Imatinib teva pharma 400mg - tabl 400mg n30; n90; n100; n500 - RX.EE\nVali saidi keel\nRX.ee Eesti meditsiini portaal\nATC Kood: Toimeaine: Tootja:\n0 | A | B | C | D | G | H | J | L | M | N | P | Q | R | S | T | V |\n1 | 2 | 5 | 6 | A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | L | M | N | O | P | Q | R | S | T | U | V | W | X | Y | Z |\n+ | 1 | 3 | A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | L | M | N | O | P | Q | R | S | T | U | V | W | X | Z |\nImatinib teva pharma 400mg - tabl 400mg n30; n90; n100; n500\nATC Kood: L01XE01\nTootja: Teva Pharma B.V.\nIMATINIB TEVA PHARMA 400MG\ntabl 400mg N30; N90; N100; N500\nPakendi infoleht: teave patsiendile\nImatinib Teva Pharma, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid\nImatinib Teva Pharma, 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid\nEnne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.\n-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.\n-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.\n-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.\n-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.\n1.Mis ravim on Imatinib Teva Pharma ja milleks seda kasutatakse\n2.Mida on vaja teada enne Imatinib Teva Pharma võtmist\n3.Kuidas Imatinib Teva Pharma’t võtta\n5.Kuidas Imatinib Teva Pharma’t säilitada\n6.Pakendi sisu ja muu teave\nImatinib Teva Pharma on ravim, mis sisaldab toimeainet nimega imatiniib. See ravim toimib, pärssides kroonilise müeloidse leukeemia (KML) korral ebanormaalsete rakkude kasvu. Leukeemia on valgete vererakkude vähk. Tavaliselt aitavad valged vererakud organismil võidelda infektsioonidega. Krooniline müeloidne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul ebanormaalseks muutunud valgete vererakkude (nimetatakse müeloidseteks rakkudeks) kasv väljub kontrolli alt.\nTäiskasvanutel kasutatakse Imatinib Teva Pharma’t kroonilise müeloidse leukeemia hilise staadiumi raviks, mida nimetatakse „blastseks kriisiks“. Samas lastel võib seda kasutada haiguse kõigi staadiumite raviks.\nAntud infolehe ülejäänud osas kasutatakse sellest haigusest rääkides lühendit KML.\nKui teil on küsimusi, kuidas Imatinib Teva Pharma toimib või miks see ravim on teile määratud, pöörduge oma arsti poole.\nImatinib Teva Pharma määrab teile ainult arst, kellel on verevähi ravi kogemused.\nJärgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid ka juhul, kui need erinevad käesolevas infolehes toodud üldinformatsioonist.\nÄrge võtke Imatinib Teva Pharma’t\n- kui olete imatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.\nKui see kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga enne kui hakkate Imatinib Teva Pharma võtmata.\nKui te arvate, et võite olla ülitundlik, kuid ei ole selles kindel, pidage nõu arstiga.\nEnne Imatinib Teva Pharma võtmist pidage nõu oma arstiga:\n-kui teil on või on kunagi olnud probleeme maksa, neerude või südamega.\n-kui te võtate ravimit levotüroksiin, kuna teie kilpnääre on eemaldatud.\nKui mõni neist kehtib teie kohta, informeerige sellest arsti enne Imatinib Teva Pharma võtmist.\nInformeerige oma arsti otsekohe, kui te ravi jooksul Imatinib Teva Pharmaga võtate kaalus väga kiiresti juurde. Imatinib Teva Pharma võib põhjustada vee peetumist organismis (rasket vedelikupeetust).\nImatinib Teva Pharma võtmise ajal kontrollib teie arst regulaarselt, kas ravim toimib. Teile tehakse regulaarselt vereanalüüse ja teie kontrollitakse kehakaalu .\nLapsed ja noorukid\nImatinib Teva Pharma’t kasutatakse ka KML raviks lastel. Puudub kogemus alla 2-aastastel KML’ga lastel.\nMõnedel Imatinib Teva Pharma’t võtvatel lastel ja noorukitel võib kasv olla normaalsest aeglasem. Arst jälgib kasvu korralistel visiitidel.\nMuud ravimid ja Imatinib Teva Pharma\nTeatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid (nagu paratsetamool) ja ravimtaimi (nagu naistepuna). Mõned ravimid võivad samaaegsel kasutamisel mõjutada Imatinib Teva Pharma efektiivsust. Nende samaaegsel kasutamisel võib Imatinib Teva Pharma toime kas nõrgeneda või tugevneda suurendades kõrvaltoimete esinemissagedust või muutes Imatinib Teva Pharma kasutamise vähem efektiivseks. Samuti võib Imatinib Teva Pharma mõjutada teiste ravimite toimet.\nRääkige oma arstile, kui te kasutate ravimeid, mis hoiavad ära verehüüvete moodustumist.\nRasedus, imetamine ja viljakus\n-Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.\n-Imatinib Teva Pharma ei ole raseduse ajal soovitatav, välja arvatud juhul kui see on hädavajalik, kuna see võib kahjustada teie last. Arst räägib teile Imatinib Teva Pharma raseduse ajal kasutamisega seotud võimalikest riskidest.\n-Viljakas eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.\n-Imatinib Teva Pharma ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.\n-Patsientidel, kes on mures oma viljakuse pärast Imatinib Teva Pharma võtmise ajal, on soovitatav pidada nõu oma arstiga.\nAutojuhtimine ja masinatega töötamine\nTe võite end ravimi kasutamise ajal tunda uimasena või unisena või teie nägemine võib hägustuda. Kui see juhtub, ärge juhtige autot ja ärge töötage masinatega kuni nende nähtude möödumiseni.\nArst on teile määranud Imatinib Teva Pharma, kuna teil on tõsine haigus. Imatinib Teva Pharma võib aidata teil selle haigusega võidelda.\nVõtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. On oluline, et teete seda nii kaua kui arst või apteeker on teile öelnud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.\nÄrge lõpetage Imatinib Teva Pharma võtmist enne, kui arst seda soovitab. Kui te ei suuda ravimit võtta nii, nagu arst määras, või kui te tunnete, et seda enam ei vaja, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.\nKui palju Imatinib Teva Pharma’t võtta\nArst ütleb teile täpselt, mitu Imatinib Teva Pharma tabletti võtta.\nTavaline annus ravi alguses on 600 mg, mis saadakse 6 tableti võtmisel üks kord ööpäevas.\nArst võib teile määrata suurema või väiksema annuse sõltuvalt sellest, milline on teie ravivastus. Kui teie ööpäevaseks annuseks on 800 mg (8 tabletti), peaksite võtma 4 tabletti hommikul ja 4 tabletti õhtul.\nKasutamine lastel ja noorukitel\nArst ütleb teile, mitu Imatinib Teva Pharma tabletti lapsele anda. Imatinib Teva Pharma annus sõltub teie lapse seisundist, kehakaalust ja pikkusest. Ööpäevane annus lastel ei tohi ületada 800 mg. Ravimit võib anda kas ühekordse ööpäevase annusena või teise võimalusena jagada ööpäevane annus kaheks manustamiskorraks (pool annust hommikul ja pool annust õhtul).\nTableti saab jagada võrdseteks annusteks. Kui arst on teile või lapsele määranud annuse, mille saamiseks on vajalik tablett poolitada, saate seda teha, murdes tableti pooleks piki poolitusjoont.\nMillal ja kuidas Imatinib Teva Pharma’t võtta\n-Võtke Imatinib Teva Pharma’t söögi ajal. See aitab kaitsta magu, kui te võtate Imatinib Teva Pharma’t.\n-Neelake tabletid tervelt koos suure klaasitäie veega.\nKui te ei saa tabletti neelata, võite need lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas:\n-Võtke ligikaudu 50 ml vedelikku iga 100 mg tableti jaoks.\n-Segage lusikaga kuni tabletid lagunevad täielikult.\n-Kõik klaasis olev tuleb manustada koheselt peale tableti lagunemist. Klaasi sisepinnale võivad jääda tabletiosakeste jäljed.\nKui kaua Imatinib Teva Pharma’t võtta\nJätkake Imatinib Teva Pharma võtmist iga päev nii kaua, kui arst on teile määranud.\nKui te võtate Imatinib Teva Pharma’t rohkem kui ette nähtud\nKui võtsite kogemata liiga palju tablette, võtke viivitamatult ühendust arstiga. Te võite vajada meditsiinilist abi. Võtke ravimipakk endaga kaasa.\nKui te unustate Imatinib Teva Pharma’t võtta\n-Kui te unustate ühe annuse võtta, võtke see kohe, kui see teile meenub. Kui juba on peaaegu järgmise annuse võtmise aeg, jätke ununenud annus vahele.\n-Jätkake ravimi võtmist nagu tavaliselt.\n-Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.\nKui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.\nNagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Need on tavaliselt kerged kuni mõõdukad.\nNeed kõrvaltoimed võivad esineda teatud sagedusega, mis on defineeritud järgnevalt:\n-Väga sage: võib mõjutada rohkem kui 1 patsienti 10-st.\n-Sage: võib mõjutada kuni 1 patsienti 10-st.\n-Aeg-ajalt: võib mõjutada kuni 1 patsienti 100-st.\n-Harv: võib mõjutada kuni 1 patsienti 1000-st.\n-Väga harv: võib mõjutada kuni 1 patsienti 10 000-st.\n-Teadmata: sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.\nMõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Öelge oma arstile otsekohe, kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest:\nVäga sagedased või sagedad kõrvaltoimed:\n-Kiire kehakaalu tõus. Imatinib Teva Pharma ravi ajal võib teie organismi koguneda vett (äge vedelikupeetus).\n-Infektsiooni sümptomid nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või haavandid suus. Imatinib Teva Pharma võib vähendada valgete vererakkude arvu, mis võib põhjustada suuremat vastuvõtlikkust infektsioonidele.\n-Ootamatu verejooks või verevalumid (mis tahes vigastuse puudumisel).\nAeg-ajalt esinevad või harvad kõrvaltoimed:\n-Valu rinnus, ebaregulaarne südamerütm (südame häirete tunnused).\n-Köha, hingamisraskus või valulik hingamine (kopsu häirete tunnused).\n-Peapööritus, pearinglus või minestus (madala vererõhu tunnused).\n-Iiveldus koos isutusega, tumedat värvi uriin, kollane nahk või silmavalged (maksahäirete tunnused).\n-Lööve, nahapunetus koos villidega huultel, silmadel, nahal või suus, naha koorumine, palavik, nahapinnast kõrgemad punased või punakasvioletsed laigud, sügelemine, põletustunne, pustulaarne eruptsioon (nahaprobleemide tunnused).\n-Tugev kõhuvalu, okses, väljaheites või uriinis esineb verd või väljaheide on must (seedetrakti häirete tunnused).\n-Oluliselt vähenenud uriinieritus, janu (neeru häirete tunnused).\n-Iiveldus koos kõhulahtisusega ja oksendamisega, kõhuvalu või palavik (seedetrakti häirete tunnused).\n-Tugev peavalu, jäsemete või näo nõrkustunne või halvatus, kõnelemisraskused, äkiline teadvusekaotus (närvisüsteemi häirete nagu kolju/aju verejooksu või turse, tunnused).\n-Kahvatu nahk, väsimustunne ja hingeldamine ning tumeda uriini esinemine (punaste vereliblede madala taseme tunnused).\n-Valu silmades või nägemise halvenemine.\n-Valu puusas või käimisraskused.\n-Tuimad või külmad varbad ja sõrmed (Raynaud’ sündroomi tundemärgid).\n-Äkki tekkiv naha turse ja punetus (nahapõletiku tunnused, mida nimetatakse tselluliidiks).\n-Lihasnõrkus ja lihasspasmid koos südame rütmihäiretega (vere kaaliumisisalduse muutuste tunnused).\n-Kõhuvalu koos iiveldusega.