২০০৭ সালের ২৯ জুন, মেসি কোপা আমেরিকায় তার প্রথম খেলায় মাঠে নামেন। যুক্তরাষ্ট্রের বিপক্ষে ঐ খেলায় আর্জেন্টিনা ৪–১ ব্যবধানে জয় লাভ করে। খেলায় মেসি প্লেমেকার হিসেবে তার সামর্থের জানান দেন। তিনি হের্নান ক্রেসপোর একটি গোলে সহায়তা করেন। থেলার ৭৯তম মিনিটে মেসিকে উঠিয়ে তেভেজকে নামানো হয় এবং তেভেজ একটি গোল করেন।

আর্জেন্টিনার দ্বিতীয় খেলা ছিল কলম্বিয়ার বিপক্ষে। খেলায় তিনি একটি পেনাল্টি জিতেন এবং পেনাল্টি থেকে গোল করে দলকে সমতায় ফেরান হের্নান ক্রেসপো। খেলায় আরও একটি গোলে তার ভূমিকা ছিল। ডিবক্সের বাহিরে মেসিকে ট্যাকল করা হলে রেফারি ফাউলের বাঁশি বাজান এবং আর্জেন্টিনার পক্ষে ফ্রি-কিক দেন। ফ্রি-কিক থেকে গোল করেন রিকুয়েলমে। খেলায় আর্জেন্টিনা ৪–২ ব্যবধানে জয় লাভ করে। এতে করে, আর্জেন্টিনার কোয়ার্টার ফাইনাল নিশ্চিত হয়।

তৃতীয় খেলায় প্যারাগুয়ের বিপক্ষে, কোচ মেসিকে বিশ্রামে রাখেন। খেলার ৬৪তম মিনিটে এস্তেবান­ কাম্বিয়াসোর বদলে তিনি মাঠে নামেন। খেলাটি তখন ০–০ গোলে সমতায় ছিল। তিনি হ্যাভিয়ের মাশ্চেরানোর গোলে সহায়তা করেন। খেলায় আর্জেন্টিনা ১–০ ব্যবধানে জয় লাভ করে।

কোয়ার্টার ফাইনালে, আর্জেন্টিনা মুখোমুখি হয় পেরুর। রিকুয়েলমের­ পাস থেকে মেসি টুর্নামেন্টে তার দ্বিতীয় গোল করেন। খেলায় আর্জেন্টিনা ৪–০ ব্যবধানে জয় লাভ করে। সেমি ফাইনালে মেক্সিকোর বিপক্ষে, মেসি একটি গোল করেন এবং দলকে ৩–০ ব্যবধানের জয় এনে দেন। ফাইনালে ব্রাজিলের বিপক্ষে, আর্জেন্টিনা ৩–০ ব্যবধানে পরাজিত হয়। মেসি টুর্নামেন্টের কনিষ্ঠ সেরা খেলোয়াড় নির্বাচিত হন।

২০০৭ কোপা আমেরিকা
২০১০ বিশ্বকাপ
২০১৪ বিশ্বকাপ
সহায়তা