1965માં ગૂવેરાએ આફ્રિકામાં પ્રવેશ કરવાનું અને કોંગોમાં ચાલી રહેલા સંઘર્ષમાંએક ગેરિલા તરીકે પોતાનો અનુભવ ઓફર કરવાનું નક્કી કર્યું હતું. અલ્જેરિયાના પ્રમુખ એહમદ બેન બેલાના જણાવ્યા મુજબ ગૂવેરાએ વિચાર્યું હતું કે આફ્રિકા સામ્રાજ્યવાદની નબળી કડી છે અને માટે ક્રાંતિ માટે વિપુલ ક્ષમતા ધરાવે છે. છેક 1959માં ગૂવેરાની મુલાકાતથી ગુવેરા સાથે ભાઈ જેવો સંબંધ ધરાવતા ઇજિપ્તાના રાષ્ટ્રપ્રમુખ ગમાલ અબ્દિલ નસીરને ગૂવેરાની કોંગોમાં લડાઇની યોજના મુર્ખતાભરી લાગી હતી અને ચેતવણી આપી હતી કે તે એક ટારઝન જેવી વ્યક્તિ બનીને રહી જશે અને નિષ્ફળ જશે. ચેતવણી છતાં, ગૂવેરાએ માર્ક્સવાદી સિમ્બા ચળવળના સમર્થનમાં ક્યુબાની કામગીરીની આગેવાની લીધી હતી, આ ચળવળ ત્યાં ચાલી રહેલી કોંગો કટોકટીમાંથી ઉભરી હતી. ગૂવેરા, તેના સેકન્ડ-ઇન-કમાન્ડ વિક્ટર ડ્રેક અને અન્ય 12 ક્યુબન સાથીદારો 24 એપ્રિલ 1965ના રોજ કોંગોમાં પહોંચ્યા હતા અને ત્યાર બાદ ટૂંક સમયમાં 100 જેટલા એફ્રો-ક્યુબન તેમની સાથે જોડાયા હતા. તેમણે થોડા સમય માટે ગેરિલા નેતા લોરેન્ટ ડિઝાયર કબિલા સાથે મળીને કામ કર્યું હતું. લોરેન્ટે અગાઉના મહિનાઓમાં નિષ્ફળ બળવાની આગેવાની લેનાર અને સીઆઇએ દ્વારા મારી નંખાયેલા પેટ્રિક લુમુમ્બાના ટેકેદારોને અગાઉ મદદ કરી હતી. લુમુમ્બાના પ્રશંસક તરીકે ગૂવેરાએ જાહેરાત કરી હતી કે તેની હત્યા આપણા સૌ માટે એક પદાર્થપાઠ હોવો જોઇએ. સ્વાહિલી અને સ્થાનિક ભાષાનું ખુબ જ ઓછું જ્ઞાન ધરાવતા ગૂવેરાને ફ્રેડી ઇલાન્ગા નામના દુભાષિયાની સેવા પુરી પાડવામાં આવી હતી. સાત મહિનાના સમયગાળામાં ઇલાન્ગાએ ગૂવેરાની સખત મહેનતના વખાણ કરવાનું શરૂ કરી દીધું હતું. ઇલાન્ગાના જણાવ્યા મુજબ ગૂવેરા અશ્વેતને તેટલું જ માન આપતો હતો કે તે જેટલું શ્વેતને આપતો હતો. જો કે ટૂંક સમયમાં ગૂવેરાનો કબિલાના લશ્કરના શિસ્ત અંગેનો ભ્રમ ભાંગી ગયો હતો અને બાદમાં તેની ટીકા કરી હતી કે તે સન્માનજનક વ્યક્તિ છે તેવી કોઇ વસ્તુ મને જણાતી નથી.

