1) 28,3 (17,5; 41,4)\nMaggiore, % (IC 95%) N/A N/A 46,4 (34,3; 58,8) 18,3 (9,5; 30,4)\nCompleta, % (IC 95%) 85,0 (80,4; 88,9) 73,0 (64,0; 80,9) 34,8 (23,7; 47,2) 15,0 (7,1; 26,6)\nTempo alla OHR solo peri responders, settimane(IC 95%) N/A N/A 12 (11,1; 12,1) 8,9 (4,1; 12,0)\nDurata della CHR/OHRe N=244 N=84 N=38 N=17\nK-M all'Anno 1, % (IC95%) 84,6 (79,0; 88,8) 72,6 (60,7; 81,5) 80,0 (60,5; 90,5) 25,0 (7,8; 47,2)\nK-M all'Anno 2, % (IC95%) 72,1 (65,2; 77,8) 67,4 (54,9; 77,2) N/Ac N/Ac\nMediana, settimane (IC95%) N/R N/R N/R 31,5 (28,9; 48,0)\nTrasformazione in FA/BPf N=288 N=118 N=63 N/A\nTrasformazione durante iltrattamento, n 11 5 4\nSopravvivenza libera daprogressioneg N=288 N=119 N=76 N=64\nK-M all'Anno 1, % (IC95%) 91,3 (86,8; 94,3) 78,3 (67,9; 85,6) 64,9 (51,8; 75,3) 14,4 (6,0; 26,4)\nK-M all'Anno 2, % (IC95%) 80,6 (74,3; 85,4) 75,1 (64,2; 83,1) N/Ac N/Ac\nMediana, mesi (IC 95%) N/R N/R 22,1 (14,6; N/S) 5,5 (3,2; 8,3)\nSopravvivenzacomplessivag N=288 N=119 N=76 N=64\nK-M all'Anno 1, %(IC 95%) 96,8 (94,0; 98,3) 91,4 (84,6; 95,3) 76,0 (64,7; 84,2) 43,8 (31,3; 55,6)\nK-M all'Anno 2, %(IC 95%) 90,6 (86,5; 93,5) 84,0 (75,8; 89,6) N/Ac N/Ac\nMediana, mesi (IC95%) N/R N/R N/R 11,1 (8,9; 19,8)\n* Per i risultati di efficacia nel sottogruppo di pazienti corrispondente all'indicazione approvata, vedere le informazioni sopra riportate nel testo del paragrafo.\nData di raccolta dei dati: 15feb12 per FC trattata con imatinib e almeno un altro TKI e 28mar11 per FA e FB e FC trattata solo con imatinib.\nAbbreviazioni: K-M=Kaplan-Meier, N/A=non applicabile, N/R=non raggiunta, N/S=non stimabile, IC=intervallo di confidenza, MCyR=risposta citogenetica maggiore, CCyR=risposta citogenetica completa, OHR=risposta ematologica globale, CHR=risposta ematologica completa\nCriteri per la risposta citogenetica: la risposta citogenetica maggiore comprendeva la risposta citogenetica completa (0% metafasi Ph+ da midollo osseo o <1% di cellule positive dall'ibridazione in situ fluorescente [FISH]) o parziale (1%-35%). Le risposte citogenetiche erano basate sulla percentuale di metafasi Ph+ tra ≥20 cellule di metafasi in ciascun campione di midollo osseo. Era possibile usare l'analisi FISH (≥200 cellule) per le valutazioni citogenetiche post-basali se non erano disponibili ≥20 metafasi.\nRisposta ematologica globale (OHR) = risposta ematologica maggiore (risposta ematologica completa + assenza di evidenza di leucemia) o ritomo alla fase cronica (RFC). Tutte le risposte sono state confermate dopo 4 settimane. Risposta ematologica completa (CHR) per LMC in FA e FB: leucociti inferiori o uguali all'ULN stabilito dalla struttura sanitaria, piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm³ e inferiori a 450.000/mm³, conta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) maggiore o uguale a 1,0 x 109/l, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, meno del 5% di mielociti + metamielociti nel midollo osseo, meno del 20% di basofili nel sangue periferico e assenza di interessamento extramidollare. Nessuna evidenza di leucemia (NEL): soddisfa tutti gli altri criteri per CHR fatta eccezione per il fatto che possono essere presenti trombocitopenia (piastrine maggiori o uguali a 20.000/mm³ e inferiori a 100.000/mm³) e/o neutropenia (ANC maggiore o uguale a 0,5 x 109/l e inferiore a 1,0 x 109/l). Ritomo alla fase cronica (RFC) = scomparsa delle caratteristiche che definiscono le fasi accelerata o blastica, ma ancora nella fase cronica.\na Comprende i pazienti (N) con una valutazione basale valida. Per i pazienti in FC, le analisi permettono di includere come responders i pazienti responsivi al basale che hanno mantenuto la risposta dopo il basale. Il tempo minimo di follow-up (tempo dalla prima dose dell'ultimo paziente alla data di raccolta dei dati) di 25 mesi per FC, 12 mesi per FA e 18 mesi per FB.\nb Tra i pazienti in FC sono inclusi i pazienti (N) che hanno conseguito o mantenuto una MCyR.\nc Per i pazienti in FA e FB, i dati a 2 anni non sono disponibili perché il tempo minimo di followup\nè rispettivamente di 12 e 18 mesi.\nd La dimensione del campione (N) comprende i pazienti con una valutazione ematologica basale valida. Queste analisi permettono di includere come responders i pazienti responsivi al basale che hanno mantenuto la risposta dopo il basale.\ne Comprende i pazienti (N) che hanno conseguito o mantenuto una CHR per i pazienti in FC e una OHR per i pazienti in FA e FB.\nf Compresi i pazienti (N) con almeno 1 valutazione ematologica post-basale.\ng Compresi i pazienti (N) trattati con almeno una dose di Bosulif.\nIn base ai dati clinici limitati dello studio di Fase I/II, sono state osservate delle evidenze di attività clinica nei pazienti con mutazioni Bcr-Abl (vedere Tabella 4).\nTabella 4 - Risposta in base allo status delle mutazioni Bcr-Abl nella popolazione valutabile con LMC in FC: precedenti imatinib e dasatinib e/o nilotinib (terza linea)\nStatus delle mutazioni Bcr-Abl al basale Incidenza al basale n (%)a MCyR raggiunta o mantenuta Resp/Valb (%) n=110\nMutazione valutata 86 (100,0) 32/82 (39,0)\nNessuna mutazione 46 (53,5) 18/45 (40,0)\nAlmeno 1 mutazione 40 (46,5) 14/37 (37,8)\nMutazioni resistenti a dasatinib 10 (11,6) 1/9 (11,1)\nE255K/V 2 (2,3) 0/2\nF317L 8 (9,3) 1/7 (14,3)\nMutazioni resistenti a nilotinibc 12 (14,0) 7/12 (58,3)\nY253H 6 (7,0) 5/6 (83,3)\nF359C/V 5 (5,8) 3/5 (60,0)\nData di raccolta dei dati: 15 febbraio 2012\nAbbreviazioni: MCyR = risposta citogenetica maggiore, Resp=responders, Val = valutabile.