બાબરના મૃત્યુ પછી રાજગાદી મળી ત્યારે હુમાયુના મુખ્ય બે દુશ્મનો એવા હતા કે જેઓ તેની સંપત્તિ અને સરહદો હડપ કરી જવા માંગતા હતા. તેમાં દક્ષિણપશ્ચિમે ગુજરાતના સુલતાન બહાદુર અને પૂર્વમાં તે સમયે બિહારમાં ગંગા નદીના તટે સ્થાયી થયેલા શેર શાહ સુરી (શેરખાન) મુખ્ય હતા. હુમાયુનો પહેલો દાવ શેહ ખાન સુરીનો સામનો કરવાનો હતો. શેરશાહ સુરી સામેના પ્રતિ આક્રમણને હુમાયુએ અધવચ્ચે જ ત્યજી દેવું પડ્યું હતું અને પોતાની જાતને બચાવવા માટે ગુજરાત પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરવું પડ્યું. કેમ કે, તેના રાજ્યને ત્યારે એહમદ શાહ તરફથી વધારે ખતરો હતો. તેમાં તે સફળ થયો અને ગુજરાત, માલવા, ચાંપાનેર અને ત્યારબાદ માંડુનો કિલ્લો પોતાના કબ્જામાં લઇ લીધો. 

હુમાયુના શાસનના પહેલા પાંચ વર્ષ દરમ્યાન, આ બંને સત્તાધીશોએ પોતાના શાસનનો સારો એવો વિસ્તાર કર્યો હતો. અલબત્ત, સુલતાન બહાદુરને પોર્ટુગીઝો સાથેના છૂટાછવાયાં યુદ્ધને કારણે પુર્વમાંથી ખાસ્સાં દબાણનો સામનો કરવો પડ્યો હતો. મુગલોએ ઓટમેન સામ્રાજ્ય દ્વારા રક્ષણ મેળવી લીધું હતું, તેવા સમયે બહાદુરના ગુજરાતે પોર્ટુગીઝો સાથે શ્રેણીબદ્ધ કરારો ઘડી કાઢીને રક્ષણ મેળવ્યું હતું અને પોર્ટુગીઝોને ઉત્તર-પશ્ચિમી ભારતમાં કેટલાક વ્યૂહાત્મક ઉપસ્થિતિ સ્થાપવાની મંજુરી આપી હતી.

હુમાયુને એ વાતથી વાકેફ કરાયા હતા કે ગુજરાતના સુલતાન પોર્ટુગીઝોની મદદથી મુગલ સરહદો પર હુમલો કરવાની તૈયારી કરી રહ્યા છે. હુમાયુએ અસામાન્ય નિર્ણયશક્તિ દેખાડવા સાથે લશ્કર ભેગુ કર્યું અને બહાદુર શાહ પર હુમલો કર્યો. તેનો આ હુમલો ખરેખર સુઝ-બુઝ સાથેનો હતો. તેણે એક જ મહિનામાં માંડુનો કિલ્લો અને ચાંપાનેર કબ્જે કરી લીધા. જો કે, બહાદુર શાહની પાછળ પડીને તેને જેર કરવાને બદલે હુમાયુએ આખું યુદ્ધ ત્યાં અટકાવી દીધું અને પોતાના નવા કિલ્લામાં મોજથી રહેવા લાગ્યો. તેનો લાભ લઇને બહાદુર નાસી છૂટ્યો અને પોર્ટુગીઝોના રક્ષણ હેઠળ રહ્યો.

ઉત્તર ભારતમાં ફરીથી શાસન
વિશ્વાસુ સેનાપતિઓ
શરૂઆતનું રાજ્ય
પશ્ચાદ્ ભૂમિકા