ইরফান খান ১৯৮৭ সালে এনএসডি থেকে স্নাতক সম্পন্ন করে মুম্বইয়ে চলে আসেন এবং মীরা নায়ার পরিচালিত শ্রেষ্ঠ বিদেশি ভাষার চলচ্চিত্র বিভাগে একাডেমি পুরস্কার মনোনীত হিন্দি ভাষার "সালাম বম্বে!" (১৯৮৮) চলচ্চিত্রে ছোট চরিত্রে অভিনয়ের প্রস্তাব পান, কিন্তু তার অভিনীত দৃশ্যগুলি চূড়ান্ত কাটে জায়গা পায়নি। এরপর তিনি দূরদর্শনের টেলিভিশন নাটক "লাল ঘাস পর নীলে ঘোড়ে"-তে ভ্লাদিমির লেনিন চরিত্রে অভিনয় করেন। এটি মিখাইল শাতরভের রুশ নাটকের উদয় প্রকাশের অনুবাদের উপর ভিত্তি করে নির্মিত। তিনি স্টার প্লাসের "দর" টিভি ধারাবাহিকে প্রধান খলচরিত্রে অভিনয় করেন। কে কে মেননের বিপরীতে এই ধারাবাহিকে তিনি একজন ধারাবাহিক খুনী চরিত্রে অভিনয় করেন। এছাড়া তিনি "কাহকাশাঁ" নাটকে বিখ্যাত বিপ্লবী উর্দু কবি ও মার্ক্সবাদী রাজনৈতিক কর্মী মখদুম মহিউদ্দিন চরিত্রে অভিনয় করেন। তিনি স্টার প্লাসে প্রচারিত "স্টার বেস্টসেলার্স"-এর কয়েকটি পর্বে অভিনয় করেন। একটি পর্বে তাকে একজন দোকানদার চরিত্রে অভিনয় করতে দেখা যায়, যেখানে তার ধারণা হয় তার বাড়িওয়ালার স্ত্রী তাকে কামের ফাঁদে ফেলতে চাচ্ছে, কিন্তু পরে দেখা যায় তার স্ত্রীই তাকে ফাঁকি দিচ্ছে। আরেকটি পর্বে তাকে একজন হিসাবরক্ষক চরিত্রে অভিনয় করতে দেখা যায়, যেখানে তিনি তার নারী বস কর্তৃক অপমানিত হওয়ার পর এর প্রতিশোধ নেন। এছাড়া তিনি সেট ইন্ডিয়ায় প্রচারিত "ভানবর" ধারাবাহিকের দুটি পর্বে অভিনয় করেন।

১৯৯০-এর দশক জুড়ে তিনি একাধিক টেলিভিশন ধারাবাহিকে অভিনয় করেন, তন্মধ্যে রয়েছে দূরদর্শনের "চণক্য", "ভারত এক খোঁজ", "সারা জাহাঁ হামারা", "বনেগি আপনি বাত", "চন্দ্রকান্ত", "শ্রীকান্ত", "অনুগুঞ্জ", ও "স্পর্শ", এবং ডিডি ন্যাশনালের "দ্য গ্রেট মরত"।
এরপর কয়েকটি চলচ্চিত্রে অভিনয় করে ব্যর্থ হওয়ার পর তিনি ২০০১ সালে "ওয়ারিয়র" চলচ্চিত্রে অভিনয় করেন। ২০০৩ সালে তিনি নাট্যধর্মী "হাসিল" চলচ্চিত্রে খল চরিত্রে অভিনয় করেন। সমালোচকগণ তার অভিনয়ের প্রশংসা করেন। "রেডিফ.কম" লিখেন, "উচ্চাকাঙ্ক্ষী, উদ্ধত ও নির্ভয় দুর্বৃত্ত চরিত্রে তার অভিনয় অনবদ্য। তিনি খুবই ভয়ঙ্কর, যা আপনাকে ভয় পাইয়ে দিবে, এবং পরবর্তীতে কি করতে যাচ্ছে তা আপনাকে বিস্মিত করবে।" এই চলচ্চিত্রে অভিনয়ের জন্য শ্রেষ্ঠ খল অভিনয়শিল্পী বিভাগে ফিল্মফেয়ার পুরস্কার অর্জন করেন। পরের বছর "মকবুল" (২০০৪) চলচ্চিত্রে তাকে পুনরায় খল চরিত্রে অভিনয় করতে দেখা যায়, এবং চলচ্চিত্রেও তার অভিনয় সমাদৃত হয়। বলিউড চলচ্চিত্রে তার প্রথম কেন্দ্রীয় চরিত্রে কাজ ছিল "রোগ" (২০০৫)। এই চলচ্চিত্রের তার অভিনয়ের প্রশংসা করে স্ম্যাশহিটস লিখে, "ইরফানের চোখ তার শব্দের চেয়েও জোড়ে কথা বলে এবং পর্দায় তাকে যতক্ষণ দেখা যায়, তিনি অভিনয়শিল্পী হিসেবে তার নৈপুণ্য প্রদর্শন করেছেন। 

