Interakcje trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych - PDF\nInterakcje trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych\nDownload "Interakcje trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych"\n1 FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 99, 2, Łukasz Święcicki Interakcje trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych II Klinika Psychiatryczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Streszczenie Autor omawia najważniejsze interakcje trójpierścieuiowych leków przeciwdepresyjnych z innymi lekami i niektórymi substancjami. Wiele interakcji, m.in. z solami litu, neuroleptykami, benzodiazepinami, hormonami tarczycy, innymi lekami przeciwdepresyjnymi, można wykorzystać w leczeniu depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych i zaburzenia schizoafektywnego, należy jednak pamiętać o tym, że stosowanie kuracji skojarzonych zawsze związane jest także z ryzykiem wystąpienia interakcji niekorzystnych. Te ostatnie również zostały omówione w artykule. Wprowadzenie Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (flpd) to grupa środków najpowszechniej i najdłużej stosowanych w leczeniu stanów depresyjnych (od 1957). Mimo iż na rynku pojawiają się w ostatnich latach nowe leki o innych mechanizmach działania, TLPD nie tracą wyraźnie na znaczeniu zarówno ze względu na dużą skuteczność, jak i niską cenę. W najbliższej przyszłości sytuacja ta nie ulegnie najprawdopodobniej radykalnej zmianie. działania TLPD jest złożony i wielokierunkowy. Wspólną cechą całej grupy jest hamowanie wychwytu neuronalnego 5-HT i NA oraz blokowanie receptorówadrenergicznych oc l i oc 2 Większość TLPD wywiera dość silne działanie blokujące receptor cholinergiczny typu M. Większość leków wpływa także antagonistycznie na receptor histaminowy Hl (109). Z tego względu niektórzy określają TLPD jako "pięć lub więcej leków w jednym" (183). Tak szeroki zakres działania TLPD wskazuje na możliwość występowania wielu interakcji farmakokinetycznych, a zwłaszcza farmakodynamicznych. Tymczasem "wiedza o interakcjach TLPD z innymi związkami i lekami jest działem psychofarmakologii, który ma krótką historię [...] zawiera wiele luk, niewiele też wiadomo o innych potencjalnych możliwościach interakcji" (152). Celem tego opracowania jest przegląd danych dotyczących interakcji TLPD. Autor rozpoczynający pracę nad tym zagadnieniem staje wobec dwóch, wydawałoby się wykluczających się nawzajem, problemów - otóż informacji jest z jednej strony zbyt dużo, a z drugiej zbyt mało. Przyczyną takiego stanu jest duża liczba doniesień kazuistycznych, których autorzy sygnalizują wystąpienie jakiegoś "wydarzenia farmakologicznego", ale oczywiście\n2 INTERAKCJE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH 35 nie wprowadzają informacji porządkujących. W przypadku opracowań poglądowych przyczyną trudności w ich przyswojeniu jest nie zawsze przejrzysty i logiczny sposób porządkowania danych. Wydaje się, że z punktu widzenia lekarza praktyka, największe znaczenie mają te interakcje, których wystąpienie jest bardziej prawdopodobne. Trzeba więc brać pod uwagę nie tylko czyste prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji między TLPD a danym lekiem, ale także prawdopodobieństwo przyjmowania tego leku przez pacjenta z depresją. Z tego względu wydaje się uzasadnione oddzielne omówienie interakcji TLPD z innymi lekami psychotropowymi i osobne z pozostałymi lekami, ponieważ prawdopodobieństwo przyjmowania np. benzodiazepin jest w przypadku chorych z depresją zdecydowanie większe niż prawdopodobieństwo leczenia przeciwzakrzepowego. Starałem się uwzględnić w tym opracowaniu zarówno korzystne, jak i niekorzystne interakcje TLPD. Można przypuszczać, że w praktyce często spotykamy się z interakcjami korzystnymi lub częściowo korzystnymi (wskazuje na to powszechna praktyka łączenia różnych leków). W piśmiennictwie sytuacja jest jednak odwrotna - częściej opisywane są interakcje niekorzystne, częściowo dlatego, że wiele osób uważa te zagadnienia za bardziej istotne, częściowo także dlatego, że do opisania interakcji niekorzystnej wystarcza mniejsza liczba danych (z łatwo zrozumiałych względów związanych z zagadnieniami bezpieczeństwa kuracji). Taka sytuacja może być również przyczyną tego, że interakcje niekorzystne wydają się dominować w tym opracowaniu. I. INTERAKCJE TLPD Z LEKAMI PSYCHOTROPOWYMI 1. TLPD + barbiturany Przed wprowadzeniem anksjolityków nowego typu barbiturany były często stosowane jako uzupełniające leki uspokajające. Obecnie stosuje się je w psychiatrii o wiele rzadziej. Równoczesne podanie barbituranów powoduje obniżenie osoczowego poziomu amitryptyliny, dezipraminy i nortryptyliny. Badania dotyczyły takich barbituranów jak amylobarbiton ( 39, 176), but albit al (66) i pentobarbiton (187). Obniżenie poziomu leków przeciwdepresyjnych w osoczu wynosiło około 50%. Barbiturany silnie indukują enzymy wątrobowe przyspieszając metabolizm i wydalanie TLPD. Łączne podawanie leków z obu tych grup może prowadzić do osłabienie działania przeciwdepresyjnego. Podawanie barbituranów w przypadku drgawek, które mogą wystąpić po zatruciu TLPD może być niekorzystne ze względu na hamujący wpływ na ośrodek oddechowy. Stosowanie kuracji skojarzonych TLPD i barbituranami nie jest wskazane.\n3 36 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI 2. TLPD + benzomazepiny Benzodiazepiny pełnią obecnie tę samą funkcję jaką kiedyś pełniły barbiturany - są powszechnie używane jako leki pierwszego rzutu W leczeniu lęku. Są także często podawane łącznie z TLPD. Stosowanie takich kuracji skojarzonych ma swoje dobre i złe strony. a. Amitryptylina + chlordiazepoksyd To połączenie jest dobrze zbadane ze względu na to, że firma Roche wprowadziła na rynek Limbitrol - preparat stanowiący mieszankę tych leków. Wyniki badań wskazują, że częstość działań niepożądanych przy stosowaniu tego preparatu nie jest większa niż przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie (80). Niemniej jednak opisano kilka przypadków działań niepożądanych. U chorego z depresją otrzymującego 150 mg amitryptyliny i 40 mg chlordiazepoksydu na dobę wystąpiły zaburzenia świadomości i koordynacji, zachowywał się on,jak pijany" (98). Dwóch innych chorych otrzymujących taką łączoną kurację skarżyło się na senność, zaburzenia pamięci, niewyraźną mowę (1). U czterech chorych leczonych Limbitrolem obserwowano urojenia, zaburzenia świadomości, niepokój (prawdopodobnie chodzi tu o wystąpienie majaczenia związanego z ośrodkowym zespołem cholino litycznym), wysychanie w jamie ustnej, nieostre widzenie (26). b. Inne TLPD i benzodiazepiny Badania wpływu nitrazepamu, diazepamu, oksazepamu i chlordiazepoksydu na stały osoczowy poziom nortryptyliny i amitryptyliny (175), oraz diazepamu i chlordiazepoksydu na poziom nortryptliny (76), a także alprazolamu na poziom klomipraminy (40) nie wskazują na występowanie interakcji, choć alprazolam może zwiększać osoczowy poziom imipraminy. Opublikowano opis kazuistyczny pacjenta u którego po podaniu 3 mg klonazepamu osoczowy poziom dezipraminy obniżył się o połowę, a po odstawieniu klonazepamu ponownie wzrósł (55). Triazolam podawany łącznie z imipraminą nie zmniejsza skuteczności działania przeciwdepresyjnego tego leku (46). występujących interakcji nie jest jasny. W przypadku niektórych połączeń może dochodzić do synergistycznego działania hamującego OUN i nasilenia działania cholinolitycznego. W piśmiennictwie można się spotkać z różnymi opiniami dotyczącymi celowości łączenia TLPD z benzodiazepinami. Z jednej strony podawanie anksjolityków pozwala na szybkie (kilka dni) uzyskanie efektu przeciwlękowego, podczas gdy na początek działania TLPD trzeba czekać 2-3 tygodnie. Z drugiej jednak strony wyniki badań na szczurach wskazują, że benzodiazepiny (a także hydroksyzyna) znoszą serotoninergiczny efekt działania leków przeciwdepresyjnych (125) i nie są skuteczne w likwidowaniu wyuczonej bez-\n4 I]'ITERAKCJE TRÓJPIERŚCIEI:'U0WYCH LEKÓW PRZEClWDEPRESYJNYCH 37 radności u zwierząt doświadczalnych. Powszechnie uważa się, że same benzodiazepiny nie wywierają działania przeciwdepresyjnego. W piśmiennictwie pojawiały się co prawda opinie na temat przeciwdepresyjnej aktywności alprazolamu, ale brak jest w tej sprawie przekonujących dowodów, szczególnie jeśli chodzi o leczenie depresji typu endogennego (189). Zdaniem Pużyńskiego (156) decydując się na stosowanie łączonej kuracji TLPD i benzodiazepinami należy się liczyć z wystąpieniem "reakcji paradoksalnych w postaci zachowań impulsywnych, stanów pobudzenia psychoruchowego, narastania lęku i niepokoju", "pozornych popraw stanu klinicznego związanych z uspokojeniem chorego przy utrzymywaniu się głębokiego obniżenia nastroju i tendencji samobójczych" oraz nasilenia działania cholino litycznego TLPD, co może doprowadzić do wystąpienia zaburzeń świadomości. Należy także brać pod uwagę, że u niektórych osób, zwłaszcza otrzymujących leki przeciwdepresyjne o działaniu sedatywnym, może dojść do nasilenia senności i zaburzeń koncentracji uwagi i dodatkowe podawanie benzodiazepin może nasilić ten efekt. W praktyce klinicznej stosowanie łączonych kuracji TLPD i benzodiazepinami jest raczej regułą niż wyjątkiem (wg danych podanych przez Sussmana  np. alprazolam jest stosowany łącznie z lekami przeciwdepresyjnymi w 84, a lorazepam w 66%), niewątpliwie tak powszechne stosowanie tego typu leczenia nie zawsze jest w wystarczającym stopniu uzasadnione. Wydaje się, że często pewien wpływ na dobór takiej kuracji wywiera nacisk ze strony pacjentów, którzy np. wolą przyjmować benzodiazepiny niż neuroleptyki, choć przy pomocy leków z tej dmgiej grupy niejednokrotnie można by osiągnąć ten sam skutek. 3. TLPD + buspiron Buspiron jest częściowym agonistą receptora 5-HT la' działającym presynaptycznie i postsynaptycznie. Ponieważ wyniki badań na zwierzętach wskazują, że lek może zwiększać aktywność katecholamin w korze czołowej (71), próbowano stosować buspiron jako lek wzmagający działanie leków przeciwdepresyjnych z grupy SI-5HT oraz TLPD o silnym działaniu serotoninergicznym - klomipraminy. Otwarte badanie skuteczności takiego połączenia przeprowadził Dimitriou (58). Autor zbadał 30 chorych (z tego 8 przyjmowało klomipraminę), którzy nie zareagowali na pierwszą kurację lekiem przeciwdepresyjnym trwającą co najmniej 6 tygodni. Po dołączeniu buspironu poprawę stanu psychicznego obserwowano u 63% pacjentów leczonych klomipraminą. Nie opisywano występowania istotnych klinicznie objawów niepożądanych. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny. Dotychczas nie prowadzono badań z wykorzystaniem metody podwójnie ślepej próby, których celem byłaby ocena skuteczności przeciwdepresyjnej łączonej kuracji buspiron + TLPD. Prawdopodobnie interakcja dotyczy jedynie leków o silnym działaniu serotoninergicznym - takich jak klomipramina.\n5 38 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI Buspiron jest lekiem dobrze tolerowanym. Dotychczas nie odnotowano żadnych poważnych objawów niepożądanych podczas jego stosowania. Gdyby dane o skuteczności połączenia klomipramina - buspiron potwierdziły się, to można by uznać taką kurację za wartościową w leczeniu depresji lekoopornej (189). 