বার্সেলোনার হয়ে স্পেনীয় সুপার কাপ জেতার মাধ্যমে মৌসুম শুরু করেন মেসি। ১৪ আগস্ট, প্রথম লেগের খেলায় স্যান্তিয়াগো বের্ন্যাবেউ স্টেডিয়ামে রিয়াল মাদ্রিদের বিপক্ষে মেসি একটি গোল করেন। খেলাটি ২–২ সমতায় শেষ হয়। ১৭ আগস্ট, দ্বিতীয় লেগের খেলায় ক্যাম্প ন্যু-তে মেসি জোড়া গোল করেন এবং বার্সেলোনা ৩–২ ব্যবধানে জয় লাভ করে। এতে করে রিয়াল মাদ্রিদের বিপক্ষে একটি ড্র ও একটি জয় নিয়ে ৫–৪ গোল ব্যবধানে শিরোপা জিতে বার্সেলোনা। ২৬ আগস্ট, পোর্তোর বিপক্ষে ইউরোপীয় সুপার কাপের খেলায় মেসি একটি গোল করেন এবং দলকে ২–০ গোলের ব্যবধানে জয় এনে দেন।
১৭ সেপ্টেম্বর, মেসি ওসাসুনার বিপক্ষে হ্যাট্রিক করেন এবং বার্সেলোনা ৮–০ ব্যবধানে বড় জয় লাভ করে। খেলায় মেসি তার প্রথম গোলটি মরোক্কোর সুফিয়ান নামক ১০ বছরের এক শিশুর জন্য উত্‍সর্গ করেন, যে একটি বিরল পায়ের রোগে আক্রান্ত। মেসি সাধারনত গোল করার পর দু’হাত দিয়ে আকাশের দিকে ইশারা করেন, কিন্তু ঐ খেলায় প্রথম গোলটি করার পর তিনি হাত দিয়ে তার উরুতে চড় মেরেছিলেন, যা সুফিয়ানের প্রতি ইঙ্গিত বহন করে।
২৪ সেপ্টেম্বর, অ্যাটলেটিকো মাদ্রিদের বিপক্ষে মেসি হ্যাট্রিক করেন এবং দলকে ৫–০ ব্যবধানের বড় জয় এনে দেন। ২৮ সেপ্টেম্বর, বাতে বরিসভের বিপক্ষে চ্যাম্পিয়ন্স লীগে মৌসুমে মেসি তার প্রথম দুই গোল করেন। এতে করে, সব ধরনের প্রতিযোগিতায় বার্সেলোনার হয়ে ১৯৪ গোল করে বার্সেলোনার দ্বিতীয় সর্বোচ্চ গোলদাতা কুবালাকে স্পর্শ করেন মেসি। ১৫ অক্টোবর, লা লিগায় রেসিং স্যান্তেন্দার-এর বিপক্ষে জোড়া গোল করার মাধ্যমে ১৯৬ গোল নিয়ে মেসি কুবালাকে ছাড়িয়ে যান এবং লা লিগায়ও ১৩২ গোল নিয়ে বার্সেলোনার হয়ে দ্বিতীয় সর্বোচ্চ গোলদাতায় পরিনত হন। ১ নভেম্বর, ভিক্টোরিয়া প্লাজেন-এর বিপক্ষে মেসি হ্যাট্রিক করেন, যার প্রথম গোলটি বার্সেলোনার হয়ে তার ২০০তম গোল ছিল। ১৮ ডিসেম্বর, ফিফা ক্লাব বিশ্বকাপের ফাইনালে স্যান্তোসের বিপক্ষে মেসি জোড়া গোল করেন এবং দলকে ৪–০ ব্যবধানের বড় জয় এনে দেন। মেসিকে ম্যান অব দ্য ম্যাচ এবং প্রতিযোগিতার সেরা খোলোয়াড় হিসেবে গোল্ডেন বলের পুরস্কার দেওয়া হয়।

মেসি তার ক্লাব সতীর্থ জাভি হার্নান্দেজ ও ক্রিস্তিয়ানো রোনালদোকে হারিয়ে ২০১১ সালের উয়ফা ইউরোপের সেরা খেলোয়াড়ের পুরস্কার জিতেন। জাভি হার্নান্দেজ ও ক্রিস্তিয়ানো রোনালদোকে হারিয়ে তিনি ২০১১ ফিফা বালোঁ দর পুরস্কারও জিতেন। এর মাধ্যমে ফুটবলের ইতিহাসে চতুর্থ খেলোয়াড় হিসেবে তিনবার ও দ্বিতীয় খেলোয়াড় হিসেবে টানা তিনবার এ পুরস্কার জিতেন মেসি। এর আগে তিনবার এ পুরস্কার জিতেছেন ইয়োহান ক্রুইফ, মিশেল প্লাতিনি ও মার্কো ফন বাস্তেন এবং টানা তিনবার জিতেছেন মিশেল প্লাতিনি।
২০১২ সালের ১৯ ফেব্রুয়ারি, ভ্যালেন্সিয়ার বিপক্ষে মেসি লা লিগায় তার ২০০তম খেলায় মাঠে নামেন। খেলায় মেসি ৪টি গোল করেন এবং বার্সেলোনা ৫–১ ব্যবধানে জয় লাভ করে। ৭ মার্চ, বেয়ার লেভারকুজেনের বিপক্ষে চ্যাম্পিয়নস লিগের খেলায় মেসি ৫টি গোল করেন এবং দলকে ৭–১ গোলের বড় জয় এনে দেন। ১৯৯২ সালে, চ্যাম্পিয়নস লিগ পুনঃ প্রতিষ্ঠার পর প্রথম খেলোয়াড় হিসেবে এক খেলায় ৫ গোল করার কৃতিত্ব অর্জন করেন মেসি।

