લ્યુઇસિયાનામાં સૌપ્રથમવાર 1528માં સૌપ્રથમવાર યુરોપીયન સંશોધકો આવ્યા, તે વખતે પેનફિલો દ નેર્વેઝની આગેવાનીમાં સ્પેનના લોકોએ શોધ અભિયાનમાં મિસિસિપી નદીનું મુખ ખોળી કાઢ્યું હતું. 1542માં, હેર્નાન્ડો દ સોટોએ તેની શોધ દરમિયાન રાજ્યની ઉત્તર અને પશ્ચિમ બાજુએ (જ્યાં તેને કેડો અને ટ્યુનિકા જૂથોનો ભેટો થયો) આવી ચડ્યો હતો અને ત્યારબાદ 1543માં મિસિસિપી નદીને માર્ગદર્શક તરીકે લઇને મેક્સિકોના અખાત સુધી ગયો હતો. 
લ્યુઇસિયાનામાં સ્પેન નિષ્ક્રિય રસ ધરાવતું હતું. 17મી સદીના ઉત્તરાર્ધમાં, સાર્વભૌમત્વ, ધાર્મિક અને વાણિજ્યિક હેતુઓ સાથે ફ્રાન્સે શોધ અભિયાનને પગલે મિસિસિપી નદી અને અખાતી તટ પર ઉપસ્થિતિ સ્થાપી. પોતાની સૌપ્રથમ વસાહત સાથે, ફ્રાન્સે ઉત્તર અમેરિકાના એક વિશાળ પ્રદેશ પર દાવો કર્યો અને મેક્સિકોના અખાતથી કેનેડા સુધી લંબતું એક વાણિજ્યિક સામ્રાજ્ય તથા ફ્રેન્ચ રાષ્ટ્ર સ્થાપવા તજવીજ હાથ ધરી. 

1682માં ફ્રાન્સના સંશોધક રોબર્ટ કેવેલિઅર દ લા સોલે ફ્રાન્સના રાજા લ્યુઇસ XIVના માનમાં આ પ્રદેશનું નામ લ્યુઇસિયાના રાખ્યું. ફ્રાન્સની સૌપ્રથમ સ્થાયી વસાહતરૂપ ફોર્ટ મૌરેપાસ (કે જે હાલમાં બિલોક્સી નજીક, ઓસિયન સ્પ્રિન્ગ્સ, મિસિસિપી તરીકે ઓળખાય છે)ની સ્થાપના ફ્રાન્સના કેનેડિયન સૈન્ય અધિકારી પીઅરે લે મોયન દ'ઇબેરવિલે દ્વારા 1699માં કરવામાં આવી. ત્યા સુધીમાં ફ્રાન્સના લોકોએ મિસિસિપી નદીના મુખ પરની એક નાની વસાહત કે જેનું નામ લા બેલાઇઝ (અથવા લા બેલિઝ), ફ્રેન્ચમાં 'સીમાર્ક' હતું, ત્યાં એક નાના કિલ્લાનું બાંધકામ પણ કર્યું હતું. 1721 સુધીમાં તેમણે નદીમાં તરતાં જહાજોને માર્ગદર્શન આપવા માટે દિવાદાંડી જેવું સ્વરૂપ ધરાવતા લાકડાના માળખાનું બાંધકામ કર્યું. 

લ્યુઇસિયાનાની ફ્રેન્ચ વસાહતે વાસ્તવમાં મિસિસિપી નદીની બન્ને બાજુની જમીન અને ઉત્તરમાં કેનેડામાં ફ્રાન્સના પ્રદેશ સુધીની તમામ જમીન પર દાવો કર્યો હતો. 
નીચે પ્રમાણેના રાજ્યો લ્યુઇસિયાનાનો હિસ્સો હતાઃ લ્યુઇસિયાના, મિસિસિપી, આર્કાન્સાસ, ઓક્લાહોમા, મિસૌરી, કાન્સાસ, નેબ્રાસ્કા, આયોવા, ઇલિનોઇસ, ઇન્ડિયાના, મિશીગન, વિસ્કોન્સિન, મિનેસોટા, ઉત્તર ડેકોટા, દક્ષિણ ડેકોટા. 

1714માં નેચિટોચિઝની વસાહત (હાલના ઉત્તરપશ્ચિમ લ્યુઇસિયાનામાં રેડ રિવરની પાસે)ની સ્થાપના લ્યુઇસ જ્યુશેરેવ દ સેંટ ડેનિસે કરી હતી, જે લ્યુઇસિયાનાના ખરીદ કરાયેલા પ્રદેશમાં આવેલી સૌથી જૂની સ્થાયી યુરોપિયન વસાહત બની. ફ્રાન્સની વસાહતોના બે હેતુ હતાઃ ટેક્સાસમાં સ્પેનિશ સાથે વેપાર સ્થાપવો, અને લ્યુઇસિયાનામાં સ્પેનના લોકોની આગેકૂચ રોકવી. જૂનાં સાન એન્ટોનિયો રોડ (કેટલીકવાર તે અલ કેમિનો રીઅલ, અથવા કિંગ્સ હાઇવે તરીકે પણ ઓળખાય છે)નું ઉત્તરીય મથક પણ નેચિટોચિઝ ખાતે આવેલું હતું. આ વસાહત ટૂંક સમયમાં જ નદી પર આવેલું એક સમૃદ્ધ બંદર બની ગયું, જેને કારણે આ નદીની બાજુમાં કાપડના વિશાળ ક્ષેત્રનો વિકાસ થયો. સમય સાથે, બાગાયતકારોએ વિશાળ વાડીઓ વિકસાવી અને એક વિકાસશીલ નગરમાં સરસ ઘરો બાંધ્યા. ન્યૂ ઓર્લિયન્સ અને અન્ય સ્થળોએ આ રીતનું વારંવાર પુનરાવર્તન કરવામાં આવ્યું. 