4. TLPD + neuroleptyki Kuracje skojarzone neuroleptykami i TLPD są stosowane dość często, szczególnie jeśli uwzględni się również podawanie neuroleptyku wyłącznie jako leku nasennego. Często są to kuracje z wyboru, należy jednak pamiętać, że nie są one pozbawione wad. Dodatkowe podanie haloperidolu może znacząco zwiększyć osoczowe stężenie leków przeciwdepresyjnych. Badania poziomu leku u 30 osób otrzymujących podobną dawkę dezipraminy wykazały, że u dwóch chorych, którzy równocześnie przyjmowali haloperidol stały poziom dezipraminy w osoczu był ponad dwukrotnie wyższy niż u pacjentów nie otrzymujących haloperidolu (134). Także równoczesne podawanie TLPD i neuroleptyków fenotiazynowych może być przyczyną zwiększenia poziomu obu leków we krwi (159, 130, 177, 121) co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia cholino litycznych objawów niepożądanych. Opisywano częstsze występowanie późnych dyskinez (52, 41). TLPD mogą także maskować pojawiające się objawy późnych dyskinez i przez to sprzyjać dalszemu rozwojowi zaburzeń (52). Zdaniem Conrada i Kudlera (48) następstwem interakcji pomiędzy dezipraminą a neuroleptykami może być zaostrzenie objawów depresji oraz objawów wytwórczych, spowodowane toksycznym poziomem TLPD. Wyniki badania z udziałem 13 chorych na schizofrenię nie wykazały interakcji pomiędzy bromperidolem i dezipraminą (191). Uważa się, że w przypadku neuroleptyków tioksantenowych ryzyko interakcji z TLPD jest mniejsze, np. Linnet (120) wykazał, że perfenazyna powoduje wzrost osoczowego stężenia nortryptyliny, natomiast zuklopentiksol nie wpływa ani na poziom amitryptyliny, ani na poziom nortryptyliny w osoczu. Nie stwierdzono wpływu amitryptyliny na farmakokinetykę risperidonu (178). Haloperidol hamuje metabolizm TLPD zwalniając w ten sposób ich eliminację z organizmu. Na przykład wydalanie z moczem znakowanej imipraminy u dwóch chorych na schizofrenię otrzymujących haloperidol w dawce mg/dobę zmniejsza się o 35% do 40% (77). Interakcję uważa się za udowodnioną, choć liczba doniesień jest niewielka. Leki te są często podawane łącznie, a obserwacji dotyczących objawów niepożądanych jest bardzo mało. Trzeba jednak pamiętać o tym, że poziom TLPD może się zwiększać podczas podawania neuroleptyków. W praktyce interakcja\n6 INTERAKCJE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH 39 farmakokinetyczna jest wykorzystywana W celu poprawy skuteczności działania TLPD (53). Pomimo potwierdzonego występowania interakcji farmakokinetycznych neuroleptyki są często stosowane w połączeniu z TLPD. Pużyński (155) uważa, że "w depresji z dużym lękiem, niepokojem, pobudzeniem ruchowym [...] niemal z reguły zachodzi potrzeba stosowania obok właściwego leku przeciwdepresyjnego Gest to najczęściej jeden z klasycznych leków trójpierścieniowych) leku neuroleptycznego lub anksjolitycznego". Autor uważa, że do takiego celu szczególnie nadają się takie neuroleptyki jak perazyna, lewopromazyna, sulpiryd i flupentyksol, nie poleca natomiast, często stosowanych, chlorprotiksenu i tioridazyny (pierwszego ze względu na możliwość nasilenia niepożądanych działań cholino litycznych, drugiego - kardiotoksycznych). Niemal równie często stosuje się łączone kuracje neuroleptykami i lekami przeciwdepresyjnymi u chorych ze schizofrenią. Wyniki badania przeprowadzonego przez autorów kanadyjskich (111) wskazują, że tym kraju leki przeciwdepresyjne otrzymuje aż 94% chorych na schizofrenię (w połączeniu z neuroleptykami). W piśmiennictwie można znaleźć wiele prac oceniających skuteczność łączonego leczenia TLPD i neuroleptykami w depresji urojeniowej, psychozie schizoafektywnej, depresji popsychotycznej. Amore i wsp. (8) podają, że stosowanie TLPD w monoterapii pozwala na uzyskanie dobrej reakcji u 20-25% chorych z depresją urojeniową, podczas gdy leczenie skojarzone z użyciem neuroleptyków pozwala na zwiększenie skuteczności do 68-95%. Wyniki badania retrospektywnego przeprowadzonego przez Browna i wsp. (38) wskazują, że w leczeniu depresji psychotycznej leczenie skojarzone jest istotnie skuteczniejsze niż monoterapia lekiem przeciwdepresyjnym. Podobne wyniki, także w badaniu retrospektywnym, uzyskali Kaskey i wsp. (100), Minter i Mande1 (127), Nelson i Bowers (133). Z drugiej jednak strony Keck i wsp. (103) podkreślają, że prace dotyczące oceny skuteczności kuracji skojarzonej lekami przeciwdepresyjnymi i neuroleptykami są bardzo często niezupełnie poprawne metodologicznie. Ich zdaniem wyniki jedynego kontrolowanego badania oceniającego skuteczność takiego połączenia w leczeniu depresji w przebiegu psychozy schizoafektywnej wskazują, że taka kuracja skojarzona nie jest skuteczniejsza niż leczenie samymi neuroleptykami. Interakcja farmakodynamiczna jest związana z korzystnym działaniem neuroleptyków na lęk i niepokój. Ponieważ mechanizm tego działania jest inny niż w przypadku TLPD - działanie może się ujawnić szybciej. 5. TLPD + karbamazepina Karbamazepina jest lekiem od dawna stosowanym w leczeniu padaczki, stąd też piśmiennictwo dotyczące interakcji tego leku z innymi środkami stosowanymi w leczeniu padaczki jest o wiele bogatsze, niż dotyczące interakcji karbamazepiny z lekami przeciwdepresyjnymi. W klinice chorób afektywnych karbamazepina jest stosowana głównie jako lek normotymiczny,\n7 40 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI choć pojawiają się pojedyncze doniesienia o korzystnym działaniu tego leku W depresji. Karbamazepina indukuje metabolizm wątrobowy wielu innych leków w tym TLPD. Stwierdzono, że karbamazepina zmniejsza mniej więcej o połowę osoczowe stężenie TLPD. Działanie takie opisano w przypadku nortryptyliny, amitryptyliny, doksepiny i imipraminy (37, 118). Opisano przypadek chorego, u którego łączne podawanie dezipraminy i karbamazepiny spowodowało znaczne obniżenie poziomu dezipraminy w osoczu oraz skargi na dolegliwości sęrcowe, które mogły być spowodowane zwiększonym poziomem hydroksylowanych metabolitów dezipraminy (21). Jedyny wyjątek od tej zasady (obniżania poziomu TLPD przez karbamazepinę) obserwowano w przypadku klomipraminy - stwierdzono, że karbamazepina może powodować wzrost stężenia klomipraminy i jej głównego metabolitu (dezmetyloklomipraminy) w osoczu (68). U kobiety leczonej przewlekle karbamazepiną stwierdzono objawy zatrucia (nudności, wymioty, nieostre widzenie, zamazana mowa, ataksja) po dołączeniu 150mg dezipraminy. U pacjentki stwierdzono dwukrotny wzrost stężenia karbamazepiny w osoczu (119). Opisano także wystąpienie poważnej bradykardii u 66-letniej pacjentki leczonej z powodu przewlekłego zespołu bólowego amitryptyliną i karbamazepiną. U chorej wszczepiono rozrusznik serca. Oba leki odstawiono i po 36 godzinach powrócił prawidłowy rytm zatokowy. Rozrusznik serca został następnie odłączony (115). Przeprowadzono otwarte badanie pilotażowe z udziałem 10 pacjentów leczonych ambulatoryjnie karbamazepiną i małymi dawkami amitryptyliny (dawki karbamazepiny od 100 do 400 mg, amitryptyliny od 25 do 65 mg). Bardzo dobry efekt terapeutyczny opisano u 5 chorych, u 4 efekt był dobry lub umiarkowany, u jednego stwierdzono niewielką poprawę. Nie obserwowano poważnych objawów niepożądanych. Zdaniem Dietricha i Emricha (57) ocena skuteczności działania przeciwdepresyjnego takiej łączonej kuracji wymaga przeprowadzenia dalszych badań. Karbamazepina przyspiesza metabolizm leków będących substratami izoenzymów CYP2C/19 i CYP3A3/4, w związku z tym powoduje zmniejszenie stężenia TLPD i zwiększenie stężenia ich metabolitów w osoczu (11). Równocześnie jednak część autorów uważa, że karbamazepina wywiera (oprócz przeciwmaniakalnego) działanie przeciwdepresyjne. Uważa się, że znaczenie ma tu dopaminergiczne i GABA-ergiczne działanie tego leku (61). Przyczyny zwiększenia poziomu klomipraminy po podaniu karbamazepiny nie są jasne. Łączne podawanie karbamazepiny i TLPD może zmniejszyć skuteczność działania przeciwdepresyjnego, przynajmniej w przypadku tych leków, które nie mają aktywnych metabolitów. Zdania na temat konieczności zwiększenia dawki TLPD są rozbieżne. Przy dodawaniu TLPD (dane dotyczą dezipra-\n8 INTERAKCJE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH 41 miny) do ustalonej kuracji karbamazepiną należy zwracać uwagę na objawy ewentualnego zatrucia lekiem przeciwdrgawkowym. Dane dotyczące możliwości leczenia depresji lekoopornych przy pomocy karbamazepiny i TLPD wymagają potwierdzenia. 6. TLPD + węglan litu Jest to połączenie bardzo często stosowane w leczeniu depresji opornej na leczenie (168, 132). Według Rouillona i Gorwooda (162) opublikowano 22 opisy kazuistyczne, 5 prac dotyczących badań otwartych i 9 prac dotyczących badań z użyciem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, poświęconych zagadnieniu łącznego stosowania soli litu i leków przeciwdepresyjnych (głównie TLPD). Wyniki trzech badań z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo nie wykazały statystycznie istotnej różnicy pomiędzy węglanem litu a placebo stosowanymi jako uzupełnienie TLPD (99,214, 185). Jednak w dwóch badaniach stosowano bardzo niską dawkę węglanu litu (250 mg), a w jednym badana grupa była bardzo nieliczna (7 chorych). Wyniki pozostałych sześciu badań wskazują na to, że dodanie soli litu do kuracji lekiem przeciwdepresyjnym pozwala na zwiększenie skuteczności leczenia i przyspieszenie początku działania przeciwdepresyjnego. Opinie co do tego jaki powinien być poziom litu w osoczu podczas łączonej terapii są rozbieżne. Rybakowski i Matkowski (164) stwierdzili, że odsetek dobrych reakcji na leczenie jest taki sam u chorych u których poziom litu wynosił mniej niż 0,7 meq/1 i u tych u których przekraczał tę wartość. Tymczasem według Thase i wsp. (196) u chorych z gorszą reakcją na łączoną terapię poziom litu jest wyższy (0,83 meq/l) niż u reagujących dobrze (O,56mEq/I), a Katona i wsp. (101) są wręcz przeciwnego zdania. Ostatecznie więc trudno uznać to zagadnienie za rozwiązane. Są również pojedyncze opisy dotyczące wystąpienia działań niepożądanych. Opisano na przykład pojawienie się drżenia, zaburzeń pamięci i omamów słuchowych u pacjenta w podeszłym wieku otrzymującego węglan litu w dawce 900 mg/dobę i nortryptylinę w dawce 50 mg/dobę (16). Wysuwano także przypuszczenia, że TLPD mogą zwiększać prawdopodobieństwo występowania niedoczynności tarczycy u chorych otrzymujących węglan litu (161). potencjalizacji działania przeciwdepresyjnego przez sole litu nie jest znany, może jednak obejmować nasilenie neuroprzekaźnictwa serotoninowego (75,36). Ten sam mechanizm mógłby być także przyczyną opisywanych działań niekorzystnych. Można także brać pod uwagę wpływ na inne układy neuroprzekaźnikowe (np. noradrenergiczny, cholinergiczny). Nie można także wykluczyć pierwotnego działania przeciwdepresyjnego samego litu (162). Rouillon i Gorwood (162) uważają, że interakcja między litem i LPD nie ma charakteru farmakokinetycznego. Płaźnik (143) zauważa, że ponieważ terapeutyczne działanie litu nie odbywa się na poziomie presynaptycznego uwalniania neuroprzekaźników, ale przez modyfikację czynności tzw. drugich\n9 42 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI przekaźników (a w szczególności fosfatydyloinozytoli), można by spekulować, że lit może wyraźniej zwiększać siłę działania leków dopaminergicznych lub agonistów receptora 5-HT la' związanych z aktywnością cyk1azy adenylowej. Autor podkreśla, że rozważania te mają charakter teoretyczny i nie zostały poparte wynikami systematycznych badań. Połączenie soli litu i TLPD jest na ogół dobrze tolerowane, jest to skuteczny sposób postępowania w przypadku depresji lekoopornej, jakkolwiek nie jest to oczywiście panaceum. Szczególne środki ostrożności trzeba zachować podczas leczenia osób w podeszłym wieku ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów neurotoksycznych oraz dzieci i młodzieży ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń ze strony układu przewodzącego serca. W celu uniknięcia objawów zatrucia niektórzy klinicyści zalecają utrzymanie osoczowego stężenia litu na poziomie 0,4 meą/1 podczas łącznego podawania TLPD (166). Płaźnik (143) podkreśla, że potencjalnie niebezpieczne mogą być połączenia soli litu z lekami o silnym działaniu serotoninergicznym (patrz interakcji). 7. TLPD + metylfenidat Od początku lat 60-tych próbowano stosować leki psychostymulujące (dekstroamfetaminę, metylfenidat, pemolinę) do leczenia depresji lub jako lek wzmagający reakcję na TLPD, IMAO czy SI-5HT. Wyniki badań otwartych potwierdzały słuszność takiego postępowania (51). Jednak wyniki badań kontrolowanych nie potwierdzają większej skuteczności łączonych kuracji LPD i metylfenidatem czy innymi lekami psychostymulującymi. Początkowo uważano, że metylfenidat wzmaga działanie trzeciorzędowych TLPD, ponieważ zwiększa ich poziom w osoczu (209). Jednak wspomagające działanie przeciwdepresyjne metylfenidatu opisywano także w przypadku dezipraminy pomimo, iż jej poziom po dodaniu leku stymulującego nie wzrastał (60). Być może interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest związana z dopaminergicznym działaniem leków psychostymu1ujących. Wyniki badań dotyczących znaczenie przekaźnictwa dopaminergiczna w patogenezie depresji są niejednoznaczne, ale wielu autorów uważa, że przekaźnictwo to jest jednak upośledzone (136). Trzeba jednak także wspomnieć o doniesieniu dotyczącym nasilenia się zaburzeń zachowania u dwóch pacjentów w wieku dojrzewania leczonych metylfenidatem i imipraminą. Zaburzenia ustąpiły po odstawieniu obu leków (78). M echanizm i znaczenie Nie jest do końca jasne na ile istotna jest farmakokinetyczna, a na ile farmakodynamiczna, interakcja między TLPD i metylfenidatem. Wyniki badań kontrolowanych nie potwierdzają skuteczności takiego połączenia. Niektórzy autorzy (136) uważają, że łączna kuracja lekiem psychostymu1uljącym i TLPD może być stosowana jedynie wówczas, gdy zawiodą konwencjonalne metody\n10 INTERAKCJE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH 43 leczenia. Autorzy podkreślają, że należy W każdym wypadku uzyskać świadomą zgodę chorego na leczenie oraz poinformować pacjenta o niebezpieczeństwie uzależnienia związanym z podawaniem środków psychostymulujących. Inni są zdania, że połączenie takie raczej nie powinno być stosowane (45). 