২০০৬ সালে তিনি "দ্য নেমসেক" চলচ্চিত্রে তাবুর বিপরীতে অভিনয় করেন। ২০০৭ সালের বহু-প্রশংসিত মুম্বই-কেন্দ্রিক হিন্দি নাট্য-চলচ্চিত্র "লাইফ ইন আ... মেট্রো" বক্স অফিসে ব্যবসা সফল হয়। এই চলচ্চিত্রে পার্শ্ব চরিত্রে অসাধারণ অভিনয়ের জন্য তিনি শ্রেষ্ঠ পার্শ্ব অভিনেতা বিভাগে ফিল্মফেয়ার পুরস্কার অর্জন করেন। এই চলচ্চিত্রে কঙ্কনা সেন শর্মার সাথে রসায়ন এই তারকাবহুল চলচ্চিত্রের অন্যতম দিক ছিল। এই বছর তিনি দুটি আন্তর্জাতিক চলচ্চিত্রে কাজ করেন, সেগুলো হল "আ মাইটি হার্ট" ও "দ্য দার্জিলিং লিমিটেড"।

তিনি ২০০৮ সালে একাডেমি পুরস্কার বিজয়ী চলচ্চিত্র "স্লামডগ মিলিয়নিয়ার" চলচ্চিত্রে একজন পুলিশ কর্মকর্তা চরিত্রে অভিনয় করেন। এই কাজের জন্য তিনি এবং এই চলচ্চিত্রের বাকি অভিনয়শিল্পীগণ চলচ্চিত্রের অভিনয়শিল্পীদের সেরা অভিনয় বিভাগে স্ক্রিন অ্যাক্টরস গিল্ড পুরস্কার অর্জন করেন। চলচ্চিত্রটির পরিচালক ড্যানি বয়েল তার সম্পর্কে বলেন, "কোন চরিত্রের "নৈতিক কেন্দ্রবিন্দু" খোঁজার তার সহজাত কৌশল রয়েছ, স্লামডগের ক্ষেত্রেও তাই হয়েছে।" বয়েল তাকে সেই সকল অ্যাথলেটদের সাথে তুলনা করেন যারা একই কাজ সঠিকভাবে বারবার করতে পারেন। বয়েলের ভাষ্যমতে, "তা দৃষ্টি নন্দন"। এরপর তিনি "নিউ ইয়র্ক, আই লাভ ইউ" (২০০৮) চলচ্চিত্রে গুজরাতি হীরক ব্যবসায়ী এবং "নিউ ইয়র্ক" (২০০৯) চলচ্চিত্রে এফবিআই কর্মকর্তা চরিত্রে অভিনয় করেন। এছাড়া তাকে ২০০৯ সালে মারপিটধর্মী "এসিড ফ্যাক্টরি" চলচ্চিত্রে দেখা যায়।

