২০০০ সালে প্রযোজক ডেভিড হেম্যান ব্রিটিশ লেখিকা জে. কে. রাউলিং-এর জনপ্রিয় "হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য ফিলোজফার'স স্টোন" উপন্যাস অবলম্বনে নির্মিত চলচ্চিত্রটির নামভূমিকায় অভিনয় করার জন্য র‍্যাডক্লিফকে একটি অডিশনে ডেকে পাঠান। রাউলিং এই চরিত্রটিতে রূপ দেওয়ার জন্য একজন অপরিচিত ব্রিটিশ অভিনেতা খুঁজছিলেন। চলচ্চিত্রটির পরিচালক ক্রিস কলম্বাস বলেন, তিনি "ডেভিড কপারফিল্ড" চলচ্চিত্রের শিশু অভিনেতাটির একটি ভিডিও দেখে ভেবেছিলেন, "আমি তো এই রকমই চাইছি। এই হল হ্যারি পটার"। Eight months later, and after several auditions, Radcliffe was selected to play the part. রাউলিং-ও পচিচালকের এই নির্বাচনটিকে সমর্থন করে বলেন, "আমি মনে করি, ক্রিস কলম্বাস এর চেয়ে ভালো হ্যারি খুঁজে পেতেন না।" র‍্যাডক্লিফের বাবা-মা প্রথম দিকে প্রস্তাবটি প্রত্যাখ্যান করেছিলেন। কারণ, তাদের বলা হয়েছিল এই চলচ্চিত্র ধারাবাহিকে আরও ছ'টি ছবি নির্মিত হবে এবং সেগুলির শ্যুটিং হবে লস এঞ্জেলসে। তার পরিবর্তে ওয়ার্নার ব্রাদার্স র‍্যাডক্লিফকে দু'টি ছবির সঙ্গে চুক্তিবদ্ধ হওয়ার প্রস্তাব দেন এবং এই ছবিদু'টির শ্যুটিং যুক্তরাজ্যেই হবে বলে জানান।

"হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য ফিলোজফার'স স্টোন" (যুক্তরাষ্ট্রে "হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য সোরসারার'স স্টোন" নামে মুক্তিপ্রাপ্ত) ছবিটি ২০০১ সালে মুক্তি পায়। প্রধান চরিত্রে অভিনয় করে র‍্যাডক্লিফ সাত অঙ্কের পারিশ্রমিক পেয়েছিলেন। কিন্তু তিনি বলেছিলেন, পারিশ্রমিকটি তার কাছে "ততটা গুরুত্বপূর্ণ" ছিল না। তার বাবা-মা ঠিক করেন সেই অর্থ তারা র‍্যাডক্লিফের জন্যই বিনিয়োগ করবেন। ছবিটি বিপুল জনপ্রিয়তা লাভ করে এবং সমালোচকেরাও ছবিটির ইতিবাচক সমালোচনা করেন। তারা র‍্যাডক্লিফের অভিনয়েরও প্রশংসা করেন: "র‍্যাডক্লিফ প্রত্যেক পাঠকের কল্পনার প্রতিমূর্তি। এমন এক তরুণ নায়ককে দেখতেও ভালো লাগে যে এতটা সুরুচিসম্পন্ন এবং কৌতহলপূর্ণ এবং যে প্রত্যেকটি সত্যিকারের আবেগের সঙ্গে যুক্ত হতে পারে, তীক্ষ্ণ বুদ্ধ থেকে গভীর পারিবারিক চাহিদার আবিষ্কারের সঙ্গে যুক্ত করতে পারে," "সান ফ্রান্সিসকো ক্রনিকল" পত্রিকায় বব গ্রেহ্যাম লিখেছিলেন।