\nNota: Le mutazioni al basale sono state identificate precedentemente alla prima somministrazione del farmaco in studio al paziente.\na La percentuale si basa sul numero di pazienti con valutazione di mutazione al basale.\nb La popolazione valutabile include pazienti che hanno avuto una valutazione di malattia al basale valida.\nc Un soggetto ha avuto più di una mutazione in questa categoria.\nUn paziente con la mutazione E255V precedentemente trattata con nilotinib ha ottenuto CHR come miglior risposta.\nI test in vitro indicavano che bosutinib presenta attività limitata verso la mutazione T315I o V299L.\nNon si prevede quindi attività clinica nei pazienti portatori di queste mutazioni.\nStudio clinico sulla LMC in fase cronica, non precedentemente trattata\nUno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, di confronto, di Fase III, per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza è stato condotto in pazienti con leucemia mieloide cronica Ph + in FC, recentemente diagnosticata. I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 per il trattamento con 500 mg di bosutinib una volta al giorno o con 400 mg di imatinib una volta al giorno.\nL'obiettivo primario dello studio è stato quello di confrontare la CCyR a un anno di distanza nei pazienti con LMC Ph + in FC, recentemente diagnosticata, che hanno ricevuto bosutinib rispetto a quelli che hanno ricevuto imatinib. L'obiettivo primario non è stato soddisfatto. Altri obiettivi di efficacia erano quelli di valutare la MMR, la durata della CCyR, la CHR e la MMR, nonché i tempi di trasformazione della malattia in FA/FB.\nLa popolazione intention-to-treat (ITT) ha incluso un totale di 250 pazienti randomizzati al trattamento con bosutinib e 252 pazienti randomizzati al trattamento con imatinib. La randomizzazione dei pazienti è stata stratificata secondo la scala di rischio Sokal e la regione geografica.\nA distanza di 24 mesi dalla prima visita dell'ultimo paziente e con una durata mediana del trattamento di 27,51 mesi, il 62,9 % dei pazienti randomizzati nel braccio trattato con bosutinib e il 71,3% dei pazienti randomizzati nel gruppo trattato con imatinib stava ancora ricevendo il trattamento di prima linea. I risultati sull'efficacia sono presentati nella Tabella 5. Sulla base di questi risultati, non è stato stabilito un rapporto rischio/beneficio positivo per il bosutinib nei pazienti con LMC in fase cronica, non trattati in precedenza.\nTabella 5 - Risultati di efficacia nei pazienti affetti da LMC in fase cronica, recentemente diagnosticata, nella popolazione intention-to-treat (ITT)\nBosutinib(n=250) Imatinib(n=252) Valore pa\nCCyR, % (IC 95%)\nA 24 mesib 57,6 (51,5; 63,7) 65,1 (59,2; 71,0) 0,081\nA 12 mesic 70,0 (64,3; 75,7) 67.9 (62,1; 73,6) 0,601\nCCyRb cumulativa 78,8 (73,7; 83,9) 81,0 (76,1; 85,8) 0,546\nMMRd, % (IC 95%)\nA 24 mesib 46,8 (40,6; 53,0) 41,3 (35,2; 47,3) 0,205\nA 12 mesib 39,2 (33,1; 45,3) 25,4 (20,0; 30,8) <0,001\nMMRb cumulativa 61,2 (55,2; 67,2) 52,0 (45,8; 58,2) 0,035\nTempo mediano allaMMR solo per iresponders,settimaneb (IC 95%) 36,0 (35,4; 36,3) 48,3 (48,1; 59,7) 0,004\nValutazione K-M dellasopravvivenza globale(OS) a 24 mesib % (IC95%) 97,4 (94,3; 98,8) 94,7 (91,0; 96,9) n/a\na Le analisi sono state stratificate secondo la scala di rischio Sokal (basso, intermedio, alto) e la regione. Tutti i valori p risultano da test a due code.\nb Data di raccolta dei dati 26 settembre 2011, tempo minimo di follow-up: 24 mesi\nc Data di raccolta dei dati 31 agosto 2010, tempo minimo di follow-up: 12 mesi\nd MMR (scala logaritmica 3) è definita come [(copie BCR /copie Abl)IS] ≤ 0,001 e copie ABL ≥ 3.000\ne CMR (scala logaritmica 4,5) è definita come [(copie BCR /copie Abl)IS] ≤ 0,000032 e copie ABL ≥ 25.614\nNon è stato fatto alcun aggiustamento per le prove multiple.\nAbbreviazioni: n/a= non disponibile, IC= intervallo di confidenza; CCyR= risposta citogenetica completa; MMR= risposta molecolare maggiore, CMR= risposta molecolare completa, IS= scala internazionale.\nL'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Bosulif in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con LMC (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).\nQuesto medicinale è stato autorizzato con procedura definita "approvazione subordinata a condizioni".\nL'Agenzia europea dei medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale almeno una volta all'anno e questo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.\nQuesto paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Bosulif? Per quanto tempo rimane nell'organismo Bosulif? In quanto tempo Bosulif viene eliminato dall'organismo?\nDopo la somministrazione di una singola dose di 500 mg di bosutinib con alimenti in soggetti sani, l’assorbimento si è rivelato relativamente lento, con un tempo mediano alla concentrazione di picco (tmax) di 6 ore. Il valore Cmax medio + SD è stato di 112 + 29 ng/ml e l’AUC media è stata di 2.740 + 790 ng•h/ml. Bosutinib presenta aumenti proporzionali alla dose dell’AUC e della Cmax nell’intervallo di dose tra 200 e 600 mg. L’assunzione di cibo aumenta la Cmax del bosutinib di 1,8 volte e l’AUC del\nbosutinib di 1,7 volte rispetto allo stato a digiuno. Dopo 15 somministrazioni giornaliere di compresse di 500 mg di bosutinib con del cibo in pazienti affetti da LMC, il valore medio di Cmax è stato di 200 + 12 ng/ml e l’AUC media è stata di 3.650 + 425 ng•h/ml.