\n-Lihasspasmid koos palavikuga, punakaspruun uriin, lihasvalu või –nõrkus (lihaskahjustuste tunnused).\n-Valu vaagnapiirkonnas, mõnikord koos iivelduse ja oksendamisega, koos ootamatu veritsusega tupest, pearinglus- või minestamistunne madala vererõhu tõttu (munasarjade või emaka probleemide tunnused).\n-Iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südametöö, uriini hägusus, väsimus ja/või ebamugavustunne liigestes koos normist kõrvalekaldunud laboratoorsete näitajatega (nt kõrge kaaliumi, kusihappe ja fosfori sisaldus ja madal kaltsiumi sisaldus veres).\nKui teil tekib ükskõik milline mainitutest, rääkige sellest otsekohe oma arstile.\nMuud võimalikud kõrvaltoimed:\nVäga sagedased kõrvaltoimed:\n-Peavalu või väsimus.\n-Halb enesetunne (iiveldus), oksendamine, kõhulahtisus või seedehäired.\n-Lihaskrambid või liiges-, lihas- või luuvalu.\n-Tursed, näiteks hüppeliigeste piirkonnas või silmade ümber.\nKui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.\n-Anoreksia, kehakaalu langus või maitsetundlikkuse häired.\n-Eritis silmadest koos sügeluse, punetuse ja tursega (konjunktiviit), vesised silmad või hägune nägemine.\n-Kõhuvalu või –turse, kõhupuhitus, kõrvetised või kõhukinnisus.\n-Ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine.\n-Käte või jalgade tuimus.\n-Suukuivus, nahakuivus või silmade kuivus.\n-Naha tundlikkuse vähenemine või suurenemine.\n-Kuumahood, külmavärinad või öine higistamine.\n-peopesade ja jalataldade punetus ja/või turse, millega võib kaasneda pakitsustunne ja põletav valu.\n-kasvu aeglustumine lastel ja noorukitel.\nKui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.\nHoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.\nÄrge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.\nSee ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.\nKõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 3 kuud.\nÄrge kasutage ühtegi pakendit, mis on kahjustatud või rikkumise tunnustega.\nÄrge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.\n6. Pakendi sisu ja muu teave\nMida Imatinib Teva Pharma sisaldab\n-Toimeaine on imatiniibmesilaat. Üks Imatinib Teva Pharma tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina).\n-Teised koostisosad on kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba, krospovidoon, ja magneesiumstearaat.\n-Tableti kattes on makrogool polü(vinüül)alkoholi pook-kopolümeer, polü(vinüül)alkohol, ränidioksiid, talk, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172) ja punane raudoksiid (E172).\nKuidas Imatinib Teva Pharma välja näeb ja pakendi sisu\nImatinib Teva Pharma 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid on tumekollased kuni oranžikas- pruunid ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Ühele poole poolitusjoont on pressitud märgis „IT“ ja teisele poole „1“.\nImatinib Teva Pharma 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid on\ntumekollased kuni oranžikas-pruunid piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Ühele poole poolitusjoont on pressitud märgistus „IT“ ja teisele poole „4“.\nImatinib Teva Pharma 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid:\nImatinib Teva Pharma on saadaval pakendites, mis sisaldavad 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites.\nImatinib Teva Pharma on saadaval pakendites, mis sisaldavad 20x1, 60x1, 120x1 või 180x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuse blistrites.\nImatinib Teva Pharma on saadaval HDPE pudelites, mis sisaldavad 100 ja 500 õhukese polümeerikattega tabletti.\nImatinib Teva Pharma 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid:\nImatinib Teva Pharma on saadaval pakendites, mis sisaldavad 30 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites.\nImatinib Teva Pharma on saadaval pakendites, mis sisaldavad 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuse blistrites.\nMüügiloa hoidja ja tootja\nMüügiloa hoidja: TEVA Pharma B.V. Swensweg 5\n2031 GA Haarlem Holland\nTeva Czech Industries s.r.o.\nOstravska 29, c.p. 305, 74770 Opava-Komarov\nGraf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm\nTEVA UK Ltd\nBrampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG\nTeva Operations Poland Sp. z.o.o ul. Mogilska 80. 31-546, Krakow Poola\nPallagi út 13, 4042 Debrecen\nC/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica, 50016 Zaragoza\nTeva Pharma B.V.\nSwensweg 5, 2031 GA Haarlem\nPLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)\nPrilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagreb\nLisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:\nTeva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Hallivanamehe 4\n11317 Tallinn Tel: +372 6610801\nInfoleht on viimati uuendatud märtsis 2016.\n2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS\nÜks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina) Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (mesilaadina)\nAbiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.\nÕhukese polümeerikattega tablett\nImatinib Teva Pharma 100 mg on tumekollased kuni oranžikas-pruunid ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Ühele poole poolitusjoont on pressitud märgistus „IT“ ja teisele poole „1“.\nTableti saab jagada võrdseteks annusteks.\nImatinib Teva Pharma 400 mg on tumekollased kuni oranžikas-pruunid piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Ühele poole poolitusjoont on pressitud märgistus „IT“ ja teisele poole „4“.\nImatiniib on näidustatud:\n-laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL, Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine.\n-kroonilises faasis Ph+ KML’iga laste raviks, kui ravi alfainterferooniga on ebaõnnestunud või kui haigus on aktseleratsioonifaasis.\n-Ph+ KML’iga täiskasvanute ja laste raviks, kui haigus on blastses kriisis.\nImatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.\nTäiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel. Puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.\n4.2Annustamine ja manustamisviis\nRavi tohib määrata ainult arst, kellel on vastavad kogemused pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ravis.\nAnnustele 400 mg ja suuremad (vt annustamise soovitused allpool) on saadaval 400 mg õhukese polümeerikattega tablett. (100 mg)\nMääratud annus tuleb manustada suu kaudu koos söögi ja suure klaasitäie veega vähendamaks gastrointestinaalse ärrituse nähte. Annused 400 mg ja 600 mg võib manustada üks kord päevas, annus 800 mg ööpäevas tuleks aga manustada kahe 400 mg annusena, hommikul ja õhtul.\nKui patsient ei ole võimeline tabletti neelama, võib tableti lahustada klaasitäies mineraalvees või õunamahlas. Vajalik hulk tablette lahustatakse sobivas koguses vedelikus (ligikaudu 50 ml vedelikku 100 mg tableti ja 200 ml vedelikku 400 mg tableti jaoks) ning segatakse lusikaga. Tekkinud suspensioon tuleb manustada koheselt pärast tableti/tablettide lagunemist.\nAnnustamine täiskasvanutele KML korral\nImatinib Teva Pharma soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidel on 600 mg/ööpäevas. Blastne kriis diagnoositakse juhul, kui blaste on veres või luuüdis ≥ 30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle, välja arvatud hepatosplenomegaalia.\nRavi kestus. Kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ei ole uuritud toimet, mis tekib ravi katkestamisel pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist.\nAnnuse suurendamist 600 mg-lt maksimaalselt 800 mg-le (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas) blastses kriisis patsientidel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, võib kaaluda järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise vastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi; varasema saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.\nAnnustamine lastele KML korral\nLastel tuleb annustamise aluseks võtta keha pindala (mg/m). Kroonilises faasis KML ja kaugelearenenud KML korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 800 mg). Ravimit antakse kas ühekordse ööpäevase annusena või jagatakse ööpäevane annus kahele manustamiskorrale –hommikul ja õhtul. Käesoleval hetkel põhinevad soovitatavad annused väikesel arvul lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).\nPuuduvad kogemused alla 2-aastaste laste raviks.\nÖöpäevase annuse 340 mg/m2 suurendamine kuni annuseni 570 mg/m2 (mitte ületada annust 800 mg) võib kaaluda lastel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise vastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või eelneva raviga saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.\nAnnuse korrigeerimine kõrvaltoimete esinemisel\nKui imatiniibi kasutamisel tekib raske mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb nähu kadumiseni ravi peatada. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse tekkinud kõrvaltoime esialgset raskusastet.\nBilirubiini taseme tõusul > 3 korda üle normi ülemise piiri (institutional upper limit of normal, IULN) või maksa transaminaaside aktiivsuse tõusul > 5 korda üle IULNi, tuleb imatiniibi ravi peatada niikauaks, kuni bilirubiini tase on langenud tasemele < 1,5 korda üle IULNi ja transaminaaside aktiivsus tasemele < 2,5 korda üle IULNi. Ravi imatiniibi võib seejärel jätkata vähendatud ööpäevase\nannusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 600 mg-lt 400 mg-le või 800 mg-lt 600 mg-le ja lastel 340 mg-lt annusele 260 mg/m/ööpäevas.\nRaske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annuseid vähendada vastavalt alltoodud tabelile.\nAnnuse korrigeerimine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:\nKatkestada imatiniib-ravi, kuni neutrofiilide\non < 1,0 x 10/l\nabsoluutarv on ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte\n(annus 340 mg/m)\n≥ 75 x 10/l.\ntrombotsüüte < 50 x 10/l\nJätkata ravi imatiniibi varasema annusega (st\nannusega, mida kasutati enne rasket\nKui neutrofiilide absoluutarv langeb\n< 1,0 x 10/l ja/või trombotsüüte\n< 50 x 10/l, korrata punkti 1 soovitust ja\njätkata imatiniibravi vähendatud annusega\na Neutrofiilide absoluutarv\nKontrollida, kas tsütopeenia on seotud\non < 0,5 x 10/l\nleukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).\nja blastne kriis\nKui tsütopeenia ei ole seotud leukeemiaga,\ntrombotsüüte < 10 x 10/l\nvähendada imatiniibi annust kuni annuseni\nKui tsütopeenia kestab 2 nädalat, vähendada\nannust veel kuni annuseni 200 mg/m.\nKui tsütopeenia kestab 4 nädalat ja ei ole\nendiselt seotud leukeemiaga, katkestada\nimatiniibravi, kuni neutrofiilide absoluutarv\non ≥ 1x 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l,\nseejärel taasalustada ravi annusega\non < 0,5 x 109/l\n(algannus 600 mg)\ntrombotsüüte < 10 x 109/l\nannust veel kuni annuseni 300 mg.