এরপর র‌্যাডক্লিফ হ্যারি পটার সিরিজের নিম্নোক্ত পরবর্তী ছবিগুলিতেও অভিনয় করেন: "হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য চেম্বার অফ সিক্রেটস" (২০০২), "হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য প্রিজনার অফ আজকাবান" (২০০৪), "হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য গবলেট অফ ফায়ার" (২০০৫), "হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য অর্ডার অফ দ্য ফিনিক্স" (২০০৭)। এই সিরিজের শেষ দুই ছবি "হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য হাফ ব্লাড প্রিন্স", এবং "হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য ডেথলি হ্যালোজ" ছবিতেও তিনি অভিনয় করছেন বলে জানা গেছে। প্রথমোক্ত ছবিটির শ্যুটিং শুরু হয়েছে ২০০৭ সালের সেপ্টেম্বরে এবং এটি মুক্তি পাবার কথা ছিল ২১ নভেম্বর, ২০০৮ তারিখে। যদিও মুক্তির তারিখ পিছিয়ে ১৭ জুলাই, ২০০৯ করা হয়েছে। শেষ ছবিটি দুটি পর্বে ২০১০ ও ২০১১ সালে মুক্তি পাবে বলে আশা করা হচ্ছে। মুক্তিপ্রাপ্ত ছবিগুলি সারা বিশ্বের বক্স অফিসে বিপুল সাড়া ফেলে জনপ্রিয়তা লাভ করেছে।

২০০২ সালে র‌্যাডক্লিফ কেনেথ ব্র্যানাঘ (যিনি র‌্যাডক্লিফের সঙ্গে "হ্যারি পটার অ্যান্ড দ্য চেম্বার অফ সিক্রেটস" ছবিতে অভিনয় করেছিলেন) পরিচালিত ওয়েস্ট এন্ড প্রযোজনার "দ্য প্লে হোয়াট আই রোট"-এ অভিনয় করেন। ২০০৬ সালে শিশু অভিনেতা থেকে প্রাপ্তবয়স্ক অভিনেতায় পরিণত হন তিনি। এই সময়েই টেলিভিশন সিরিজ "এক্সট্রা"-এ তিনি নিজের প্যারোডি করতে শুরু করেন। সঙ্গে সঙ্গে অভিনয় করেন পৃথক একটি অস্ট্রেলিয়ান ড্রামা "ডিসেম্বর বয়েজ" ছবিতে। ছয় সপ্তাহে নির্মিত এই ছবিটি ওয়ার্নার ব্রাদার কর্তৃক উত্তর আমেরিকায় মুক্তি পায় ১৪ সেপ্টেম্বর, ২০০৭ তারিখে। এই ছবির প্রয়োজনে ছয়মাস একজন ভাষাশিক্ষকের কাছে অস্ট্রেলিয়ান অ্যাকসেন্টের প্রশিক্ষণ নেন র‌্যাডক্লিফ। এই ছবিতে তিনি এই কারণেই অভিনয় করেন, যাতে কেন্দ্রীয় চরিত্রের বদলে কোনো পার্শ্বচরিত্রে অভিনয়ের সুযোগ পেতে পারেন। এরপর ২৭ ফেব্রুয়ারি, ২০০৭ তারিখে পিটার শ্যাফার রচিত নাটক "ইকুয়াস"-এর একটি নতুন মঞ্চাভিনয়ে অ্যালান স্ট্র্যাং নামে এক আস্তাবল পরিচারক কিশোরের ভূমিকায় অবতীর্ণ হন র‌্যাডক্লিফ। চরিত্রটির বৈশিষ্ট্য, অ্যালান ঘোড়ার প্রতি বিশেষ আকর্ষণ বোধ করত। নাটকটি শুরু হবার আগেই এটি মিডিয়ার আগ্রহের কেন্দ্রে চলে আসে এবং দুই মিলিয়ন পাউন্ডের অগ্রিম বুকিং চলে। তার কারণ, একটি দৃশ্যে র‌্যাডক্লিফ মঞ্চে নগ্ন হয়ে অবতীর্ণ হয়েছিলেন। সমালোচকগণ তার সূক্ষ্ম অভিনয়প্রতিভা ও বিপরীত ধরনের চরিত্র-অভিনয়ের গভীরতায় মুগ্ধ হন। সমালোচনাও হয় প্রশংসাসূচক। "ইকুয়াস" নাটকে র‌্যাডক্লিফ সর্বশেষ অভিনয় করেন ৯ জুন ২০০৭ তারিখে। ২৫ সেপ্টেম্বর, ২০০৮ তারিখে নিউ ইয়র্কে ব্রডওয়ে থিয়েটার প্রযোজিত "ইকুয়াস" নাটকে তিনি পুনরায় অ্যালান স্ট্র্যাং-এর চরিত্রে অভিনয় করেন। এই সময় তার সহঅভিনেতা ছিলেন রিচার্ড গ্রিফিথস, যিনি লন্ডনের "ইকুয়াস" প্রযোজনা, তথা হ্যারি পটার সিরিজে ভারনান ডার্সলে চরিত্রে র‌্যাডক্লিফের সঙ্গে কাজ করেছিলেন। তিনি জানিয়েছিলেন, এই অভিনয়ের সময় তিনি খুবই মানসিক চাপের মধ্যে কাটান। কারণ তার মতে, লন্ডনের দর্শকের তুলনায় মার্কিন দর্শক অনেক বেশি পরিমাণে সূক্ষ্মতার সমালোচক।