8. TLPD + mianseryna Wyniki badań wskazują, że kuracja imipraminą i mianseryną może być skuteczniejsza niż leczenie samą imipraminą (114). Wyniki innego badania wskazują, że połączenie mianseryna-imipramina jest skuteczniejsze niż połączenie mianseryna-dezipramina w leczeniu zaburzeń depresyjnych występujących po udarze mózgu (113). Medhus i wsp. (126) stwierdzili, że leczenie TLPD + mianseryna jest skuteczniejsze niż kuracja TLPD + placebo. Autorzy stosowali różne TLPD (amitryptylinę, klomipraminę, nortryptylinę, doksepinę, trimipraminę i imipraminę). Łączne podanie leku o działaniu antagonistycznym wobec receptora presynaptycznego /X2 jakim jest mianseryna i leku hamującego zwrotny wychwyt serotoniny jakim jest m.in. klomipramina, czy w mniejszym stopniu imipramina, nasila zarówno przekaźnictwo serotoninergiczne jak i noradrenergiczne, co może wzmagać skuteczność przeciwdepresyjną (194). Zgodnie z założeniem, że łączne podawanie leków przeciwdepresyjnych wpływających na przekaźnictwo serotoninergiczne i noradrenergiczne może zwiększać skuteczność działania przeciwdepresyjnego opracowano nową grupę leków, której przedstawicielem jest wen1afaksyna (tzw. SNRI). 9. TLPD + moklobemid Z wprowadzeniem do lecznictwa moklobemidu - selektywnego odwracalnego inhibitora monoaminooksydazy - wiązano nadzieje na przezwyciężenie wszelkich niedogodności związanych z podawaniem klasycznych IMAO. W pewnym sensie można powidzieć, że nadzieje te spełniły się, wydaje się jednak, że nie dotyczy to możliwości bezpiecznego łączenia z TLPD. Opisano kilka przypadków zespołu serotoninowego u chorych przyjmujących moklobemid i klomipraminę (63, 54, 179). Opisano także przypadek prawdopodobnego zespołu serotoninowego zakończonego zgonem w wyniku łącznego przedawkowania moklobemidu, klomipraminy itramadolu (88). Wyniki badania przeprowadzonego przez Dingemanse'a i wsp. (59) wskazują, że moklobemid w dawce 300 mg/dobę można podać bezpiecznie po 24 godzinach od chwili odstawienia amitryptyliny (75 mg/d) lub klomipraminy (100 mg/d). Interakcja ma charakter interakcji farmakodynamicznej. Moklobemid hamuje metabolizm 5-HT w szczelinie synaptycznej, a klomipramina hamuje zwrotne\n11 44 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI wchłanianie tego neuroprzekaźnika, z tego powodu dochodzi do wzmożenia neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego. Nie należy łącznie podawać moklobemidu i TLPD, szczególnie dotyczy to TLPD silnie wpływających na przekaźnictwo serotoninergiczne (klomipramina). 10. TLPD + nieselektywne inhibitory monoaminooksydazy (lmao) Opublikowano bardzo wiele doniesień o niekorzystnych interakcjach między przedstawicielami tych dwóch grup leków, w tym także doniesienia o zgonach. Podczas łącznego stosowania leków z tych grup może dojść do nasilenia działania tymoleptycznego i odhamowującego, zwiększenia liczby i stopnia nasilenia objawów niepożądanych, np. zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi, działania kardiotoksycznego, zaburzeń rytmu, wpływu hipertermicznego, drgawkowego, cholinolitycznego działania ośrodkowego (151). interakcji jest związany z nadmiernym zwiększeniem neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego i noradrenergicznego (TLPD hamują wychwyt zwrotny a IMAO unieczynnianie w szczelinie synaptycznej). Ponieważ w Polsce IMAO nie są stosowane interakcje te nie będą szerzej omawiane w tej pracy. Trzeba jednak pamiętać, że selegilina, która jest stosowania w leczeniu parkinsonizmu jest jedynie częściowo selektywnym IMAO-B (108). 11. TLPD + selektywne inhlbitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SI-5HT) Szczegółowe dane dotyczące interakcji pomiędzy tymi dwiema grupami leków przeciwdepresyjnych przedstawiono w przeglądzie opracowanym przez Pużyńskiego (157, 158). Między lekami z grupy SI-5HT a TLPD występują interakcje farmakokinetyczne (w większości przypadków potwierdzone wynikami badań z udziałem zdrowych ochotników), związane z faktem hamowania aktywności izoenzymów P450 przez przedstawicieli tej pierwszej grupy. Interakcje te mogą mieć następstwa niekorzystne - w związku z przekroczeniem toksycznego poziomu TLPD w osoczu, ale także korzystne - zwiększenie skuteczności leczenia w przypadku oporności na TLPD. Zagadnienia te zostały bardziej szczegółowo przedstawione przy poszczególnych przedstawicielach SI-5HT. Połączenie TLPD i SI-5HT zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, choć zdaniem Lane i Baldwina (112), autorów pracy przeglądowej dotyczącej tego zagadnienia, w rzeczywistości ryzyko takie nie jest duże. Lane i Baldwin uważają, że ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego zwiększa się u chorych z nadciśnieniem lub miażdżycą, ponieważ u tych pacjentów zmniejsza się wydzielanie tlenku azotu przez śródbłonek naczyń krwionośnych. Jest to związane z faktem, iż tlenek azotu jest głównym czynnikiem równoważącym wpływ serotoniny na naczynia krwionośne mózgowe i obwodowe. Autorzy podkreślają również, że u wielu chorych występują jedynie niektóre objawy zespołu serotoninowego.\n12 INTERAKCJE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH 45 a. TLPD + citalopram Opublikowano jedno doniesienie z którego wynika, że citalopram w dawce mg/dobę nie wywarł wpływu na poziom amitryptyliny (u 3 chorych) i klomipraminy (u 1 chorego), obserwowano u nich natomiast poprawę stanu psychicznego (18). Stwierdzono również, że podawanie TLPD chorym otrzymującym citalopram powoduje zwiększenie stężenia tego leku (o 44%) i jego metabolitu - dezmetylcitalopramu (o 111 %) (117). M echanizm i znaczenie Metabolity citalopramu wywierają słaby wpływ hamujący na izoenzym P450 CYP2D6, stąd możliwe interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten izoenzym. b. TLPD + jluoksetyna Obserwowano wzrost osoczowego poziomu amitryptyliny, klomipraminy, dezipraminy, imipraminy, nortryptyliny i klomipraminy (dwu do czterokrotny, a nawet jeszcze większy) po dodaniu fluoksetyny (12, 203, 72, 206, 167,20,28). Jeśli dawka TLPD nie została zredukowana, to po podaniu fluoksetyny obserwowano występowanie objawów zatrucia. Opisywano majaczenie i drgawki (149), a nawet zgon (148). Ze względu na długi okres biologicznego półtrwania fluoksetyny interakcja może nastąpić nawet wówczas, gdy TLPD podano kilka dni po odstawieniu fluoksetyny. Zdaniem niektórych autorów pomimo występowania niewątpliwej interakcji farmakokinetycznej między fluoksetyną a TLPD tolerancja takiego połączenia podczas krótkotrwałej kuracji jest dobra i może ono być stosowane przy zachowaniu niezbędnych środków ostrożności (33, 204). Fluoksetyna hamuje N-demetylację i utlenianie leków metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6 cytochromu P450, co prowadzi do znacznego wydłużenia czasu eliminacji tych związków. Interakcja pomiędzy TLPD a fluoksetyną ma duże znaczenie kliniczne. W przypadku łącznego podawania tych środków należy monitorować poziom leków w osoczu krwi chorego. Zdaniem Westermeyera (208) w przypadku dodania 20 mg fluoksetyny dawkę TLPD należy obniżyć o 75%. Należy pamiętać o możliwości występowania opóźnionych interakcji (długi okres półtrwania aktywnego metabolitu - norfluoksetyny). Trzeba także pamiętać, że po odstawieniu fluoksetyny, wówczas, gdy przestanie ona już działać, dawka TLPD może wymagać ponownego zwiększenia. Równocześnie jednak zdaniem niektórych autorów łączna kuracja fluoksetyną i TLPD może być skuteczniejsza np. w leczeniu zespołu lęku napadowego u chorych którzy nie reagowali na leczenie tymi lekami stosowanymi w monoterapii (197). c. TLPD + fluwoksamina Fluwoksamina może w umiarkowany sposób podwyższać osoczowe stężenie amitryptyliny, klomipraminy, dezipraminy i imipraminy (201,50). Zdaniem\n13 46 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI Spino i wsp. (181) zwiększenie poziomu imipraminy i dezipraminy po dołączeniu fluwoksaminy może być bardzo duże, autorzy uważają, że z tego względu takie połączenie W ogóle nie powinno być stosowane. Wykazano, że po dołączeniu fluwoksaminy do kuracji klomipraminą lub amitryptyliną osoczowy poziom tych leków rośnie, podczas gdy poziom metabolitu klomipraminy - dezmetyloklomipraminy - istotnie spada (202). Jeśli dawka TLPD nie zostanie mmiejszonamogą wystąpić objawy toksyczne, choć wskazuje się również na to, że połączenie np. klomipraminy z fluwoksaminą jest dość bezpieczne i na ogół prowadzi jedynie do umiarkowanego zwiększenia poziomu klomipraminy w osoczu, jakkolwiek u dwóch chorych badanych przez Szegediego i wsp. (193) opisano wystąpienie mioklonii. Fluwoksamina wywiera umiarkowane działanie hamujące na trzy izoenzymy P450 - CYP2D6, CYPIA2 i CYP3A3/4 co powoduje, iż wywiera wpływ na hydroksylację i N-demetylację TLPD, a co za tym idzie zwiększenie ich stężenia w osoczu. Interakcja ma znaczenie kliniczne. Zaleca się zmniejszenie dawki TLPD na podstawie wyniku badania poziomu w osoczu (przynajmniej o 1/3). d. TLPD + paroksetyna Opisano znaczne spowolnienie metabolizmu dezipraminy po dołączeniu paroksetyny u zdrowych ochotników (7), a w innym przypadku pięciokrotny wzrost stężenia dezipraminy po podaniu paroksetyny (84). Pojedyncza dawka paroksetyny powoduje także wydłużenie okresu biologicznego półtrwania imipraminy o ponad 50% (6). Prawdopodobny mechanizm interakcji polega na silnym hamowaniu przez paroksetynę izoenzymu CYP2D6. Występowanie interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 jest przypuszczalnie bardziej prawdopodobne niż w przypadku innych SI-5HT ze względu na silne działanie hamujące wywierane przez paroksetynę na ten izoenzym. e. TLPD + sertralina Opublikowano pojedyncze doniesienie dotyczące zwiększenia poziomu dezipraminy o 250% po podaniu sertraliny w dawce 50 mg/dobę (22) oraz o zwiększeniu poziomu dezipraminy o 60% w takiej samej sytuacji (122). Bazire (23) powołuje się także na niepublikowane wyniki badania, którego autorzy nie stwierdzili istotnego wpływu sertraliny na poziom dezipra.miny. Wyniki badań na zdrowych ochotnikach wskazują, że sertralina podwyższa wprawdzie osoczowy poziom dezipra.miny, ale interakcja farmakokinetyczna\n14 INTERAKCJE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH 47 jest W tym wypadku wyraźnie słabsza niż w przypadku paroksetyny (7) lub fluoksetyny (147). Wyniki innych badań tego typu wskazują, że prawdopodobieństwo interakcji między dezipraminą lub imipraminą i sertraliną rośnie, jeśli sertralinę podaje się kilkukrotnie (110). Taylor (195) uważa, że niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji w połączeniu z TLPD jest w przypadku sertraliny mni~jsze niż w przypadku innych leków z grupy SI-5HT. Prawdopodobnie hamowanie izoenzymu cytochromu P450 CYP2D6. Brak wystarczającej liczby danych. Łączenie sertraliny z TLPD ma być bezpieczniejsze niż w przypadku innych SI-5HT. 12. TLPD + pochodne kwasu walproinowego Pochodne kwasu walproinowego są od dawna stosowane w leczeniu padaczki, stąd też opisano wiele interakcji tych leków z innymi środkami przeciwpadaczkowymi, mało natomiast wiadomo o interakcjach tych związków z lekami przeciwdepresyjnymi (57). Pochodne kwasu walproinowego są metabolizowane w wątrobie oraz wiążą się silnie z białkami krwi stąd też mogą wchodzić w interakcje z innymi lekami metabolizowanymi w wątrobie i/lub wiążącymi się silnie z białkami krwi Gak np. TLPD). I tak np. zauważono, że amid kwasu walproinowego może zwiększać osoczowy poziom amitryptyliny i nortryptyliny. Stwierdzono, że podawanie walpromidu w dawce 600 mg/dobę może prowadzić do zwiększenia osoczowego poziomu nortryptyliny o 65% i amitryptylinyo 50% (206). Opisano przypadek chorego z padaczką, skutecznie leczoną przy pomocy kwasu walproinowego, li którego po 12 dniach leczenia klomipraminą w dawce 75 mg/ dobę wystąpił stan padaczkowy. U pacjenta tego stwierdzono znaczne podwyższenie osoczowego poziomu klomipraminy, poziom kwasu walproinowego nie uległ zmianie (56). Także wyniki badań zdrowych ochotników i pacjentów potwierdzają, że dodanie pochodnej kwasu walproinowego do kuracji amitryptyliną może być przyczyną zwiększenia osoczowego poziomu zarówno samej amitryptyliny jak i jej metabolitu - nortryptyliny (213, 27). Z kolei Joseph i Wroblewski (96) opisali przypadek zwiększenia osoczowego poziomu dezipraminy po przerwaniu kuracji stosowanym równocześnie kwasem walproinowym. i znaczenie. Pochodne kwasu walproinowego mogą hamować oksydację TLPD oraz wypierać je z wiązań z białkami krwi (zwiększając frakcję wolną TLPD). Interakcja może mieć znaczenie pozytywne w przypadku leczenia chorych opornych na leczenie TLPD, może być jednak również przyczyną wystąpienia objawów niepożądanych. Zdaniem Dietricha i Emricha (57) przy równoczesnym stosowaniu tych leków należy utrzymywać osoczowy poziom TLPD oraz pochodnej kwasu walproinowego poniżej poziomu terapeutycznego.