\nLa solubilità di bosutinib è pH-dipendente e l’assorbimento diminuisce in caso di aumento del pH gastrico (vedere paragrafo 4.5).\nDopo una singola dose di 500 mg di bosutinib con del cibo, bosutinib presentava un volume di distribuzione medio apparente di 9.560 l ± 3.030 l, a indicare che bosutinib è ampiamente distribuito al tessuto extra-vascolare.\nBosutinib si è legato altamente alle proteine plasmatiche umane in vitro (94%) ed ex vivo nei soggetti sani (96%) e il legame non è risultato dipendente dalla concentrazione.\nStudi in vitro e in vivo hanno indicato che bosutinib (molecola di partenza) è soggetto a metabolismo prevalentemente epatico nell’uomo. Dopo la somministrazione di una dose singola o di più dosi di bosutinib (400 o 500 mg) nell’uomo, è emerso che i metaboliti circolanti principali erano bosutinib ossideclorurato (M2) e N-demetilato (M5), con bosutinib N-ossido (M6) come metabolita circolante secondario. L’esposizione sistemica del metabolita N-demetilato corrispondeva al 25% di quella della molecola di partenza, mentre per il metabolita ossideclorurato era il 19% di quella della molecola di partenza. Tutti e tre i metaboliti hanno presentato un’attività che è risultata 5% di quella di bosutinib in un saggio di proliferazione dei fibroblasti ancoraggio-indipendente con trasformazione Src. Nelle feci, bosutinib e N-demetil bosutinib sono risultati i principali componenti correlati al farmaco. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il principale isozima del citocromo P450 che interviene nel metabolismo del bosutinib è il CYP3A4 e gli studi di interazione tra farmaci hanno mostrato che ketoconazolo e rifampicina avevano degli effetti notevoli sulla farmacocinetica del bosutinib (vedere paragrafo 4.5). Non è stato osservato metabolismo di bosutinib con i CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A5.\nDopo una dose orale singola di 500 mg di bosutinib assunta con del cibo, l'emivita media è stata di approssimativamente 34 ore e la clearance media (Cl/F) di 197+57 l/ora. In uno studio sul bilancio di massa con il bosutinib, somministrato per via orale, mediamente il 94,6% della dose totale è stato recuperato nell’arco di 9 giorni; le feci (91,3%) sono state la via di escrezione principale, mentre il 3,29% della dose è stata recuperata nelle urine. Il 75% della dose è stata recuperata entro 96 ore.\nL’escrezione di bosutinib immodificato nelle urine è stata esigua, con approssimativamente l’1% della dose sia nei soggetti sani che in quelli con tumori solidi maligni in stadio avanzato.\nCompromissione epatica: Una dose di 200 mg di bosutinib somministrata con del cibo è stata valutata in una coorte di 18 soggetti con compromissione epatica (classi di Child-Pugh A, B e C) e 9 soggetti sani con caratteristiche corrispondenti. La Cmax del bosutinib nel plasma è aumentata rispettivamente di 2,4 volte, 2 volte e 1,5 volte nelle classi Child-Pugh A, B e C, mentre l’AUC di bosutinib nel plasma è aumentata rispettivamente di 2,3 volte, 2 volte e 1,9 volte. La t1/2 del bosutinib è aumentata nei pazienti con compromissione epatica rispetto ai soggetti sani.\nCompromissione renale: in uno studio sulla compromissione renale, è stata somministrata una dose singola di 200 mg di bosutinib con del cibo a 26 soggetti con compromissione renale lieve, moderata o grave e a 8 corrispondenti volontari sani. La compromissione renale era basata sulla ClCr (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) di < 30 ml/min (compromissione renale grave), 30 ClCr\n50 ml/min (compromissione renale moderata) o 50 <ClCr 80 ml/min (compromissione renale lieve). I soggetti con compromissione renale moderata e grave hanno mostrato un aumento dell’AUC rispetto ai volontari sani rispettivamente del 35% e del 60%. L’esposizione massima Cmax è aumentata\ndel 28% e del 34% nei gruppi con compromissione moderata e grave, rispettivamente. L’esposizione a\nbosutinib non è aumentata nei soggetti con compromissione renale lieve. L’emivita di eliminazione di bosutinib nei soggetti con compromissione renale è risultata simile a quella dei soggetti sani.\nIn base a un modello farmacocinetico di popolazione, è stato stimato che una dose giornaliera di\n400 mg in pazienti con compromissione renale moderata e una dose giornaliera di 300 mg in pazienti con compromissione renale grave produrranno un’AUC pari a quella osservata in pazienti con funzionalità renale normale che ricevono una dose giornaliera di 500 mg.\nEtà, sesso ed etnia: non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti di questi fattori demografici. Le analisi di farmacocinetica sulla popolazione condotte in pazienti con leucemia Ph + o tumori solidi maligni indicano che età, sesso, peso corporeo ed etnia non esercitano effetti clinicamente rilevanti.\nPopolazione pediatrica: Bosulif non è stato ancora studiato nei pazienti di età inferiore a 18 anni.