આ સમયે મેસીડોનિયામાં સિકન્દરનો પ્રભાવ વધી રહ્યો હતો. ૩૩૪ ઈસાપૂર્વમાં સિકન્દરએ એશિયા માઈનર (તુર્કી નો તટીય પ્રદેશ) પર ધામો બોલી દીધો. દારામે ભૂમધ્ય સમુદ્ર ન તટ પર ઇસુસમાં હારનું મોં જોવું પડ્યું. આની પછી સિકંદરે ત્રણ વખત દારાને હરાવ્યો. સિકન્દર ઇસાપૂર્વ ૩૩૦માં પર્સેપોલિસ (તખ઼્ત-એ-જમશેદ) આવ્યો અને તેની જીત પછી તેણે શહરને બાળી નાખવાનો આદેશ આપ્યો. સિકન્દરએ ૩૨૬ ઇસ્વીમાં ભારત પર આક્રમણ કર્યું અને પછી તે પાછો ચાલ્યો ગયો. ૩૨૩ ઇસાપૂર્વની આસપાસ, બેબીલોનમાં તેની મૃત્યુ થઈ ગઈ. તેની મૃત્યુ પછી તેના જીવતા ફારસી સામ્રાજ્યને આના સેનાપતિઓએ વહેંચી વિભાજિત કરી લીધો.
સિકન્દરના સૌથી કાબિલ સેનાપતિઓમાં થી એક સેલ્યુકસનું નિયંત્રણ મેસોપોટામિયા તથા ઇરાની ઉચ્ચપ્રદેશ ક્ષેત્રો પર હતું. પણ આ સમયે ઉત્તર પૂર્વમાં પાર્થિઓનો વિદ્રોહ આરંભ થઈ ગયો હતો. પાર્થિયનોને હખામની શાસકોના નાકમાં પણ દમ કરી રખ્યો હતો. મિત્રાડેટ્સ એ ઈસાપૂર્વ ૧૨૩થી ઈસાપૂર્વ ૮૭ સુધી અપેક્ષાકૃત સ્થાયિત્વથી શાસન કર્યું. આગલા અમુક વર્ષો સુધી શાસનની બાગડોર તો પાર્થિયનોંના હાથમાં જ રહી પણ તેમનું નેતૃત્વ અને સમસ્ત ઈરાની ક્ષેત્રોં પર તેમની પકડ઼ ઢીલી જ રહી. પણ બીજી સદી પછી તેમની શક્તિમાં ઉત્તરોત્તર વૃદ્ધિ થઈ. તમણે રોમન સામ્રાજ્યને આહવાન આપ્યું અને ઘણાં વર્ષો સુધી તેના પર આક્રમણ કરતા રહ્યાં. સન્ ૨૪૧માં શાપુરએ રોમનોને મિસિકોના યુદ્ધમાં હરાવ્યાં. ૨૪૪ ઇસ્વી સુધી આર્મેનિયા ફારસી નિયંત્રણમાં આવી ગયું. આની સિવાય પણ પાર્થિયનોએ રોમનોને ઘણી જગ્યા પર પરેશાન કર્યા. સન્ ૨૭૩માં શાપુરની મૃત્યુ થઈ ગઈ. સન્ ૨૮૩માં રોમનોએ ફારસી ક્ષેત્રોં પર ફરીથી આક્રમણ કરી દીધું. આના ફળસ્વરૂપે આર્મેનિયાના બે ભાગ થઈ ગયા - રોમન નિયંત્રણ વાળો અને ફારસી નિયંત્રણ વાળો. શાપુરના પુત્રોએ વધુ સંધિઓ કરવી પડી અને અમુક વધુ ક્ષેત્ર રોમનોના નિયંત્રણમાં ચલ્યો ગયો. સન ૩૧૦માં શાપુર દ્વિતીય ગદ્દી પર યુવાવસ્થામાં બેઠો. તેણે ૩૭૯ ઇસ્વી સુધી શાસન કર્યું . તેનું શાસન અપેક્ષાકૃત શાંત રહ્યું. તેણે ધાર્મિક સહિષ્ણુતાની નીતિ અપનાવી. તેના ઉત્તરાધિકારિઓએ તેજ શાંતિ પૂર્ણ વિદેશ નીતિ અપનાવી પણ તેમનામાં સૈન્ય સબળતાની કમી રહી. આર્દશિર દ્વિતીય, શાપુર તૃતીય તથા બહરામ ચતુર્થ દરેક સંદેહજનક પરિસ્થિતિઓમાં માર્યા ગયા. તેમના વારસ યજ઼્દેગર્દએ રોમનોની સાથે શાંતિ બનાવી રાખી. તેના શાસનકાળમાં રોમનોં કે સાથે સંબંધ એટલા શાંતિપૂર્ણ થઈ ગયા કે પૂર્વી રોમન સામ્રાજ્યના શાસક અર્કેડિયસએ યજ઼્દેગર્દને પોતાના પુત્રનો અભિભાવક બનાવી દીધો. તેની પછી બહરમ પંચમ શાસક બન્યો જે જંગલી જાનવરોના શિકારનો શોખીન હતો. તે ૪૩૮ ઇસ્વીની આસપાસ એક જંગલી ખેલ જોતી વખતે લાપતા થઈ ગયો, જેના પછી તેના વિષે કોઈ પત્તો ન ચાલી શક્યો.
આની પછીની અરાજકતામાં કાવદ પ્રથમ ૪૮૮ ઇસ્વીમાં શાસક બન્યો. આની પછી ખુસરો (૫૩૧-૫૭૯), હોરમુજ઼્દ ચતુર્થ (૫૭૯-૫૮૯), ખુસરો દ્વિતીય (૫૯૦ - ૬૨૭) તથા યજ્દેગર્દ તૃતીય કા શાસન આવ્યો. જ્યારેયજ઼્દેગર્દએ સત્તા સંભાળી, ત્યારે તે કેવળ ૮ વર્ષ નો હતો. આ સમયે અરબ, મુહમ્મદ સાહબના નેતૃત્વમાં ઘણાં શક્તિશાલી થઈ ગયા હતા. સન્ ૬૩૪માં તમણે ગ઼ઝા ની નિકટ બેજેન્ટાઇનોં ને એક નિર્ણાયક યુદ્ધમાં હરાવી દીધા. ફારસી સામ્રાજ્ય પર પણ તેમણે આક્રમણ કર્યાં હતાં પણ તેઓ એટલા સફળ ન રહેતા. સન્ ૬૪૧માં તેમણે હમાદાનની નિકટ યજ઼્દેગર્દને હરાવી દીધો. જેના પછી તેઓ પૂર્વની તરફ સહાયતા યાચના ને માટે ભાગ્યો પણ તેની મૃત્યુ મર્વમાં સન્ ૬૫૧માં તેના જ લોકો દ્વારા થઈ. આની પછી અરબોં નું પ્રભુત્વ વધતું ગયું. તમણે ૬૫૪માં ખોરાસાન પર અધિકાર કરી લીધો.

હખામની સામ્રાજ્ય
આધુનિકીકરણ
સૂફીવાદ
સિકન્દર