খ্রিস্টপূর্ব ২৬১ অব্দে দ্বিতীয় এন্তিওকাস তার পিতার উত্তারাধিকারী হন এবং এভাবেই সিরিয়া নতুন যুদ্ধের শুরু হয়। তিনি ম্যাকডোনার তৎকালীন অ্যান্টিগনিড রাজা, দ্বিতীয় অ্যান্টিগোনস গোনাটাসের, যিনি দ্বিতীয় টলেমিকে এজিয়ানের ক্ষমতা থেকে নামাসোর জন্য আগ্রহী ছিলেন, সঙ্গে একটি চুক্তিতে পৌঁছেছিলেন। ম্যাসিডোনের সমর্থনে, দ্বিতীয় এন্তিওকাস এশিয়ার টলেমি সাম্রাজ্যের ঘাঁটিগুলোতে আক্রমণ শুরু করে।

দ্বিতীয় সিরীয়া যুদ্ধ সম্পর্কে অধিকাংশ তথ্যই হারিয়ে গেছে। এটা স্পষ্ট যে আন্তিগনাসের নৌকায় খ্রিস্টপূর্ব ২৬১ অব্দে কোস যুদ্ধে টলেমি নৌবাহিনীর ক্ষমতা ধ্বংস করে দেয়ার মাধ্যমে অ্যান্টিগোনাসের সেনা বজর টলেমীদের উপর বিজয় লাভ করে। টলেমীয়রা সিলিসিয়া, পামফিলিয়া ও আইনিয়াতে নিজেদের আধিপত্য হারিয়ে ফেলে, অপরদিকে এন্তিওকাস মিলেটাস ও এফেসাসর ক্ষমতায় পুনারয় আরোহণ করেন। খ্রিস্টপূর্ব ২৫৩ অব্দে যখন করিন্থ ও চ্যালসিসের বিদ্রোহের ফলে, সম্ভবত টলেমি দ্বারা অনুপ্রাণিত হয়ে, পাশাপাশি ম্যাসেডোনের উত্তর সীমান্ত বরাবর শত্রু কার্যকলাপ বৃদ্ধির কারণে অ্যান্টিগোনাস দুর্বল হয়ে পড়ে, তখন ম্যাসিডোনের হস্তক্ষেপে যুদ্ধ স্থগিত হয়।

খ্রিস্টপূর্ব ২৫৩ অব্দে টলেমির কন্যা বেরেনিস সিরার সাথে এন্তিওকাসের বিয়ের ফলে যুদ্ধের সমাপ্তি ঘটে। এন্তিওকাস তার পূর্ববর্তী স্ত্রী লাইডাইসকে প্রত্যাখ্যাত করেন এবং তার জন্য যথেষ্ট পরিশাণ সম্পত্তি রেখে দেন। কিছু সূত্র অনুসারে খ্রিস্টপূর্ব ২৪৬ অব্দে লাইডাইস কর্তৃক বিষ প্রয়োগে এফেসাস এ তিনি মারা যান। একই বছরে দ্বিতীয় টলেমি মারা যান।

দ্বিতীয় সিরীয় যুদ্ধ (২৬০-২৫৩ খ্রিস্টপূর্ব)
ইতিহাস
তৃতীয় সিরীয় যুদ্ধ (২৪৬-২৪১খ্রিস্টপূর্ব)
প্রথম সিরীয় যুদ্ধ (২৭৪-২৭১ খ্রিস্টপূর্ব)