\n15 48 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI n. INTERAKCJE TLPD Z INNYMI LEKAMI A. LEKI STOSOWANE W CHOROBACH UKŁADU SERCOWO-NACITNIOWEGO 1. TLPD + inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) Toutoungi (199) opisał dwóch chorych otrzymujących enalapril i klomipraminę. U jednego z chorych, w 10 dni po rozpoczęciu kuracji klomipraminą, obserwowano podwyższenie nastroju, u drugiego drażliwość, bezsenność, zaburzenia orientacji. Drugi z chorych otrzymywał poza dwoma wymienionymi lekami także disulfiram. U obu chorych objawy zmniejszyły się po obniżeniu dawki klomipraminy. U obu pacjentów stwierdzono zwiększenie stężenia klomipraminy w stosunku do jej głównego metabolitu dezmetylklomipraminy, co może wskazywać na zahamowanie procesu demetylacji klomipraminy przez enalapril. Doniesienie ma charakter kazuistyczny. Należy monitorować stan pacjentów otrzymujących inhibitory ACE i klomipraminę. 2. TLPD + beta-adrenolityki Opisywano występowanie zaburzeń typu depresyjnego podczas leczenia beta -adrenolitykami. Zdaniem Pużyńskiego (150) może to dotyczyć raczej napędu psychoruchowego niż nastroju. Obserwowano korzystny wpływ beta-adrenolityków podawanych w małych dawkach podczas kuracji TLPD w celu korygowania objawów niepożądanych (np. częstoskurczu, drżenia kończyn). Opisano zwiększenie osoczowego poziomu imipraminy (o 53%) podanej zdrowym osobom otrzymującym labetalol (87). Opisano także podwyższenie osoczowego poziomu imipraminy u dzieci po podaniu propranololu (69). W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań, których celem była ocena skuteczności łączonych kuracji pindololem i LPD (badania dotyczyły TLPD i SI-5HT) (14, 30). tej interakcji miałby polegać na blokowaniu autoreceptora presynaptycznego 5-HT la' Wyniki badań nie są jednoznaczne (15). Bardziej szczegółowe omówienie tej interakcji znaleźć można w artykule Pużyńskiego (158). Zahamowanie wątrobowego metabolizmu imipraminy (labetalol jest inhibitorem izoenzymu CYP2D6). Autorzy doniesienia uważają, że takie połączenie może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Potrzebne są dalsze badania. Doniesienia dotyczą wyłącznie imipraminy. Zaburzenia rytmu serca nie występują podczas łączonych kuracji z pindololem.\n16 INTERAKCJE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH TLPD + blokery kanału wapniowego Opublikowano doniesienie dotyczące zwiększenia osoczowego poziomu imipraminy podanej jednorazowo osobom zdrowym otrzymującym werapami1 i diltiazem. U tych osób po podaniu imipraminy obserwowano w ekg objawy bloku przedsionkowo-komorowego I lub II stopnia (87). Opisano także korzystne działanie łączonej kuracji TLPD (imipraminy i amitryptyliny) i blokerami kanału wapniowego (werapamil, nifedypina) w przypadku leczenia przewlekłych zespołów bólowych (131). Zdaniem autorów doniesienia podawanie blokerów kanału wapniowego pozwala na obniżenie dawki TLPD stosowanych w leczeniu bólu. Blokery kanału wapniowego hamują wątrobowy metabolizm imipraminy (CYP 2D6). Autorzy doniesienia sądzą, że takie połączenie może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Potrzebne są dalsze badania. Doniesienia dotyczą wyłącznie imipraminy. 4. TLPD + chinidyna Opisano zwiększenie osoczowego poziomu nortryptyliny i dezipraminy po jednorazowym podaniu chinidyny zdrowym ochotnikom (17). Chinidyna hamuje wątrobową hydroksylację TLPD, prawdopodobnie poprzez działanie na CYP2D6. Chinidyna jest lekiem antyarytmicznym, podobnie TLPD są (jeśli chodzi o wpływ na czynność serca) zaliczane do leków antyarytmicznych I typu - pomiędzy tymi lekami może więc zachodzić interakcja farmakodynamiczna. Upośledzenie metabolizmu leków przeciwdepresyjnych może prowadzić do wystąpienia objawów toksycznych. W przypadku łączenia chinidyny z TLPD należy badać osoczowy poziom leków przeciwdepresyjnych. 5. TLPD + propafenon U 68-letniego pacjenta z wielką depresją, leczonego dezipraminą w dawce 175 mg/dobę, obserwowano znaczne podwyższenie poziomu dezipraminy w osoczu (ponad dwukrotne) oraz objawy niepożądane - wysychanie w ustach, sedacja, drżenie, po podaniu digoksyny i propafenonu. Po przerwaniu kuracji dezipraminą objawy ustąpiły w ciągu pięciu dni, ale poziom osoczowy po ponownym włączeniu TLPD tym razem w dawce 75 mg/d był ponownie podwyższony (102). Propafenon hamuje aktywność CYP2D6.\n17 50 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI Pomimo, że opisano tylko jeden przypadek interakcji autorzy zalecają stosowanie mniejszych dawek TLPD u chorych przyjmujących propafenon. 6. TLPD + sympatykomimetyki (o działaniu bezpośrednim) U osób leczonych protryptyliną obserwowano znacznie nasilone reakcje (zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zaburzenia rytmu serca) po dożylnym podaniu adrenaliny, noradrenaliny i, W mniejszym stopniu, także fenylefryny. Działanie noradrenaliny jest dziewięciokrotnie, a adrenaliny trzykrotnie silniejsze (192). Podobny efekt stwierdzono u osób zdrowych otrzymujących imipraminę (32). U paąjentów leczonych nortryptyliną, dezipraminą i innymi TLPD (w pracy nie podano nazw) opisywano skargi na ciężkie bóle głowy i bóle w klatce piersiowej po wstrzyknięciu lignokainy z noradrenaliną (preparat Xylestine) przed zabiegiem stomatologicznym (31). TLPD (i niektóre inne leki przeciwdepresyjne) hamują zwrotny wychwyt noradrenaliny przez neuronyadrenergiczne, mogą także wpływać na wrażliwość receptorów presynaptycznych, co w rezultacie powoduje zwiększenie neuroprzekaźllictwa noradrenergicznego. Podanie w takiej sytuacji noradrenaliny powoduje nadmierną stymulację adrenoreceptorów w układzie sercowo -naczyniowym. Interakcja jest dobrze udokumentowana i może mieć poważne następstwa. U osób otrzymujących TLPD nie należy podawać amin sympatykomimetycznych w postaci iniekcji. Nie powinno się także stosować środków miejscowo znieczulających zawierających środki obkurczające naczynia. W przypadku wystąpienia interakcji należy stosować środki blokujące receptor adrenergiczny alfa (np. fentolaminę). Zdaniem niektórych autorów doustne podawanie amin sympatykomimetycznych chorym leczonym TLPD jest mimo wszystko wzglednie bezpieczne (45). B. LEKI STOSOWANE W CHOROBACH UKŁADU ODDECHOWEGO 1. TLPD + izoprenalina Łączne leczenie izoprenaliną i amitryptyliną bywa niekiedy stosowane w astmie oskrzelowej. W badaniu dotyczącym możliwych interakcji pomiędzy tymi lekami u 25% leczonych obserwowano tachykardię (32). Opisano jeden przypadek śmiertelnych w skutkach powikłań w następstwie prawdopodobnego nadużycia izoprenaliny i amitryptyliny. U paąjentki wystąpiły zaburzenia rytmu, następnie wymioty. Bezpośrednią przyczyną zgonu było zachłyśnięcie treścią pokarmową (97).\n18 INTERAKCJE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH 51, znaczenie interakcji - taki jak w przypadku poprzedniej grupy leków. Oba leki wywierają działanie kardiotoksyczne. Opisywany przypadek zgonu miał raczej związek z nadużyciem niż normalnym stosowaniem leku. Należy podkreślić niebezpieczeństwo związane z nadmiernym używaniem wziewnych środków przeciwastmatycznych podczas przyjmowania kardiotoksycznych TLPD. C. LEKI STOSOWANE W CHOROBACH UKŁADU POKARMOWEGO 1. TLPD + cholestyramina Opisano przypadek znacznego obniżenia osoczowego poziomu doksepiny u chorego na depresję, który zaczął przyjmować cholestyraminę w dawce 6 mg dwa razy dziennie. U chorego obserwowano nawrót objawów depresyjnych, które poprzednio, po leczeniu doksepiną, ustąpiły. Zmniejszenie dawki cholestyraminy i sposobu podawania leków (15-godzinna przerwa między jednym i drugim środkiem) spowodowało ustąpienie objawów depresji (67). Możliwość wystąpienia takiej interakcji potwierdzają również wyniki badań in vitro (19). Najprawdopodobniej cholestyramina utrudnia wchłanianie doksepiny z przewodu pokarmowego. Wyniki badań in vitro wskazują, że efekt taki może wystąpić także w przypadku innych TLPD (19). U chorych otrzymujących TLPD i cholestyraminę należy liczyć się z możliwością obniżenia poziomu (zmniejszenia skuteczności) TLPD. 2. TLPD + cymetydyna Stwierdzono, że podanie cymetydyny może podwyższyć osoczowy poziom amitryptyliny, dezipraminy, doksepiny, imipraminy i nortryptyliny (9, 4, 173). Wyniki innych badań wskazują, że interakcja ta może dotyczyć w większym stopniu imipraminy niż nortryptyliny (86). Autorzy uważają jednak, że ze względu na dużą zmienność osobniczą należy monitorować osoczowy poziom TLPD u otrzymujących cymetydynę. U osób leczonych doksepiną i imipraminą obserwowano po podaniu cymetydyny znaczne zaostrzenie cholinolitycznych działań niepożądanych, takich jak wysychanie w jamie ustnej, zatrzymanie moczu i nieostre widzenie. Cymetydyna jest silnym inhibitorem cytochromu P450 i z tego względu hamuje metabolizm TLPD, w efekcie dochodzi do zwiększenie ich poziomu w osoczu. Ranitydyna, która nie działa na enzymy mikrosomalne wątroby, jest wolna od takich interakcji (190).\n19 52 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI Interakcja jest dobrze udokumentowana. U pacjentów otrzymujących TLPD i cymetydynę należy zwracać uwagę na zwiększenie nasilenia objawów niepożądanych. Jeśli jest to możliwe należy kontrolować poziom TLPD w osoczu i ewentualnie zmniejszać ich dawkę lub zmienić cymetydynę na ranitydynę 3. TLPD + sukrahat U sześciu zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie wchłaniania amitryptylinyo około 50% po równoczesnym podaniu sukralfatu (163). i znaczenie Ze względu na swoje podstawowe działanie (ochrona przewodu pokarmowego) sukralfat hamuje wchłanianie wielu leków. Przy równoczesnym podawaniu TLPD może być konieczne zwiększenie ich dawki. D. LEKI PRZECIWBÓLOWE 1. TLPD + dekstropropoksyfen Dekstropropoksyfen jest syntetycznym analgetykiem. Opisano wystąpienie senności i nadmiernej sedacji u mężczyzny w podeszłym wieku otrzymującego doksepinę w dawce 150 mg/dobę po podaniu dekstropropoksyfenu (3). Prawdopodobny mechanizm farmakodynamiczny - dekstropropoksyfen jest agonistą opioidowym, może działać depresyjnie na OUN. Dane są ograniczone do doniesienia kazuistycznego. 2. TLPD + fenylbutazon Opisano przypadek spowolnienia wchłaniania fenylbutazonu u czterech chorych leczonych dezipraminą. Całkowite wydalanie głównego metabolitu fenylbutazonu z moczem nie uległo zmianie, co wskazuje, że nie uległa zmianie całkowita wchłonięta dawka leku, a jedynie zmniejszyła się prędkość wchłaniania (49). Cholinolityczne działanie TLPD powoduje spowolnienie motoryki przewodu pokarmowego i zwalnia wchłanianie fenylbutazonu. W celu uzyskania odpowiedniego działania przeciwbólowego u osób przyjmujących TLPD może zachodzić potrzeba zwiększenia dawki fenylbutazonu.\n20 INTERAKCJE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH TLPD + morfina Zaobserwowano, że podawanie TLPD przez czas od 3 do 7 dni przed zabiegiem operacyjnym zwiększa przeciwbólowy efekt morfiny stosowanej po operacji. tej interakcji nie jest do końca jasny. Wyniki niektórych badań wskazują, że może chodzić o zwiększenie neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego, z drugiej jednak strony eksperymenty prowadzone na zwierzętach wskazują, że najsilniejsze działanie przeciwbólowe cechuje dezipraminę, która jest lekiem pozbawionym działania serotoninergicznego (153, 154). Interakcja jest wykorzystywana w praktyce u chorych leczonych operacyjnie (74) oraz w zwalczaniu bólu u chorych z nowotworami. E. LEKI PRZECIWBAKTERYJNE I PRZECIWGRZYBICZE 1. TLPD + erytromycyna Ze względu na doniesienia, zgodnie z którymi część metabolizmu TLPD (N-demetylacja) może odbywać się w jelitach pod wpływem flory bakteryjnej, Amsterdam i Maislin (10) badali wpływ erytromycyny podawanej w dawce 250 mg/dobę na osoczowy poziom dezipraminy, imipraminy, doksepiny i nortryptyliny u 8 chorych. Autorzy nie stwierdzili zmian w metabolizmie TLPD, uważają jednak, że przy łączeniu leków z tej grupy z erytromycyną należy pamiętać o możliwej interakcji. 