১৯৯১ থেকে ১৯৯৪ সাল পর্যন্ত রাষ্ট্রপতি সিজার গাভিরিয়া ত্রুজিলো সরকারের বৈদেশিক বাণিজ্যমন্ত্রী হিসেবে নিযুক্ত হন। কলম্বিয়ার আন্তর্জাতিক বাণিজ্য বৃদ্ধিকল্পে কাজ করেন। সেলক্ষ্যে প্রোএক্সপোর্ট, ব্যানকল্ডেক্স ও ফিদুকল্ডেক্সের ন্যায় বিভিন্ন এজেন্সি প্রতিষ্ঠা করেন। এরপর ২০০০ থেকে ২০০২ সাল পর্যন্ত রাষ্ট্রপতি আন্দ্রেজ পাস্ত্রানা আরাঞ্জো’র মন্ত্রিসভায় ৬৪তম বাণিজ্য ও পাবলিক ক্রেডিটমন্ত্রী হিসেবে যোগ দেন।
রাষ্ট্রপতি আলভারো উরাইব ভেলেজ সরকারের সময়কালে সান্তোসের উত্তরণ ঘটতে থাকে ও প্রভাবশালী হয়ে উঠেন। ২০০৫ সালে উদার-রক্ষণশীল দলের জোট হিসেবে সোশ্যাল পার্টি অব ন্যাশনাল ইউনিটি রাজনৈতিক দল গঠনে সহঃ প্রতিষ্ঠাতা ছিলেন। এ দলটি রাষ্ট্রপতি উরাইবের গৃহীত নীতি বাস্তবায়নে প্রয়োজনীয় সমর্থন সফলতার সাথে প্রয়োগ করতো। এরফলে উরাইব সরকার দ্বিতীয় মেয়াদে সরকার গঠন করে। দলটি সংখ্যাগরিষ্ঠতা লাভ করায় উরাইব সরকারের অধীনে সান্তোস জাতীয় প্রতিরক্ষামন্ত্রী হিসেবে নিযুক্ত হন ও সরকারকে সহায়তা প্রদান করে। এ সময়ে ফার্ক ও অন্যান্য গেরিলা দলগুলোর বিরুদ্ধে শক্তিশালী অবস্থান নেয়।

পরবর্তীতে কলম্বিয়ায় দীর্ঘদিনের দ্বন্দ্ব-সংঘাত দূরীকরণে প্রাণান্তকর চেষ্টার জন্য বিশ্বে পরিচিতি পান। ২০১৬ সালে তার আপ্রাণ চেষ্টার ফলস্বরূপ ফার্ক বিদ্রোহীদের সাথে শান্তি চুক্তিতে আবদ্ধ হন। ১৯৬০-এর দশকে কলম্বিয়া সরকারের সাথে ফার্কের সংঘাত চলে আসছিল।
২০ জুন, ২০১০ তারিখে দেশব্যাপী অনুষ্ঠিত নির্বাচনে রাষ্ট্রপতি হিসেবে জয়যুক্ত হন। তিনি সাবেক রাষ্ট্রপতি অ্যালভারো উরাইবের স্থলাভিষিক্ত হন। তবে, তিনি উরাইবের কাছ থেকে স্বকীয় বৈশিষ্ট্য নিয়ে দূরত্ব বজায় রেখেছেন। সান্তোস দেশের সামাজিক উন্নয়নের প্রয়োজনীয়তা কথা ভেবে কাজ করে যাচ্ছেন। এছাড়াও প্রতিবেশী দেশগুলোর সাথে সম্পর্ক উন্নয়নের দিকেও নজর দিয়েছেন। তার এ জয়ে নতুন নেতার আত্মপ্রকাশের চিহ্নস্বরূপ সামাজিক সমস্যা দূরীকরণ ও প্রতিবেশী দেশগুলোর সাথে কলম্বিয়ার বিদ্বেষপূর্ণ সম্পর্ক উত্তরণের দিকে মনোনিবেশ ঘটান। উদ্বোধনী ভাষণে তিনি বলেন যে, 
আমি জাতীয় ঐক্যমতের সরকার প্রতিষ্ঠায় আগ্রহী। এর ফলে সকল কলম্বীয়ের সামাজিক সমৃদ্ধি নিয়ে আসবে। যদি আমরা অর্থনৈতিক ও সামাজিক উন্নতি ঘটাতে চাই তাহলে আমাদের মাঝে একতাবোধ গড়ে তুলতে হবে।

ব্যক্তিগত জীবন
রাজনৈতিক জীবন
প্রারম্ভিক জীবন
নোবেল শান্তি পুরস্কার