ડિપ્રેસનવાળા દર્દીઓના એમઆરઆઇ (MRI) સ્કેનમાં ડિપ્રેસનવાળા વ્યક્તિઓના મગજના બંધારણમાં ડિપ્રેસનવગરના વ્યક્તિઓ કરતા કરતા ઘણો તફાવત જણાયો હતો. પરિણામોમાં કેટલીક સાતત્યતા નથી છતાં, અધિવિશ્લેષણો જણાવે છે કે તેમાં નાના હિપ્પોકેમ્પલ કદ અને હાયપરઇન્ટેન્સિવ લેઝન્સની વધેલી સંખ્યા માટે પુરાવા છે. હાયપરઇન્ટેન્સિટી મોટી ઉંમરના લોકો સાથે સકંળાયેલી છે અને તેમાંથી વેસ્ક્યુલર ડિપ્રેસનનો સિદ્ધાંત વિકસ્યો છે.

મનોસ્થિતિ અને સ્મરણશક્તિના કેન્દ્ર હિપ્પોકેમ્પસના ન્યૂરોજીનેસિસ અને ડિપ્રેસન વચ્ચે સંબંધ હોઇ શકે છે. ડિપ્રેસનવાળી કેટલીક વ્યક્તિઓમાં હિપ્પોકેમ્પલ ચેતાકોષોનું નુકસાન જણાયું છે અને નબળી સ્મરણશક્તિ અને ડાયસ્થિમિક મનોસ્થિતિ સાથે સંબંધ ધરાવે છે.દવાઓ મગજમાં સેરોટોનિનનું સ્તર વધારી અને ન્યૂરોજીનેસિસ ઉત્તેજિત કરી શકે છે અને આમ હિપ્પોકેમ્પસનું કુલ દળ વધારે છે. આ વધારો મનોસ્થિતિ અને સ્મરણશક્તિ પુનઃસ્થાપિત કરવામાં મદદ કરી શકે છે. લાગણીસભર વર્તણૂકના મોડ્યુલેશનમાં જોવા મળતા ડિપ્રેસન અને એન્ટિરીયર સિન્ગ્યુલેટ કોર્ટેક્સ વચ્ચે પણ સમાન સંબંધ જોવા મળ્યો છે. ન્યરોજીનેસિસ માટે જવાબદાર ન્યૂરોટ્રોફિન્સ પૈકીનું એક ન્યૂરોટ્રોફિન બ્રેઇન-ડિરાઇવ્ડ ન્યૂરોટ્રોફિક ફેક્ટર (બીડીએનએફ (BDNF)) છે. ડિપ્રેસનવાળા વ્યક્તિના રક્ત કોષરસમાં બીડીએનએફ (BDNF)નું સ્તર સામાન્ય કરતા (ત્રણ ગણાથી વધુ) ઘટેલું હોય છે. ડિપ્રેસન વિરોધી સારવાર રૂધિરનું બીડીએનએફ (BDNF) સતર વધારે છે. અન્ય ઘણા ડિસઓર્ડરમાં કોષરસ બીડીએનએફ (BDNF)નું ઘટેલું સ્તર જોવા મળ્યું છે છતાં, એવા કેટલાક પુરાવા છે કે બીડીએનએફ (BDNF) ડિપ્રેસનના કારક અને ડિપ્રેસન વિરોધી દવાના કાર્ય સાથે સંકળાયેલું છે.