2. TLPD + łlukonazol U pacjentki w podeszłym wieku stwierdzono zwiększenie poziomu nortryptyliny w osoczu po podaniu flukonazolu. Chora otrzymywała także różne inne leki: cyklosporynę, morfinę, metoklopramid, bumetanid, antybiotyk, którego nazwy nie podano i środek przeciwgrzybiczy. W tej sytuacji trudno mówić o przypuszczalnym mechanizmie zaobserwowanej interakcji (65). Opisano także podobną interakcję pomiędzy flukonazolem i amitryptyliną (135). 3. TLPD + furazolidon Opublikowano doniesienie dotyczące chorej na depresję leczonej amitryptyliną, u której po podaniu furazolidonu wystąpiły urojenia prześladowcze, omamy słuchowe, nadmierna aktywność i pocenie się. Po jednym dniu od chwili odstawienia furazolidonu objawy ustąpiły (5). tej interakcji nie jest znany. N ależy zachować ostrożność przy równoczesnym zlecaniu TLPD i furazolidonu.\n21 54 ŁUKASZ ŚWIĘCICKI 4. TLPD + ketokonazol Stwierdzono, że u zdrowych ochotników ketokonazol zmniejsza klirens imipraminy i wydłuża biologiczny okres półtrwania tego leku. Ketokonazol nie wpływa na parametry farmakokinetyczne dezipraminy (180). M echanizm i znaczenie Ketokonazol jest inhibitorem CYP3A3/4. Wyniki cytowanego badania mają głównie znaczenie poznawcze -wskazują mianowicie na to, że CYP3A3/4 pierze udział w procesie demetylacji, a nie uczestniczy w hydroksylacji. 5. TLPD + kotrymoksazol Opublikowano doniesienie dotyczące czterech chorych leczonych TLPD (imipraminą, klomipraminą i dibenzepiną) u których po dołączeniu kotrimoksazolu (trimetoprim + sulfametoksazol) w ciągu 2 do 9 dni obserwowano zwiększenie nasilenia objawów depresji (35). i znaczenie tej przypuszczalnej interakcji nie są znane. 6. TLPD + rifampicyna Opisano dwa przypadki interakcji. U mężczyzny chorego na gruźlicę i leczonego rifampicyną trzeba było zwiększyć dawkę nortryptyliny w celu osiągnięcia terapeutycznego poziomu TLPD we krwi. Trzy tygodnie później, po odstawieniu leku przeciwgruźliczego, pacjent stał się senny, a osoczowy poziom nortryptyliny wyraźnie się zwiększył (25). W drugim, zbliżonym, opisanym przypadku doszło do bardzo szybkiego wzrostu poziomu nortryptyliny po odstawieniu rifampicyny (169). Ryfampicyna stymuluje enzymy mikrosomalne wątroby przyspieszając metabolizm niektórych leków. W przypadku łącznego stosowania konieczne może być zwiększenie dawki TLPD. Przy odstawianiu rifampicyny trzeba pamiętać o niebezpieczeństwie zwiększenia osoczowego poziomu leków przeciwdepresyjnych. F. LEKI HORMONALNE 1. TLPD + estrogeny Estrogeny wywierają modyfikujący wpływ na układ serotoninergiczny, wpływ ten obejmuje między innymi transkrypcję genów kodujących enzymy biorące udział w syntezie i metabolizowaniu neuroprzekaźników, neuropeptydów i ich receptorów, białek transportujących neuroprzekaźniki i in. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że zmiany poziomu estrogenów wywierają wpływ\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alprazolam Sandoz, 0,25 mg, tabletki Alprazolam Sandoz, 0,5 mg, tabletki Alprazolam Sandoz, 1 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aurorix, 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 300 mg moklobemidu (Moclobemidum).\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afobam, 0,5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 0,5 mg alprazolamu (Alprazolamum). Substancja pomocnicza:\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO STILNOX, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 10 mg zolpidemu w postaci zolpidemu winianu\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HYPNOGEN, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg winianu zolpidemu (Zolpidemi\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apo-Zolpin, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg zolpidemu winianu (Zolpidemi\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alpragen, 0,25 mg, tabletki Alpragen, 0,5 mg, tabletki Alpragen, 1 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Alpragen: jedna tabletka\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 90 mg laktozy jednowodnej na jedną tabletkę powlekaną.\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Noxizol, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera: 10 mg zolpidemu winianu. Substancja\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alprox, 0,5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 0,5 mg alprazolamu (alprazolamum). Substancja pomocnicza\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adamon SR 50, 50 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu Adamon SR 100, 100 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu Adamon SR 150, 150 mg,\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. 1 ml roztworu zawiera 50 mg hydroksyzyny chlorowodorku (Hydroxyzini hydrochloridum).\nCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HYDROXYZINUM TEVA, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 50 mg hydroksyzyny chlorowodorku\nAneks III Zmiany w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego i Ulotki dla Pacjenta 61 Produkty lecznicze zawierające metoklopramid Charakterystyka Produktu Leczniczego dołączona do pozwolenia\nUniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Wydział Lekarski. Andrzej Wróbel. Amantadyna jako potencjalizator przeciwdepresyjnego działania imipraminy\nUniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Wydział Lekarski Andrzej Wróbel Amantadyna jako potencjalizator przeciwdepresyjnego działania imipraminy Praca doktorska Promotor: prof. dr hab. med. Andrzej


Prośba o pomoc www.dedyki.net - Hosting i domeny - Forum komputerowe PC Centre\ndodany przez pyfolek, 13 Marzec 2015 w Hosting i domeny\nZapraszamy do zapoznania się z naszą nową promocją\n" Wszystko 50 % taniej na start "\nKażdy kto zakupi u nas serwer otrzyma zwrot polowy sumy do swojego\nportfela. Promocja dostępna we wszystkich naszych lokalizacjach.\nPromocje nie łączą się, promocja jest do 28 marca 2015r.\nPromocja dotyczy wszystkich gier w najesz ofercie.\nCena serwera Vps od 6 zł / mc zakupując serwer do 28 marca ceny stałe na zawsze!\nNowe płatności paysafecard pojawią się w naszej firmie.\nNowa oferta serwerów dedykowanych bez opłaty instalacyjnej\nNowa oferta serwerów Kvm oraz windows\nWięcej na stronie Dedyki.net zapraszamy serdecznie.\nPrzy własnej strone www cenny może okazać się branding http://www.brandline.pl/ w ten sposób możemy zadbać o reklamę naszej firmy. Zalicza się tutaj concent, personal marketing, stworzenie mobilnej wersji naszej witryny internetowej, aby zaistnieć w internecie jest mnóstwo możliwości.\nEdytowane 6 Lipiec 2015 przez lesnajoasia\nŁo matko, jaki spamik... Tak daleko nie zajedziecie. Ludzie chętnie korzystają z dobrych usług i to od tego raczej każda firma hostingowa powinna zaczynać. Mylę się?\nW najnowszej ofercie produkty w niesamowicie niskich cenach\nNowy pakiet hostingowy za 3 zł\nCięcie cen na serwer VX1, VX1, ATM1, ATM2 dla serwerów VPS za 6 zł , 20 zł, 15 zł, 24 zł\nWszystkie serwery gier slot jedynie Counter-Strike 1.6, Counter-Strike: Source 1 zł / mc Counter-Strike: Global Offensive 64 , 128 Tiket 1. 40 zł / mc\nPaysefcard 110 % doładowania jescze 10 dni\nPromocja na VPS\nPromocja serwerów VPS\nTeraz wszystkie serwery lokalizacja Tarnowskie Góry taniej !\nVX1 cena 6 zł / mc\nVX2 cena 20 zł /\nATM1 - cena 16 zł zł / mc\nATM2 -cena 24 zł / mc\nPromocja VPS lokalizacja Tarnowskie Góry, ATMAN\nRegulamin promocji:1. Promocja obowiązuje od 17 Wrześnie 2015 roku do odwołania.2. Warunkiem skorzystania z promocji jest zamówienie wybranego serwera VPS z oferty i opłacenie go na minimum 1 miesiąc .Promocja obejmuje jeden miesiąc. Użytkownik wykupujący serwer w promocji nie jest w zobowiązany do poniesienia innych opłat. Serwer promocyjny użytkownika jest w pełni zgodne z ofertą i nie jest w żaden sposób ograniczane w parametrach oraz czasie użytkowania. Cenniki uwzględniają promocyjne ceny.\nPromocja na serwery gier w lokalizacjach ATMAN, Tarnowskie Gróry.\nWszystkie serwery gier :\nCounter-Strike 1.6, Counter-Strike: Source 1 zł / mc\nCounter-Strike: Global Offensive 64 , 128 Tiket 1.40 zł / mc\nTylko do końca września za doładowanie płacimy 110% doładowania.\nZapraszamy dajemy gwaranację Dedyki.net\nMożliwość uzgodnienia cen!


W jaki sposób na rozwój przemysłu ma proces projektowania? - Agencja Handlowa\nGrudzień 9, 2019 admin Bez kategorii\nNie ulega wątpliwości, że każdy duży projekt powinien rozpocząć się od wstępnie przygotowanego planu. Tak samo ma się sprawa z wprowadzaniem danego produktu do obiegu.\nProcesem bez którego nie mógłby się obecnie obejść chyba żaden interes jest proces projektowania, który jest kluczowy we wszystkich dziedzinach gospodarki.\nProjektowanie to tworzenie teoretycznego modelu systemu bądź też konkretnego produktu, który ma być wprowadzony na rynek. Częścią takiego procesu może być również szybkie projektowanie, szybkie prototypowanie a zatem wytwarzanie modelu 3D w pełnej skali.\nWejdź na ten odsyłacz oraz zobacz więcej prezent z grawerem bardziej precyzyjnych danych dotyczących analizowanego tutaj tematu. Niewątpliwie jest on bardzo atrakcyjny.\nJedną z najważniejszych zalet jest tutaj fakt, że system ten pozwala nam na przetestowanie konkretnego produktu zanim zacznie być on produkowany na szeroką skalę. Chodzi tu jednak o doświadczenie styczności z wyprodukowanym elementem niż testowanie jego cech bądź też wytrzymałości, gdyż prototyp nie musi być wytworzony z dokładnie tych samych materiałów, co produkt docelowy.\nW dzisiejszych czasach do wytworzenia tego typu początkowych wersji konkretnego produktu używa się coraz popularniejszych drukarek tworzących w trójwymiarze.\nJeżeli masz ochotę poznać kolejne informacje na ten temat, zobacz tekst na portalu (https://protlumaczenia.pl/oferta/tlumacz-przysiegly-hiszpanskiego-online/), a bez dwóch zdań on również będzie dla Ciebie wyjątkowy.\nTego typu drukarki w mało skomplikowany, szybki oraz relatywnie mało kosztowny sposób są w stanie dostarczyć nam model w pełnej skali. Taką technologię wykorzystuje się chociażby w medycynie podczas wytwarzaniu choćby elementów implantu, który w późniejszym czasie umieszczany jest w ciele pacjenta.\nDrukarki 3D w dużym stopniu ułatwiły również sam system projektowania, ponieważ pomogły skrócić czas który potrzebujemy na wdrożenie produktu do powszechnego obiegu. Co ciekawe, rosnąca popularność tego rodzaju sprzętu powoduje, iż coraz więcej osób ma możliwość wypróbować u siebie w domu.


Stanisław Bochnak | najnowsze informacje, komentarze, opinie\nTagi Stanisław Bochnak\nArtykuły, wypowiedzi i informacje o: Stanisław Bochnak\nOstanie kilka lat przyniosło nam wiele ciekawych zjawisk w świecie cyfrowego biznesu i równie dużo ciekawych, nowatorskich technologii. Popularyzacja chmury, intensywny rozwój uczenia maszynowego, przyrost aplikacji mobilnych czy pierwsze sieci 5G – to tylko...\nTylko 1 na 4 firmy ufa swoim rozwiązaniom do walki z cyberatakami\nRaport firmy VMware pokazuje, że europejski biznes musi jeszcze wiele zrobić, by sprawnie walczyć z zagrożeniami w cyfrowych czasach. Aż 75 proc. organizacji nie wierzy w skuteczność swoich rozwiązań w zakresie bezpieczeństwa IT, a...\nPRACA I KARIERA Redakcja - Mar 13, 2019\nPRACA I KARIERA Redakcja - Mar 1, 2019\nADMINISTRACJA Redakcja - Cze 9, 2017\nAby skutecznie podjąć wyzwania cyfrowej transformacji, dyrektorzy IT muszą na nowo ułożyć komunikację i współpracę z otoczeniem biznesowym, a także poradzić sobie z oporem wewnątrz i na zewnątrz organizacji. W przeciwnym wypadku grożą im poważne konsekwencje...\nDla 55 proc. dyrektorów IT w Polsce najważniejszym priorytetem jest wzrost ich organizacji. Na świecie z kolei priorytetem numer jeden jest wydajność. Zapytani o to, jakie technologie będą miały największy wpływ na rozwój biznesu...\nBIZNES Redakcja - Maj 7, 2015\nZ roku na rok na całym świecie zwiększa się wpływ systemów IT oraz nowoczesnych technologii na kształt biznesu. Rośnie też rola menedżerów kierujących działami IT, którzy coraz częściej zasiadają w zarządach swoich firm i...\nInformatycy potrzebują nowych wyzwań zawodowych\nPRACA I KARIERA Redakcja - Lut 5, 2014\nNajpoważniejsze cięcia budżetowe w IT są już za nami – tylko jeden na pięciu liderów IT przyznaje, że ich budżet w roku 2013 został zredukowany. Jednocześnie dyrektorzy IT chcą mieć bardziej strategiczny wpływ na...