લ્યુઇસિયાનાની ફ્રેન્ચ વસાહતોએ વધુ સંશોધનો અને લશ્કરથી થોડે દૂર આવેલી છાવણીઓનું કામ હાથ ધર્યું હતું, તેણે લ્યુઇસિયાનાથી લઇને ઉત્તરમાં ઇલિનોઇસ કન્ટ્રી (જેને હાલમાં સેન્ટ લ્યુઇસ, મિસૌરી તરીકે ઓળખવામાં આવે છે.) તરીકે ઓળખાતા પ્રદેશ સુધીના મિસિસિપી અને તેની મુખ્ય ઉપનદીઓના કિનારા પર લક્ષ્ય કેન્દ્રિત કર્યું હતું. "આ પણ જુઓઃ" અમેરિકાનું ફ્રાન્સ વસાહતીકરણ

પ્રારંભમાં, આ વસાહતની રાજધાની તરીકે મોબાઇલ, એલાબામા, અને બિલોક્સી, મિસિસિપી હતી. વેપાર અને સૈન્યના હેતુઓ માટે મિસિસિપી નદીનું મહત્વ સમજાયા બાદ, ફ્રાન્સે 1722માં ન્યુ ઓર્લિયન્સને નાગરિક અને સૈન્ય સત્તાનું કેન્દ્ર બનાવી દીધું. ત્યારથી લઈને યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સે 20 ડિસેમ્બર, 1803ના રોજ લ્યુઇસિયાનાની ખરીદી અંતર્ગત આ પ્રદેશ હસ્તગત કર્યો ત્યા સુધી, આ પ્રદેશના વસાહતી સામ્રાજ્ય પર ફ્રાન્સ અને સ્પેઇનના વેપારનો અંકુશ હતો. 

1720ના દશકમાં, આ પ્રદેશની મિસિસિપી નદીના કિનારે જર્મન કોસ્ટ તરીકે ઉલ્લેખ કરાતા એક પ્રદેશમાં જર્મનીથી આવેલા લોકો સ્થાયી થયા. 

સપ્તવર્ષીય યુદ્ધમાં બ્રિટનના વિજય અથવા તો ઉત્તર અમેરિકામાં જેમ ઓળખવામાં આવે છે તે ફ્રાન્સ અને ઇન્ડિયન યુદ્ધમાં બ્રિટનના વિજયના પરિણામરૂપે ફ્રાન્સે મિસિસિપી નદીની પૂર્વ તરફનો પોતાનો મોટાભાગનો પ્રદેશ ગ્રેટ બ્રિટનને આપી દીધો. તેણે ન્યૂ ઓર્લિયન્સની આસપાસનો વિસ્તાર અને લેક પોન્ટશેર્ટ્રેઇનની આસપાસના પૅરિશિઝ પોતાની પાસે રાખ્યા. સપ્તવર્ષીય વિગ્રહ બાદ 1763માં ફોન્ટેઇનબ્લોઉની સંધિ અનુસાર બાકી બચેલું લ્યુઇસિયાના સ્પેનની વસાહત બન્યું. 

સપ્તવર્ષીય યુદ્ધ બાદ બ્રિટિશરોએ હકાલપટ્ટી કરતાં, 1765માં સ્પેનના શાસન દરમિયાન એકેડિયા પ્રદેશના (હાલનું નોવા સ્કોટિયા, ન્યૂ બ્રુન્સવિક, અને પ્રિન્સ એડવર્ડ આયલેન્ડ, કેનેડા) સેંકડો હજારો ફ્રેન્ચભાષી લોકો લ્યુઇસિયાનામાં નિર્વાસિત બનીને આવ્યા. હાલમાં એકેડિયાના તરીકે ઓળખાતા દક્ષિણપશ્ચિમ લ્યુઇસિયાનામાં આ લોકો આસાનીથી સ્થાયી થઇ ગયા. વધુને વધુ કેથોલિક લોકોને વસાવવા આતુર સ્પેને એકેડિયાના નિર્વાસિતોને આવકાર આપ્યો. કેજન એકેડિયાના આ નિર્વાસિતોના વંશજ છે. 

સ્પેનિશ કેનેરી આયલેન્ડર્સ આયલેનોસ તરીકે ઓળખાતા હતા, તેઓ સ્પેનનાં કેનેરી આયલેન્ડ્સથી નિર્વાસન પામીને સ્પેનના તાજની હકૂમત હેઠળના લ્યુઈસિયાનામાં 1778 અને 1783ની વચ્ચેના ગાળામાં આવ્યા. 

1800માં, ફ્રાન્સના નેપોલિયન બોનાપાર્ટે સાન આઈલ્ડેફોન્સોની સંધિ દ્વારા સ્પેન પાસેથી લ્યુઇસિયાનાને હસ્તગત કર્યું. આ વ્યવસ્થાને બે વર્ષના ગાળા સુધી ગુપ્ત રાખવામાં આવી હતી.

ઊર્જા
યુરોપીયન અમેરિકનો
નાગરિક કાયદો (સિવિલ લો)
યુરોપીયન લોકો દ્વારા શોધ અને વસાહતીકરણ