১৮৬১ সালে টোয়েইন ও তার ভাই ওরিয়ন একসাথে পশ্চিমে রওনা দেন। ওরিয়ন তখন নেভাডা অঞ্চলের তৎকালীন গভর্নর জেমস ডাব্লিউ নেই এর সচিব হিসেবে কর্মরত ছিলেন। দুই ভাই মিলে দুই সপ্তাহের বেশি সময় ধরে একটি স্টেজকোচে চেপে বৃহৎ ভূমি এবং রকি পর্বতের মধ্য দিয়ে ভ্রমণ করেন। এসময় সল্টলেক সিটির মর্মন সম্প্রদায়ও তাদের দেখা হয়ে যায়। টোয়েইনের ভ্রমণ ভার্জিনিয়া সিটি, নেভাডার রৌপ্য খনির শহরে এসে শেষ হয়। টোয়েইন সেখানে "কমস্টক লোড" এ খনি শ্রমিক হিসেবে যোগদান করেন। কিন্তু টোয়েইন খনি শ্রমিক হিসেবে ব্যর্থ হন এবং ভার্জিনিয়া সিটির পত্রিকা "দ্য টেরিটরিয়াল এন্টারপ্রাইজ" এ কাজ শুরু করেন। লেখক এবং বন্ধু ড্যান ডিক্যুইলের অধীনে কাজ করার সময়েই তিনি সর্বপ্রথম "মার্ক টোয়েইন" নামটি ব্যবহার করেন। ৩ফেব্রুয়ারি, ১৮৬৩ সালে তিনি "Letter From Carson – re: Joe Goodman; party at Gov. Johnson's; music" নামের এক রম্য ভ্রমণ কাহিনিতে নিজের নাম "মার্ক টোয়েইন" হিসেবে স্বাক্ষর করেন। পশ্চিমে ভ্রমণের অভিজ্ঞতা তাকে "Roughing It" লিখতে অণুপ্রেরণা যুগিয়েছিলো। "The Celebrated Jumping Frog of Calaveras County" লেখার জন্য নানা উপাদানও তিনি খুঁজে নিয়েছিলেন তার এই ভ্রমণ অভিজ্ঞতা থেকে।
১৮৬৪ সালে টোয়েইন সানফ্রান্সিসকো, ক্যালিফোর্নিয়াতে চলে আসেন। তখনো তিনি সাংবাদিকতার সাথে যুক্ত। সেখানে তিনি ব্রেট হার্ট এবং আর্তিমাস ওয়ার্ড এর মত লেখকের সাথে পরিচিত হন। এসময়ে তরুণ কবি ইনা কুলব্রিথ এর সাথে তার সম্ভবত প্রেম হয়েছিলো।

লেখক হিসেবে টোয়েইন সর্বপ্রথম সফলতার দেখা পান যখন নিউইয়র্কের "দ্য স্যাটারডে প্রেস" নামের একটা সাপ্তাহিক পত্রিকায় ১৮নভেম্ভর,১৮৬৫ সালে তার রম্য বড় গল্প "The Celebrated Jumping Frog of Calaveras County" প্রকাশিত হয়। তার এই লেখা তাকে জাতীয় পর্যায়ে খ্যাতি এনে দেয়। এক বছর পর তিনি স্যান্ডউইচ দ্বীপে (বর্তমান হাওয়াই) "স্যাক্রামেন্টো ইউনিয়ন" এর রিপোর্টার হিসেবে ভ্রমণ করেন। এ ভ্রমণকে উপজীব্য করে তার লেখা ভ্রমণলিপি দারুণ পাঠিকপ্রিয়তা লাভ করে এবং তার জীবনের প্রথম বক্তৃতার ভিত্তিও রচিত হয় এ ভ্রমণকে ঘিরেই। ১৮৬৭ সালে একটি স্থানীয় দৈনিক পত্রিকা তাকে মেডিটেরিনিয়ান সাগর ভ্রমণের জন্য আর্থিক সহায়তা প্রদাণ করে। তার ইউরোপ এবং মধ্যপ্রাচ্য ভ্রমণকালীন সময়ে তিনি জনপ্রিয় অনেকগুলো ভ্রমণচিঠি রচনা করেন। পরবর্তীতে ১৮৬৯ সালে সেসব চিঠি একত্রে "The Innocents Abroad" নামে প্রকাশিত হয়। এই ভ্রমণকালীন সময়েই তার হবু শ্যালক চার্লস ল্যাঙডন এর সাথে পরিচয় ঘটে। পবিত্রভূমি যাওয়ার পথে তারা দু'জনেই "কোয়েকার সিটি" নামের একই জাহাজে সহযাত্রী ছিলেন। এসময় ল্যাঙডন তার বোন অলিভিয়া ল্যাঙডন ক্লেমেন্সের একটি ছবি টোয়েইনকে দেখান। ছবি দেখে টোয়েইন অলিভিয়ার প্রেমে পড়ে যান। পরবর্তীতে টোয়েইন এ ঘটনাকে "প্রথম দর্শনেই প্রেম" হিসেবে অভিহিত করেন।

আমেরিকায় প্রত্যাবর্তনের পর ১৮৬৮ সালে টোয়েইনকে ইয়েল বিশ্ববিদ্যালয়ের গোপণ সংঘ "স্ক্রুল এন্ড কী"তে সদস্যপদ গ্রহণ করার আমন্ত্রণ জানানো হয়। এ সঙ্ঘের "বন্ধুত্ব, নৈতিক ও সাহিত্যিক আত্ম-উন্নয়ন, এবং সদয়তার" প্রতি নিষ্ঠা তার সাথে বেশ ভালোভাবে মানিয়ে গিয়েছিলো।

পরবর্তী জীবন এবং মৃত্যু
ভ্রমণ
প্রাথমিক জীবন
আর্থিক দুর্গতি