২০১০ সালের ২১ আগস্ট, মৌসুমে মেসি তার প্রথম খেলায় সেভিয়ার বিপক্ষে হ্যাট্রিক করেন। স্পেনীয় সুপার কাপের ঐ খেলায় বার্সেলোনা ৪–০ ব্যবধানে জয় লাভ করে। প্রথম লেগের খেলায় বার্সেলোনা ৩–১ ব্যবধানে হেরেছিল। দ্বিতীয় লেগে জয়ের ফলে ৫–৩ গোল ব্যবধানে বার্সেলোনা শিরোপা জিতে।
২০১০ সালের ১৯ সেপ্টেম্বর, অ্যাটলেটিকো মাদ্রিদের বিপক্ষে খেলার ৯২তম মিনিটে ডিফেন্ডার টমাস উজফালুসির অবিবেকী ট্যাকলের ফলে মেসি গোড়ালির ইনজুরিতে আক্রান্ত হন। প্রাক-দর্শনে মনে হয়েছিল মেসির গোড়ালি ভেঙ্গে গিয়েছে এবং এই তারকা খেলোয়াড়কে কমপক্ষে ছয় মাসের জন্য মাঠের বাহিরে থাকতে হবে। কিন্তু পরের দিন মেসির এমআরআই স্ক্যান করানো হলে দেখা যায়, তার ডান গোড়ালির অভ্যন্তরীণ এবং বহিস্থিত লিগামেন্ট মচকে গেছে। ঐ ঘটনা সম্পর্কে মেসির সতীর্থ ডেভিড ভিয়া বলেন, ‘‘মেসির উপর করা ট্যাকলটি ছিল পাশবিক।’’ খেলার ভিডিও চিত্র দেখে তিনি আরও বলেন যে তিনি বিশ্বাস করেন অ্যাটলেটিকো মাদ্রিদের ঐ ডিফেন্ডার আঘাত করার জন্য ট্যাকলটি করেননি।

আলমেরিয়ার বিপক্ষে মেসি মৌসুমে তার দ্বিতীয় হ্যাট্রিক করেন এবং দলকে ০–৮ ব্যবধানের বড় জয় এনে দেন। এই হ্যাট্রিকের দ্বিতীয় গোলটি লা লিগায় তার ১০০তম গোল ছিল।
মেসি তার ক্লাব সতীর্থ জাভি হার্নান্দেজ এবং আন্দ্রেস ইনিয়েস্তাকে হারিয়ে ২০১০ ফিফা ব্যালন ডি অর পুরস্কার জিতেন। মেসি এই পুরস্কারের জন্য টানা চতুর্থবারের মত মনোনীত হয়েছিলেন। ৫ ফেব্রুয়ারি, ক্যাম্প ন্যু-তে অ্যাটলেটিকো মাদ্রিদকে ৩–০ ব্যবধানে হারিয়ে বার্সেলোনা লা লিগায় টানা ১৬ খেলায় বিজয়ী হওয়ার নতুন রেকর্ড গড়ে। খেলায় মেসি হ্যাট্রিক করেন। খেলা শেষে সংবাদ সম্মেলনে মেসি বলেন, ‘‘ডি স্টিফানো’র মত গ্রেটদের করে যাওয়া রেকর্ড ভাঙ্গতে পারাটা অনেক সম্মানের।’’ তিনি আরও বলেন, ‘‘যদি রেকর্ডটি অনেক দীর্ঘস্থায়ী হয় তার মানে এই যে তা অর্জন করা খুব কঠিন এবং আমরা সেটি অর্জন করেছি একটি শক্তিশালী দলেকে হারিয়ে, যারা একটি খারাপ পরিস্থিতির মধ্যে আছে, যার ফলে বিষয়টি আরও কঠিন হয়ে উঠেছিল।’’

