১৯৪৮ সালের ২২-২৯ ফেব্রুয়ারি পর্যন্ত কলকাতার মোহাম্মদ আলী পার্কে অনুষ্ঠিত হয় কমিউনিস্ট পার্টির দ্বিতীয় কংগ্রেস। এতে তিনি রংপুরের প্রতিনিধি হিসেবে উপস্থিত ছিলেন। ১৯৫০ সালে পার্টির সিদ্ধান্ত অনুযায়ী তিনি আত্মগোপনে চলে যান । রংপুর জেলার কালীগঞ্জের (বর্তমানে লালমনিরহাট জেলা) কমলবাড়ি গ্রামে আত্মগোপনে ছিলেন। কিছুদিন যেতে না যেতে পুলিশ তাকে গ্রেপ্তার করতে মরিয়া হয়ে উঠে। কিন্তু শেষ পর্যন্ত তাকে গ্রেফতার করতে সক্ষম হয়নি।

১৯৫০ সালের সাম্প্রদায়িক দাঙ্গার সময় শাসকগোষ্ঠীর নির্যাতনের কারণে সংখ্যালঘু সম্প্রদায়ের বিপুল সংখ্যক নেতা ও কর্মী দেশত্যাগ করে ভারতে চলে যেতে বাধ্য হন। ওপার বাংলায় জীবনের নিরাপত্তা ও নানাবিধ সুযোগ-সুবিধা থাকা সত্ত্বেও মণিকৃষ্ণ সেন নিজ দেশের মাটি আর মানুষকে ছেড়ে যাননি। ১৯৫১ সালে তিনি জেলা পার্টির সম্পাদক নির্বাচিত হন। জেলা পার্টির সিদ্ধান্ত অনুযায়ী তিনি ঢাকায় আত্মগোপনে থেকে ভাষা আন্দোলনের জন্য কাজ করেন। এ সময় তিনি পার্টির প্রাদেশিক কমিটির শিক্ষা কার্যক্রম পরিচালনার সাথেও যুক্ত ছিলেন। আত্মগোপনে থাকা অবস্থায় শুধু রংপুরে নয় খুলনা ও চট্টগ্রামে গিয়েও পার্টির সদস্য ও কর্মীদের রাজনৈতিক ক্লাস নিতেন।

১৯৫৪ সালে যুক্তফ্রন্ট নির্বাচনে রংপুর জেলায় কমিউনিস্ট পার্টির দুজন প্রার্থী ছিলেন অভয় বর্মণ ও অমর রায়। অপর একজন প্রার্থী কান্তেশ্বর বর্মণকে পার্টি সমর্থন প্রদান করেছিল। তিনজন প্রার্থীই নির্বাচিত হন। প্রার্থীদের নির্বাচন পরিচালনার মূল দায়িত্বে ছিলেন মণিকৃষ্ণ সেন। ১৯৫৫ সালে পার্টির প্রাদেশিক কমিটির সদস্য ছিলেন তিনি।

১৯৫৬ সালে মওলানা আবদুল হামিদ খান ভাসানী নেতৃত্বে কৃষক সমিতিকে পুনর্গঠিত করার চেষ্টা গ্রহণ করা হলে রংপুরের প্রগতিশীল রাজনৈতিক নেতা ও কর্মীদের নেতৃত্ব দান করেন তিনি।

১৯৫৭ সালে রংপুরে দেখা দেয় গুটি বসন্ত। চারদিকে ছড়িয়ে পড়ে মহামারী। এ সময় তিনি আর্ত মানবতার সেবায় এগিয়ে আসেন। ১৯৫৭ সালে মওলানা ভাসানীর নেতৃত্বে ন্যাপ গঠিত হওয়ার সময় মণিকৃষ্ণ সেন গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করেন। রাজনৈতিক প্রজ্ঞার অধিকারী হওয়ায় শুধু রংপুর জেলা কিংবা পূর্ব পাকিস্তান ন্যাপেরই নয় মণিকৃষ্ণ সেন পাকিস্তান ন্যাপের কেন্দ্রীয় কমিটিরও সদস্য নির্বাচিত হয়েছিলেন।

১৯৫৮ সালের ৮ অক্টোবর পাকিস্তান পুলিশ তাকে ও শিবেন মুখার্জীকে গ্রেপ্তার করে। মণিকৃষ্ণ সেনকে প্রথমে রাজশাহী জেলে ও পরে ঢাকা কেন্দ্রীয় কারাগারে বিনা বিচারে আটক রাখা হয়। ১৯৬৩ সালে দু'জনই মুক্তি পান।

১৯৬৪ সালে তিনি পূর্ব পাকিস্তান কমিউনিস্ট পার্টির কেন্দ্রীয় কমিটির সদস্য নির্বাচিত হন। ১৯৬৫ সালের ৭ সেপ্টেম্বর পাকিস্তান পুলিশ তাকে আবারো গ্রেপ্তার করে। এ সময় তিনি প্রথমে রংপুর ও পরে ঢাকায় কারাবন্দী ছিলেন।

১৯৬৮ সালের অক্টোবরে অনুষ্ঠিত হয় পূর্ব পাকিস্তান কমিউনিস্ট পার্টির প্রথম কংগ্রেস। এ সময় মণিকৃষ্ণ সেন ছিলেন কারাগারে। ১৯৬৯ সালের ২২ ফেব্রুয়ারি জননেতা শেখ মুজিবুর রহমান, মণি সিংহ সহ ও আরো অনেকের সঙ্গে তিনি মুক্তি পান।

১৯৭০ সালে রংপুর জেলায় অবস্থিত শ্যামপুর চিনিকলে আখচাষীদের ধর্মঘট হয়। রংপুর টাউনহলে কৃষকদের সম্মেলন আহ্বান করা হয়। সরকারি নিষেধাজ্ঞা অমান্য করে কৃষকরা সম্মেলনে যোগ দেয়। এই আন্দোলনে তিনি সক্রিয়ভাবে অংশগ্রহণ করেন।

রাজনৈতিক জীবন
স্বাধীনোত্তর ভারতে
মৃত্যু
মুক্তিযুদ্ধকাল