1500ના દશકમાં યુરોપિયનોનું આગમન થયું તે પૂર્વેના ઘણાં યુગો સુધી લ્યુઇસિયાનામાં મૂળ અમેરિકનો વસવાટ કરતા હતા. આદિ યુગ દરમિયાન લ્યુઇસિયાના ઉત્તર અમેરિકામાં પૂર્વકાલીન માઉન્ડ કૉમ્પલેક્સનું સ્થળ રહ્યું હતું અને મનરો નજીકની વૅટ્સન બ્રૅક સાઇટ એ અમેરિકામાં આવેલા પૂર્વકાલીન કોમ્પલેક્સ બાંધકામો પૈકીનું એક છે. બાદમાં, લ્યુઇસિયાનામાં આજના એપ્સ નજીક પોવર્ટી પોઇન્ટ ખાતે આ રાજ્યની સૌથી વિશાળ અને સૌથી જાણીતી સાઇટનું બાંધકામ થયું હતું. 1500 બીસીઇની આસપાસ પોવર્ટી પોઇન્ટની સંસ્કૃતિ તેની ચરમસીમાએ હોઇ શકે છે, જે તેને સૌપ્રથમ કોમ્પલેક્સ સંસ્કૃતિ બનાવે છે, અને સંભવિતપણે ઉત્તર અમેરિકાની તે સૌપ્રથમ આદિ સંસ્કૃતિ છે. તે અંદાજિતપણે 700 બીસીઇ સુધી ટકી રહી હતી. પોવર્ટી પોઇન્ટ સંસ્કૃતિ બાદ શુલા સમયગાળાની શેફન્ક્ટ અને લૅક કોર્મોરન્ટ સંસ્કૃતિઓ આવી હતી, જે પ્રારંભિક વૂડલૅન્ડ ગાળાના સ્થાનિક મેનિફેસ્ટેશન છે. લ્યુઇસિયાનામાં વિશાળ સંખ્યામાં માટીના વાસણ બનાવનારા સૌપ્રથમ લોકો શેફન્ક્ટ સંસ્કૃતિના હતા. આ સંસ્કૃતિ 200 સીઇ સુધી ટકી હતી. રાજ્યના દક્ષિણ અને પૂર્વીય હિસ્સામાં માર્કસવિલે સંસ્કૃતિ અને રાજ્યના ઉત્તરપશ્ચિમ હિસ્સામાં ફોર્શ મેલાઇન સંસ્કૃતિની સાથે લ્યુઈસિયાનામાં મધ્ય વૂડલેન્ડ ગાળાનો પ્રારંભ થયો. માર્કસવિલે સંસ્કૃતિનું નામ લ્યુઇસિયાનાના એવોયેલેસ પેરિશની માર્કસવિલે પ્રાગઐતિહાસિક ઇન્ડિયન સ્થળ પરથી પડ્યું. આ સંસ્કૃતિઓ ઓહિયો અને ઈલિનોઇસની હોપવેલ સંસ્કૃતિઓની સમકાલીન હતી, અને તેણે હોપવેલ એક્સ્ચેન્જ નેટવર્કમાં શામેલ હતી. દક્ષિણપશ્ચિમના લકો સાથેના વેપારે તીર અને કમાન મેળવી આપ્યા. આ સમયગાળામાં જ સૌપ્રથમ બરિયલ માઉન્ડનું બાંધકામ થયું હતું. આનુવાંશિક રાજકીય અને ધાર્મિક નેતાગીરીને વિકસાવવા માટે ધાર્મિક કેન્દ્રો ખાતે સૌપ્રથમ પ્લેટફોર્મ માઉન્ડનું નિર્માણ કરાતા રાજકીય શક્તિનું મજબૂતીકરણ થવાનું શરૂ થયું. 