\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Bosulif è sicuro e ben tollerato dall'organismo?\nBosutinib è stato valutato in studi farmacologici di sicurezza, di tossicità a dose ripetuta, di genotossicità, di tossicità riproduttiva e di fototossicità.\nStudi farmacologici di sicurezza\nBosutinib non ha esercitato effetti sulle funzioni respiratorie. In uno studio condotto sul sistema nervoso centrale (SNC), ratti trattati con bosutinib hanno mostrato una diminuzione della dimensione della pupilla e compromissione dell’andatura. Non è stato stabilito un livello di nessun effetto osservato (no observed effect level, NOEL) per la dimensione della pupilla, ma il NOEL per la compromissione dell’andatura si raggiungeva a esposizioni >8 volte superiori a quelle in pazienti con LMC trattati con la dose da 500 mg. L'attività di bosutinib in vitro nei saggi hERG ha suggerito un potenziale di prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT). In uno studio con bosutinib orale nei cani, il bosutinib non ha determinato variazioni della pressione arteriosa, aritmie atriali o ventricolari anormali o prolungamento dell’intervallo PR, QRS o QTc all’elettrocardiogramma (ECG) a esposizioni fino a 2 volte l’esposizione clinica alla dose di 500 mg (confrontando la Cmax e in base a una frazione non legata nella rispettiva specie). È stato osservato un aumento tardivo della frequenza cardiaca. In uno studio con somministrazione per via endovenosa nei cani, si sono osservati aumenti transitori della frequenza cardiaca, diminuzioni della pressione\narteriosa e un prolungamento minimo dell’intervallo QTc (<10 ms) a esposizioni variabili tra 4,2 e 14,6 volte l’esposizione clinica dopo la dose di 500 mg. La correlazione tra gli effetti osservati e il trattamento con il medicinale non era conclusiva.\nStudi di tossicità a dose ripetuta condotti nei ratti per una durata fino a sei mesi e nei cani fino a nove mesi hanno rivelato che l’apparato gastrointestinale è l’organo bersaglio primario della tossicità del bosutinib. I segni clinici di tossicità hanno compreso variazioni fecali e sono risultati associati a un minore consumo di cibo e a perdita di peso corporeo che occasionalmente hanno portato alla morte o all’eutanasia elettiva.\nIstopatologicamente sono stati osservati dilatazione luminale, iperplasia di cellule caliciformi, emorragia, erosione ed edema del tratto intestinale, nonché eritrocitosi sinusale ed emorragia nei linfonodi mesenterici. Nei ratti anche il fegato è stato identificato come organo bersaglio. L’effetto tossico si è manifestato con un aumento del peso del fegato correlato a ipertrofia epatocellulare in assenza di enzimi epatici elevati o segni microscopici di citotossicità epatocellulare. Non è nota la rilevanza di tale fenomeno nell’uomo. Il confronto dell’esposizione tra varie specie indica che le esposizioni che non hanno indotto effetti avversi negli studi di tossicità, rispettivamente di 6 e di 9 mesi nei ratti e nei cani, erano sovrapponibili o leggermente superiori all’esposizione nell’uomo dopo la somministrazione di più dosi da 500 mg.\nGli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro e in sistemi di mammiferi in vitro e in vivo con o senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale mutageno del bosutinib.\nIn uno studio di fertilità condotto nei ratti, la fertilità è risultata lievemente ridotta nei soggetti di sesso maschile. Nelle femmine sono stati osservati aumento del riassorbimento embrionale e diminuzione degli impianti e degli embrioni vitali. La dose a cui non si sono osservati effetti avversi per la riproduzione nei maschi (30 mg/kg/die) e nelle femmine (3 mg/kg/die) ha determinato esposizioni uguali rispettivamente a 0,5 e 0,2 volte l’esposizione nell’uomo ottenuta con la dose clinica di 500 mg (in base all’AUC della frazione libera nelle rispettive specie).\nL’esposizione fetale alla radioattività derivata dal bosutinib durante la gravidanza è stata dimostrata in uno studio di trasferimento placentare in femmine gravide di ratto Sprague-Dawley. Il livello di nessun effetto avverso osservabile per la tossicità dello sviluppo nei ratti è stato raggiunto a esposizioni uguali a 1,2 volte quella umana alla dose di 500 mg. In uno studio di tossicità dello sviluppo condotto nei conigli al dosaggio tossico per la madre, si sono osservate anomalie fetali (fusione dello sterno e due feti con varie osservazioni viscerali) e una lieve diminuzione del peso corporeo dei feti. L’esposizione alla dose massima valutata nei conigli (10 mg/kg), che non ha determinato effetti avversi per il feto, era 0,7 volte quella nell’uomo alla dose di 500 mg (in base all’AUC della frazione libera nelle rispettive specie).\nDopo una somministrazione orale singola (10 mg/kg) di bosutinib radiomarcato con [14C] a ratti Sprague-Dawley in allattamento, la radioattività è stata prontamente escreta nel latte materno già 0,5 ore dopo la somministrazione. La concentrazione della radioattività nel latte era fino a 8 volte superiore rispetto a quella nel plasma. Questo ha portato alla comparsa di concentrazioni misurabili di radioattività nel plasma dei cuccioli in allattamento.\nBosutinib non è risultato cancerogeno nello studio di carcinogenicità della durata di 2 anni condotto nei ratti.