હુમાયુએ ગુજરાત પર હુમલો કર્યો તેના થોડા જ સમયમાં શેર શાહ સુરીને મુગલોના હાથમાંથી આગ્રાનું આધિપત્ય આંચકી લેવાની એક તક દેખાઇ. મુગલોની રાજધાની આગ્રાને પોતાના જબ્બે કરવા અને બને તેટલી ઝડપથી તેના પર પોતાનો ધ્વજ ફરકાવવા માટે તેણે લશ્કર ભેગુ કરવાની શરૂઆત કરી. આ વાતના સમાચાર જેવા હુમાયુને મળ્યા કે તરત જ તે હુમાયુ પોતાના લાવ-લશ્કર સમેત આગ્રા પાછો ફરી ગયો. અને બહાદુર પોતાની ગુમાવેલી સરહદો અને વિસ્તારો પર ચૂપચાપ પોતાનો કબ્જો પાછો જમાવી શકે તેવી સરળતા હુમાયુએ જ આગ્રા જતા રહીને તેને કરી આપી. જો કે, તેના થોડાક જ સમયમાં બહાદુર મરી ગયો. એક પોર્તુગીઝ વાઇસરોયનું અપહરણ કરવાની યોજનામાં ગોટાળો થતા લડાઇ થઈ જેમાં સુલ્તાન હાર પામ્યો અને માર્યો ગયો. 

હુમાયુએ આગ્રાને તો શેર શાહનો હાથ પહોંચે તે પહેલા બચાવી લીધું પણ પોતાના સામ્રાજ્યના બીજા શહેર, બંગાળના "વિલાયત" ની રાજધાની ગોરને તે બચાવી શક્યો નહીં. પોતાના દળોને આગળથી રક્ષણ આપી શકાય તે માટે ચુનારના કિલ્લો, કે જેને શેર શાહના પુત્રએ પચાવી પાડ્યો હતો, તેને કબ્જામાં લેવામાં હુમાયુના દળોએ વિલંબ કર્યો. હુમાયુના આખા રાજ્યમાં સૌથી મોટો હિસ્સો ગણાતા ગોરમાં જ્યારે તે પહોંચ્યો ત્યારે ત્યાંના ધાનના ભંડારો ખાલી હતા અને રસ્તા પર લાશો અને ખૂન વહેતું હતું. બંગાળની સંપત્તિ વિશાળ પ્રમાણમાં લૂંટાઇ ગઇ હતી. અને શેર શાહ સુરી પાસે યુદ્ધ લડવા માટે નોંધપાત્ર પ્રમાણમાં પૈસો આવી ગયો હતો.[9]

શેર શાહ સુરી તો લૂંટ ચલાવીને પુર્વમાં જતો રહ્યો પણ હુમાયુએ તેનો પીછો ન કર્યો. તેણે કેટલાય દિવસો પોતાના હરમમાં જ વિતાવ્યા અને ત્યાં દરેક પ્રકારની સુખ-સુવિધાઓ ભોગવી. હુમાયુના 19 વર્ષના ભાઈ હિંદલે તેને યુદ્ધમાં મદદ કરવાની અને હુમલાથી રક્ષણ આપવાની તૈયારી પણ દર્શાવી. પણ પાછળથી તેણે પોતાની રક્ષક તરીકેની સ્થિતિ બદલી નાંખી અને આગ્રા જઇને પોતાને કાર્યકારી શહેનશાહ જાહેર કરી દીધો. હુમાયુએ તેની સાથે વાત કરવા અને તેને સમજાવવા માટે ઉચ્ચ કોટિના, "મુફ્તી" શેખ બહલુલને મોકલ્યા પણ તેણે શેખની હત્યા કરી. એટલું ઓછું ન હોય તેમ હિંદલે બળવો પોકારતા કહ્યું કે આગ્રાની મુખ્ય મસ્જિદમાં તેના નામ પર જ "ખુત્બા" (ઉપદેશ) વાંચવામાં આવે, આ પગલું તેણે સ્વતંત્રતા ધારણ કરવાનો સંકેત હતો. જ્યારે હિંદલે પોતાના લશ્કરથી હુમાયુને આપેલું રક્ષણ પાછું ખેંચી લીધું કે તરત જ શેર શાહના લશ્કરે પોતાની જગ્યા લઇ લીધી અને હુમાયુને ઘેરી લીધો.