এক মাস ধরে কোন গোল করতে না পেরে আলমেরিয়ার বিপক্ষে মেসি জোড়া গোল করেন; যার দ্বিতীয় গোলটি মৌসুমে তার ৪৭তম গোল ছিল। এর মাধ্যমে মেসি তার বিগত মৌসুমে করা ৪৭গোলের ব্যক্তিগত রেকর্ড স্পর্শ করেন। ২০১১ সালের ১২ এপ্রিল, চ্যাম্পিয়নস লিগে শাখতার দোনেত্‍স্ক এর বিপক্ষে জয়সূচক গোল করে মেসি তার ব্যক্তিগত রেকর্ডটিকে ছাড়িয়ে যান। এতে করে বার্সেলোনার হয়ে এক মৌসুমে সর্বোচ্চ গোল করার রেকর্ড করেন মেসি । ২৩ এপ্রিল, ওসাসুনার বিপক্ষে খেলার ৬০তম মিনিটে বদলি হিসেবে খেলতে নেমে মৌসুমে মেসি তার ৫০তম গোলটি করেন। ঘরের মাঠে খেলায় বার্সেলোনা ২–০ ব্যবধানে জয়লাভ করে। মৌসুমে বার্সেলোনা লা লিগা শিরোপা জিতে এবং মেসি ৩১টি গোল করেন। এতে করে পিচিচি ট্রফিতে মেসি রানার-আপ হন এবং ক্রিস্তিয়ানো রোনালদো ৪০ গোল নিয়ে ট্রফি জিতেন। মেসি লীগে ১৮টি গোলে সহায়তা করে সর্বোচ্চ সহায়তাকারী হিসেবে মৌসুম শেষ করেন।
২০ এপ্রিল, রিয়াল মাদ্রিদের বিপক্ষে কোপা দেল রে’র ফাইনালে বার্সেলোনা হেরে যায়। খেলায় মেসি পেদ্রোকে একটি গোলে সহায়তা করলেও গোলটি অফসাইডের কারণে বাতিল হয়ে যায়। খেলার অতিরিক্ত সময়ে একমাত্র গোলটি করেন ক্রিস্তিয়ানো রোনালদো। প্রতিযোগীতায় ৭টি করে গোল করে মেসি ও ক্রিস্তিয়ানো রোনালদো উভয়েই সর্বোচ্চ গোলদাতা হন।
চ্যাম্পিয়নস লিগের সেমি ফাইনালের প্রথম লেগে রিয়াল মাদ্রিদের বিপক্ষে মেসি জোড়া গোল করেন এবং দলকে ২–০ ব্যবধানে জয় এনে দেন। খেলায় দ্বিতীয় গোলটি তিনি কয়েকজন খেলোয়াড়কে কাটিয়ে করেছিলেন। এই গোলটি চ্যাম্পিয়নস লিগের ইতিহাসের অন্যতম সেরা গোল হিসেবে বিবেচিত। ওয়েম্বলি স্টেডিয়ামে চ্যাম্পিয়নস লিগের ফাইনালে ম্যানচেস্টার ইউনাইটেডের বিপক্ষে খেলার ৫৪তম মিনিটে মেসি একটি গোল করেন এবং দলকে ২–১ ব্যবধানে এগিয়ে নিয়ে যান। খেলার ৬৯তম মিনিটে ডেভিড ভিয়া গোল করলে বার্সেলোনা ৩–১ ব্যবধানে জয়লাভ করে এবং ছয় বছরের মধ্যে তৃতীয়বারের মত চ্যাম্পিয়নস লীগ শিরোপা নিজেদের ঘরে তোলে। এটি ছিল বার্সেলোনার চতুর্থ চ্যাম্পিয়নস লিগ শিরোপা। খেলায় মেসির গোলটি ছিল প্রতিযোগীতায় তার ১২তম গোল। এতে করে মেসি রুড ভান নিস্টেলরুই-এর ইউরোপীয়ান কাপের এক মৌসুমে করা ১২ গোলের রেকর্ড স্পর্শ করেন। ২০১০–১১ মৌসুমে মেসি সব ধরনের প্রতিযোগীতায় ৫৩টি গোল করেন এবং ২৪টি গোলে সহায়তা করেন।

ক্লাব
২০১০–১১ মৌসুম
বার্সেলোনা
আর্জেন্টিনা