মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রের মিনেসোটা অঙ্গরাজ্যের সাউক সেন্টার নামীয় গ্রামে জন্ম গ্রহণ করেন লুইস। শৈশবেই তিনি বই-পুস্তক পাঠ করতে ভালবাসতেন ও ব্যক্তিগত দিনপঞ্জিকা ব্যবহার করতেন। "ফ্রেদ" ও "ক্লদ" নামীয় তার দুই ভাই ছিল। বাবা "এডউইন জে. লুইস" পেশায় ছিলেন চিকিৎসক। ফলে তিনি তার তৃতীয় সন্তান লুইসের দিকে তেমন নজর দেবার মতো সময় পেতেন না। মা "এমা কারমন লুইস" ১৮৯১ সালে মৃত্যুবরণ করেন। ফলে পরের বছর বাবা পুনরায় "ইসাবেল ওয়ার্নার" নামীয় এক রমণীর পাণিগ্রহণ করেন। ইসাবেল ওয়ার্নারের সহযোগিতায় লুইস বড় হতে থাকেন। একাকী শৈশবকাল অতিক্রমণের সময়কালে লুইসের গড়ন ছিল বেশ লম্বা ও হালকা-পাতলা যা বন্ধু-বান্ধব এবং স্থানীয় মেয়েদের তেমন নজর আকর্ষণ করতে পারেনি। ১৩ বছর বয়সে বাড়ী থেকে বের হয়ে গেলেও ফিরে আসতে বাধ্য হন। স্পেন-আমেরিকার যুদ্ধে তিনি ড্রামার বয়ের দায়িত্ব পালন করতে চেয়েছিলেন।

সিনক্লেয়ার লু্ইস দুইবার বিয়ে করেন। কিন্তু উভয় বিয়েই বিচ্ছেদের আকার ধারণ করে। দ্বিতীয় বিয়েটি ছিল রাজনৈতিক লেখক ডরোথি থম্পসনের সাথে। তখন তিনি মাত্রারিক্ত মদ্যপানে অভ্যস্ত হয়ে পড়েন।

সম্মাননা
প্রারম্ভিক জীবন
দেহাবসান
কর্মজীবন