400 સીઇ સુધીમાં રાજ્યના દક્ષિણીય હિસ્સામાં બેટાઉન સંસ્કૃતિ સાથે પછીનો વૂડલેન્ડ ગાળો શરૂ થઇ ગયો હતો અને આ વિસ્તારના સાંસ્કૃતિક ઇતિહાસમાં આનાથી જ આટલું મોટું પરિવર્તન થયું નહોતું. વસતીમાં નાટ્યાત્મકઢબે વધારો થયો અને સાંસ્કૃતિક તથા રાજકીય જટિલતાના મજબૂત ચિહ્નો મળવા લાગ્યા. અગાઉના વૂડલેન્ડ સમયગાળાના મોર્ચ્યુઅરી માઉન્ડ્સ પર ઘણી કોલ ક્રીક ઇમારતોનું નિર્માણ થયું. સંશોધકો એવું અનુમાન કરે છે કે આ રીતે આકાર પામનારા એલિટ્સ પ્રતીકાત્મકરીતે અને ભૌતિકપણે મૃતક પૂર્વજોને સમર્પિત કરવા માટે સર્જાયા હતા. લ્યુઇસિયાનામાં મિસિસિપીના સમયગાળા દરમિયાન પ્લેક્વેમાઇન અને કેડોઅન મિસિસિપીઅન સંસ્કૃતિનો ઉદભવ થયો. આ સમયગાળા દરમિયાન વ્યાપકપણે મકાઈની ખેતી કરવાનો અભિગમ અપનાવવામાં આવ્યો. 1200 સીઇમાં પશ્ચિમી મિસિસિપી અને પૂ્ર્વીય લ્યુઇસિયાનામાં મિસિસિપી નદીના નીચાણવાળા ખીણના ભાગમાં પ્લેક્વેમાઇન સંસ્કૃતિ પાંગરી અને આશરે 1400 સીઇ સુધી રહી. આ સંસ્કૃતિના સારા ઉદાહરણો પૈકી વૅસ્ટ બેટન રોગ પૅરિશ, લ્યુઇસિયાનામાં મેડોરા સાઇટ અને મિસિસિપીમાં એમેરાલ્ડ માઉન્ડ, વિન્ટરવિલે અને હોલી બ્લફ સાઇટ્સનો સમાવેશ કરી શકાય. પ્લેક્વેમાઇન સંસ્કૃતિ એ સેન્ટ લ્યુઇસ, મિસૌરી નજીકની કહોકિયા સાઇટમાં જોવા મળતી મધ્ય મિસિસિપયન સંસ્કૃતિની સમકાલીન હતી. આ જૂથને નાશેઝ અને ટાએન્સા લોકોનું વંશજ ગણવામાં આવે છે. 1000 સીઇ સુધીમાં રાજ્યના ઉત્તરપશ્ચિમ ભાગમાં કેડોઅન મિસિસિપયન કલ્ચરમાં ફોર્શ મેલિન સંસ્કૃતિ પાંગરી હતી. કેડોઅન મિસિસિપયન સંસ્કૃતિ એક વિશાળ પ્રદેશને આવરી લેતી હતી, જેમાં હાલમાં જે પૂર્વીય ઓક્લાહોમા, પશ્ચિમી આર્કાન્સાસ, ઉત્તરપૂર્વ ટેક્સાસ અને ઉત્તરપશ્ચિમ લ્યુઇસિયાના તરીકે ઓળખાય છે તે પ્રદેશનો સમાવેશ થતો હતો. પૂરાતત્વીય પૂરાવા એવું દર્શાવે છે કે સાંસ્કૃતિક સાતત્ય પ્રાગઐતિહાસિક કાળથી આજદિન સુધી અખંડિત રહ્યું છે, અને પ્રાગઐતિહાસિક સમયના કેડોના સીધા પૂર્વજો અને સંબંધિત કેડો ભાષાના બોલનારાઓ તથા યુરોપિયનોનો સૌપ્રથમ સંપર્ક તથા આધુનિક કેડો નેશન ઓફ ઓક્લાહોમાનો આજે પણ કોઇ જવાબ નથી.

આ રાજ્યના ઘણા વર્તમાન સ્થળોના નામ મૂળ અમેરિકન વિવિધ ભાષાઓમાં વપરાતા શબ્દો પરથી ઉતરી આવેલા છે, જેમાં એશાફાલયા, નેશિટોઉશેસ (જેને હવે નેશિટોચીસ લખાય છે), કેડો, હૌમા, ટેન્ગિપાહોઆ, અને એવોયેલ (એવોયેલેસ તરીકે)નો સમાવેશ થાય છે. 

પૂર્વ ઇતિહાસ
નેશનલ પાર્ક સર્વિસ
વસ્તી-વિષયક માહિતી
હિસ્પેનિક અમેરિકનો