২২৬ সালে তিসফুন সাসানীয় সাম্রাজ্যের অধীনে ছিলো। তারা তিসফুনকে তাদের রাজধানী বানায় এবং ইরানে পার্থীয় সাম্রাজ্যের সমাপ্তি ঘোষণা করে। তাদের শাসনামলে তিসফুন বিশালাকে বর্ধিত এবং সমৃদ্ধ হয়ে শহরে রূপান্তরিত হয় যা আরবিতে আল-মাদাইন এবং আরামীয় ভাষায় মাহোযে নামে পরিচিতি পায়। এর পূর্ব পাশে প্রাচীনতম আবাস গড়ে উঠেছিলো, আরব উৎসমসমূহ একে "পুরাতন শহর" হিসেবে উল্লেখ করেছে যেখানে সাসানীয় বাসস্থান শ্বেত প্রাসাদ অবস্থিত ছিলো। তিসফুনের দক্ষিণ অংশ আসপানবার নামে পরিচিত ছিলো যা বিশিষ্ট হলঘর, ঐশ্বর্য্য, ক্রীড়া, আস্তাবল এবং গোছলখানার জন্যও সুপরিচিত ছিলো।

পশ্চিম অংশ ভেহ-আর্দাশির (মধ্য পারস্যে "আরদাশিরের ভালো শহর") নামে পরিচিত, ইহুদিদের কাছে মাহোযা, খ্রিস্টানদের কাছে কোখে এবং আরবদের কাছে বেহরাসির নামে পরিচিত। ভেহ-আর্দাশিরে অনেক ধনী ইহুদি বাস করতো এবং নেস্টোরিয় প্যাট্রিয়ার্কের গীর্জা ছিলো। ভেহ-আর্দাশিরের দক্ষিণে ভালাশাবাদ। তিসফুনের আরো কিছু জেলা ছিলো যাদের নাম হানবু শাপুর, দারযানিদান, ভেহ জনদিউ-খোসরু, নাউইনাবাদ এবং কারদাখ।

সেভেরাস আলেক্সান্ডার ২৩৩ সালে তিসফুনের দিকে অগ্রসর হয় কিন্তু হিরোডিয়ান সঙ্গে যুক্ত হয়েও তার সেনাদল আর্দাশির ১ এর বিরুদ্ধে লজ্জাজনক হারের সম্মুখীন হয়। ২৮৩ সালে সম্রাট কারুস শহরে বেসামরিক সংঘাতের কারণে বিনাপ্রতিরোধে শহরটি দখল করেন। ২৯৫ সালে সম্রাট গ্যলারিয়াস শহরের বাইরে পরাজিত হন। এক বছর করে তিনি প্রতিহিংসা নিয়ে ফিরে আসেন এবং জয়লাভ করেন। ২৯৯ সালে শহরটি চুড়ান্তভাবে রোমানরা দখল করে নেয়। আর্মেনিয়া এবং পশ্চিম মেসোপটেমিয়ার বিনিময়ে তিনি পারস্য রাজ নারসেসকে তিনি তিসফুন ফিরিয়ে দেন। ৩২৫ সালে এবং পূনরায় ৪১০ সালে শহরটি অথবা নদীর পাশের গ্রীক কলোনী ছিলো প্রাচ্যের আশারীয় গীর্জার চার্চ কাউন্সিল।

৩৬৩ সালে শহরের প্রাচীরের বাইরে , শাপুর ২ এর বিরুদ্ধে সম্রাট জুলিয়ান তিসফুনের যুদ্ধে নিহত হন।

৫৪১ সালে এন্টিয়োখ বিজয়ের পর দ্বিতীয় খসরু তিসফুনের কাছে একটি নতুন শহর নির্মাণ করেন তার বন্দীদের জন্য। তিনি নতুন শহরটির নামকরণ করেন "ওয়েহ এন্টিয়োক খুসরাউ" যা শব্দগত অর্থ "খসরু এটা তৈরী করেছেন যা এন্টিয়োখ থেকেও উত্তম"। স্থানীয় অধিবাসীরা শহরটিকে "রুমাগান" নামে ডাকত যার অর্থ "রোমানদের শহর"। ওয়েহ এন্টিয়োকের পাশাপাশি খোসরু বেশ কিছু শহর নির্মাণ করেন। ৫৪২ সালে তিসফুনের নতুন শহরে ১ম খোসরু ২৯২,০০০ অধিবাসী, দাস এবং বিজিত মানুষ নিয়ে আসেন।

৫৯০ সালে হাউজ অভ মিহরানের একজন সদস্য বাহরাম চোবিন নতুন সাসানীয় শাসক দ্বিতীয় খসরুর অধিনস্ততা অস্বীকার করে অঞ্চলটি দখল করেন। এক বছর পরে দ্বিতীয় খসরু বাইজেন্টাইন সাম্রাজ্যের সাহায্যে পুনরায় তিসফুন দখল করেন। খোসরুর শাসনামলে তার নতুন শীতকালীন আবাস দাস্তাগড়ের কারণে আল মাদাইনের কিছু জৌলুস কমে যায়। ৬২৭ সালে বাইজেন্টাইন সম্রাট হিরাক্লিয়াস সাসানীয় সম্রাটের রাজধানী তিসফুন শহরটি ঘিরে ফেলেন। পারস্যগণ তার শান্তি প্রস্তাব মেনে নিলে তিনি প্রস্থান করেন। ৬২৮ সালে মরণঘাতী প্লেগ আঘাত হানে। সাসানীয় সাম্রাজ্যের সকল অংশই আক্রান্ত হয়। প্লেগে খোসরুর সন্তান এবং উত্তরসুরী দ্বিতীয় কাভাড় মৃত্যুমুখে পতিত হন।

৬২৯ সালে তিসফুন অল্পকিছুকাল মিহরানিদ দখলদার শাহ্রবারাযের অধীনে ছিলো, কিন্তু পরবর্তীতে তিনি দ্বিতীয় খসরুর কন্যা বুরানদাখতের সমর্থকদের হাতে খুন হন। অতঃপর তিসফুন সাসানীয় সাম্রাজ্যের দুটি ভগ্নাংশ; হাউভ অভ ইস্পাহবুধানের অধীনে পাহলভ (পার্থীয়) অংশ এবং পিরুজ খোসরুর অধীনের পারসিগ (পারস্যীয়) একাধিক সংঘাতে জড়িয়ে পড়ে।

নাম
সাসানীয় শাসনকাল
আধুনিক যুগ
প্রত্নতত্ত্ব