പരിക്ക് മൂലം മെസ്സിക്ക് രണ്ട് മാസത്തോളം കളിക്കളത്തിൽ നിന്നും വിട്ടുനിൽക്കേണ്ടതായി വന്നു. 2005-06 സീസണിന്റെ അവസാനത്തിൽ 2006 ലോകകപ്പിൽ മെസ്സിയുടെ സാന്നിധ്യം ഉണ്ടാവുമോയെന്ന സംശയം പോലുമുണ്ടായി. എന്നിരുന്നാലും 2006 മെയ് 15 ന് ലോകകപ്പിലേക്കുള്ള ടീം തിരഞ്ഞെടുത്തപ്പോൾ മെസ്സി അതിലുണ്ടായിരുന്നു. ലോകകപ്പിനു മുമ്പ് അർജന്റീന U-20 ടീമിന് വേണ്ടി ഒരു മത്സരത്തിൽ 15 മിനിട്ടും അർജന്റീനക്ക് വേണ്ടി അംഗോളക്കെതിരെ ഒരു സൗഹൃദ മത്സരത്തിൽ 64 ആം മിനിട്ട് മുതലും കളിച്ചു. ലോകകപ്പിൽ ഐവറി കോസ്റ്റിനെതിരായി നടന്ന അർജന്റീനയുടെ ഉദ്ഘാടനമത്സരം പകരക്കാരുടെ ബെഞ്ചിലിരുന്നാണ് മെസ്സി കണ്ടത്. സെർബിയ & മോണ്ടിനെഗ്രോവിനെതിരായ അടുത്ത മത്സരത്തിൽ 74 ആം മിനുട്ടിൽ മാക്സി റോഡ്രിഗസിനു പകരക്കാരനായി മെസ്സി കളത്തിലിറങ്ങി.ഒരു ലോകകപ്പിൽ അർജന്റീനക്ക് വേണ്ടി കളിക്കുന്ന ഏറ്റവും പ്രായം കുറഞ്ഞ കളിക്കാരനായി മെസ്സി മാറി. കളിക്കാനിറങ്ങി ഒരു മിനിട്ടിനുള്ളിൽ തന്നെ മെസ്സി ഹെർനൻ ക്രെസ്പോയുടെ ഗോളിനു വഴിവെച്ചു. 6-0 ന് ജയിച്ച മത്സരത്തിലെ അവസാന ഗോൾ നേടിയതും മെസ്സി തന്നെയായിരുന്നു. ആ ലോകകപ്പിലെ ഗോൾ നേടുന്ന ഏറ്റവും പ്രായം കുറഞ്ഞ കളിക്കാരനും മറ്റാരുമായിരുന്നില്ല. ലോകകപ്പിന്റെ ചരിത്രത്തിലെ ഏറ്റവും പ്രായം കുറഞ്ഞ ആറാമത്തെ ഗോളടിക്കാരനായും മെസ്സി മാറി. നെതർലണ്ട്സിനെതിരായി നടന്ന അടുത്ത മത്സരത്തിൽ ആദ്യ പതിനൊന്നിൽ സ്ഥാനം പിടിക്കാൻ മെസ്സിക്ക് കഴിഞ്ഞു. മെക്സിക്കോക്കെതിരെ നടന്ന പ്രീ- ക്വാർട്ടർ മത്സരത്തിൽ 84 ആം മിനുട്ടിൽ പകരക്കാരനായാണ് മെസ്സി ഇറങ്ങിയത്. ആ സമയത്ത് 1-1 എന്ന നിലയിലായിരുന്നു മത്സരം. വന്ന ഉടനെത്തന്നെ മെസ്സി ഒരു ഗോൾ നേടിയെങ്കിലും അത് ഓഫ്സൈഡ് ആയി വിധിക്കപ്പെട്ടു. എക്സ്ട്രാ ടൈമിൽ റോഡ്രിഗസ് നേടിയ ഗോളിൽ അർജന്റീന ക്വാർട്ടറിലേക്ക് മുന്നേറി. ജർമ്മനിക്കെതിരെ നടന്ന ക്വാർട്ടർ മത്സരത്തിൽ കോച്ച് ഹോസെ പെക്കർമാൻ മെസ്സിയെ പകരക്കാരുടെ ബെഞ്ചിലാണിരുത്തിയത്. ആ മത്സരത്തിൽ അവർ പെനാൽട്ടി ഷൂട്ടൗട്ടിൽ 4-2 ന് പരാജയപ്പെടുകയും ലോകകപ്പിൽ നിന്നും പുറത്താവുകയും ചെയ്തു.

2011 കോപ്പ അമേരിക്ക
ഫുട്ബോളിനു പുറത്ത്
2006 ലോകകപ്പ്
2008-09 സീസൺ