বিজ্ঞান এবং বৈজ্ঞানিক অনুসন্ধিৎসা টোয়েইনকে বরাবরই আকৃষ্ট করতো। বিখ্যাত বিজ্ঞানী নিকোলা টেসলার সাথে টোয়েইনের অত্যন্ত নিকটবর্তী এবং দীর্ঘমেয়াদী বন্ধুত্ব ছিলো। টেসলা'র গবেষণাগারে দু'জন একসাথে অনেক সময় কাটিয়েছেন।
টোয়েইন তিনটি মৌলিক আবিস্কারের স্বত্বাধিকারী ছিলেন যাদের মধ্যে "কাপড়চোপড়ের জন্য মানানসই এবং বিচ্ছেদযোগ্য বন্ধনী" ( স্কন্ধবন্ধনী প্রতিস্থাপণ করার জন্য) এবং "ট্রিভিয়া গেমের ইতিহাস" অন্তর্ভুক্ত। বাণিজ্যিকভাবে সবচে সফল ছিলো তার আবিস্কৃত একটি স্ব-লেপনযোগ্য স্ক্র্যাপবুক যেটার পৃষ্ঠাগুলোতে শুকনো আঁঠা যুক্ত থাকতো যা শুধুমাত্র ব্যবহারের পূর্বে আর্দ্র করে নেয়ার প্রয়োজন হতো।

তার বই "A Connecticut Yankee in King Arthur's Court" এ তিনি সমসাময়িক আমেরিকান প্রেক্ষাপটে একটি সময় পরিভ্রমণকারী চরিত্রের অবতারণা করেছিলেন। চরিত্রটি নিজস্ব বিজ্ঞানের জ্ঞান কাজে লাগিয়ে ইংল্যান্ডের কিং আর্থারের সাথে আধুনিক প্রয়ুক্তির পরিচয় করিয়ে দেন। পরবর্তীতে একই ধরনের কাল্পনিক চরিত্রের ব্যবহার একসময় বৈজ্ঞানিক কল্পকাহিনিগুলোতে অতি সাধারণ বিষয় হয়ে দাঁড়ায়।

১৯০৯ সালে টমাস এডিসন টোয়েইনের সাথে তার রেডিং,কানেকটিকাট এর বাড়িতে দেখা করেন এবং টোয়েইনের গতিচিত্র ধারণ করেন। সেই গতিচিত্রের কিছু অংশ ১৯০৯ সালে তৈরি হওয়া 'The Prince and the Pauper" চলচ্চিত্রে ব্যবহার করা হয়েছিলো।

পরবর্তী জীবন এবং মৃত্যু
আর্থিক দুর্গতি
বক্তৃতা প্রদাণে সংশ্লিষ্টতা
বিজ্ঞান এবং প্রযুক্তির প্রতি ভালোবাসা