তিনি ক্রীড়া নাট্যধর্মী "পান সিং তোমার" (২০১১) চলচ্চিত্রে ক্রীড়াবিদ থেকে ডাকাত হয়ে যাওয়া পান সিং তোমারের ভূমিকায় অভিনয় করে সমাদৃত হন। এই কাজের জন্য তিনি শ্রেষ্ঠ অভিনেতা বিভাগে জাতীয় চলচ্চিত্র পুরস্কার ও শ্রেষ্ঠ অভিনেতা বিভাগে ফিল্মফেয়ার সমালোচক পুরস্কার অর্জন করেন। পরের বছর তিনি "দি অ্যামেজিং স্পাইডার-ম্যান" এবং "লাইফ অব পাই" চলচ্চিত্রে অভিনয় করেন। শ্রেষ্ঠ বিদেশি ভাষার চলচ্চিত্র বিভাগে বাফটা পুরস্কার মনোনীত "দ্য লাঞ্চবক্স" (২০১৩) চলচ্চিত্রে তার অভিনয় বৈশ্বিক সমালোচক ও দর্শকদের প্রশংসা অর্জন করে। 

এরপর তিনি আরও কয়েকটি ব্যবসা সফল ও সমাদৃত চলচ্চিত্রে অভিনয় করেন, সেগুলো হল "হায়দার" (২০১৪), "পিকু" (২০১৫), ও "তালবার" (২০১৫)। এছাড়া তার অভিনীত কয়েকটি উল্লেখযোগ্য আন্তর্জাতিক চলচ্চিত্র হল জুরাসিক ওয়ার্ল্ড (২০১৫), ও "ইনফার্নো" (২০১৬)। 

২০১৭ সালে তিনি দুটি চলচ্চিত্রে অভিনয় করেন, সেগুলো হল "করিব করিব সিঙ্গেল" এবং "হিন্দি মিডিয়াম"। হাস্যরসাত্মক নাট্যধর্মী "হিন্দি মিডিয়াম" চলচ্চিত্রে তার কাজের জন্য তিনি শ্রেষ্ঠ অভিনেতা বিভাগে ফিল্মফেয়ার পুরস্কারসহ একাধিক পুরস্কার অর্জন করেন। এটি তার অভিনীত সর্বোচ্চ আয়কারী হিন্দি চলচ্চিত্র, যা ভারত ও চীনে স্লিপার হিট তকমা লাভ করে। এছাড়া তিনি একই বছর মোস্তফা সরয়ার ফারুকী পরিচালিত বাংলাদেশী চলচ্চিত্র "ডুব: নো বেড অব রোজেস" চলচ্চিত্রে অভিনয় করেন। ২০১৭ সাল পর্যন্ত তার অভিনীত চলচ্চিত্রসমূহ বিশ্বব্যাপী বক্স অফিসে $৩.৬৪ বিলিয়ন আয় করে।

২০১৮ সালে তিনি "কারওয়া" চলচ্চিত্রে দুলকার সালমান, মিথিলা পালকার ও কৃতি খরবন্দার সাথে অভিনয় করেন। এতে দুলকার ও তার অভিনয় প্রশংসিত হয়। একই বছর তিনি কৃতি কুলহারির বিপরীতে "ব্ল্যাকমেইল" চলচ্চিত্রে অভিনয় করেন। চলচ্চিত্রটি মিশ্র প্রতিক্রিয়া লাভ করে। ইরফান খানের অভিনীত সর্বশেষ চলচ্চিত্র "আংরেজি মিডিয়াম" ২০২০ সালের ১৩ই মার্চ মুক্তি পায়।

কর্মজীবন
ব্যক্তিগত জীবন
অসুস্থতা ও মৃত্যু
প্রারম্ভিক জীবন