উসমানীয়রা ১৫১৭ খ্রিষ্টাব্দে মিশর অধিকার করে। এরপর সরাসরি রাজকীয় পৃষ্ঠপোষকতা বন্ধ হয়ে গেলেও তুর্কিরা মসজিদ ও শিক্ষাপ্রতিষ্ঠানের প্রতি সশ্রদ্ধাভাব দেখিয়েছে। উসমানীয় সুলতান প্রথম সেলিম তার মিশরে অবস্থানের শেষ সপ্তাহে আল-আজহারে জুমার নামাজ আদায় করেছিলেন। তবে তিনি এসময় মসজিদের জন্য কিছু দান করেননি। পরবর্তীতে উসমানীয় আমিররা নিয়মিতভাবে আল-আজহারে জুমার নামাজ আদায় করতেন। তারা মসজিদে খুব বেশি ভর্তুকি দিতেন না, তবে বিভিন্ন উপলক্ষে শিক্ষক ও শিক্ষার্থীদের বৃত্তি দেয়া হত। উসমানীয় যুগের প্রথমদিকে শুধু দুইজন উসমানীয় ওয়ালি আল-আজহার মসজিদের সংস্কার করেছিলেন।

প্রথম সেলিমের কাছে মামলুকরা পরাজিত হলেও মিশরীয় সমাজে তাদের প্রভাব ছিল। উসমানীয় গভর্নরদের অধীনে তারা "বে" (সর্দার) হিসেবে ছিলেন। প্রথম সেলিমের অধীনে প্রথমে ইউনুস পাশা মিশরের উসমানীয় গভর্নর হন। কিন্তু তার দুর্নীতি কারণে সুলতান সেলিম তার স্থলে মামলুক আমির খাইর বেকে নিযুক্ত করেন। খাইর বে মার্জ দাবিকের যুদ্ধে উসমানীয়দের সহায়তা করেছিলেন। মামলুকরা তাদের সালতানাত পুনপ্রতিষ্ঠার জন্য কয়েকবার বিদ্রোহ করেছিল, এর মধ্যে দুইটি বিদ্রোহ ১৫২৩ খ্রিষ্টাব্দে সংঘটিত হয়। তবে উসমানীয়রা মিশরের ক্ষমতা কাঠামো থেকে মামলুকদের সম্পূর্ণরূপে অপসারণ করতে সক্ষম হয়। উসমানীয়দের বিজয়ের ফলে মামলুকরা অর্থনৈতিক ও সামরিক উভয় ক্ষেত্রে ক্ষতিগ্রস্ত হয়। ১৮শ শতাব্দী নাগাদ মামলুক অভিজাতরা তাদের প্রভাবের অনেকাংশ ফিরে পায় এবং কায়রো এবং আল-আজহারের বিভিন্ন সংস্কারকার্যে অর্থসহায়তা প্রদান করে।

ক্ষমতাশালী মামলুক বে আল-কাযদুগলি ১৮শ শতাব্দীর প্রথম দিকে বেশ কয়েকবার মসজিদের সংস্কার করেছেন। তার নির্দেশনায় ১৭৩৫ খ্রিষ্টাব্দে অন্ধ ছাত্রদের রিওয়াক প্রতিষ্ঠিত হয়। কাইতবাইয়ের সময় প্রতিষ্ঠিত তুর্কি ও সিরিয়ান রিওয়াকে তিনি অর্থ সহায়তা করেছেন।