\nseejärel taasalustada ravi annusega 300 mg.\na pärast vähemalt ühekuulist ravi\nKasutamine lastel: Kasutamise kogemus alla 2-aastastel lastel KML korral puudub (vt lõik 5.1).\nMaksapuudulikkus: Imatiniib metaboliseerub peamiselt maksas. Maksafunktsiooni kerge, keskmise ja raske häirega patsientidele tuleb anda väiksem soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Talumatuse korral tuleks annust vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).\nMaksafunktsiooni laboratoorsed näitajad\nÜldbilirubiin: = 1,5 ULN\nASAT: > ULN (võib olla normaalne või < ULN, kui üldbilirubiin on\nÜldbilirubiin: > 1,5…3,0 ULN\nASAT: kõik väärtused\nÜldbilirubiin: > 3…10 ULN\nULN = normi ülemine piir\nASAT = aspartaataminotransferaas\nNeerufunktsiooni häired: Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele tuleb algannusena manustada minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide korral olla ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravi, võib toime puudumisel annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).\nEakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole uuringuid imatiniibi farmakokineetika kohta läbi viidud. Täiskasvanud patsientidel ei ole täheldatud farmakokineetikas east sõltuvaid erinevusi kliinilistes uuringutes, milles rohkem kui 20% patsientidest olid 65 aastased ja vanemad. Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid korrigeerida.\nÜlitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.\n4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel\nImatiniibi manustamisel koos teiste ravimitega võib esineda koostoimeid. Ettevaatus on vajalik imatiniibi võtmisel koos proteaasi inhibiitorite, asooli tüüpi seenevastaste ainete, teatud makroliidide, kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 substraadiga (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortezomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariin ja teised kumariiniderivaadid (vt lõik 4.5).\nImatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võib oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, mistõttu on oht ravi ebaõnnestumiseks. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).\nKliinilisi hüpotüreoidismi juhtusid on kirjeldatud türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad imatiniib-ravi ajal asendusravi levotüroksiiniga (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel tuleb hoolega jälgida kilpnääret stimuleeriva hormooni (türeotropiini) sisaldust.\nImatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ja ainult 13% ravimist eritub neerude kaudu. Maksapuudulikkusega (kerge, keskmine või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerse verepildi näitajaid ja maksaensüüme (vt lõik 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb märkida, et GIST patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad põhjustada maksafunktsiooni halvenemist.\nImatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustuse, kaasarvatud maksapuudulikkuse ja maksanekroosi, juhte. Kui imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia suurte annustega, on täheldatud tõsiste maksareaktsioonide sageduse tõusu. Maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida tingimustes, kus imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia skeemidega, mis on teadaolevalt samuti seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).\nLigikaudu 2,5% imatiniibi kasutaval esmase KML diagnoosiga patsiendil on täheldatud rasket vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu on tungivalt soovitatavpatsiente korrapäraselt kaaluda. Ootamatut kiiret kaalutõusu tuleb hoolikalt uurida ja vajadusel määrata toetav ravi. Kliinilistes uuringutes täheldati taoliste juhtude suuremat esinemissagedust eakatel patsientidel ja neil, kellel oli anamneesis varasem südamehaigus. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsientidega olla ettevaatlik.\nSüdamehaiguse, südamepuudulikkuse riskifaktorite või varasema neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning igat patsienti, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid või nähud, tuleb täiendavalt uurida ning ravida.\nHüpereosinofiilse sündroomiga (HES) patsientidel, kellel esineb HES rakkude varjatud infiltratsioon südamelihasesse, on üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne šokk/vasaku vatsakese düsfunktsioon, mida seostatakse HES rakkude lagunemisega imatiniibravi alustamisel. See seisund oli pöörduv pärast süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi ajutist ärajätmist. Kuna südamehäireid on imatiniibi kasutamisel esinenud aeg-ajalt, tuleb HES/KEL populatsioonil enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniib-ravi riski/kasu suhet.\nPDGFR geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD-ga kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda ehhokardiogrammi registreerimist ja seerumi troponiini taseme määramist ning kardioloogi konsultatsiooni. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning koos imatiniibiga süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala jooksul.\nMitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST patsientide uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi saaks eristada GIST patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST olemusest ja kliinilisest kulust, tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ja protseduure.\nVõimaliku tuumorilahustussündroomi tõttu on enne imatiniib-ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).\nImatiniibi ravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. KML patsientidel on ravi imatiniibiga seostatud neutropeenia ja trombotsütopeeniaga. Siiski on taoliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt seotud ravitava haiguse faasiga ja nad esinesid sagedamini KML patsientide aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis võrreldes kroonilises faasis KML patsientidega. Ravi imatiniibiga võib katkestada või annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.\nImatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid, bilirubiin, alkaalne fosfataas).\nNeerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud happelise alfa- glükoproteiini, imatiniibi siduva valgu, plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil patsientidel. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Ettevaatus on vajalik neerufunktsiooni raske häirega patsientide ravis. Talumatuse korral võib annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).\nLastel ja prepuberteedis noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse esinemist. Pikaajalise imatiniibravi kaugtulemused laste kasvule on teadmata. Seetõttu soovitatakse imatiniibravi saavate laste kasvu tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).\n4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed\nToimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:\nAined, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (näiteks proteaasi inhibiitorid nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; asooli tüüpi seenevastased ained, sh ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud makroliidid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes ekspositsioon imatiniibile oluliselt (imatiniibi keskmine Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda manustati samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Imatiniibi manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.\nToimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:\nAined, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või fosfenütoiin, primidoon, Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võivad oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, millega kaasneb ravi ebaõnnestumise oht. Eelnev ravi 600 mg rifampitsiini korduvate annustega, millele järgnes ühekordne imatiniibi annus 400 mg, andis tulemuseks Cmax ja AUC(0-∞) vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse glioomiga patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid (EIAER), nagu näiteks karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAER’d. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida.\nToimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib mõjutada imatiniib\nImatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist Cmax ja AUC vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik imatiniibi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin või pimosiid). Imatiniib võib suurendada teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (näiteks triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid nagu statiinid jne).\nEt teadaolevalt on imatiniibi kasutamisel suurenenud risk verejooksu (nt hemorraagia) tekkeks, tuleb antikoagulantravi vajadusel kumariini derivaatide, nt varfariini asemel patsientidele manustada madalmolekulaarset või tavalist hepariini.\nIn vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Imatiniibi annusel 400 mg kaks korda ööpäevas oli inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile, metoprolooli Cmax ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90%CI [1,16…1,30]). Imatiniibi koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohaldamine vajalik; siiski peab olema ettevaatlik kitsa terapeutilise laiusega CYP2D6 substraatideganagu metoprolool. Metoprolool-ravi saavaid patsiente tuleks kliiniliselt jälgida.\nImatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l. 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt ei ole inhibitsiooni in vivo uuritud. Imatiniibi ja paratsetamooli kõrgemaid annuseid ei ole uuritud.\nSeetõttu tuleb olla ettevaatlik paratsetamooli ja imatiniibi suurte annuste kooskasutamisel.\nTüreoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi kasutamisel levotüroksiini ekspositsioon plasmas väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on ettevaatus vajalik. Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks selge.\nImatiniibi ja kemoteraapia samaaegse kasutamise kliiniline kogemus Ph+ ALL patsientidel on olemas (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikud koostoimed ei ole täpselt määratletud. Imatiniibi kõrvaltoimed, nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon või teised, võivad suureneda ning on teateid, et imatiniibi samaaegsel kasutamisel koos L-asparaginaasiga võib olla seos hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine kombinatsioonravis erilist ettevaatust.