২০ মার্চ, গ্রানাদার বিপক্ষে মেসি হ্যাট্রিক করেন। এতে করে সব ধরনের প্রতিযোগিতায় বার্সেলোনার হয়ে সর্বোচ্চ গোলদাতা সিজার রদ্রিগুয়েজ-এর ২৩২ গোলের রেকর্ডও ছাড়িয়ে যান তিনি।

৩ এপ্রিল, চ্যাম্পিয়নস লিগের কোয়ার্টার ফাইনালের দ্বিতীয় লেগের খেলায় এসি মিলানের বিপক্ষে মেসি পেনাল্টি থেকে ২টি গোল করেন। এতে করে তিনি চ্যাম্পিয়নস লিগের এক মৌসুমে নিজের করা ১২ গোলের ব্যক্তিগত রেকর্ড টপকে যান এবং হোসে আলতাফিনির এক মৌসুমে করা সর্বোচ্চ ১৪ গোলের রেকর্ড স্পর্শ করেন, যেটি আলতাফিনি ইউরোপীয়ান কাপের ১৯৬২–৬৩ মৌসুমে করেছিলেন। চ্যাম্পিয়নস লিগের সেমি-ফাইনালের দুই লেগের কোনটিতেই মেসি গোল করতে পারেননি। চেলসির বিপক্ষে দুই লেগ মিলিয়ে ৩–২ গোল ব্যবধানে হেরে বার্সেলোনাকে চ্যাম্পিয়নস লিগ থেকে বিদায় নিতে হয়। দ্বিতীয় লেগের খেলায় মেসি একটি গুরুত্বপূর্ণ পেনাল্টি মিস করেন, যা বার্সেলোনাকে গোল ব্যবধানে এগিয়ে নিয়ে যেতে পারত।

১১ এপ্রিল, মেসি গেতাফের বিপক্ষে মৌসুমে তার ৬১ তম গোল করেন এবং ২টি গোলে সহায়তা করেন। ২ মে, মালাগার বিপক্ষে মেসি হ্যাট্রিক করেন। এতে করে তিনি ১৯৭২–৭৩ মৌসুমে গার্ড ম্যুলারের করা এক মৌসুমে সর্বোচ্চ ৬৭ গোলের রেকর্ড টপকে যান এবং ইউরোপীয় ফুটবলের ইতিহাসে এক মৌসুমে সর্বোচ্চ গোলের রেকর্ডের মালিক বনে যান। এই খেলায় হ্যাট্রিকের মাধ্যমে তিনি মৌসুমে ২১তম বার এক খেলায় একাধিক গোল করেন এবং এটি মৌসুমে লা লিগায় তার সপ্তম হ্যাট্রিক ছিল।

৫ মে, এস্প্যানিওলের বিপক্ষে মেসি ৪টি গোল করেন, এতে মৌসুমে তার মোট গোল সংখ্যা হয় ৭২। ফুটবলের ইতিহাসে প্রথম শ্রেনীর লীগে এক মৌসুমে ৭০ গোলের মাইলফলক স্পর্শ করা দ্বিতীয় ফুটবলার মেসি। আমেরিকান সকার লীগে ১৯২৪–২৫ মৌসুমে বেথলেহেম স্টিলের হয়ে আর্কি স্টার্ক ৭০ গোল করেছিলেন।

২৫ মে, কোপা দেল রে’র ফাইনালে মেসি আবারও গোল করেন এবং বার্সেলোনা ২৬ বারের মত কোপা দেল রে শিরোপা জিতে। এতে করে, মৌসুমে সব ধরনের প্রতিযোগীতায় মেসির গোলসংখ্যা দাড়ার ৭৩-এ। এই খেলাটি ছিল বার্সেলোনার ম্যানেজার হিসেবে পেপ গার্দিওলার শেষ খেলা এবং এই শিরোপাটি ছিল বার্সেলোনার হয়ে মেসির দ্বিতীয় কোপা দেল রে শিরোপা এবং ম্যানেজার হিসেবে চার বছরের মেয়াদে গার্দিওলার ১৪তম শিরোপা। মৌসুমে বার্সেলোনা লা লিগায় রানার-আপ হয় এবং চ্যাম্পিয়ন হয় রিয়াল মাদ্রিদ। লা লিগায় ১৬টি গোলে সহায়তা করে মেসি দ্বিতীয় সবোর্চ্চ সহায়তাকারী হিসেবে মৌসুম শেষ করেন, যেখানে মেসুত ওজিল ১৭টি সহায়তা করে প্রথম হন। তিনি ১৪টি গোল নিয়ে টানা চতুর্থবারের মত চ্যাম্পিয়নস লিগের সর্বোচ্চ গোলদাতা হওয়ার রেকর্ড গড়েন এবং ৫টি গোলে সহায়তা করে প্রতিযোগীতার অন্যতম সর্বোচ্চ সহায়তাকারী হিসেবে মৌসুম শেষ করেন। ক্লাবের হয়ে সব ধরনের প্রতিযোগিতায় ৭৩টি গোল ও ২৯টি গোলে সহায়তা করে সর্বোচ্চ গোলদাতা ও সহায়তাকারী হিসেবে মৌসুম শেষ করেন মেসি।

২০১১–১২ মৌসুম
আর্জেন্টিনা
২০১০ বিশ্বকাপ
২০১০–১১ মৌসুম