\nBosutinib ha dimostrato la capacità di assorbire la luce nella gamma UV-B e UV-A e si distribuisce nella cute e nel tratto uveale di ratti pigmentati. Bosutinib non ha però dimostrato un potenziale fototossico per la cute o gli occhi in ratti pigmentati esposti al farmaco in presenza di radiazioni UV, a esposizioni di bosutinib almeno 8 volte superiori a quella nell’uomo dopo la somministrazione della dose di 500 mg.\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Bosulif? Bosulif contiene lattosio o glutine?\nNucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Sodio croscarmelloso (E468) Poloxamer 188\nPovidone (E1201) Magnesio stearato (E470b)\nFilm di rivestimento Alcool polivinilico Diossido di titanio (E171) Macrogol 3350\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Bosulif può essere mischiato ad altri farmaci?\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Bosulif?\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Bosulif va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Bosulif entro quanto tempo va consumato?\nQuesto paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Bosulif?\nBlister opaco in PVC/ACLAR/PVC a tre strati di colore bianco, sigillato con retro in alluminio sfondabile, contenente 14 o 15 compresse. Ogni astuccio contiene 28 o 30 compresse (2 blister per confezione).\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Come si usa Bosulif? Dopo averlo aperto, come conservo Bosulif? Come va smaltito Bosulif correttamente?\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Bosulif?\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Bosulif?\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Bosulif? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Bosulif?\nData della prima autorizzazione: 27 marzo 2013 Data dell’ultimo rinnovo: 20 febbraio 2014\nQuesto paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Bosulif?\nBosulif 28 Cpr Riv 500 mg (Bosutinib)\nClasse C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info:Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale ATC:L01XE14 AIC:042735035 Prezzo:6172,47 Ditta: Pfizer Srl


Qualità della pagina di arrivo – b0sh.net\nQualità della pagina di arrivo\nSpiegazioni sul cambio dell’algoritmo “Landing Page Quality” da parte di Andrew C.,\nCome forse protrete ricordare, abbiamo incominciato a consideare la qualità della pagina di arrivare del inserzionista nel Quality Score gia dallo scorso Dicembre. In seguito a questo cambiamento, gli inserzionisti che non forniscono page di arrivo utili per i nostri utenti avranno un Quality Score piu basso, con la conseguenza di una piu alta offerta minima richiesta per le loro keywords. Noi comprendiamo che alcune offerte minime potrebbero essere troppo alte per avere un buon rapporto qualità prezzo, ma queste alte offerte minime sono il nostro modo di motivare gli inserzionisti a migliorare le loro pagine di arrivo o semplicemente smettere di usare Adwords per quelle pagine, e nello stello tempo dare il controllo su quali keywords utilizzare con adwords. Anche se è poco intuitivo per alcuni, noi preferiremmo mostrare meno pubblicità che mostrare un annuncio che porta ad una cattiva esperienze per l’utente, in quanto, sul lungo periodo, la fiduca dell’utente verso Adwords è di vitale importanza.\nCol passare del tempo abbiamo migliorato i nostri algoritmi per valutare la qualità delle pagine di arrivo ( spesso basandoci sul feedback dei nostri utenti ), e la prossima settimana lancieramo un altro miglioramento. Quindi, durante i prossimi giorni un piccolo numero di inserzionisti, che forniscono un servizio di bassa qualità ai propri utente, vedrano salire le proprie offerte minime.\nE’ importante notare che la maggior parte degli inserzionisti non subirà alcuna conseguenza per via di questo cambiamento.\nSe vedrete un incremento nelle vostre offerte minime e credere che la vostra pagina di arrivo è di ottima qualità, contattate il supporto AdWords e noi controlleremo.\nDelle indicazioni di massima circa la qualità delle pagine si possono trovare qua: landing page and site quality guidelines.


CiviTonica 2018/19 : Animus fotografie di Florindo Rilli - Mostre Diffuse\nANIMUS , fotografie di Florindo Rilli presso CiviTonica 2018/19\ncon Mostre Diffuse Fotografia 2018 Circuito OFF , dal 24 novembre / 7 dicembre 2018 presso il Museo della Ceramica (MI.Ce.) di Civita Castellana (VT), in Piazza Marcantoni.\nInaugurazione Sabato 24 novembre h 16.30 - Ingresso gratuito\n...fiutare, abbracciare, godere la forma disumana partorita dall'angelo, lungo è il dubbio che affanna il dolce minotauro ora che la sua pelle felice è asilo di un universo di fuchi, i vuoti guerrieri del sacro, i corpi stanchi di ghiaccio. Divorare, nutrire gettarsi nella metamorfosi da un bacio a un grido e godere lunghissimi sorsi di membra colorate che vagano tra i letarghi da ammorbare d’un magnifico Eden; raccontaci i fianchi dolenti, il brivido filiforme della schiena, il rosso putrido dell’ ultimo intimo tramonto, i fiori osceni che indugiano nell’ acqua d’una impronta di ramarro. Spenta poesia più sincera di un qualsiasi corpo che sta danzando invano alla sua amata sirena. Non dimenticherò il tuo silenzio ne l’imitazione perfetta del vento ne il sibilo opaco della luna ne il tuo modo perfetto di ucciderti fumando...