\n4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine\nAndmed imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on puudulikud. Loomkatsed on siiski näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk lootele ei ole teada. Imatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, väljaarvatud juhul kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele. Fertiilses eas naistele tuleb soovitada ravi ajal efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.\nEi ole piisavalt andmeid imatiniibi eritumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat jaotumist piima. Võttes arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt joodava piima kogust päevas, on kogu ekspositsioon madal (~10% terapeutilisest annusest). Kuna imatiniibi väikese annuse mõju lapsele on teadmata, ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga toita.\nMittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Uuringuid patsientidel, kes on saanud imatiniibi ja selle mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast imatiniibiga ravimise ajal, peaksid konsulteerima oma arstiga (vt lõik 5.3).\nPatsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibi ravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu uimasus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.\nKaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigusseisundid. Kõrvaltoimete põhjuslikkust on raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.\nKML kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4% esmakordselt diagnoositud patsientidel, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidel kellel ravi interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST puhul lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.\nKõigi näidustuste puhul olid kõrvaltoimed patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni täheldati sagedamini KML patsientidel võrreldes GIST patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud haiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku seitsmel\npatsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (kolmel patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (kolmel patsiendil) või mõlemat (ühel patsiendil). Seedetrakti verejooksud võisid pärineda seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud võivad olla rasked ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud (≥ 10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, lihasvalu, lihaskrambid ja lööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva rasked ja neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või imatiniibi annuse vähendamisega.\nKui Ph+ ALL patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapia suurte annustega, täheldati mööduvat maksatoksilisust maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja hüperbilirubineemiaga.\nMitmesuguseid kõrvaltoimeid nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos või ilma pindmiste turseteta, võib üheskoos kirjeldada kui “vedelikupeetust”. Neid reaktsioone saab tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski võivad mõned nimetatud juhtudest olla rasked või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid surid pleuraefusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise pildiga. Laste kliinilistes uuringutes ei olnud erinevaid ohutusalaseid leide.\nKõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuht, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).\nIgas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.\nTabelis 1 toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused põhinevad peamistel registreerimisuuringutel.\nTabel 1 Kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes\nInfektsioonid ja infestatsioonid\nHerpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, pneumoonia, sinusiit,\ntselluliit, ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp, kuseteede\ninfektsioon, gastroenteriit, sepsis\nHea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)\nVere ja lümfisüsteemi häired\nNeutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia\nPantsütopeenia, febriilne neutropeenia\nTrombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi supressioon, eosinofiilia,\nAinevahetus- ja toitumishäired\nHüpokaleemia, isu suurenemine, hüpofosfateemia, isu vähenemine,\ndehüdratsioon, podagra, hüperurikeemia, hüperkaltseemia,\nDepressioon, libiido langus, ärevus\nPearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia\nMigreen, somnolentsus, minestamine, perifeerne neuropaatia, mälu\nhalvenemine, ishias, rahutute jalgade sündroom, treemor, ajuverejooks\nKõrgenenud koljusisene rõhk, krambid, nägemisnärvi neuriit\nSilmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktivaalne verejooks,\nkonjunktiviit, silmade kuivus, hägune nägemine\nSilmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina\nverejooks, blefariit, makula turse\nKatarakt, glaukoom, papilli ödeem\nKõrva ja labürindi kahjustused\nVertiigo, tinnitus, kuulmislangus\nPalpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus, kopsuturse\nArütmia, kodade fibrillatsioon, südameseiskus, müokardiinfarkt,\nstenokardia, perikardi efusioon\nHüpertensioon, hematoom, jäsemete külmetamine, hüpotensioon,\nRespiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired\nDüspnoe, epistaksis, köha\nPleura efusioon, valu neelu ja kõri piirkonnas, farüngiit\nPleuraalne valu, kopsu fibroos, pulmonaalhüpertensioon,\nIiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu\nKõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks,\nkõhukinnisus, suukuivus, gastriit\nStomatiit, suu limaskesta haavandumine, seedetrakti verejooks,\nröhitsused, veriroe, ösofagiit, astsiit, maohaavand, veriokse, keiliit,\nKoliit, iileus, põletikuline soolehaigus\nMaksa ja sapiteede häired\nMaksaensüümide aktiivsuse tõus\nHüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus\nNaha ja nahaaluskoe kahjustused\nPeriorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve\nKihelus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine,\nPustuloosne lööve, verevalumid, suurenenud higistamine, urtikaaria,\nekhümoos, verevalumite tekkimise sagenemine, hüpotrihhoos, naha\nhüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne dermatiit, küünte murdumine,\nfollikuliit, petehhiad, psoriaas, purpur, naha hüperpigmentatsioon,\nÄge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte\nvärvuse muutus, angioödeem, vesikulaarne lööve, multiformne erüteem,\nleukotsütoklastiline vaskuliit, Stevensi-Johnsoni sündroom, äge\ngeneraliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)\nLihas-skeleti ja sidekoe kahjustused\nLihasspasmid ja -krambid, skeletilihaste valu, sh lihasvalu, liigesevalu,\nLiigeste ja lihaste jäikus\nLihasnõrkus, artriit, rabdomüolüüs/müopaatia\nNeerude ja kuseteede häired\nValu neerude piirkonnas, hematuuria, äge neerupuudulikkus,\nReproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired\nGünekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne\nmenstruatsioon, seksuaalfunktsiooni häire, rinnanibude valulikkus,\nrindade suurenemine, skrootumi turse\nHemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst\nÜldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid\nVedelikupeetus ja tursed, väsimus\nNõrkus, püreksia, anasarka, külmavärinad, külmatunne\nValu rindkeres, halb enesetunne\nKreatiniini tõus veres, kreatiinfosfokinaasi tõus veres,\nlaktaatdehüdrogenaasi tõus veres, alkaalse fosfataasi tõus veres\nAmülaasi tõus veres\n1 Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML ja GIST patsientidel .\nPeavalu oli kõige sagedasem GIST patsientidel.\nPatsient-aasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini transformeerunud KML patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.\nNahaõhetus oli kõige sagedasem GIST patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC) patsientidel.\nPleura efusioonist teatati sagedamini GIST ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC)\npatsientidel kui kroonilise KML patsientidel.\n6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST patsientidel.\nTeatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest.\nLihas-skeleti valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML patsientidel kui GIST patsientidel.\nJärgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt pärast imatiniibi turuletulekut. Siia kuuluvad spontaansed kõrvaltoimeteatised ning ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest, laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste uuringutest. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis pole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada põhjuslikku seost imatiniibi ekspositsiooniga.\nTabel 2 Kõrvaltoimed turuletulekujärgsetest teadetest\nTuumori hemorraagia/tuumori nekroos\nPerikardiit, südame tamponaad\nÄge hingamispuudulikkus, interstitsiaalne\nIileus/soole obstruktsioon, seedetrakti perforatsioon,\nPalmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom\nLihhenoidne keratoos, lame lihhen\nEpidermise toksiline nekrolüüs\nAvaskulaarne nekroos/puusaluu nekroos\n1 Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.\nKõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides\nKõigis KML uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste, ≥750 mg kasutamisel (I faasi uuring).\nSamas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga – III ja IV astme neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1,0 x 10/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 50 x 10/l) esinemissagedus oli neli kuni kuus korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidel ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidel) võrreldes kroonilises faasis esmakordselt diagnoositud KML patsientidega (16,7% patsientidest esines neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv < 0,5 x 10/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 x 10/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide kestuse mediaan oli tavaliselt vastavalt kaks kuni kolm nädalat ja kolm kuni neli nädalat. Selliseid kõrvalekaldeid saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamisega või imatiniibravi ajutise katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML korral täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul.\nMitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST patsientidel täheldati uuringus III ja IV astme aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% patsientidest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja 2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.