Mapa Gminy Żarnów z opisem historii wsi w Soczówkach, Malkowie, Wierzchowisku i Paszkowicach - Gmina Żarnów\nMapa Gminy Żarnów z opisem historii wsi w Soczówkach, Malkowie, Wierzchowisku i Paszkowicach\nDodano: poniedziałek, 01 grudnia 2014\nJesienią 2014 roku w centralnych miejscach większości miejscowości (obok kościołów, kaplic, świetlic, przystanków lub skrzyżowań) pojawiły się nowe, estetyczne tablice z mapą Gminy Żarnów i szczegółowym opisem historii poszczególnych wsi. Tablice wykonano z konstrukcji stalowych i grubej płyty PCV, co gwarantuje ich trwałość. Projektantem tablic był wójt Krzysztof Nawrocki, a realizacją tablic zajęła się firma Alfa – Cer Wiesława Kwiatkowskiego, która ma swoje siedziby w Kopaninach (gmina Końskie) i Miedznej Murowanej (gmina Żarnów). Tablice zdobią większość miejscowości Gminy Żarnów, promują nasze lokalne dziedzictwo i ułatwiają orientację turystom. Promocyjne tablice – które bardzo cieszą mieszkańców – mają wymiary 2,0 x 1,5 m i są na stałe związane z podłożem. Poniżej – zamieszczono wizerunki tablic w Soczówkach, Malkowie, Wierzchowisku i Paszkowicach.\nW dużej miejscowości Soczówki zainstalowano dwie tablice o identycznej treści. Obydwie znajdują się przy drodze wojewódzkiej Żarnów – Końskie (z obydwu stron jazdy). Jedną z nich zainstalowano nieopodal Domu Ludowego w Soczówkach (przy drodze prowadzącej do Wierzchowiska i Szymanowa), a drugą – przy parkingu obok sklepu spożywczego.\nW Malkowie, Wierzchowisku i Paszkowicach tablice stanęły w centralnych miejscach wsi, tuż obok kapliczek i skrzyżowań dróg gminnych.\n← Uroczyste podsumowanie kolejnej edycji projektu systemowego ,,Mogę inaczej” Kolejne mapy gminy z opisem historii wsi w Miedznej Murowanej, Straszowej Woli, Nadolu i Niemojowicach →


Naśladuj tych, którzy są wzorami pokory — BIBLIOTEKA INTERNETOWA Strażnicy\nw93 1.12 ss. 14-19\nJehowa Bóg jest pokorny\nWzór pokory ustanowiony przez Chrystusa\nApostoł Paweł — wspaniały wzór pokory\n„Pokora twoja uczyni mnie wielkim” (PSALM 18:35, NW [18:36, Bw]).\n1. Co świadczyło o pokorze dawnego prezesa Towarzystwa Strażnica?\nJOSEPH F. RUTHERFORD był okazałym mężczyzną: miał przeszło 180 centymetrów wzrostu i ważył ponad 90 kilogramów. A swym donośnym głosem posługiwał się nie tylko do oznajmiania imienia Jehowy w taki sposób, w jaki nikt tego wcześniej nie czynił, ale też do demaskowania obłudy przywódców duchowych chrześcijaństwa, których religię nazywał „sidłem i oszustwem”. Chociaż potrafił tak dobitnie przemawiać, to gdy się modlił razem z rodziną Betel usługującą w Biurze Głównym, mówił niczym chłopiec, który zwraca się do swego taty, co świadczyło zarówno o jego bliskiej więzi ze Stwórcą, jak i o pokorze. Rzeczywiście był pokorny jak małe dziecko (Mateusza 18:3, 4).\n2. Pod jakim względem słudzy Jehowy zdecydowanie różnią się od ludzi ze świata?\n2 Niewątpliwie wszyscy prawdziwi słudzy Jehowy Boga są pokorni. Zdecydowanie różnią się pod tym względem od świata. Jest w nim dzisiaj mnóstwo osób wyniosłych — więcej niż kiedykolwiek. Pychę przejawiają ludzie wysoko postawieni, sprawujący władzę, bogaci, wykształceni, a nawet wielu biednych lub w inny sposób pokrzywdzonych przez los.\n3. Co można powiedzieć na temat owoców pychy?\n3 Przywara ta wywołuje mnóstwo konfliktów i kłopotów. W gruncie rzeczy wszelkie nieszczęścia we wszechświecie zaczęły się wtedy, gdy pewien anioł popadł w pychę i zapragnął, by oddawano mu taką cześć, jaka się należy jedynie Stwórcy, Jehowie Bogu (Mateusza 4:9, 10). Ponadto temu, który uczynił siebie Diabłem i Szatanem, udało się zwieść pierwszą kobietę, Ewę, właśnie przez odwołanie się do jej pychy. Obiecał, że po zjedzeniu zakazanego owocu będzie znać dobro i zło, upodabniając się w ten sposób do samego Boga. Gdyby była pokorna, mogłaby odpowiedzieć: „Dlaczegóż miałabym pragnąć stać się podobną Bogu?” (1 Mojżeszowa 3:4, 5). Zważywszy na fatalny stan, w jakim znajduje się ludzkość pod względem zdrowotnym, duchowym i moralnym, w żaden sposób nie da się usprawiedliwić pychy u człowieka. Nic więc dziwnego, że — jak czytamy — Jehowa nienawidzi „buty i pychy” (Przypowieści 8:13). Całkowitym przeciwieństwem wszystkich ludzi wyniosłych są osoby stanowiące wzór pokory, opisane w Słowie Bożym, Biblii.\n4. Jakie wersety ukazują, że Jehowa jest pokorny?\n4 Jehowa Bóg — Władca Wszechświata, Król wieczności, Najwyższy — przejawia pokorę (1 Mojżeszowa 14:22). Czy to możliwe? Ależ tak! Jak podaje Psalm 18:35 (18:36, Bw), król Dawid oznajmił: „Dasz mi też tarczę swego wybawienia i wesprzesz mnie własną prawicą, a pokora twoja uczyni mnie wielkim” (NW). Najwyraźniej uważał, że stał się wielki dzięki pokorze Jehowy. Z kolei w Psalmie 113:6 czytamy, iż Jehowa „zniża się, aby spojrzeć na niebo i ziemię” (Miłosz). Inne przekłady mówią: „schyla się, by patrzeć” (New International Version), „jest łaskaw patrzeć tak nisko” (The New English Bible).\n5. Jakie zdarzenia poświadczają pokorę Jehowy?\n5 Bezsprzecznie Jehowa Bóg uniżył się w rozmowie z Abrahamem, gdy pozwolił mu podać w wątpliwość, czy postąpi sprawiedliwie, niszcząc niegodziwe miasta Sodomę i Gomorę (1 Mojżeszowa 18:23-32). A kiedy wyjawił zamiar unicestwienia narodu izraelskiego — najpierw z powodu bałwochwalstwa, później za bunt — Mojżesz w obu wypadkach starał się Go odwieść od tego w taki sposób, jakby rozmawiał z człowiekiem. I za każdym razem Jehowa okazał mu przychylność. Wysłuchanie próśb Mojżesza, gdy ten wstawiał się za Jego ludem, Izraelem, było przejawem pokory (2 Mojżeszowa 32:9-14; 4 Mojżeszowa 14:11-20). Uwidoczniła się ona także w osobistych kontaktach Jehowy z jeszcze innymi ludźmi, na przykład z Gedeonem i Jonaszem, o czym donosi Księga Sędziów 6:36-40 i Jonasza 4:9-11.\n6. Jaki inny przymiot Jehowy wskazuje na Jego pokorę?\n6 Co najmniej dziewięć razy powiedziano o Jehowie, że jest „nieskory [lub „nierychły”] do gniewu”.* Przez całe tysiąclecia przejawiało się to w wielkodusznym postępowaniu z niedoskonałymi stworzeniami ludzkimi, co stanowi kolejny dowód Jego pokory. Osoba pyszna jest niecierpliwa, szybko wpada w furię, zdecydowanie brak jej wielkoduszności. Jakże absurdalnie wygląda pycha niedoskonałego człowieka w zestawieniu z pokorą Jehowy! Skoro polecono nam, byśmy ‛byli naśladowcami Boga jako dzieci umiłowane’, musimy stać się tak pokorni, jak On (Efezjan 5:1).\n7, 8. Co w Piśmie Świętym powiedziano na temat pokory Jezusa Chrystusa?\n7 O drugim pod względem wspaniałości wzorze pokory, który także powinniśmy naśladować, wspomniano w Liście 1 Piotra 2:21: „Na to bowiem powołani jesteście, gdyż i Chrystus cierpiał za was, zostawiając wam przykład, abyście wstępowali w jego ślady”. Zanim się pojawił na ziemi jako człowiek, na długo przedtem w Księdze Zachariasza 9:9 zapisano o nim takie proroctwo: „Raduj się wielce, Córo Syjonu, wołaj radośnie, Córo Jeruzalem! Oto Król twój idzie do ciebie, sprawiedliwy i zwycięski. Pokorny — jedzie na osiołku” (BT). Gdyby Jezus Chrystus był pyszny, zapewne skorzystałby z propozycji Diabła, gdy ten chciał mu dać wszystkie królestwa świata za jeden akt uwielbienia (Mateusza 4:9, 10). Jezus okazał pokorę także w tym, iż całą chwałę za głoszone przez siebie nauki przypisał Jehowie, mówiąc: „Gdy wywyższycie Syna Człowieczego, wtedy poznacie, że Ja jestem i że nic nie czynię sam z siebie, lecz tak mówię, jak mnie mój Ojciec nauczył” (Jana 8:28).\n8 Jezus mógł zatem śmiało powiedzieć swym słuchaczom: „Weźcie na siebie moje jarzmo i uczcie się ode mnie, że jestem cichy i pokornego serca, a znajdziecie ukojenie dla dusz waszych” (Mateusza 11:29). A jakże piękny wzór pokory dał wtedy, gdy ostatniego wieczora, który spędził z apostołami jako człowiek, umył im stopy! (Jana 13:3-15). Kiedy więc w Liście do Filipian 2:3-8 apostoł Paweł radził chrześcijanom przejawiać pokorę, bardzo słusznie powołał się na przykład Jezusa Chrystusa: „Zachowujcie u siebie takie usposobienie, jakie było też u Chrystusa Jezusa, który — choć bytował w kształcie Bożym — nie brał pod uwagę przywłaszczenia, mianowicie: że powinien być równy Bogu. Przeciwnie, wyzbył się samego siebie i przybrał kształt niewolnika, i przyszedł, aby być na podobieństwo ludzi. Co więcej, kiedy się znalazł w postaci człowieka, zdobył się na pokorę i wytrwał w posłuszeństwie aż do śmierci — i to śmierci na palu męki” (NW). W najbardziej krytycznym momencie swego życia pokornie modlił się do Ojca: „Nie jak Ja chcę, ale jak Ty” (Mateusza 26:39, BT). Nie ma więc nawet cienia wątpliwości, że chcąc się zaliczać do uczniów Jezusa Chrystusa, którzy idą ściśle jego śladami, musimy być pokorni.\n9-12. W jaki sposób apostoł Paweł ustanowił wspaniały wzór pokory?\n9 Apostoł Paweł napisał: „Bądźcie naśladowcami moimi, jak i ja jestem naśladowcą Chrystusa” (1 Koryntian 11:1). Czy Paweł brał przykład z Jezusa Chrystusa pod względem korności umysłu, stając się tym samym dla nas kolejnym wzorem pokory? Oczywiście. Przede wszystkim pokornie przyznawał, że jest niewolnikiem Jezusa Chrystusa (Filipian 1:1, NW). Starszym z Efezu wspomniał o tym, że ‛służył Panu z całą pokorą wśród łez i doświadczeń, które na niego przychodziły z powodu zasadzek Żydów’ (Dzieje 20:17-19). Gdyby nie był pokorny, nigdy by nie napisał słów zamieszczonych w Liście do Rzymian 7:18, 19: „Wiem tedy, że nie mieszka we mnie, to jest w ciele moim, dobro; (...) albowiem nie czynię dobrego, które chcę, tylko złe, którego nie chcę, to czynię”.\n10 O pokorze Pawła świadczy też jego wypowiedź z pierwszego listu do chrześcijan w Koryncie, 1Ko 2 rozdziału i 3 wersetu: „Przybyłem do was w słabości i w lęku, i w wielkiej trwodze”. Z pokorą mówił też o tym, jak postępował dawniej, zanim stał się chrześcijaninem: „Przedtem byłem bluźniercą i prześladowcą, i gnębicielem (...). Chrystus Jezus przyszedł na świat, aby zbawić grzeszników, z których ja jestem pierwszy” (1 Tymoteusza 1:13, 15).\n11 Innym dowodem pokory Pawła jest to, iż wszelkie sukcesy w swej działalności przypisywał Jehowie. Na temat służby kaznodziejskiej napisał: „Ja zasadziłem, Apollos podlał, a wzrost dał Bóg. A zatem ani ten, co sadzi, jest czymś, ani ten, co podlewa, lecz Bóg, który daje wzrost” (1 Koryntian 3:6, 7). Prosił też braci, by modlili się za niego, ażeby mógł w odpowiedni sposób dawać świadectwo, o czym wspomniał w Liście do Efezjan 6:18-20: „Zanoście o każdym czasie modły (...) za mnie, aby mi (...) dana była mowa do śmiałego zwiastowania ewangelii, (...) abym ją mógł z odwagą zwiastować, jak to czynić winienem”.\n12 Poza tym pokora Pawła uwidoczniła się w sposobie współdziałania z innymi apostołami: „Jakub i Kefas, i Jan (...) podali mnie i Barnabie prawicę na dowód wspólnoty, abyśmy poszli do pogan, a oni do obrzezanych” (Galacjan 2:9). Później okazał gotowość do współpracy ze starszymi zboru jeruzalemskiego, udając się do świątyni razem z czterema mężczyznami i pokrywając za nich koszty związane z wypełnieniem ślubu (Dzieje 21:23-26).\n13. Dlaczego pokora Pawła jest szczególnie godna uwagi?\n13 Pokora Pawła staje się jeszcze bardziej godna uwagi, gdy się przypomni nadzwyczajne dzieła, których Jehowa Bóg dokonał za jego pośrednictwem. Czytamy na przykład, że „niezwykłe (...) cuda czynił Bóg przez ręce Pawła” (Dzieje 19:11, 12). Ponadto zostały mu dane nadprzyrodzone widzenia i objawienia (2 Koryntian 12:1-7). Nie powinniśmy też przeoczyć faktu, iż napisał pod natchnieniem aż 14 listów, które znalazły się wśród 27 ksiąg Chrześcijańskich Pism Greckich. Mimo to Pawłowi nie przewróciło się w głowie. Pozostał pokorny.\n14-16. (a) Jak pierwszy prezes Towarzystwa Strażnica dał piękny wzór pokory? (b) Od kogo zdecydowanie się pod tym względem różnił?