১৭৪৯ খ্রিষ্টাব্দে আবদুর রহমান কাতখুদা জানিসারি প্রধান নিযুক্ত হন। তিনি কায়রো ও আল-আজহারে বেশ কিছু নির্মাণ কাজ করেছেন। তার নির্দেশনা অনুযায়ী "বাব আল-মুজাইয়িনিন" (নাপিতদের ফটক), "বাব আল-সায়িদা" (সায়িদি ফটক) ও "বাব আল-শুরবা" (সুপ ফটক) নামক তিনটি ফটক নির্মিত হয়। প্রথম ফটকের বাইরে ছাত্ররা তাদের চুল কাটত বিধায় এই নাম হয়। দ্বিতীয় ফটকটি মিশরের সায়িদি গোষ্ঠীর নামে রাখা হয়েছে। তৃতীয় ফটক দিয়ে ছাত্রদের জন্য খাবার (প্রায়শ ভাতের সুপ) আনা হত। দক্ষিণে একটি নামাজের স্থান যুক্ত করায় ফলে নামাজের স্থান দ্বিগুণ হয়। কাতখুদা মসজিদের কয়েকটি রিওয়াক পুনর্নির্মাণ করেছিলেন। তাকে আল-আজহারে তার নির্মিত সমাধিতে দাফন করা হয়েছে।

উসমানীয় যুগে আল-আজহার মিশরের জনপ্রিয় শিক্ষাপ্রতিষ্ঠান হয়ে উঠে এবং অন্যান্য মাদ্রাসাগুলোকে ছাড়িয়ে যায়। ১৮শ শতাব্দীর শেষ নাগাদ আল-আজহার মিশরের উলামাদের সাথে ওতপ্রতভাবে জড়িয়ে পড়ে। উলামারা সরকারের উপর প্রভাব ফেলতে সক্ষম ছিলেন। পাশার উপদেষ্টা হিসেবে বেশ কয়েকজন উলামা নিযুক্ত হয়েছিলেন। এই যুগে ধর্মীয় বিষয় ছাড়াও অন্যান্য বিষয় যেমন বিজ্ঞান, যুক্তি, দর্শন পাঠ্যক্রমের অন্তর্ভুক্ত হয়। এসময় শাফি মাজহাবের অণুসারী আবদুল্লাহ আল-শুবরাউয়ি আল-আজহারে প্রথম মালিকি মাজহাবের বাইরে থেকে রেক্টর নিযুক্ত হন। এরপর ১৮৯৯ খ্রিষ্টাব্দ পর্যন্ত মালিকি মাজহাবের কোনো রেক্টর এখানে দায়িত্বপালন করেননি। এসময় সালিম আল-বিশরি এই পদে নিযুক্ত হয়েছিলেন।

মিশরে উসমানীয় শাসনের বিপক্ষে প্রতিবাদের ক্ষেত্রে আল-আজহার ভূমিকা পালন করেছে। আল-আজহারে ছাত্রপ্রতিবাদ সাধারণ বিষয় ছিল। ছাত্রদের সাথে একাত্মতা হিসেবে মসজিদ সংলগ্ন দোকানপাট অনেক সময় বন্ধ থাকত। উলামারাও বিভিন্ন সময়ে সরকারের সমালোচনা করেছেন। ১৭৩০-৩১ খ্রিষ্টাব্দে উসমানীয় আগারা তিনজন পলাতকের পিছু ধাওয়ার সময় স্থানীয় বাসিন্দাদের নিগৃহীত করেছিলেন। এর প্রতিবাদের আল-আজহারের ফটক বন্ধ রাখা হয়েছিল। ব্যাপক প্রতিবাদ শুরু হতে পারে ভেবে এসময় গভর্নর আগাদেরকে মসজিদের কাছে যেতে নিষেধ করেছিলেন। ১৭৯১ খ্রিষ্টাব্দে আরেকটি ঘটনার সময় ওয়ালি আল-হুসাইন মসজিদের নিকটে জনতাকে নিগৃহীত করেছিলেন। তারা পরে আল-আজহারে প্রতিবাদের জন্য এসেছিল। এরপর ওয়ালিকে তার পদ থেকে সরিয়ে দেয়া হয়।

উসমানীয় সাম্রাজ্যের প্রদেশ
আইয়ুবীয় রাজবংশ
২০১১ বিপ্লব পরবর্তী সময়
মামলুক সালতানাত