\nTransaminaaside aktiivsuse (< 5%) või bilirubiini (< 1%) taseme tugevat tõusu täheldati KML patsientidel ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (taoliste episoodide kestuse mediaan oli ligikaudu üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete tõttu katkestati ravi vähem kui 1% KML patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati 6,8% juhtudest III või IV astme ALAT (alaniinaminotransferaas) taseme suurenemist ja 4,8% III või IV astme ASAT (aspartaataminotransferaas) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme suurenemist esines alla 3%.\nVõimalikest kõrvaltoimetest teavitamine\nRavimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.\nTäheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul oli letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.\nSoovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus “paranenud” või “tervenenud”. Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on järgmised:\n1200...1600 mg (kestus vahemikus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, erüteem, ödeem, tursed, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, söögiisu vähenemine.\n1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu.\n6400 mg (ühekordne annus): kirjanduses on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, palavik, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine.\n8...10 g (ühekordne annus): kirjeldatud on oksendamist ja seedetrakti valu.\nÜhel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja isutus, ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus.\nÜleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning tagada asjakohane toetav ravi.\nFarmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE01\nImatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib samuti pärssida nende retseptorite kinaaside poolt vahendatud rakulisi protsesse.\nImatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi in vitro, rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärsib valikuliselt proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi nii BCRABL positiivsetes rakukultuurides kui ka uutes leukeemiarakkudes, mis pärinevad Philadelphia kromosoom-positiivse KML patsientidelt.\nBCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast toimet.\nKliinilised kroonilise müeloidse leukeemia uuringud\nImatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel. Ei ole tehtud kontrollrühmaga uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu nagu haigusega seotud sümptomite või elulemuse paranemine.\nLäbi on viidud suur rahvusvaheline avatud kontrollgrupita II faasi uuring Philadelphia kromosoompositiivse (Ph+) blastses kriisis KML patsientidel. Lisaks on kahes I faasi (Ph+ akuutse leukeemia või KML patsientidel )ja ühes II faasi uuringus ravitud lapsi.\nKliinilises uuringus olid 38% patsientidest üle 60-aastased ja 10...12% patsientidest olid 70-aastased või vanemad.\nMüeloidne blastne kriis: Osales 260 müeloidse blastse kriisiga patsienti. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks (“eelnevalt ravitud patsiendid”) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud (“ravimata patsiendid”). Esimesed 37 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.\nEsmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise vastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena (nt blastide eraldumine luuüdist ja verest, kuid ilma täieliku perifeerse vere taastumiseta nagu komplekse ravivastuse puhul) või KML kroonilise faasi taastumisena. Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise vastuse (36% eelnevalt ravitud patsientidest ja 22% ravimata patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p=0,0220). Keskmiseks elulemuseks (mediaan) hinnati 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja ravimata patsientidel.\nLümfoidne blastne kriis: I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogilise vastuse suhtarv oli 70% kestusega 2...3 kuud.\nTabel 3 Ravivastus KML uuringutes täiskasvanutel\nUuring 0102 - 38 kuu andmed\nMüeloidne blastne kriis\nPatsientide % osakaal (CI95%)\nTäielik hematoloogiline ravivastus\nLeukeemia tunnuste puudumine\nKroonilise staadiumi taastumine\nOluline tsütogeneetiline raviastus\n(Kinnitunud) [95% CI]\n1 Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast ≥4 nädalat):\nTäielik hematoloogiline vastus: uuringus 0102 [neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 10/l, trombotsüüte ≥ 100 x 10/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5% ja puudub ekstramedullaarne haaratus]\nLeukeemia tunnuste puudumine: Samad kriteeriumid kui täieliku hematoloogilise vastuse korral, kuid neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 x 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l\nKroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres blaste < 15%, blaste+promüelotsüüte luuüdis ja perifeerses veres < 30%, perifeerses veres basofiile < 20%, puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas.\n2 Tsütogeneetilise vastuse kriteeriumid:\nOluline ravivastus hõlmab nii täieliku kui osalise vastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%)\n3 Täielik tsütogeneetiline vastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut\nLapsed: Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses alla 18 aasta, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki patsiente oli varem olulisel määral ravitud – 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja 73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti imatiniibi annustega\n260 mg/m/ööpäevas (n=5), 340 mg/m/ööpäevas (n=9), 440 mg/m/ööpäevas (n=7) ja\n570 mg/m/ööpäevas (n=5). Üheksa patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle kohta on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt neli (44%) ja kolm (33%) patsienti täieliku ja osalise tsütogeneetilise ravivastuse; oluline tsütogeneetiline ravivastus esines seega 77% patsientidest.\nAvatud mitmekeskuselises, ühe haruga II faasi uuringus osales 51 kroonilises faasis KML esmakordse diagnoosiga last, kes varem ei olnud saanud ravi. Patsiente raviti imatiniibi annusega\n340 mg/m/ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei olnud vajalik annuse vähendamine toksilisuse tõttu. Imatiniibi ravi tulemusel tekkis KML esmakordse diagnoosiga patsientidel kiire ravivastus, pärast 8- nädalast ravi saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse 78% patsientidest. Täieliku hematoloogilise ravivastuse kõrge suhtarvuga kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on võrreldav täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust 81% patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamusel täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud, aja mediaan ravivastuseni oli Kaplan-Meier’i hinnangufunktsiooni põhjal 5,6 kuud.\nEuroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (BCR-ABL-translokatsiooni) suhtes positiivse kroonilise müeloidleukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).\nImatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Ravimi kineetilisi omadusi plasmas analüüsiti 1. päeval ning kas 7. või 28. päeval, kui oli saavutatud püsiv plasmakontsentratsioon.\nImantiniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes esinesid suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Koos rasvarikka toiduga manustamisel vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (Cmax vähenes 11% ja tmax pikenes 1,5 tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.\nIn vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa glükoproteiiniga ning vähesel määral lipoproteiiniga.\nPeamine ringlev metaboliit inimesel on N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga võrreldes. N-demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine seostumisega.\nImatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid umbes 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest (AUC(0-48h)). Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest.\nIn vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atsetaminofeen,\natsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC50 50 µM) ja flukonasool (IC50 118 µM) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral.\nImatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. Ki väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 µmol/l. Imatiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 µmol/l, seega on võimalik samaaegselt manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine. Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi CYP2C8 (Ki = 34,7 µM) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud Ki väärtus on siiski palju kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga.\nPärast imatiniibi C-märgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena.\nTervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t½ ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et annustamisskeem üks kord ööpäevas on piisav. Annuse suurenedes suurenes keskmine AUC annusega lineaarselt ja proportsionaalselt imatiniibi suukaudsel manustamisel vahemikus 25...1000 mg. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine tasakaaluseisundis kord päevas annustamise korral oli 1,5...2,5-kordne.\nFarmakokineetika GIST patsientidel\nGIST patsientidel oli plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis 1,5 korda kõrgem kui KML patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST patsientide esialgse populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm tunnust (albumiin, leukotsüütide arv ja bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist.\nKML patsientidel tehtud populatsioonifarmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65-aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h. Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.\nNagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järgselt kiiresti ka lastel. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m/ööpäevas sama plasmakontsentratsiooni nagu vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC(0-24) võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m/ööpäevas näitas 1,7-kordset ravimi kumuleerumist korduva kord päevas annustamise järgselt.\nImatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on umbes 1,5...2-kordne ning vastav happelise alfaglükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega ja normaalse\nneerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).\nKuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene imatiniibi ekspositsioon erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).\nImatiniibi prekliinilist ohutuse profiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.\nMitme annusega toksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.\nRottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti kaks nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu, hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.\nKaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nekroosina. Vere uurea (BUN) ja kreatiniini tõusu täheldati mitmel loomal. Rottidel ilmnes 13-nädalases uuringus annustega ≥ 6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasia, millega ei kaasnenud muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike infektsioonide suuremat esinemissagedust.\n39-nädalases uuringus ahvidel ei tehtud kindlaks kõrvaltoimeteta taset (no observed adverse effect level, NOAEL) madalaima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes ligikaudu üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast 800 mg annusest. Ravi tulemusel süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olevad malaariainfektsioonid.\nImatiniibi ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes. Kaks tootmisprotsessi vaheprodukti, mida leidub ka lõpptootes, osutusid Amesi testis mutageenseteks. Üks nimetatud vaheproduktidest andis positiivse tulemuse ka hiire lümfoomi testis.\nFertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis keha pindala aluseks võttes on ligikaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamsel. Kerge kuni mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste ≥ 30 mg/kg kasutamisel. Kui emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6. gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamisel.\nRottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg/ööpäevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F1 järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning vähenes nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni. F1 fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (no observed effect\nlevel, NOEL) nii emasloomade kui F1 põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg/ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast 800 mg annusest).\nImatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥ 100 mg/kg, mis on kehapinda aluseks võttes umbes võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste\n≤ 30 mg/kg kasutamisel.\nRottidel imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg/ööpäevas läbiviidud 2-aastase kestvusega kartsinogeensusuuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse\n60 mg/kg/ööpäevas ja emasloomadel ≥ 30 mg/kg/ööpäevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealis ja mao mitteglandulaarne osa.\nPreputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati 30 mg/kg/päevas ja suuremate annuste manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5- või 0,3-kordsele ekspositsioonle (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg/ööpäevas või 800 mg/ööpäevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4- kordsele päevasele ekspositsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m/ööpäevas korral. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 15 mg/kg/ööpäevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja maliigsed medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg/päevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7- või 1-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg/ööpäevas või 800 mg/ööpäevas ja 1,2-kordsele ekspositsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m/ööpäevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 30 mg/kg/ööpäevas.\nSelle rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi inimestel kasutamisel ei ole veel selge.\nVarasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitte-neoplastilised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Neist leidudest kõige olulisemateks olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel südamepuudulikkust.\nMakrogool polü(vinüül)alkoholi pook-kopolümeer\nKollane raudoksiid (E172)\nPunane raudoksiid (E172)\nPudelid: Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 3 kuud.\n6.5Pakendi iseloomustus ja sisu\nHDPE pudelid polüpropüleenist (PP) korkidega\nPakendi suurused: 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites\nPakendi suurused: 20x1, 60x1, 120x1 või 180x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuse blistrites\nPakendi suurused: 100 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti pudelites\nPakendi suurused: 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites\nPakendi suurused: 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuse blistrites\nPakendi suurused: 100 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti pudelites Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.\n6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks\nKasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.\n2031 GA Haarlem\n100 mg: 863514\n400 mg: 863614\n9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV\nMüügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2015\nInfolehed, SAM, EMA\n© 2009–2020 RX.EE


jõulud: valik tegevusi jõuluõhtuks vol 2\nTean, et mitmed blogijad kirjutavad lugusid mustanditesse, et neid emotsioone ja varem valmis klõbistatud tekste siis hiljem kasutada. Kuigi ma olen vahelduva eduga juba peaaegu 20 (!) aastat ajaveebi pidanud, siis satub mustanditesse midagi harva. Tuleb tunnistada, et üks viimaseid mõttekäike sai sedasi kirja neli aastat tagasi. Ilmselgelt on vahepeal siin teised tuuled puhunud ja nii olen neid ideid kasutanud vahepeal ka hoopis tööalaselt Nipiraamatu loo kirjutamiseks. Aga kuskil koputab üks tahtmine see ka nüüd siia üles panna.\nJa ei, tegemist ei ole millegi sensatsioonilisega, vaid minu ühe järjekordse suure kirega. Kui keegi küsib: "Kas mängime ka midagi?", olen ma esimene stardijoonel või pastakas näpus. Nii pole imestada, et kui 2015. aastal sai kirja kaheksa tegevust jõuluõhtuks, siis ega need viimaseks võinud jääda! Seega, palun väga - siin on järjekordsed trobikond tegemist, mida üheskoos lähedastega jõuluõhtul lisaks traditsioonilisele söömisele-saunaskäigule-kinkide jagamisele ette võtta. Mitmele neist olen lisanud ka lihtsustamise mõttes juurde allalaadimislingid.\n1. Millised on teie pere jõulureeglid?\nMõni aasta on pingelisem kui teine, nii mõnegi teeb aga jõuluõhtu sagin hoopis närviliseks. Seepärast on hea leppida kokku kohe õhtu alustuseks, millised on pühadeaja reeglid. Suurelt seinale kirjutades on need pidevalt silme ees ja ei lase kedagi eksiteele sattuda. Mida siis lubada ja reegliks seada?\nUsu imedesse ja jõuluvanasse!\nPea meeles, et parem on anda kui saada!\nJõululauast saadud kalorid ei loe!\nMure korral kallista!\nKõik hinged tulevad jõuluks koju!\nKui lumi, või selle puudumisel porine maastik, loob akna taga üpris monokroomse meeleolu, on paras aega võtta endal ette suur maalritöö! Selleks prindi hiiglaslikule paberile üks värvimisleht või joonista jõuluse pildi kontuurid ise. Riputa välja värvilised pliiatsid ja lase kõigil võõbata kauniks endale meelepärased detailid. Nii sünnib ühiselt kaunistatud talvevõlumaa, mis on ühteaegu ilus pühadekaunistus ja hea näide sõbralikust koostööst, kus igaühe panus loeb!\nVärvimislehti saad alla laadida SIIT või SIIT.\n3. Tiim see või teine\nKuigi maitse üle ei vaielda, võib see aidata leida hingesugulase! Et saaksid tundma oma pereliikmeid ja sõpru paremini, siis kirjuta seinale vastandlikud sõnad, tegevused ja asjad. Lase neil iga paari puhul kirjutada oma nimi selle taha, milleta nad pigem pühi ette ei kujutaks. Lõpuks saab igaüks vaadata, kellega tal enim ühist on ja üllatuslikult võite avastada, et mõne puhul eelistate terve seltskonnaga samu asju! Siin on paar mõtet, mida omavahel võrrelda.\nJõulud Vigalas või Eia jõulud Tondikakul\n4. Mõista-mõista, mis see on?\nPimedale ajale omaselt sobib jõuluõhtusse igasugune mõistatamine. Selleks võib ammutada inspiratsiooni nii klassikaks saanud keerdküsimustest, mõelda neid ise välja või võtta appi tänapäevased tujukujudest koosnevad piltmõistatused.\nFilmiteemalised piltmõistatused saab alla laadida SIIT.\nRaamatuteemalised piltmõistatused saab alla laadida SIIT. (Viimasel lehel on vastused segamini, seda saad ise spikrina kasutada.)\nNiisama mõistatusi leiab erinevatest raamatutest. Siin mõned jõuludega seotud asjade näited 1992. aastal Vilma Metstaku koostatud raamatust "Mõista, mõista..."\nKoor all, koor peal, liha keskel? / Tuule tuhinas, metsa mühinas, kindlas kambris, umbses hoones? (pähkel)\nNuputamist ja ajude ragistamist pakub ka koodide lahti murdmine. Lihtsaim variant on asendada tähed numbritega ja pakkuda välja vaid üksikud vihjed. Nii peavad pidulised juba ise edasi mõistatama. Koodi taha on kõige kergem aga peita mõni luuletus või vanasõna.\nÜhe veidi keerulisema koodmõistatuse Ott Arderi sõnadega saad alla laadida SIIT. (Boonusena saab lahendaja seda kingi lunastamiseks lugeda!)\n6. Traditsioone täis maakaart\nPõnevad jutud ja legendid ei jäta kedagi külmaks! Nii võib ühteaegu uskumatuna tunduda ukrainlaste komme kaunistada kuuski ämblike ja -võrkudega, sakslastelt pärit traditsioon riputada igihaljale kurk või meie endi esivanemate tava ehtida jõulupuud õunte ja kommidega ning kinnitada küünlad okstele niidiga. Lisaks faktilistele teadmistele on kõige taga peidus huvitavad põhjendused ja lood. Et lasta eri rahvaste traditsioonidel kõneleda, kirjuta need paberitükkidele ja seo iga tüki taha lõng. Kinnita seinale maakaart ja vii lõnga teine ots knopkaga õige asukohani. Nii on peagi kõigil selge, et Madalmaades käib jõuluvanaga ühes Must Peeter, Kreekas kaunistatakse pühadel paate ja eestlastel tuleb leiba küpsetada jõululaupäeva varahommikul.\nMaakaardi saab allalaadida nt SIIT või SIIT. (Faktid tuleb aga igaühel ise välja otsida, sest ma ei tihka jagada võimalikku valeinfot ja kõikide rahvaste kombeid ei jõua ka usaldusväärsetest allikatest järele uurida.)\nPane pidulised proovile, kui suure tähelepanelikkusega on nad ümbritsevat jälginud ja kui kiiresti leiavad üles peopaigast kuusepuu, sauna, kingipaki, uisud, lumehelbe, tikud, pähkli, jõulukampsunis kaaslase, detsembris sündinu, jääpurika ja muud temaatilist. Mõnusas tempos kulgemine aitab meeled ärksad hoida ja ka üksteise kohta rohkem teada saada! Eriti tore on korraldada see fotojahina - lase teha pidulistel kiiruse peale selfiesid nii lumememme, kingipaki ja jõulutulekestega kui piparkooki süües, kuuseehteks kehastudes või kõige kukupaimat nägu ette manades!\nPehme, hea ja muhe – kes siis ei tahaks olla jõuluvana moodi! Just pühadeõhtul on paras aeg viia läbi ses osas mõõduvõtmine. Kes passib enim habemega tubliduse testijaks ja kingitoojaks? Selleks esita jõuluvanale osutuvatele asjadele ning lase sõpradel ja pereliikmetel oma punktid kokku lüüa. Arvuta jõuluvanalikkust nii!\nkui sul kotis või taskus kommi\nkui sul on telefonis jõuluvana pilt\nKui sa pole jõule jäädvustanud, siis sa pole neid tähistanud. Hea küll - nali! Aga kui juba kõik nii pidulikuks sätitud, siis on patt jätta see salvestamata. Selleks, et pilti saaks rahus teha, sea ühte pimedasse tuppa üles jõulutuled, mida inimesed oma äranägemise järgi kasutada saaksid: kes mässib end tuledeketti, kes tõstab aupaiste peakohale, kes astub valguselaiku.\nEsimene osa jõuluõhtu tegevustest asub SIIN.\nSildid: jõulud mäng tähtpäevad