২০০৭ সালের গ্রীষ্মে রুডইয়ার্ড কিপলিং-এর কবিতা অবলম্বনে নির্মিত আইটিভি ড্রামা "মাই বয় জ্যাক" ছবিতে অভিনয় করেন র‌্যাডক্লিফ। ২০০৭ সালের রিমেমব্রেন্স ডে উপলক্ষে এই ছবি যুক্তরাজ্যে সম্প্রচারিত হয় এবং ২০ এপ্রিল, ২০০৮ তারিখে মুক্তি পায় মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে। এই ছবিতে র‌্যাডক্লিফ বিশিষ্ট লেখক কিপলিং-এর পুত্র ও প্রথম বিশ্বযুদ্ধের সৈনিক জ্যাক কিপলিং-এর ভূমিকায় অভিনয় করেন। চরিত্রটি সম্পর্কে তিনি বলেন: 

সতেরো বছর বয়সেই র‌্যাডক্লিফের ছবি জায়গা করে নেয় ব্রিটেনের ন্যাশানাল পোর্ট্রেট গ্যালারিতে। তিনি রাজবংশ-বহির্ভূত প্রথম ব্যক্তি যিনি এত অল্প বয়সে এই সম্মান অর্জন করেন। ১৩ এপ্রিল, ২০০৬ তারিখে স্টুয়ার্ট পিটারসন রাইট অঙ্কিত তার চিত্রটির লন্ডনের রয়্যাল ন্যাশানাল থিয়েটারের একটু নতুন প্রদর্শনী উদ্বোধনের অংশ হিসেবে। পরে এই ছবিটিই ন্যাশানাল পোর্ট্রেট গ্যালারিতে স্থানান্তরিত হয়। ছবিটি অঙ্কনের সময় র‌্যাডক্লিফের বয়স ছিল চোদ্দো।

৯ জুলাই, ২০০৭ তারিখে র‌্যাডক্লিফ তার সহকারী হ্যারি পটার সিরিজ অভিনেতা রুপার্ট গ্রিন্ট ও এমা ওয়াটসনের সঙ্গে হলিউডের গ্রৌম্যানস চাইনিজ থিয়েটারের সামনে তাদের হাত, পা ও জাদুদণ্ডের ছাপ দেন।

২৮ সেপ্টেম্বর, ২০০৭ তারিখে "নিউ ইয়র্ক টাইমস" পত্রিকায় ঘোষণা করা হয়, প্রয়াত চিত্রসাংবাদিক ড্যান এলডনের জীবন অবলম্বনে নির্মিত "জার্নি" নামে একটি ছবিতে তার ভূমিকায় অভিনয় করবেন ড্যানিয়েল র‌্যাডক্লিফ। এলডনের মা কেথি হিথ লেজার, রায়ান ফিলিপ ও জোকুইন ফিনিক্স প্রমুখ অভিনেতাদের বদলে তাকে নির্বাচন করে। তার মতে, র‌্যাডক্লিফ ছাড়া কারোর মধ্যেই তিনি তার পুত্রের "দুষ্টুমিভরা রসবোধ ও চঞ্চলতা" খুঁজে পাননি।

ব্যক্তিগত জীবন
প্রথম জীবন
কর্মজীবন
"হ্যারি পটার"