એવા કેટલાક પુરાવા પણ છે કે, હાયપોથેલેમિક-પિચ્યુટરી-એડ્રિનાલ એક્સિસ (એચપીએ એક્સિસ (HPA axis))ની વધુ પડતી સક્રિયતાને કારણે આંશિક રીતે મેજર ડિપ્રેસન સર્જાઇ શકે છે. જે તણાવ પ્રત્યે ન્યૂરો-એન્ડોક્રાઇનની અસર જેવી અસરમાં પરિણમે છે. તપાસમાં અંતઃસ્ત્રાવ કોર્ટિસોલનું વધેલું સ્તર અને પિચ્યુટરી અને અંતઃસ્ત્રાવી ગ્રંથીઓનું વધેલું કદ જાણવા મળ્યું હતું જે સૂચવે છે કે કેટલાક મેજર ડિપ્રેસન સહિતના કેટલાક મનોરોગ ચિકિત્સક ડિસઓર્ડરમાં અંતઃસ્ત્રાવી તંત્ર ભૂમિકા ભજવી શકે છે. હાયપોથેલેમસમાંથી કોર્ટિકોટ્રોપિન મુક્ત કરતા અંતઃસ્ત્રાવનું વધુ પડતું સંશ્લેષણ આના માટે જવાબદાર હોવાનું માનવામાં આવે છે અને તે જ્ઞાનાત્મક અને ઉત્તેજન ચિહ્નો સાથે સંકળાયેલા છે.

પ્રજનનક્ષમ અવસ્થા, પ્રસૂતિ પહેલાનો સમયગાળો અને મેનોપોઝ બાદ ઘટેલા દર બાદ ડિપ્રેસિવ એપિસોડના જોખમમાં વધારાને કારણે એસ્ટ્રોજન અંતઃસ્ત્રાવ ડિપ્રેસિવ ડિસઓર્ડરમાં સંકળાયેલો હોવાનું જણાયું છે. તેનાથી વિપરિત માસિક સ્ત્રાવ અગાઉના અને પાછળના સમયગાળામાં એસ્ટ્રોજનનું નીચું સ્તર પણ વધેલા જોખમ સાથે સંકળાયેલું છે. અચાનક પાછા ખસી જવું, ચડાવ ઉતાર અથા એસ્ટ્રોજનના સાતત્યપૂર્ણ નીચા સ્તર નોંધપાત્ર નબળી મનોસ્થિતિ સાથે જોડવામાં આવેલા છે. એસ્ટ્રોજનનાનું સ્તર સ્થિર થયા બાદ અથવા પુનઃસ્થાપિત થયા બાદ ડિપ્રેસન પોસ્ટપાર્ટમ, પેરીમેનોપોઝ અને પોસ્ટમેનોપોઝમાંથી ક્લિનિકલ રિકવરી અસરકારક જણાઇ હતી.

અન્ય સંશોધનોએ કુલ કોષીય કાર્ય માટે જરૂરી અણુ સાયટોકાઇનની સંભવિત ભૂમિકાની શક્યતા ચકાસી છે. મેજર ડિપ્રેસિવ ડિસઓર્ડરના ચિહ્નો માંદગીની વર્તણૂકના ચિહ્નોને મળતા આવે છે, માંદગીની વર્તણૂક એ રોગપ્રતિકારક તંત્ર જ્યારે ચેપ સામે લડી રહ્યું હોય છે ત્યારે શરીરની પ્રતિક્રિયા છે. આ બાબત તે શક્યતાને પ્રોત્સાહન આપે છે કે સર્ક્યુલેટરી સાયટોકાઇન્સમાં અસાધારણતાના પરિણામ સ્વરૂપ માંદગીની વર્તણૂક સાથે ડિપ્રેસન સંકળાયેલું છે. અંકુશના સ્થાને ડિપ્રેસ્ડ વિષયોમાં આઇએલ-6 (IL-6) અને ટીએનએફ-આલ્ફા (TNF-α)ની ઊંચી રૂધિર સાંદ્રતા દર્શાવતા ક્લિનિકલ લિટરેચરના અધિવિશ્લેષણ ડિપ્રેસનમાં પ્રો-ઇન્ફ્લેમેટરી સાઇટોકાઇન્સની દ્રઢ ભૂમિકા સૂચવે છે.

અન્ય સિદ્ધાંતો
એન્ટીડિપ્રેસન્ટ્સ (ડિપ્રેસન વિરોધી દવાઓ)
ડીપ બ્રેઇન સ્ટીમ્યુલેશન
મનોવૈજ્ઞાનિક