Kuidas säilitada ja kasutada õunu ning millised on õuna väärtused.\nKuigi Eestimaa aedades kasvab tuhandeid õunapuid, näeb eesti õuna toidulaual varasemate aegadega võrreldes harvem. Importõun on kohalikust suurem, punasem ja säilib kauem.\nKodumaine õun säilib tõesti kehvemini kui soojemas kliimas kasvavad paksukoorelised sordid, mis looduslikele omadustele lisaks saavad ka keemilist turgutust. Kui aga olete eesti õuna koju toonud, sööge see koore ja seemnekojaga, sest nii koor kui seemned on väärstuslikest ainetest eriti rikkad. Leedust lääne pool kasvanud importõunad tuleb aga kindlasti koorida, kuigi koos ebasoovitatava keemiaga läheb nõndaviisi kaduma ka palju kasulikku.\nÕuna väärtused. Kõigepealt üldtuntud-teatud vitamiinid C, A ja E, siis mikroelemendid raud (verele), kaltsium (luustikule), kaalium ja magneesium (lihastele ja südamele). Ning terve hulk organismile kasulikke aineid nagu suhkrud, flavonoidid, pektiin ja fütontsiidid. Väidetakse ka, et toore õuna söömine leevendab peavalu, kolm õuna järgmisel hommikul pärast suurt pidutsemist aga pidavat kergendama enesetunnet suuresti.\nKasutamine. Muidugi on õun parim toorelt, kuid ta sobib ka muul viisil kasutamiseks. Tuntuimateks viisideks on hoidised: moos, mahl, kompott, marineeritud õunad, mitmesugused ketshupid ja tshatnid, püree ja kuivatatud õunad, kusjuures õunte kahvatatut värvusele annavad erksust pohlad, punased sõstrad ja must aroonia. Aastaringselt võite teha õunakooke ja -pirukad, lisada riivitud või tükeldatud õunu putrudesse, pannkoogitaignasse, helveste või kohupiima hulka. Tehke õunast või õunapüreest mannavahtu, kisselli või tarretatud magusroogi, kuivatatud õunu sööge kas niisama või kompotiks keedetult. Jämedalt riivitud hapusid õunu lisage hautatud kapsale või praadige neist koos riivitud keedetud kartuliga koogikesi. Õunakuubikud värskendavad segasalateid, eriti just juustu, suitsukala või soolaheeringat sisaldavaid. Aastalõpu pidunädalal pange õunu linnuprae kõhuõõnde või tehke neist magushapu lisand koos värske või hapu kapsaga.\nAlizee 02.nov 2008 19:51\nNämmm, just eile tegin ja väga hea oli:Y :P\npipi 02.nov 2008 17:40\nma loodan et tuled hea:A:A:A:A:A:A:A:A-\njyhvikas5 31.aug 2007 20:02\nei tea . pole proovinud .\nkristelmmv 02.aug 2006 12:08\nhuvitav, et prantsuse õunakook on pärit rootsist


Miks Moldova Rumeeniaga ei ühinenud?\nNSV Liidu lagunemise suunas tõusis Moldovas natsionalism. Rahvuslased kuulutasid moldaavlaste ja rumeenlaste vahelist keelelist ja etnilist identiteeti. Näib, et nad püüdsid oma riigi ja Rumeenia ühendamise poole. Pealegi oli Moldova (välja arvatud Transnistria) juba enne Nõukogude annekteerimist olnud Rumeenia osa.\nMiks need kaks riiki ei ühinenud?\nProtsessi kohta on Vikipeedias pikk dokumentatsioon, mis ei vasta siiski teie küsimusele. See teeb ilmseks, et nii Rumeenias kui ka Moldovas on taasühinemise vastu suured rahvastikurühmad (see rühm näib Moldovas suurem). Ma arvan, et sellel on mitu põhjust:\nhoolimata tihedast sugulusest, arenesid need kaks riiki selgelt erinevalt. Tuleb arvestada, et Moldova oli Vene impeeriumi osa alates 1812. aastast. See langes Rumeeniasse tagasi 1918. aastal ja Nõukogude Liit okupeeris selle alles 1940. aastal. Teisisõnu, viimase 200 aasta jooksul on Moldova olnud Rumeenia osa vaid 22 aastat.\n1992. aastal väga tugev rahvusluslik liikumine kaotas maa, kui riigi majandusprobleemid kasvasid. Üks sümptom on see, et riigil oli aastatel 1997–2009 presidendina kommunist (kõigepealt Petru Chiril Lucinschi, seejärel Vladimir Voronin). Kommunistlikul valitsusel oli rohkem huvi luua hea suhe Venemaaga kui Rumeeniaga.\nLahendamata konflikt on Transnistriaga - piirkonnaga, kus ainult kolmandik elanikkonnast on Moldova elanikud. Transnistria on rangelt taasühinemise vastu ja kasutas seda küsimust tegelikult lahkumineku põhjusena. Rumeenia ja Moldova taasühinemine eeldaks Transnistria vabastamist, kuid tundub, et Moldova pole valmis Transnistria iseseisvust aktsepteerima.\nMoldova majandus on väga nõrk ("Euroopa vaeseim riik"). Ühinemine maksaks Rumeenia majandusele palju. Isegi Saksamaa (suhteliselt stabiilne) majandus kannatas DDR-iga taasühinemise tagajärjel, kuigi SDV oli Varssavi pakti üks jõukamaid riike - ja rumeenlastel on põhjust muretseda oma majanduse stabiilsuse pärast.\nSeda ei saa toetada, tuginedes vaid vanaisalt kuuldule: näib, et moldaavlased olid Rumeenias enne 1940. aastat teise klassi kodanikud, Moldova oli peamiselt agraarprovints. On ilmselgelt suur tõenäosus, et ajalugu kordub, mis võib olla ka põhjus, miks mõned moldaavlased ei ole taasühinemisest eriti huvitatud.\n"Varssavi pakti üks jõukamaid riike" ei ütle tegelikult palju.\n@PhilDin: Ei, ei tohiks. See postitus on kirjutatud inglise keeles, mitte saksa keeles.\nVabandust, mõned segadused minu poolt, arvasin, et seda nimetatakse DDR-iks isegi inglise keeles, kuid näen, et GDR-i kasutatakse üldiselt.\n@T.E.D .: Tegelikult tähendab see midagi.\n@T.E.D .: see tähendab midagi. Näiteks mõnda aega oli GDR valuuta teisendatav DM-iks.\nsee vastus on hea, kuid selles pole pisut üksikasjalikku teavet Venemaa mõju kohta Moldova siseasjades pärast tema iseseisvuse väljakuulutamist\nTegelikult on vaesem Rumeenia, seda lihtsam on Moldoval ühineda. Sarnase majandusega riikide ühendamine on palju lihtsam kui kaks tohutult erineva arengutasemega riiki. DDR rikkus tegi integratsiooni raskemaks, mitte lihtsamaks.\nMa arvan, et sellel on kolm peamist põhjust.\nEsiteks ei taha eliit tavaliselt oma volitusi tagasi öelda. Näiteks Ida-Saksamaa juhtkond seisis taasühinemise vastu lõpuni. Ajalooliselt toetab eliit palju tõenäolisemalt eraldumist kui ühinemist.\nTeiseks, nagu märkis Wladimir Palant, nõuab Rumeeniaga ühinemine lootuse taastada Transnistria osana riik. Transnistria nõustub teoreetiliselt taasühinema ainult tingimusel, et Moldova ei kuulu NATOsse tulevikus. See välistab Rumeeniasse inkorporeerimise võimaluse.\nEnamik Moldova inimesi oskab vene keelt ja ei oska inglise keelt. Seevastu Rumeenias ei oska keegi vene keelt ja paljud oskavad inglise keelt. Ja mis veelgi olulisem, ametlike dokumentide jaoks on vaja inglise keele oskust, kuna Rumeenia on osa EList.\n"Ja mis veelgi olulisem, ametlike dokumentide jaoks on vaja inglise keele oskust, kuna Rumeenia on osa EList." -- Pole tõsi. ELil on suur roll kõigi ametlike dokumentide tõlkimisel kõikidesse oma liikmesriikide ametlikesse keeltesse. * Praktikas * tähendab integreeritud EL-i majandusse kuulumine tungivalt inglise keele õppimist, kuid ametlikku nõuet pole.\nMichaelF, palun ära mu vastuseid muuda. Kui te ei nõustu, hääletage lihtsalt alla. Eriti ärge sisestage sellist (piiksu), et nende kahe vahel pole ühist keelt. On ON ühine keel - rumeenia. Taastage vastus algsel kujul.\nSeda nimetatakse modereerimiseks Anixx, ma redigeerisin, et parandada mõningaid kommentaaride vastuolusid. Mõlemal juhul on see tagasi pööratud.\n@Anixx: Ma ei usu, et see osa keeltest vastab tõele. Moldovas * oli * suur venekeelsete elanike arv, kes rumeenia keelt peaaegu ei oska - nüüdseks on neist peaaegu kõik lahkunud (välja arvatud Transnistria), nii et vene keel ei mängi tegelikult rolli. Samuti ei usu ma, et inglise keel on Rumeenias oluliselt rohkem levinud kui Moldovas - seda pole EL-i jaoks kindlasti vaja * ning hea inglise keele oskus on IMHO-s võrdselt haruldane nii Rumeenias kui ka Moldovas.\nNoh, inglise keele oskust nõutakse vähemalt NATO ohvitseridelt AFAIKilt.\nSee oli osa segadusest, mida Anixxi pettumuseks proovisin lahendada. Kolmas punkt, isegi redigeerituna, on endiselt segadust tekitav, nagu ma seda lugesin, näib mõte ütlevat, et üks osa riigist räägib ainult inglise keelt ja teine ainult vene keelt. Kui nad mõlemad räägivad rumeeniat ühise keelena, siis miks see on oluline?\nIlmselt vana postitus, kuid inglise keele oskus Rumeenias on Moldovast õiglase summa võrra kõrgem.\nVõib-olla leiab DDR / DDR-ist parema võrdluse endises Jugoslaavias, nt. Kosovo, mis vaatamata tihedale etnilisele sidemele Albaaniaga ei näita Albaaniaga ühinemise märke (paljudel põhjustel). Sarnaselt Bosnia ja Hertsegoviina Serbia osadega. Paljud riigid ei taha näha pretsedenti, mille piirid loovad ühes kohas muutumas, juhul kui kõik teised tahavad, et ka nende piirid oleksid kohandatud.\nKõhklesin siia vastuse postitamisega, kuna on juba väga häid vastuseid, mis pakuvad paljusid põhjuseid, mis näivad seda teemat täielikult kajastavat ja kurnavat. Kuid küsimusele kas kahe rumeeniakeelse riigi ühinematajätmiseks on üks otsustav põhjus , arvan, et vastus on jah .\n(Kuid ma ei taha jätta kõrvale muid muid põhjuseid ja arvan, et need on kõik olulised .\nSamuti muud selliseid teisejärgulisi, kuid olulisi põhjuseid, mis on seotud laiema Euroopa kontekstiga, võib endiselt leida, näiteks, et välja arvatud Saksamaa ühendamine, mis on omamoodi kontrast Euroopa Liidu integratsioonile, näib separatism olevat väga oluline Euroopa geopoliitika suundumused . Inimesed mõtlevad tavaliselt näiteks Saksamaa ühinemisele 1990. aastal, kuid sellele järgnes Jugoslaavia ja Tšehhoslovakkia lahutamine 1992. aastal; sõjajärgne väike („kolmas”) Jugoslaavia, mis oli mõeldud aastal lõpetati ka Serbia ja Montenegro vaheline liit, millele järgnes Kosovo iseseisvus (2008). See suundumus on levinud ka Lääne-Euroopas, kusjuures "murdepunktid" ilmnevad perioodiliselt Ühendkuningriigis (Šotimaal), Belgias, Hispaanias (Kataloonias). ), rääkimata Brexitist kui separatistliku suundumuse juhtumist ELi tasandil.)\nÜks otsustav Põhjus Ma arvan, et see oli juba välja toodud lihtsustatud viisil, mis käivitas vastuhääle, milles lihtsalt mainiti Venemaad.