Itinerario verso Gerusalemme, in preparazione al viaggio estivo in Terra Santa\nDalla Curia\t20-21 gennaio\nDue week-end in preparazione al viaggio in Terra Santa organizzato dal 6 al 21 agosto 2018 dal Servizio per i giovani e l’università: attraverso contenuti e testimonianze i giovani potranno comprendere qualcosa di più del mistero della terra scelta da Dio come sua dimora e come luogo privilegiato del suo incontro con l'uomo\nGerusalemme simboleggia il luogo dell’incontro con Dio, il luogo in cui il Signore si rivela, in cui il suo piano si manifesta (Card. C.M. Martini). Gerusalemme è la città dove si condensano le gioie, le aspirazioni, i dolori dell’umanità; è la città dove i sogni si creano e si infrangono. Per noi è la città della morte e della risurrezione di Gesù, quindi il centro della storia (Card. C.M. Martini).\n«Verso Gerusalemme»: il Servizio per i giovani e l’università della Diocesi di Milano organizza un laboratorio strutturato in due weekend il 20-21 gennaio e il 21-22 aprile, dalle ore 15 di sabato alle ore 18 circa di domenica, presso il Centro pastorale ambrosiano a Seveso (via San Carlo, 2).\nVi dovranno prendere parte i giovani, dai 20 ai 30 anni, che desiderano partecipare all’esperienza estiva (6-21 agosto): attraverso contenuti e testimonianze, cercheranno di entrare nel mistero della terra scelta da Dio come sua dimora e come luogo privilegiato del suo incontro con l’uomo. Al temine del laboratorio verrà comunicato ai giovani interessati il costo del viaggio in Terra Santa, che prevede una settimana di servizio a Betlemme e un itinerario spirituale attraverso i luoghi della nostra fede.\nIl desiderio che ogni anno ci spinge a proporre questo itinerario biblico-spirituale è quello di abitare la terra di Gesù nella forma del servizio e del pellegrinaggio spirituale.\nIl viaggio (in programma dal 6 al 21 agosto 2018) prevede:\n– una settimana di servizio a Betlemme, dove si svolgeranno attività di animazione con i bambini della parrocchia greco-cattolica che ospiterà i partecipanti. Sarà questa un’occasione preziosa per poter conoscere volti, persone, storie di chi ancora oggi, nella fede e nella speranza, abita una terra così complicata;\n– un itinerario spirituale attraverso i luoghi della nostra fede, guidato dall’ascolto della Parola e da alcune meditazioni che verranno proposte.\nI giovani che desiderano partecipare all’esperienza estiva in Terra Santa dovranno prendere parte al seguente laboratorio strutturato in due week-end: attraverso contenuti e testimonianze, cercheranno di entrare nel mistero della terra scelta da Dio come sua dimora e come luogo privilegiato del suo incontro con l’uomo.\nOrario: dalle ore 15.00 del sabato alle ore 18.00 della domenica\nLuogo: Centro Pastorale Ambrosiano – via S. Carlo, 2 – Seveso (MB) – (ingresso parcheggio da via S. Francesco d’Assisi)\nData: 21-22 aprile 2018\nAll’inizio di ciascuno dei due week-end ai partecipanti sarà richiesto un contributo di 20 €, comprensivo dell’alloggio (in camere doppie e triple) e della colazione e del pranzo della domenica. Per la cena del sabato a ciascuno verrà chiesto di portare qualcosa da condividere con gli altri: a questo proposito i partecipanti, una volta iscritti, verranno contattati dai responsabili dell’iniziativa.\nCiascun partecipante dovrà portare con sè il sacco a pelo o le lenzuola e gli asciugamani (nonché sapone, shampoo, phon …).\nAl temine del laboratorio il costo del viaggio in Terra Santa verrà comunicato ai giovani interessati.\nLaboratorio e viaggio saranno a cura della Comunità “Sorelle del Signore”.\nIscrizioni al laboratorio: compilando l’apposito modulo online entro e non oltre lunedì 15 gennaio 2018.


L’altra Palermo – Parrocchie Online\nCantanti, coreografi, attrici… Sono ‘Quelli della rosa gialla’. Dimostrano che a Brancaccio si produce anche cultura, non soltanto mafia\nLa Palermo della speranza\nQuando i riflettori si accendono sulla cronaca, tutto il resto spesso resta in ombra. Il pentito Gaspare Spatuzza, condannato per l’omicidio di don Pino Puglisi, con le sue dichiarazioni sta provando a riscrivere alcune delle parti più nebulose degli anni delle stragi di mafia; lo Zen viene messo a ferro e fuoco per contrastare il cronico fenomeno dell’occupazione abusiva delle case; il centro storico e le periferie sono invasi dalla spazzatura e dal degrado. Ma in quegli stessi quartieri, all’ombra, ci sono segnali di rinascita che hanno i volti di artisti in erba e insegnanti missionari, sacerdoti che sanno operare nel silenzio e volontari che vogliono sporcarsi le mani. Brancaccio, la borgata in cui quasi 17 anni fa fu decisa l’esecuzione di don Puglisi, il parroco che in appena tre anni era riuscito a svegliare le coscienze degli abitanti, è sempre una periferia dalle mille contraddizioni. Qui ha appena aperto un grande centro commerciale, c’è la nuova scuola voluta da don Puglisi, sono stati ripuliti i famosi magazzini di via Hazon, negli anni Novanta sede di ogni forma di illegalità, ma restano i passaggi a livello a chiudere ed emarginare questo pezzo di città. «Qui c’è un mondo in miniatura, dalla povertà estrema al possidente terriero – racconta don Maurizio Francoforte, parroco di San Gaetano da un anno e mezzo. – Gli spazi non mancano, ma non c’è una progettualità. Speriamo nell’apertura della fermata della metropolitana – aggiunge – ma il problema è che le periferie non possono più essere viste come gli sgabuzzini della città, dove si mette tutto ciò che non si vuole nel salotto buono. Devono essere centri promozionali di riconquista sociale e culturale. Non dimentichiamoci che anche Gesù è nato in una periferia ». Così, in un quartiere dove la parola famiglia assume tutti i significati tranne quello corrente, dove il pagamento del pizzo, secondo le inchieste della magistratura, è a tappeto, qualche segnale di cambiamento arriva. «A partire dalla