\n14 List do Hebrajczyków 13:7 zawiera radę apostoła Pawła: „Pamiętajcie o tych, którzy pośród was przewodzą, którzy opowiadali wam słowo Boże, a rozważając wynik ich prowadzenia się, bierzcie wzór z ich wiary” (NW). Stosując się do tej wskazówki, możemy wziąć pod uwagę wzór nowożytny w osobie pierwszego prezesa Towarzystwa Strażnica, Charlesa Taze’a Russella, i naśladować jego wiarę. Czy był człowiekiem pokornym? Z całą pewnością! Jak słusznie zauważono, w swych Wykładach Pisma Świętego — w sześciu tomach liczących około 3000 stron — ani razu nie wspomniał o sobie. Trzymając się tej zasady, Towarzystwo Strażnica obecnie nie ujawnia nazwisk autorów poszczególnych artykułów, by nie kierować uwagi na ludzi.\n15 Russell napisał kiedyś w Strażnicy, że nie ma czegoś takiego, jak „russellici” czy „russellizm”. Tego rodzaju terminami posługiwali się przeciwnicy, ale on kategorycznie je odrzucał. Oświadczył: „Wykonujemy pracę (...) zbierania rozproszonych przez długi czas fragmentów prawdy oraz przekazywania ich ludowi Pańskiemu — nie jako nowych, nie jako naszych własnych, ale jako pochodzących od Pana. (...) Dzieło, w którym spodobało się Panu użyć naszych skromnych talentów, polega nie tyle na tworzeniu, ile na odtwarzaniu, dopasowywaniu, harmonizowaniu”. Rzeczywiście podzielał przekonanie apostoła Pawła wyrażone w Liście 1 do Koryntian 3:5-7.\n16 Nastawienie Russella zdecydowanie różniło się od postawy Karola Darwina. W pierwszym wydaniu książki O powstawaniu gatunków, opublikowanym w roku 1859, często używał on wyrażenia „moja teoria”, pomijając to, co inni przed nim powiedzieli na temat ewolucji. Znany ówczesny pisarz Samuel Butler ostro go zganił i wykazał, że wiele osób wysuwało tę hipotezę wcześniej. Darwin bynajmniej nie był jej twórcą.\n17. Jakie mamy dalsze przykłady pokory brata Rutherforda?\n17 Innym wiernym sługą z czasów nowożytnych, którym Jehowa Bóg posługiwał się do wykonywania wielkich dzieł, był wspomniany na wstępie Joseph F. Rutherford. Śmiało występował publicznie, by bronić prawd biblijnych, a zwłaszcza rozgłaszać imię Jehowy. Chociaż powszechnie znano go jako sędziego Rutherforda, w sercu zachowywał pokorę. Na przykład pewnego razu wypowiedział kilka dogmatycznych twierdzeń o tym, czego chrześcijanie mogą się spodziewać w roku 1925. Kiedy jego oczekiwania nie potwierdziły się, pokornie przyznał wobec bruklińskiej rodziny Betel, że się ośmieszył. Jeden z pomazańców, który utrzymywał z nim dość bliskie stosunki, oświadczył, że wiele razy słyszał, jak idąc za radą z Ewangelii według Mateusza 5:23, 24, brat Rutherford przepraszał współchrześcijan — publicznie i prywatnie — gdy ich uraził jakąś nierozważną wypowiedzią. Człowiek sprawujący władzę niewątpliwie musi się zdobyć na pokorę, by przeprosić kogoś, kto mu podlega. Brat Rutherford dał piękny przykład wszystkim nadzorcom, zarówno tym, którzy usługują w zborach, jak i tym, którzy je odwiedzają lub pracują w jednym z oddziałów Towarzystwa.\n18. Jaka wypowiedź świadczy o pokorze umysłu trzeciego prezesa Towarzystwa?\n18 Trzeci prezes Towarzystwa Strażnica, Nathan H. Knorr, także dowiódł, że choć był powszechnie znany wśród ludu Jehowy, nie uważał się za ważniejszego od drugich z racji pełnionej funkcji. Mimo iż miał wspaniałe zdolności organizacyjne i świetnie przemawiał, z wielkim szacunkiem odnosił się do pracy innych. Pewnego razu odwiedził członka Działu Redakcyjnego w jego biurze i powiedział: „Właśnie tutaj wykonuje się najważniejszą i najtrudniejszą pracę. Dlatego tak niewielki mam w niej udział”. Faktycznie kierował się radą z Listu do Filipian 2:3, by ‛w pokorze uważać drugich za wyższych od siebie’. Zdawał sobie sprawę, że chociaż usługiwanie w charakterze prezesa Towarzystwa ma istotne znaczenie, inne zadania także są bardzo ważne. Aby przejawiać takie nastawienie i otwarcie o tym mówić, musiał być pokorny. Jest on kolejnym pięknym przykładem, który powinni naśladować wszyscy, a zwłaszcza osoby piastujące poczesne stanowiska nadzorców.\n19, 20. (a) Jaki wzór pokory ustanowił czwarty prezes Towarzystwa? (b) W jaki sposób następny artykuł pomoże nam przejawiać pokorę?\n19 Wspaniałym wzorem pokory był także czwarty prezes Towarzystwa, Fred W. Franz. Przez 32 lata, w czasie których usługiwał jako wiceprezes, napisał wiele artykułów do czasopism oraz materiałów kongresowych, ale nigdy się tym nie afiszował, nigdy nie chciał być w centrum uwagi. Przypomina się tu pewien starożytny przykład. Kiedy Joab pokonał Ammonitów w Rabbie, zadbał o to, by zwycięstwo zostało przypisane królowi Dawidowi (2 Samuela 12:26-28).\n20 Naprawdę mamy mnóstwo wspaniałych wzorów, zarówno z przeszłości, jak i współczesnych, a to stanowi ważki powód, byśmy także przejawiali pokorę. Ale istnieje po temu jeszcze wiele innych przyczyn. Przeanalizujemy je w następnym artykule, z którego ponadto dowiemy się, co pomoże nam okazywać ten przymiot.\n2 Mojżeszowa 34:6; 4 Mojżeszowa 14:18; Nehemiasza 9:17, NW; Psalm 86:15; 103:8, BT; 145:8; Joela 2:13; Jonasza 4:2, Biblia poznańska; Nahuma 1:3, Biblia gdańska.\n□ Jakie są owoce pychy?\n□ Kto ustanowił najwspanialszy wzór pokory?\n□ Co wskazuje, kto był drugim z największych wzorów pokory?\n□ Jaki wspaniały wzór pokory dał apostoł Paweł?\n□ Jakie mamy wybitne przykłady pokory z czasów nowożytnych?\nJezus przejawiał niezwykłą pokorę\nPaweł ustanowił wspaniały wzór pokory\nBrat Russell nie uważał, by jemu należała się chwała za to, co pisał


8 stycznia, 2022 by admin 0 comments on "kawiarnia N-Category"\nczęsto trudno znaleźć Klasyczne zadanie matematyczne. Jeśli chodzi o kwadrat koła, MacTutor śledzi go z powrotem do zwariowanej komedii Arystofanesa Ptaki: pierwszym matematykiem, który zapisał, że próbował kwadrat koła, jest Anaxagoras. Plutarch w swoim dziele o wygnaniu, napisanym w I wieku naszej ery, mówi: ” nie ma miejsca, które mogłoby odebrać człowiekowi szczęście, ani jego…\nRead More kawiarnia N-Category\n8 stycznia, 2022 by admin 0 comments on "10 hipoalergicznych ras kotów dla alergików"\nHmm… Czy kiedykolwiek zastanawiałeś się, czy istnieje coś takiego jak koty hipoalergiczne? Jeśli jesteś kimś, kto całe życie walczy z alergią, ale i tak kocha koty i marzy o przywiezieniu do domu futrzanego zwierzaka, nie trać nadziei! Szukaliśmy wiele razy, aby dać ci rekomendację, która może rozwiązać Twoje problemy z mruczeniem! no cóż, dla przypomnienia,…\nRead More 10 hipoalergicznych ras kotów dla alergików\ndlaczego choroba dekompresyjna nazywa się zakrętami? Wiele osób słyszy określenie „zakręty”, ale nie wie dokładnie, co to jest. Byłem taki sam. Słyszałem o tym terminie na długo przed moim pierwszym nurkowaniem, ale nie wiedziałem, że to choroba dekompresyjna. Jako instruktor nurkowania tłumaczę to swoim uczniom co tydzień. Dzisiaj wyjaśnię to na piśmie. A czy jest…\nRead More Dlaczego choroba dekompresyjna nazywa się zakrętami?\nostatnia partia szacunków populacji rasowo – etnicznej przed spisem powszechnym z 2020 r., z danymi wskazującymi, że krajowa liczba pracowników ujawni bardziej zróżnicowany naród, niż wcześniej oczekiwano. Nowe szacunki pokazują, że prawie czterech z dziesięciu Amerykanów identyfikuje się z rasą lub grupą etniczną inną niż biali i sugerują, że dekada 2010 do 2020 będzie pierwszą…\nRead More Według nowych danych spisowych kraj rozwija się jeszcze szybciej niż przewidywano\n8 stycznia, 2022 by admin 0 comments on "Jak dodać napisy do filmu lub serialu"\nnapisy są jedną z tych rzeczy, z których wiele osób szydzi. Ale kiedy zaczniesz ich używać, aby lepiej zrozumieć, co się dzieje, trudno przestać ich używać. A jeśli oglądasz film w obcojęzycznym języku, możesz nie mieć wyboru, ale użyć napisów. w tym artykule pokażemy, jak dodawać napisy do filmów lub seriali na komputerze. Jest to…\nRead More Jak dodać napisy do filmu lub serialu\n8 stycznia, 2022 by admin 0 comments on "Botswana kończy zakaz polowania na słonie"\nBotswana kończy zakaz polowania na słonie\nrząd nie podał od razu szczegółów swojej nowej polityki, w tym liczby słoni, które pozwoli myśliwym zabić, i czy polowanie zostanie natychmiast wznowione. Botswana ma około 27 000 słoni żyjących poza obszarami zarządzania dziką fauną, które często wchodzą w konflikt z rolnikami, według Pana Verreynne. „społeczności wiejskie znoszą koszty konfliktu ludzi z dziką przyrodą, ale…\nRead More Botswana kończy zakaz polowania na słonie\nDobra robota. myślę, że wiem o projektowaniu Jet Hydro Seeder tyle, co każdy i z tego, co widzę na zdjęciach wszystko wygląda dobrze. Jak wierzę wspomniałem w innym wątku Wacker pompa powinna być dobry dla Twojego projektu. Nigdy nie używałem Wackera, ale zawsze podobał mi się projekt i gdyby nie były one tak drogie, myślę,…\nRead More Hurra! Mój domowy hydroseeder działa świetnie.\nnie ma lekarstwa na chorobę Alzheimera lub otępienie naczyniowe. Ale są leki, zabiegi i strategie, które pomagają. Mogą spowolnić spadki i pomóc ludziom z demencją w maksymalnym wykorzystaniu ich zdolności i funkcji, jak to możliwe, aby mieć najwyższą możliwą jakość życia. w przypadku opieki nad osobą z demencją lekarze i inni pracownicy służby zdrowia będą:…\nRead More demencja\nnie wszystkie sieci VPN są porównywalne, jeśli chodzi o bezpieczeństwo i prywatność Twoich informacji. Ujawniam moją listę najlepszych VPN dla prywatności. wirtualna sieć prywatna (VPN) szyfruje Twój ruch i tuneluje go przez dodatkowy serwer. Jednym z głównych powodów korzystania z VPN jest zapewnienie bezpieczeństwa i prywatności danych. Ale nie wszystkie sieci VPN są w stanie…\nRead More najlepsze sieci VPN dla Prywatności i anonimowości w 2021 r.\n8 stycznia, 2022 by admin 0 comments on "Co jeść w Grecji/10 ulubionych greckich potraw"\nCo jeść w Grecji/10 ulubionych greckich potraw\nTen artykuł został stworzony we współpracy z Travelocity, aby uczcić ich największą sprzedaż w roku. zastanawiasz się, co zjeść w Grecji podczas swojej pierwszej podróży do słonecznej Grecji? Spędziliśmy ponad miesiąc jedząc i żyjąc jak miejscowi w Grecji. Czytaj dalej, aby znaleźć dziesięć ulubionych greckich potraw, które musisz wypróbować podczas wizyty. dzięki fascynującej historii i…\nRead More Co jeść w Grecji/10 ulubionych greckich potraw\n1 2 3 … 1 149 Next →


Będzie jak w ubiegłym roku Garwolin | eGarwolin.pl\nBędzie jak w ubiegłym roku\nPortal eGarwolin.pl 02/03/2012 10:01\nKolejny przetarg i kolejny raz zerowe zainteresowanie. Garwoliński Kwadrat ponownie nie znalazł dzierżawcy.\nDziś w Centrum Sportu i Kultury w Garwolinie odbył się przetarg ustny nieograniczony na dzierżawę części nieruchomości gruntowej położonej w mieście przy Alei Legionów w sąsiedztwie PZMot (Zarzecze). Teren nazywany potocznie „Kwadratem” miał być przeznaczony do prowadzenia małej gastronomii.\nPo rozstrzygnięciu poprzedniego przetargu, do którego nie zgłosił się żaden potencjalny dzierżawca terenu, dyrektor CSiK Jarosław Kargol podkreślał, że Garwolin bardzo się zmienił od czasów świetności Kwadratu, a restauratorzy mają świadomość tego, że ten biznes nie jest łatwym kawałkiem chleba. Dziś jego słowa potwierdziły się po raz kolejny. Nikt nie jest zainteresowany dzierżawą tego niegdyś kultowego miejsca.\n- Prawdopodobnie będzie jak w poprzednim roku – powiedział nam Witold Trzmielewski z CSiK w Garwolinie. Teren będzie dzierżawiony tylko na konkretne imprezy organizowane w sezonie letnim. Dzierżawca, który złoży najlepszą ofertę, będzie świadczył usługi gastronomiczne podczas takich wydarzeń jak Dni Garwolina czy Święto Mleka.\n(ur) 11:03:54 11:04:28\nBędzie jak w ubiegłym roku komentarze opinie\nbedok - niezalogowany 2012-03-03 10:25:27\nOczekiwania bedockich restauratorów się spełniły. Konkurencji z tanim piwem nie będzie.\n. - niezalogowany 2012-03-03 09:34:49\n[quote name="bedok"]Cena była zaporowa więc taki efekt był do przewidzenia.[/quote]10.000zł cena zaporowa za cały rok , hehe nie ośmieszaj się bekoku :lol: , na dwóch dobrych imprezach zarabiało się po kilkanaście tyśięcy złotych na zarzeczu.\nbedok - niezalogowany 2012-03-03 08:05:25\nCena była zaporowa więc taki efekt był do przewidzenia.