\nHiljutine olukord Ukrainas koos Krimmi okupeerimise ja sõjaga riigi idaosas joonistab selgelt suurema geopoliitilise konteksti kaardi. Asi pole selles, et lihtsalt kõik sõltub Venemaast, vaid endiste Nõukogude Liidu lääneosas tegutsevate jõudude suurem paigutamine oli otsustav pärast 1991. aastat ja esindab endiselt otsustavat tegurit . Seda suuremat konteksti võib kirjeldada kui geopoliitilist vastasseisu Venemaa (eriti Putini ajastu) ja Lääne (ka EL, aga eriti NATO ja USA) vahel. USA administratsioon võib osutuda enam-vähem isolatsionistlikuks ja USA mõju võib Lähis-Idas kohati vähem tähtsaks muutuda, kuid seda korvab Euroopas läänemeelne suundumus Ukrainas, kuna USA / NATO sõjaline kohalolek Ida-Euroopas tugevam kui kunagi varem.\nRumeenia ning Vabariigi ja Moldova ühinemine ei saa toimuda väljaspool nende kahe vastandunud leeri vaheliste mõjupiiride liikumist ja ainult mõlema riigi täieliku meelega sama laager .\nSeda ei juhtunud pärast 1991. aastat. Ebastabiilsuse tingimustes vahetult pärast URSS-i langemist oli arvatavasti mõni kuu, kui unionistlikud jõud katsetasid olukorda ja püüdis otsustavalt tasakaalu pöörata, kuid Venemaa reaktsioon oli kiire ja järgnes Transnistria sõda. Alles hiljuti taandus Venemaa tugev mõju Moldova Vabariigis poliitilises mõttes mõnevõrra, samas kui sõjalises plaanis ei ole Venemaa kohalolek Transnistrias muutunud (sealne Vene baas on küll ümbritsetud, kuid osa jõust, mis koos Moldova Vabariigiga Krimm, ümbritseb füüsiliselt Ukrainat).\nMis puutub kahe osariigi ühte leeri sattumisse, siis võib see juhtuda vaid kahel juhul:\ngeopoliitiline konflikt Venemaa ja Lääne-&US vahel Ida-Euroopas peab jõudma mingisuguse lahenduseni (ja alles siis saame otsustada kahe riigi mitteliitumisega seotud teiseste põhjuste olulisuse üle) ;\nvõi peaks Lääs konflikti eskaleerima punktini, kus kahe riigi ühendamisest saab selle konflikti (Venemaa vastu) vahend (praegu väga ebatõenäoline stsenaarium).\nPraegune olukord ei rahulda ühtegi kahest vastandlikust tingimusest. Ukraina konflikt on lähedal külmale sõjale või hõlmab see vähemalt läänemeelse partei jõupingutusi konflikti leviku isoleerimiseks. Esialgne stsenaarium, kus konflikt laieneb Ida-Ukrainasse ja isegi Moldova Vabariigile lähemal asuvasse lõuna- ja lääneosasse (Odessa) ning nimelt Transnistriasse ja sealsesse Venemaa sõjaväebaasi, on muutunud ebatõenäoliseks . b> otsustavad Ukraina hoidmisel Venemaa sfääris on järsku muutunud vähem tähtsaks, ehkki need on olulisemad kui väikeses rumeenikeelses riigis).\nUkraina peab maksma oma tegeliku sõltumatuse Venemaast kroonilise sõja kaudu, mille lõpp on ebakindel, kuid mis on käivitanud poliitilisel tasandil tugevalt Venemaa-vastase trendi. Kuid on raske öelda, kui kaua see suundumus kestab ja kuidas sõda mõjutab poliitilist olukorda. Moldova Vabariik on seda loogikat järginud juba 1990. aastal, kui puhkes sõda, kuid on seejärel vältinud sõda (täpselt nagu Ukraina hiljuti), vältides tugevat Venemaa-vastast poliitikat.\nHiljutised vägivaldsed sündmused on toonud esile geopoliitilise maastiku põhijooned, mis olid ja otsustavad Moldova Vabariigi olukorda pärast Nõukogude Liidu langemist.\nSee on väga huvitav vastus, kuid ... kui jah, siis miks lasi Venemaa Eestil, Lätil, Leedul ja Gruusial läänelaagrisse kolida?\n@Lev - küsimus on huvitav, kuid selle tuleks esitada eraldi. Kui sündmus on tõeline, võime sellele põhjused leida. Tundub, et pakute, et kui mõlemal juhul ei esine sama stsenaariumi, peab see olema ebatõenäoline mõlemas. See võib juhtuda mõnikord, kuid mitte alati: asjaolu, et Venemaa on (tahtmatult või tahtmatult) teinud mõningaid järeleandmisi Läänele, on hea põhjus, miks ta keeldub muude järeleandmiste tegemisest. - Igatahes Gruusiat rünnati, see pole nii nagu Baltimaades. - Ma arvan, et Venemaa tegutseb mõistlikkuse piires ja arvutab hoolikalt riske.\n@Lev - oma küsimusele täpsema vastuse pakkumiseks: Moldova on üks Ukraina males hoidmise võtmeid. Oletan, et otsustavalt venemeelne Ukraina või Venemaa vajadus kokkuleppele jõuda (pole veel nii) suurendaks Moldova-Rumeenia liidu või lähenemise võimalusi. Gruusia on võti Venemaa mõjule Kaukaasias. Balti riigid on väiksemad ega tähenda "võtit" eraldi suurema strateegilise / vaidlusaluse piirkonna suunas: Skandinaavia ja Soome, Poola ja Saksamaa on piirkonnad, kus "asula" on juba saavutatud.\nMa tunnen juba mitu aastat mitmeid Moldovast pärit inimesi ... enamik neist räägib vabalt inglise ja rumeenia keelt ning väga vähe vene keelt ja nad on seal elanud terve elu ... 3 inimest et ma tean, et mulle õpetatakse isegi Romanestet ... ja enamikul neist pole rumeenlastega probleeme, kuid tundub, et nad pole Venemaa pärast nii hullud ja kõik inimesed, keda ma sealt tunnen, üritavad kas lahkuda parema elu jaoks mujal või on juba läinud.\nVeel anekdootlikke tõendeid: Kohtusin just teisel päeval ühe Moldavast pärit tüdrukuga. Kohtasime rumeeniakeelset fraasi. Palusin temalt tõlget, kuid ta ei suutnud seda täita, selgitades, et tema emakeel sarnaneb hoopis ukraina keelega.\nAjalugu korstnate vahetus töötab kõige paremini siis, kui vastused on varustatud allikate ja tsitaatidega. Anekdootlikud tõendid on huvitavad, kuid viivad pigem diskussiooni kui stipendiumide ja vastuste saamiseni.\n@Drux Ma ei tea, mida teile öelda, kuid olen oma kogemuste põhjal elanud Rumeenias 11-aastaseks saamiseni, Moldovast pärit inimesed räägivad rumeenia keeles vaid kerget murret. Neil on mõned erinevad sõnad (tavaliselt nimisõnad), kuid rumeenlane saab moldaavlasega hõlpsasti rääkida. Ja ukraina keel on slaavi keel erinevalt rumeenia keelest, mis ladina keeles, ma kahtlen väga, kas ta teadis, millest ta rääkis. Ta kas ei reisinud kunagi Rumeeniasse või (tõenäolisemalt) rääkis mõne piiriäärse ukrainlasega, kes tavaliselt mingit rumeenia keelt tunnevad.\n@Drux: Mitte kõik Moldaavia kodanikud ei ole Moldova rahvusest. Näiteks Transilvaanias on palju Ungari taustaga Rumeenia kodanikke, kes räägivad rumeenia keelt väga vähe.\nVastan väga lühidalt: kuna Venemaa ei taha! (Sel juhul on Moldova osa EList ja OTANist ....), aga tulevikus olen kindel, et Moldova ja Rumeenia on ÜKS riik\nKas saaksite loetleda põhjused, mis teie arvates on Venemaa tõttu?\nJulgeksin mõnel põhjusel: Moldova ühendamisel Rumeeniaga ühineks Moldova ELiga, mida ei Venemaa ega EL ei pooldaks. Muidugi on ka Transnistria küsimus (vt Transnistria sõda), mis on siin ilmselt suurem teema. Venemaal on Transistias sõjaline kohalolek ja kui Moldova peaks Rumeeniaga taasühinema, esitaks see (äsja ühendatud riik) Trasnistriale kindlamad nõuded.\nTahaksin lisada veel ühe võimaliku põhjuse: kui Rumeenia piirid joonistatakse ümber rahvuse põhjal, võib inimestele mõelda, et miljon + tugev ungari kogukond Transilvaanias peaks ühinema ka Ungariga. Rumeenia eliit ei nõustuks sellega.\nVäga ebatõenäoline põhjus. Kas saaksite täpsustada? Praegusel kujul ei ole see vastus, vaid kommentaar ja põhjendused näivad ebaselged: see võib inimestele pähe tulla. Esiteks näib, et arvate, et Trasylvanias on või võib olla iseseisvuslikke piirkondi. Isegi kui see nii oleks, ei saa teie väide vastu pidada. Moldova Vabariik (peamiselt endise Moldova vürstiriigi idaterritooriumil) ei ole iseseisev piirkond, vaid iseseisev riik.\nVaadates regiooni varasemat ajalugu: Transilvaania ja Bessaraabia on lisatud kaasaegsele Rumeeniale samal ajal ja samal põhjusel: Esimese maailmasõja lõpp ja impeeriumide lagunemine Euroopas. Ribbentropi-Molotovi pakt muutis seda vastupidiseks. Teie pakutav trend on mõlemal juhul vastuolus, Transilvaania ja Moldova ühinemine Rumeeniaga olid omavahel seotud, kaugeltki mitte vastuolulised.\nTransilvaanias asuvad Ungari väited ei põhine mitte niivõrd etnilistel kui ajaloolistel põhjustel ning need on alati haaranud kogu ajaloolist piirkonda, mitte selle osa, mis põhineb etnilisel enamusel. Vastupidi, Rumeenia väited olid enamasti etnilised: vt [seda] (https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Teleki_Pál_1910-es_etnikai_térképe.gif) 1911. aasta Ungari etnograafiline kaart Ungari kohta, kus Transilvaania on vähem asustatud piirkond, kuid rumeenlased hõivavad suurema osa sellest, nimelt maapiirkondades.\nMoldova kuulus alati meile ja nüüd väidab meie vana president Trajan Basescu , et tahab Moldova Rumeeniaga taasühendada ja saada suureks riigiks nagu see oli enne II maailmasõda. Kuid see on väga ebatõenäoline, et see juhtub, sest mõned inimesed kannatavad ülemuste all (ma mõtlen, et pärast Moldova iseseisvaks riigiks saamist ei taha nad meiega uuesti kokku saada, sest nad ei taha kaotada juhtimistooli, sest tahan olla Moldova juht).\nTransilvaania oli II maailmasõja provints ja seetõttu on see endiselt meie provints, täpselt nagu Moldova.\nTeises maailmasõjas andis URSS meile võimaluse olla nendega liitlased ja vastutasuks palusid nad meie aardet, osa meie inimesi (ma arvan) ja Moldovat ning pärast II maailmasõja lõppu muutus see meile raskeks selle provintsi taastamiseks.\nLoodetavasti on see vastus, mida otsite.


Keno loto - vipkasiino.ee\nKeno on lihtne numbrimäng, kus võite ise määrata, kui suure panuse teete ning mitme numbriga mängus osalete. Seetõttu võib üsna võrdselt mängida igaüks, sissetuleku suurusest sõltumata.\nKeno juured ulatuvad Hiinasse, kust see 19. sajandi lõpul koos hiina immigrantidega USA-sse jõudis. Hiinlased mängisid seda oma hieroglüüfidega, mis USAs tavapäraste numbritega asendati. Mõni aeg hiljem loodi mängust huvitav versioon, kus see oli seotud hobuste võiduajamistega, ent seaduste muutumisel kaks hasartmängu (internetikasiinod) eraldusid üksteisest taas.\nKuidas keno lotot mängida?\nEesti Loto korraldatava keno mänguväli koosneb 64-st numbrist, mille hulgast võid valida 1–10. Kokku loositakse välja 20 võidunumbrit ning mida rohkem numbreid mängu paned, seda suurem võib olla sinu võit.\nOtsusta, mitme numbriga 1-st kuni 10-ni soovid mängus osaleda\nMärgi, mitmel järjestikusel loosimisel soovid osaleda.\nVõid osta pileti 1-ks, 2-ks, 4-ks, 6-ks või 14-ks järjestikuseks loosimiseks. Pileti hinna saad, kui korrutad valitud panuse täidetud mänguväljade ja loosimiste arvuga.\nÜldiselt on keno lotos juhuslikkuse osakaal nii suur, et mängu saaks mingisuguse taktikaga mängida. Enamasti mängitakse seda mängu oma lõbuks ilma närve liialt kulutamata. Mõttetöö ja kalkulatsiooniga polegi selle mängu puhul midagi teha, selleks on olemas teised hasartmängud. Keno tulemus sõltub puhtalt õnnest või juhusest, mis omakorda sõltub juhuslikke numbreid valivast arvutiprogrammist, mis on loodud nii, et tulemus oleks igal korral täiesti juhuslik.\nNextИгра в мобильное казино, как удобная современная альтернатива