promozione della figura di don Puglisi – dice don Maurizio. – Finora si è sottolineato poco che lui è morto per la comunità, per difenderla, da pastore coerente. Lui non vedeva solo degrado e miseria, lui vedeva uomini, persone e ogni persona è preziosa. Così, adesso noi preghiamo don Pino ogni giorno. Qualche tempo fa è morta una zia dei Graviano (i mandanti dell’omicidio di don Puglisi, ndr ) e tutti, ai funerali, hanno pregato per don Pino». E poi bisogna puntare sulla famiglia, quella vera, «rimetterla al centro con un progetto educativo – aggiunge il parroco. – Bisogna responsabilizzare la famiglia, per curare la crescita nella fede dalla nascita alla morte. Ma dobbiamo anche incidere nella cultura di questo quartiere, entrare in relazione con la scuola, le biblioteche, dobbiamo insegnare ai bambini ad avere rispetto delle istituzioni, del creato, delle leggi, e agli adulti a fare emergere quello che c’è di bene». Un esempio esiste già e porta il nome del fiore preferito da don Puglisi. L’associazione ‘Quelli della rosa gialla’, fondata undici anni fa da Pippo Sicari, un medico di Brancaccio che la guerra di mafia l’ha vista in diretta, ma che ha deciso di «portare avanti gli insegnamenti di pace e legalità di don Pino e dimostrare che a Brancac- cio si può produrre anche cultura, non solo mafia». Oggi sono 150 i giovani e meno giovani di tutta la città, che hanno scoperto i valori della vita grazie al canto, migliaia quelli che li hanno assaporati come spettatori dei musical portati in giro per l’Italia. Un successo straordinario il Father Joe, dedicato a don Puglisi, nel 2008 al Brancaccio di Roma. Adesso la nuova missione è sensibilizzare i giovani contro l’abuso di alcol e contro le stragi del sabato sera. È questo il tema della favola-musical Petali nel blu , realizzata su commissione della Polizia di Stato e messa in scena già a Palermo e Catania. E i primi risultati, in termini occupazionali e artistici, si sono già visti: «Nico ha cantato a X Factor – racconta Sicari – Valentina, Serena e Angela sono diventate coreografe, Debora e Antonella attrici. Il mio sogno è creare qui, a Brancaccio, una scuola di teatro». Perché è strappando luoghi e braccia all’illegalità che si costruisce il vero riscatto di Palermo. Anche a costo di diventare bersaglio di loschi interessi criminali. Una testimonianza arriva dal centro storico, a due passi dal porticciolo della Cala, vecchio cuore antico della città. A piazza Tavola Tonda, è nato il Centro delle arti e delle culture, che fra le varie associazioni ospita anche l’asilo multietnico Ubuntu, più volte destinatario di attentati intimidatori. Interamente gestito da volontari e collaboratori, offre un servizio gratuito ai bambini da zero a cinque anni. Per i più grandi che frequentano le elementari, la struttura si trasforma in una ludoteca dove trascorrere il pomeriggio e svolgere i compiti dopo la scuola. Ottanta bambini di diverse nazionalità, tutti figli delle famiglie di immigrati che hanno trovato a Palermo un’alternativa agli stenti dei loro Paesi. Piccoli cuori pulsanti in realtà che, dall’esterno, sembrano aride, immobili e piene di contraddizioni. L’emblema di ciò che questi quartieri sarebbero potuti diventare è quell’enorme insegna piantata al centro di una piazza dello Zen e circondata da rifiuti di ogni genere. A sorpresa recita ‘Il giardino della civiltà’. Uno scorcio di ‘paesaggio’ che le decine di bambini che frequentano il doposcuola e le attività ricreative dell’associazione ‘Lievito’ si trovano sotto gli occhi quando escono da casa, quando aprono la porta del centro, quando vanno a scuola, quando giocano per strada. E proprio lì, in alcuni locali incuneati in una delle insule progettate da Vittorio Gregotti e diventate paradigma del degrado sociale, quei volontari hanno deciso, quattro anni fa, di creare la propria sede operativa. I volontari sono tutti ragazzi dello Zen e suore di Carità che operano nel quartiere. «Abbiamo detto basta con l’ottica assistenziale, per cui gli aiuti vengono solo dall’esterno e, se sei un poveraccio, ci puoi restare» precisa il presidente Salvo Riso. Ed è scattata la logica della collaborazione fra le diverse realtà presenti a San Filippo Neri, per tentare di diventare compagni di viaggio di chi è abituato ad avere come unica scelta quella dell’illegalità.\nTags: palermo , speranza , zen\n← Post Precedente Post precedente:Un dipendente su quattro soffre di stress da lavoro\nPost Successivo → Post successivo:«Lombardia, italiani i nuovi poveri»


3 motivi per assumere carboidrati dopo l’allenamento | NutritionCenter.it Blog\nHome > Sport > Culturismo > 3 motivi per assumere carboidrati dopo l’allenamento\nI carboidrati invece sono essenziali per la sintesi proteica e la formazione di nuove fibre muscolari che vanno ad arricchire la massa magra e migliorare la composizione corporea nel suo complesso. Per sostenere l’ipertrofia, per migliorare il recupero così anche come per ottimizzare i risultati di perdita di peso, è importantissimo conoscere le potenzialità dei carboidrati in modo da sfruttarle a proprio favore.\nCarb Up Maltodestrine 1kgCarbonic Carbo Complex 1KgVitargo Waxy Maize 2kg\nCarboidrati e sintesi proteica\nIl glicogeno è la prima fonte energetica per i muscoli: dopo l’allenamento gli zuccheri vengono bruciati subito per ripristinare le scorte di glicogeno perse durante l’attività fisica, per contrastare il catabolismo muscolare e stimolare altresì l’aumento della muscolatura stessa. Il modo più efficace per ottenere questi risultati è introdurre zuccheri ad elevato indice glicemico non appena finiamo l’attività fisica. Con questa abitudine aiuteremo a stabilizzare i livelli di zucchero nel sangue e a fornire tutta l’energia che il corpo richiede in questa delicata fase.