সাত বছর যাবৎ ইউরোপের বিভিন্ন স্থানে অবস্থান বদলের পর, নাইটরা ১৫৩০সনে স্তায়ী দপ্তর পায় যখনস্পেনের প্রথম চার্লস, সিসিলির রাজা হিসাবে, তাদেরকে মাল্টা গোজো এবং উত্তর আফ্রিকার বন্দর ত্রিপলি দেন, in perpetual fiefdom মাল্টীয় বাজপাখি (the Tribute of the Maltese Falcon), এর বিনিময়ে যা All Souls' Day এ রাজার প্রতিনিধি, সিসিলির ভাইসরয়ের কাছে পাঠাতে হত। 

হস্পিটালাররা মুসলিমদের বিরুদ্ধে বিশেস করে Barbary piratesএর বিরুদ্ধে তাদের কর্মকাণ্ড অব্যহত রাখে। যদিও তাদের কয়েকটি জাহাজ ছিল তারা দ্রুত অটোমানদের রাশ টানতে সক্ষম হয়, যারা তাদের এই স্থিতিতে অখুশি ছিল। ১৫৬৫ সনে সুলেমান ৪০,০০০ জনকে পাঠান ৭০০জন নাইট ও ৮,০০০ সৈনিককে মাল্টা থেকে বের করতে এবং একটা নতুন ঘাটি স্থাপন করতে যাতে ইউরোপে পরবর্তী হামলা চালানো যায়। 

প্রথমে হস্পিটালারদের জন্য যুদ্ধ খারাপ হয় এবং শহরের বেশিরভাগ ধ্বংস হয়, অর্ধেক নাইট মারা যায়। ১৮ আগস্ট অবরুদ্ধ লোকদের অবস্থা শোচনীয় হয়: প্রতিদিন সংখ্যায় কমছিল। দুর্গ রক্ষা করা তাদের জন্য কঠিন হয়ে পড়ে। কিন্তু যখন গ্র্যান্ড মাস্টার Jean Parisot de Valette এর পরিষদ বিরগু ও Senglea ত্যাগ করে Fort St. Angeloতে অবস্থান নেয়ার পরামর্শ দেয়, তিনি তা অস্বীকার করেন।

সিসিলির ভাইসরয় সাহায্য পাঠায় নি। সম্ভবত Philip II of Spain এর ভাইসরয়ের নির্দেশ এমন ছিল যে হস্পিটালারদের সাহায্য নিজ খরচ ও ঝুকিতে নেয়ার সিদ্ধান্ত নিতে বলা হয়। ভুল ‍সিদ্ধান্তে পরাজয় হবে আর সিসিলি ও নেপলস অটোম্যানদের হাতে পড়বে। La Valetteর সাথে তার নিজের পুত্রকে রেখে যান। so he could hardly be indifferent to the fate of the fortress. তার দেরি করার কারণ যাই হোক, ভাইসর ইতস্তত করতে থাকেন যতক্ষণ না যুদে্ধের বিষয় নাইটরা নিজেরা সিদ্ধান্ত নিয়ে ফেলে। before being forced to move by the indignation of his own officers.

২৩ আগস্টে আরেকটি বড় আঘাত আসে, অবরোধকারীদের শেষ মারাত্মক প্রচেষ্টা, কঠোরভাবে এটা মোকাবেলা করা হয়, এমনকি আহতরাও অংশ নেয়। তুর্কী ফোর্সের অবস্থা শোচনীয় হয়। Fort Saint Elmo ছাড়া বাকি দুর্গগুলি অক্ষত থাকে। সেনাদল রাতদিন কাজ করে ফাটল বন্ধ করে এবং মাল্টা জয় অসম্ভব দেখা দেয়। অটোম্যান সেনাদের অনেকে গরমে অসুস্থ হয়। খাদ্য ও রসদ শেষ হয়ে আসে। অটোম্যান সেনাদল তাদের ব্যর্থতা ও ক্ষতিতে মনোবলহীন হতে থাকে। ২৩ জুন অটোম্যান নৌবাহিনীর এডমিরাল কমান্ডার Dragut, মারা গেলে বিশাল ধাক্কা পায়. তুর্কী কমান্ডার পিরালি পাশা ও লালা মোস্তফা পাশা, অসচেতন ছিলেন। তাদের একটি বিশাল নৌবহর ছিল যা তারা মাত্র একবার ব্যবহার করেছিল। তারা আফ্রিকার উপকূলে তাদের যোগাযোগের প্রয়োজনীয়তা উপেক্ষা করে এবং সিসিলিয়দের reinforcements বাধা দিতে চেষ্টাই করে নি।

১লা সেপ্টেম্বর তারা তাদের শেষ চেষ্টা করে, কিন্তু অটোম্যান সেনাদের মনোবল ভেঙ্গে পড়ে, অবুদ্ধরা সাহসী হয়, তারা উদ্ধারপ্রাপ্তির আশা করতে থাকে। বিভ্রান্ত সিদ্ধান্তহীন অটোম্যান সেনারা Mellieħa উপসাগরে সিসিলিয় reinforcements আসার খবর পায়। তারা জানত না যে আগত ফোর্স ছোট, তারা অবরোধ তুলে নেয় এবং ৮ সেপেটম্বর ফিরে চলে। Great Siege of Malta ছিল শেষ ঘটনা যেখানে নাইটদের ফোর্স রিঙ্কুশ বিজয় লাভ করে।.

অটোম্যান সেনারা চলে গেলে, হস্পিটালারদের মাত্র ৬০০ জন হাতিয়ারবাহী লোক ছিল। সবচেয়ে নির্ভরযোগ্য মতে অটোমান সেনা ছিল ৪০,০০০ জন, যাদের মধ্যে ১৫,০০০ শেষতক কনস্টান্টিনোপলে ফিরে যায়। Grandmaster's Palace in Vallettaএ Hall of St. Michael and St. George এ, (Throne Room নামে পরিচিত), Matteo Pérez এর frescoes তে এ অবরোধ বিস্তারিতভাবে অঙ্কিত আছে; Greenwich, London Queen's Houseএর Cube Roomএ at Perez d'Aleccio কর্তৃক ১৫৭৬ ও ১৫৮১ এর মধ্যে অঙ্কিত পেন্টিংয়ের চারটি আসল modellos, আছে। অবরোধের পর গ্রান্ড মাস্টারের স্মরণে Valletta নামে নতুন শহর গড়া হয় যা বর্তমানে মাল্টার রাজধানী।

১৬০৭ সনে, গ্রান্ড মাস্টারকে "Reichsfürst" (পবিত্র রোমার সাম্রাজ্যের প্রিন্স) খেতাব দেয়া হয়, যদিও সংঘের ভূমি রোমান সাম্রাজ্যের দক্ষিণে ছিল। ১৬৩০ সনে, তাকে কার্ডিনাল এর সমান ধর্মীয় মর্যাদা দেয়া হয়।, এবং "His Most Eminent Highness" এই অনন্য খেতাব, যা Prince of the Church এর গুণ দেয়।

অনুকৃত স্বঘোষিত সংঘসমূহ
মাল্টার নাইটগণ
প্রতিষ্ঠা ও আদি ইতিহাস
অবশিষ্ট