હુમાયુનો અન્ય એક ભાઈ કામરાન પણ પંજાબની સરહદો પરથી તેની મદદ કરવાનો દેખાડો કરીને આવ્યો. જો કે, તેનું આગમન કપટથી ભરેલું હતું, કેમકે તેનો ઇરાદો હુમાયુના ભાંગી રહેલા સામ્રાજ્યમાં પોતાનો હિસ્સો લેવાનો હતો. તેણે હિંદલ સાથે સોદો કર્યો હતો જેમાં એવી શરત રાખવામાં આવી કે એકવાર હુમાયુનું શાસન ખંડિત થઇ જાય ત્યારબાદ કામરાન જે નવું રાજ ઉભું કરશે તેમાં તે હિંદલને હિસ્સેદાર બનાવશે.

શેર શાહ અને હુમાયુ વચ્ચે ચૌસામાં બનારસ નજીકના ગંગા નદીના કિનારે યુદ્ધ છેડાયું. આ યુદ્ધમાં પોતપોતાની જગ્યા લેવા માટે બંને શાસકોના લશ્કરોને સારો એવો સમય લાગ્યો. મુગલ લશ્કરના મોટાભાગના સૈનિકો, તોપોના મહત્વના હિસ્સાને હવે ક્યાંય ખસેડી શકાય તેમ ન હતો. આથી હુમાયુએ મહમ્મદ અઝીઝને રાજદુત તરીકે આમાં સામેલ કરીને મુત્સદ્દીગીરીનો ઉપયોગ કરવાનું નક્કી કર્યું. હુમાયુ શેર શાહને બંગાળ અને બિહાર પર રાજ કરવા દેવા તૈયાર હતો. પણ હુમાયુ નક્કી કરે તેટલા જ પ્રાંતમાં. પોતાને ઉંચા દેખાડવા, બંને શાસકોએ એક બીજો સોદો પણ કર્યો. હુમાયુએ શેર શાહના લશ્કરને સુવિધા પુરી પાડી. તે રીતે બંનેએ પોતપોતાનું માન જાળવ્યું. 

એકવાર હુમાયુના લશ્કરે તે વિસ્તારમાં પોતાનો કબ્જો જમાવી લીધો અને શેર શાહના લશ્કરે પીછે હઠ કરી કે તરત જ મુગલ લશ્કર પાછું પોત પોતાના સ્થળે જતું રહ્યું. અને યુદ્ધના પ્રદેશ પર તેણે પોતાના પુરાં સૈનિકો પણ તહેનાત ન રાખ્યા. મુગલ લશ્કરની આવી સ્થિતિ જોઇને શેર શાહ પોતાના કરાર પરથી ફરી ગયો. તે જ રાત્રે તેના લશ્કરે મુગલ કેમ્પમાં હલ્લો કર્યો અને જોયું કે મુગલ લશ્કર લડવાની સ્થિતિમાં નથી અને મોટાભાગના લોકો સુતા છે, તેણે તરત જ હમલો કર્યો અને તેમાંથી મોટા ભાગનાને મોતને ઘાટ ઉતાર્યા. હુમાયુ ગંગા નદીમાં હવા ભરેલા બલૂનનો ઉપયોગ કરી, તરીને બચી નિકળ્યો અને પાછો આગ્રા આવી ગયો.

વિશ્વાસુ સેનાપતિઓ
આગ્રામાં
લાહોરમાં
શેરશાહ સુરી