Praca Asystent w Narodowym Instytucie Leków, Warszawa, mazowieckie - Pracuj.pl\nAsystent w Narodowym Instytucie Leków\nDyrektor Narodowego Instytutu Leków ogłasza konkurs otwarty na stanowiska:\nRozwój nowych postaci produktów leczniczych;\nRozwój instrumentalnych technik analitycznych (GC-FID, GC-NPD, GC-MS, LC-UV, LC-MS/MS, LC-HRMS, ICP-MS, LC-ICP-MS);\nOpracowanie nowych metod preparatyki laboratoryjnej;\nUdział w przygotowaniu manuskryptów publikacji.\nKandydaci powinni spełniać wymagania określone w:\nUstawie z dnia 30 kwietnia 2010 r. o instytutach badawczych (t.j. Dz. U. 2017 poz. 1158 ze zm.)\nRegulaminie pracy Komisji ds. Działalności Naukowej Rady Naukowej Narodowego Instytutu Leków (NIL), tj. posiadać tytuł zawodowy magistra lub równoważny oraz co najmniej jedno z poniższych kryteriów:\nByć autorem lub współautorem co najmniej 2 publikacji naukowych opublikowanych w czasopismach znajdujących się w wykazie Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (część A lub B) zgodnie z aktualnym rozporządzeniem Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego w sprawie kryteriów i trybu przyznawania kategorii naukowej jednostkom naukowym;\nByć autorem lub współautorem patentu lub zgłoszenia patentowego;\nZrealizować lub realizować własne prace naukowo-badawcze, np. w ramach specjalnego grantu lub projektu przyznanego przez instytucję rządową (np. diamentowy grant, PRELUDIUM NCN) lub prywatną (np. przyznane fundusze na badania naukowe).\nBiegła znajomość języka angielskiego w mowie i piśmie (dodatkowym atutem będzie potwierdzenie znajomości certyfikatem);\nWiedza w zakresie postaci produktów leczniczych szczególnie postaci celowanych;\nUmiejętność biegłego posługiwania się podstawowymi metodami chemii analitycznej;\nChęć wykonywania pracy naukowej;\nUmiejętność pracy w grupie, jak również zdolność do pracy samodzielnej.\nSpis dokumentów wymaganych w zgłoszeniu konkursowym\nŻyciorys (maksymalnie 1 strona).\nKopia dyplomu, zaświadczenie o ukończonej pracy magisterskiej.\nCertyfikat z języka angielskiego (dodatkowy atut).\nInformacja o pracy magisterskiej.\nOpis dotychczasowych osiągnięć naukowych (w tym: publikacje, wyróżnienia, stypendia, nagrody, szkolenia itp.).\nOpinia przynajmniej jednego samodzielnego pracownika naukowego o działalności naukowej kandydata.\nOświadczenie: „Wyrażam zgodę na przetwarzanie moich danych osobowych dla potrzeb procesu rekrutacji zgodnie z ustawą z dnia 29 sierpnia 1997 r. o ochronie danych osobowych (t.j. Dz. U. z 2016 r. poz. 922)”.\nOświadczenie dotyczące podstawowego miejsca pracy.\nOświadczenie o korzystaniu z pełni praw publicznych i o niekaralności za przestępstwa popełnione umyślnie lub umyślne przestępstwo skarbowe.\nWarunki i oferta pracy:\nUmowa o pracę w pełnym wymiarze czas pracy.\nPraca w znaczącej instytucji naukowej.\nWsparcie merytoryczne, praktyczne i organizacyjne.\nPraca naukowa z możliwością poznania najnowocześniejszych trendów w zakresie postaci farmaceutycznej produktów leczniczych, jak i instrumentalnych metod badawczych oraz powiększenia posiadanego dorobku naukowego, realizacja pracy doktorskiej.\nOferty w zaklejonej kopercie, z dopiskiem „Konkurs na stanowiska asystenta w Narodowym Instytucie Leków – PM” należy składać do dnia 4 czerwca 2018 r. do godz. 14.00 w siedzibie NIL, ul. Chełmska 30/34, 00-725 Warszawa, w Dziale Kadr, Płac i Organizacji, III piętro, pokój 346 (dopuszcza się możliwość aplikowania w formie elektronicznej dla kandydatów z zagranicy na adres: [email protected])\nO zakwalifikowaniu się do drugiego etapu, rozmowy kwalifikacyjnej, kandydaci są informowani za pośrednictwem poczty elektronicznej. Termin rozmowy kwalifikacyjnej planowany jest na dzień 8 czerwca 2018 r., w siedzibie NIL.\nNa podstawie oceny złożonych dokumentów i rozmowy kwalifikacyjnej zostanie wyłoniony kandydat, którego kandydatura, po rozstrzygnięciu konkursu, podlega opinii Rady Naukowej.\nO zatrudnieniu, warunkach pracy i płacy decyduje Dyrektor NIL.


Archiwa: opalanie - Fitness Inspiracje\nAneta Rachwał - Adamczyk Lipiec 24, 2018 Możliwość komentowania Jak bezpiecznie opalać się latem? została wyłączona\nLato bez wątpienia kojarzy nam się z opalaniem, ciemną cerą, wodą i odpoczynkiem. Jednakże bardzo często zapominamy o bezpieczeństwie, a przecież słońce może negatywnie oddziaływać na nasz organizm Z filtrem, czym bez? Najgorszym błędem,\nWady opalania, o których musisz pamiętać\nAneta Rachwał - Adamczyk Lipiec 14, 2017 0\nPrzychodzi lato, czas urlopu, wyjeżdżamy w różne miejsca, często wyjeżdżamy nad morze, a jeśli morze, to oczywiście plaża i opalanie się. Mówiąc o tymże pojęciu, będziemy chcieli wskazać na taki aspekt, jakim są wady\nZalety opalania – musisz je poznać!\nAneta Rachwał - Adamczyk Lipiec 7, 2017 0\nOpalanie jest modne, jest czymś, czego pragniemy, co po prostu podkreśla nasz wygląd i podnosi naszą wartość w naszych własnych oczach. Mówiąc o opalaniu, będziemy oczywiście wskazywać na to, że ma ono zarówno swoje\nChoroby skórne, których przyczyną jest słońce\nAneta Rachwał - Adamczyk Lipiec 11, 2016 0\nMimo, że lato to uwielbiana przez nas pora roku to jednak, możemy nabawić się poważnych problemów, jeżeli nieumiejętnie korzystamy z dobrodziejstw słońca. Choroby skórne, które słońce może wywołać nie są, co prawda groźne dla\nAneta Rachwał - Adamczyk Lipiec 16, 2015 0\nUzależnienie od opalania zwane jest popularnie anoreksją, zaś każda osoba, która cierpi na anoreksję bez wątpienia wyróżnia się w otoczeniu ciemną, opaloną skórą. Tanoreksja zalicza się to zaburzeń osobowości, które to wynika z kultu


Rehabilitacja, a fizjoterapia - czym się różnią? - Wihe Hospital\nby WiheHospital · 21 października 2020\nRehabilitacja medyczna jest kompleksowym i zespołowym działaniem pozwalającym na przywrócenie pełnej lub maksymalnie możliwej sprawności fizycznej i psychicznej umożliwiającej czynny udział w życiu społecznym. Jest to proces leczenia, nauczania i przystosowania do naturalnych warunków życia. We współczesnej medycynie rehabilitacja jest integralną częścią procesu terapeutycznego. Na równi z innymi metodami leczenia, współdecyduje o ostatecznej efektywności kompleksowej terapii. Początki rehabilitacji to ćwiczenia relaksacyjne, kontemplacja, masaże i akupunktura stosowane w Chinach już w XII wieku p.n.e. Współczesna rehabilitacja medyczna jest prowadzona przez interdyscyplinarne zespoły terapeutyczne składające się z lekarzy różnych specjalności, fizjoterapeutów, terapeutów zajęciowych, pielęgniarek, psychologów.\nRehabilitacja medyczna zaczyna się w czasie rozpoznania schorzenia i wyboru metody leczenia. Jej celem jest możliwie najszybsze i najskuteczniejsze osiągnięcie przez pacjenta wydolności psychofizjologicznej w zakresie możliwym dla danego schorzenia. W procesie leczenia szerokie wdrożenie i stosowanie rehabilitacji znacząco skracają czas leczenia i pozwala na odzyskanie możliwie wysokiej sprawności fizycznej i psychicznej. Rehabilitacja medyczna ma specyficzny, indywidualny charakter, jest ściśle zależna od aktualnej sytuacji pacjenta, dlatego trudno stosować szczegółowe schematy leczenia. Polski model rehabilitacji zakłada, że rehabilitacja powinna być: powszechna, wczesna, kompleksowa, ciągła. Pojęcie rehabilitacji pojawiło się w medycynie, po I wojnie światowej w celu określenia działań wspomagających uzyskanie sprawności inwalidów wojennych. Rehabilitacja powszechnie kojarzona jest z fizjoterapią, rehabilitacją ruchową, rehabilitacją w sanatoriach nad morzem czy w górach oraz z postępowaniem pooperacyjnym w szpitalach.\nFizjoterapia jest działem współczesnej medycyny klinicznej wykorzystującym w procesie leczenia, rehabilitacji i profilaktyki różne formy energii. Powstała w oparciu o naukowe rozwinięcie metod stosowanych od najdawniejszych czasów w przyrodolecznictwie. Fizjoterapia leczy przy pomocy bodźców, mających na celu przywrócenie stanu równowagi. Jest zaliczana do naturalnych metod leczniczych. Fizykoterapia wykorzystuje lecznicze właściwości energii. W zależności od zastosowanych bodźców wśród metod fizjoterapeutycznych możemy wyróżnić: hydroterapię, termoterapię, elektroterapię, magnetoterapię, ultrasonoterapię, światłolecznictwo, kinezyterapię, masaż leczniczy, klimatoterapię i inne. Elementami wspomagającymi leczenie są: stosowna dieta, psychoterapia, farmakoterapia i edukacja zdrowotna. Rehabilitacja wykorzystująca fizjoterapię, jest skuteczną metodą leczenia narządu ruchu i innych ważnych układów organizmu.\nGdzie szukać skutecznej rehabilitacji narządów ruchu?\nSkuteczna rehabilitacja pomaga również w walce z bólem po urazach narządów ruchu, w leczeniu bólu kręgosłupa i stawów obwodowych, po zabiegach operacyjnych oraz jako prewencja dolegliwości bólowych. Pomoc można uzyskać w dysponujących doświadczona kadrą medyczną i odpowiednim sprzętem rehabilitacyjnym centrach medycznych ja na przykład Carolina Medical Center w Warszawie i Gdańsku. Zespoły specjalistów ustalają i monitorują metody postępowania terapeutycznego w odniesieniu do indywidualnych potrzeb pacjenta. Taka współpraca umożliwia maksymalne skrócenie czasu powrotu pacjenta do pełnej sprawności fizycznej.\nNext story Jak węgiel aktywny działa w pastach do zębów?\nPrevious story Wirtualny lekarz


Jak nie prowadzić firmy – czyli jak uniknąć najczęściej popełnianych błędów | Przedsiębiorca XXI wieku\nJak nie prowadzić firmy – czyli jak uniknąć najczęściej popełnianych błędów\nNa rynku jest wiele szkoleń poświęconych temu, jak powinnaś prowadzić swoją firmę.\nNiemalże na „każdym rogu” znajdziesz doradcę, który powie Ci co powinnaś zrobić, aby Twoja firma przynosiła ogromne dochody.\nDzisiaj Proponuję Ci coś innego.\nKażde ze szkoleń możesz odbyć w postaci indywidualnej konsultacji.\nWarsztat „Jak nie prowadzić firmy – czyli jak uniknąć najczęściej popełnianych błędów”\n– to warsztat dla kobiet, które chcą uniknąć kosztownych błędów\ni od samego początku rozwijać swoją firmę w odpowiednim kierunku.\nPodczas warsztatu poznasz praktyczne rozwiązania najczęściej popełnianych błędów.\n„Pierwsza klasa” – „najlepsza strona”, najdroższe wizytówki, idealne biuro – czyli jak rozsądnie inwestować na starcie,\nBrak strategii firmy – czyli od czego zacząć i jak ją realizować,\nBrak planu marketingowego – czym jest i jak go zbudować,\nBrak grupy docelowej – czyli czym jest i jak dobrać grupę docelową,\nNiedopasowana promocja – dopasuj formy promocji do swojej firmy\nPoznaj opinię uczestniczek


Po tragedii w Koszalinie 3 godziny 10 min. temu\nZadaj sobie odrobinę trudu i 5 godzin 15 min. temu\nCHCIELIŚCIE ..TO MACIE ... 13 godzin 17 min. temu\nMoże lepiej zastanowić się, 17 godzin 28 min. temu\nBrawo, tylko czemu zawsze 17 godzin 56 min. temu


Hotele — Casa Bullo | Hotels.com\nHotele w mieście Casa Bullo\nHotele - Casa Bullo\nWięcej informacji — Casa Bullo\nNajlepsze hotele w mieście Casa Bullo\nCasa Bullo — ogólne informacje\nCasa Bullo to idealny cel podróży, jeśli chcesz zdobyć nowe doświadczenia. Casa Bullo — nocleg w okolicy dopasowany do Twoich potrzeb. Nieważne, czy przyjeżdżasz tylko na jedną noc czy na cały tydzień. Skorzystaj z mapy online na stronie Hotels.com i wyszukaj hotele w pobliżu miejsca takiego jak Casa Bullo. Casa Bullo to doskonałe miejsce do zwiedzania. Na naszej mapie możesz zobaczyć okolice wszystkich hoteli i sprawdzić, jakie atrakcje znajdują się w pobliżu. Możesz też sprawdzić wyniki na większym obszarze. Casa Bullo — świetne oferty hoteli z gwarancją najniższej ceny.\nJakie są najlepsze miejsca na nocleg w mieście takim jak Casa Bullo?\nCasa Bullo — najlepsze hotele:\nHotel w centrum — Canal Grande w pobliżu\nHotel luksusowy — Most Westchnień w pobliżu\nHotel luksusowy, gdzie goście mają do dyspozycji basen odkryty — Canal Grande w pobliżu\n• Bezpłatne Wi-Fi • 3 restauracje • 3 bary • Sauna • Centralna lokalizacja\nJakie rodzaje hoteli można znaleźć w mieście takim jak Casa Bullo?\nCasa Bullo — możesz zarezerwować nocleg w jednym z 3706 miejsc. Ceny zaczynają się od 59 PLN. Skorzystaj z jednej z 6143 ofert i uzyskaj rabat aż do 30%.\nCasa Bullo — klasyfikacja noclegów w okolicy ze względu na liczbę gwiazdek:\n• 49 — noclegi 5-gwiazdkowe od 473 PLN za noc\n• 150 — noclegi 4-gwiazdkowe od 291 PLN za noc\n• 219 — noclegi 3-gwiazdkowe od 178 PLN za noc\n• 50 — noclegi 2-gwiazdkowe od 183 PLN za noc\nCasa Bullo — dojazd\nKtóre lotnisko znajduje się najbliżej miasta takiego jak Casa Bullo?\n• Wenecja (VCE-Port lotniczy im. Marco Polo), 35,9 km od centrum miasta Casa Bullo\nCasa Bullo – atrakcje\nCo warto zobaczyć w okolicy miasta takiego jak Casa Bullo:\n• Plaża w Sottomarina (2,8 km od centrum miasta)\n• Dzwonnica w Chioggii (4,6 km od centrum miasta)\n• Villaggio Rosapineta Sud (6,6 km od centrum miasta)\n• Rosolina Lido (7,4 km od centrum miasta)\n• Porto di Chioggia (3,2 km od centrum miasta)\nCasa Bullo — atrakcje w okolicy:\n• Park rozrywki Astoria (3,5 km od centrum miasta)\n• Pescheria al minuto di Chioggia (4,4 km od centrum miasta)\n• Museo civico della Laguna Sud (4 km od centrum miasta)\n• Muzeum Diecezjalne (4,2 km od centrum miasta)\n• Pinacoteca SS.ma Trinità (4,4 km od centrum miasta)\nKiedy najlepiej odwiedzić miasto takie jak Casa Bullo?