২০১০ বিশ্বকাপে মেসি ১০ নম্বর জার্সি পরে মাঠে নামেন। এই প্রথম বড় কোন প্রতিযোগীতায় তিনি ১০ নম্বর জার্সি পরে নামেন। বিশ্বকাপের প্রথম খেলায়, নাইজেরিয়ার বিপক্ষে খেলার পুরোটা সময়ই তিনি মাঠে ছিলেন। তিনি গোল করার অনেকগুলো সুযোগ তৈরি করেছিলেন, কিন্তু তার সবকয়টি প্রচেষ্টা ব্যর্থ করে দেন নাইজেরিয়ান গোলরক্ষক ভিনসেন্ট এনইয়েমা। খেলায় আর্জেন্টিনা ১–০ ব্যবধানে জয় লাভ করে। পরের খেলায় কোরিয়া রিপাবলিকের বিপক্ষে মেসি মাঠে নামেন। খেলায় আর্জেন্টিনা ৪–১ ব্যবধানে জয় লাভ করে। ম্যারাডোনার­ অধীনে তিনি মূলত একজন আক্রমণাত্মক মাঝমাঠের খেলোয়াড় বা প্লেমেকার হিসেবে খেলেছিলেন। খেলার সবকটি গোলেই তার ভূমিকা ছিল। তার সহায়তায় গঞ্জালো হিগুয়েইন খেলায় হ্যাট্রিক করেন। বিশ্বকাপে আর্জেন্টিনার তৃতীয় ও গ্রুপ পর্বের শেষ খেলায় গ্রীসের বিপক্ষে মেসি অধিনায়ক হিসেবে মাঠে নামেন। খেলায় আর্জেন্টিনা ২–০ ব্যবধানে জয় লাভ করে। কোন গোল না করলেও এই জয়ে মেসির বড় ভূমিকা ছিল, যার ফলে তাকে ম্যান অব দ্য ম্যাচ নির্বাচিত করা হয়।

রাউন্ড ১৬-তে, মেক্সিকোর বিপক্ষে খেলায় কার্লোস তেভেজর একটি গোলে মেসি সহায়তা করেন। খেলায় আর্জেন্টিনা ৩–১ ব্যবধানে জয় লাভ করে। কোয়ার্টার ফাইনালে, জার্মানির বিপক্ষে ৪–০ ব্যবধানে হেরে আর্জেন্টিনাকে বিশ্বকাপ থেকে বিদায় নিতে হয়। প্রতিযোগীতার গোল্ডেন বল পুরষ্কারের জন্য ১০ জনের সংক্ষিপ্ত তালিকায় মেসি জায়গা পান। ফিফার টেকনিক্যাল গবেষণা দল মেসির সক্ষমতা সম্পর্কে বর্ণনা করতে গিয়ে বলে, ‘‘অসাধারন গতি, দলের জন্য সৃজনশীলতা, ড্রিবলিং, শুটিং, পাসিং এ সবগুলোতেই তিনি দক্ষ এবং দর্শনীয়।’’

প্রারম্ভিক জীবন
২০১০–১১ মৌসুম
২০১০ বিশ্বকাপ
২০০৯–১০ মৌসুম