\nPer ricavare materiale energetico infatti il nostro organismo è disposto a sacrificare i muscoli e quindi la giusta alimentazione post workout va ad evitare proprio tale processo che sarebbe deleterio. La scienza ha dimostrato che negli sport e negli allenamenti di resistenza le riserve di glicogeno si svuotano di circa il 40% nel giro di 15/30 minuti. Gli allenamenti più intensi arrivano a consumare il 75% del glicogeno se si protraggono fino a un’ora, un’ora e mezzo. Il glicogeno che invece resta nei muscoli aiuta a trattenere acqua e quindi sul lungo periodo la muscolatura aumenta anche di volume. I carboidrati ad alto indice glicemico come la frutta oppure un integratore di destrosio aggiunti al classico frullato post workout aiutano a compensare le richieste senza rallentare i risultati.\nCarboidrati, insulina e creatina\nUn altro aspetto interessante da considerare è che carboidrati come il destrosio e glucosio hanno un impatto sul insulina che aumentando incentiva la creatina: l’insulina infatti ha la proprietà di favorire l’ingresso dei nutrienti nelle cellule, attività fondamentale per la loro riparazione e la loro crescita e a tale scopo si consigliano fino a 50 grammi di carboidrati per ottenere un buon picco insulinico. Secondo recenti studi scientifici i carboidrati aiutano anche la produzione di serotonina, la molecola che genera nell’organismo umano una sensazione di benessere.\nA seconda del peso, dell’obiettivo nonché della qualità dell’allenamento e la sua intensità si possono introdurre subito al termine dell’attività fisica dai 20 ai 60 g di zuccheri ad alto indice glicemico più 40 grammi di proteine del siero oppure vegetali per chi preferisce questa fonte proteica in modo da favorire i processi di aumento massa. Tali attività possono essere ulteriormente sostenute integrando gli aminoacidi ramificati in una dose variabile da 5 a 10 g.\nI carboidrati ad alto indice glicemico possono essere assunti non solo al termine dell’allenamento ma anche al mattino. Al termine dell’allenamento ad ogni modo sicuramente essi non saranno convertiti in grassi e andranno a sostenere la fase del recupero fondamentale sia in termini di riparazione cellulare che di crescita di nuove fibre.\nDieta vegana, vegetariana: vanno bene per chi fa sport? Come rimanere in forma durante le ferie Atleti vegetariani e vegani: come nutrirsi in modo equilibrato Vitamina D, un doveroso approfondimento


Umberto Alessandro Bonora\nInserito da Umberto Alessandro Bonora il 13 Nov 2007 - 00:21\nCariss.ma Giulia, sono un Consigliere di Circoscrizione 2, Bonora Umberto Alessandro. Mi permetto di correggerti un pochino su quanto siamo pagati benissimo, si tratta di 60 euro circa per ogni gettone di presenza e se pensi che spendo più di cellulare personale per le chiamate per i problemi dei cittadini quotidianamente, ti lascio immaginare che guadagni! Ma ci tengo ad informarti, che ho svolto quattro mandati come Consigliere e solo ultimamente percepiamo il gettone.\nCosa facciamo?.... Bè personalmente svolgo il compito oltre che come Consigliere anche il ruolo di GEV Guardia Ecologica Volontaria, dal 1980, dedicando per obbligo di servizio almeno 11 ore mensili a secondo della disponibilità di tempo personali e senza percepire nessun compenso, fatto salvo il tesserino annuale della MM per utilizzare i mezzi pubblici senza limiti, versando 50 euro.\nPer tornare a cosa faccio almeno il sottoscritto modestamente potrebbe farti una lista lunghissima. Una per tutti se ricordi dove ha litigati l'Ex Sindaco Pillitteri con i tranvieri in Via Petraccone/Cambini/Palmanova, era presente appunto una discarica, oggetto della lite. Il sottoscritto con l'impegno anche dei colleghi GEV e spendendo moltissime ore di servizio, diurno e notturno abbiamo bonificato la zona/area e come Consigliere l'ho fatta mettere in sicurezza con una recinzione provvisoria come la vedi oggi, (TI INVITO A VEDERE L'AREA). Inoltre il mercato settimanale scoperto è stata una mia iniziativa ed insieme al Consiglio di zona 10 abbiamo ottenuto lo spostamento da Via Tarabella a Via Cambini. Inoltre a giorni inizieranno i lavori per la costruzione della passerella ciclo pedonale da Via Arci/Ponte Nuovo che scenderà nel Parco Martesana, grazie ad un mio intervento come GEV. Perchè in Via Belli nel 1996 si stava eseguendo un abuso edilizio ed il mio intervento è servito per fermare i lavori e grazie alla legge 47/85 si è potuto bloccare l'area fino ad oggi, nonostante i ricorsi al Tar persi dalla proprietà.\nOggi il confinante la MTV (Radio/TV) ha chiesto al Comune di lasciargli costruire un capannone per le riprese ed in cambio avrebbe ceduto parte del terreno e costruito a sue spese la passerella. Così a breve avremo la discesa al Parco Ciclo pedonale. Ed ancora, le Paulonie presenti (nate spontanee) sulla riva del Canale Martesana a Gorla (P.zza Piccoli Martiri) sarebbero state tagliate, per i lavori di rifacimento della riva in quel punto, grazie al mio intervento ed a quello del Consiglio di Zona 2 e del Presidente Luca Lepore si sono potute salvare. Per il degrado, .......ricorderai il Parco Martesana lato Via dei Valtorta, era di dominio incivile di un gruppo di stranieri Sud-americani che tutto l'anno dal Giovedi alla Domenica di notte si ritrovavano e si ubriacavano suonando musica a tutto volume fino al mattino. I cittadini residenti in quel punto mi riferivano di voler abbandonare le proprie abitazioni piangendo, perchè il fatto si prolungava da alcuni anni. Sono intervenuto e grazie all'Assessore alla Sicurezza Ing. Manca del precedente mandato, mi ha ascoltato, è stata realizzata una recinzione che ha eliminato totalmente il problema. Non voglio stancarti oltre.\nA presto Umberto Bonora IDV _ Lista Di Pietro. P.S. ( I verdi e tutto il Centro Sinistra della zona 2, si erano opposti-I verdi nella persona del Consigliere Aprea diceva che prima bisognava mettere i cartelli multilingue).\nIn risposta al messaggio di Giulia Rossi inserito il 8 Nov 2007 - 09:32