વધુ એક અવરોધ તરીકે, લેક ટેન્ગનયિકા ખાતે આવેલા ફિઝી ગામમાં ગૂવેરાને નિષ્ફળ બનાવવા માટે માઇક હોરના નેતૃત્ત્વ હેઠળ શ્વેત સાઉથ આફ્રિકન ભાડૂતી સિપાહીઓએ ક્યુબામાંથી દેશ નિકાલ કરાયેલા લોકો અને સીઆઇએ સાથે એક થઇને કોંગો નેશનલ આર્મી માટે કામ કર્યું હતું. તેઓ તેના સંદેશાવ્યવહાર પર નજર રાખી શકતા અને અને માટે તેના હુમલાને નિષ્ફળ બનાવ્યા હતા અને તેની પુરવઠા લાઇનો કાપી નાંખી હતી. ગૂવેરા કોંગોમાં તેની હાજરી છૂપાવવા માંગતો હતો તેમ છતાં અમેરિકા સરકાર તેના સ્થળ અને પ્રવૃત્તિથી વાકેફ હતી. નેશનલ સિક્યુરિટી એજન્સી ગૂવેરાના કોલ આંતરવા માટે હિન્દ મહાસાગરમાં દર એ સલામ પાસે સતત ફરતી રહેલી ફ્લોટિંગ લિસનિંગ પોસ્ટ યુએસએનએસ "પીવીટી જોઝ એફ વેલ્ડેઝ" (T-AG-169) પર રાખવામાં આવેલા સાધન દ્વારા ગૂવેરાના તમામ ઇનકમિંગ અને આઉટગોઇંગ કોલને આંતરતી હતી. 

ગૂવેરાનો ઉદેશ સ્થાનિક મોબુટુ વિરોધી સિમ્બા યોદ્ધાઓને માર્ક્સવાદી વિચારધારા અને ગેરિલા યુદ્ધની ફોકો સિદ્ધાંતની વ્યૂહરચનાઓ શિખવીને ક્રાંતિની નિકાસ કરવાનો હતો. તેની "કોંગો ડાયરી" માં તેણે બળવો નિષ્ફળ જવા પાછળ સ્થાનિક કોંગોના દળની અક્ષમતા, કટ્ટરતા અને આંતરિક વિખવાદને જવાબદાર ગણાવી છે. તે વર્ષે બાદમાં, મરડો અને અસ્થમાથી પીડાતા અને સાત મહિનાની હતાશા બાદ હિંમત ગુમાવી ચૂકેલા ગૂવેરાએ તેના બાકી બચેલા કુબન સાથીદારો સાથે કોંગો છોડ્યું હતું. (તેની કુમકના છ સભ્યો મૃત્યુ પામ્યા હતા). એક તબક્કે ગૂવેરાએ ક્રાંતિના ઉદાહરણ તરીકે ઘાયલ સાથીદારોને ક્યુબા મોકલવાનું અને મરતે દમ તક એકલે હાથે કોંગોમાં લડવાનું વિચાર્યું હતું જો કે તેના કોમરેડ અને કેસ્ટ્રો દ્વારા મોકલવામાં આવેલા બે ગુપ્ત દૂતની વિનંતી બાદ છેલ્લી પળે તે પોતાની અનિચ્છા સાથે વિચાર માંડી વાળ્યો હતો. કોંગો અંગે બોલતા ગૂવેરાએ જણાવ્યું હતું કે માનવ પરિબળ નિષ્ફળ ગયું લડવાની કોઇનામાં ઇચ્છા નથી અને નેતાઓ ભ્રષ્ટ છે, ટૂંકમાં કહીએ તો અહીં કરવા જેવું કશું ન હતું કેટલાક સપ્તાહ બાદ, કોંગો સાહસ દરમિયાન પોતાની સાથે રાખેલી ડાયરીની પ્રસ્તાવનાની શરૂઆતમાં તેમણે લખ્યું હતું કે આ એક નિષ્ફળતાનો ઇતિહાસ છે.

ગૂવેરાની ક્યુબા પાછા ફરવાની ઇચ્છા ન હતી કારણકે કેસ્ટ્રોએ ગૂવેરાનો ફેરવેલ લેટર જાહેર કરી દીધો હતો. આ પત્ર ગુવેરાના મૃત્યુના કિસ્સામાંજ જાહેર કરવાનો હતો, જેમાં તેણે વિશ્વભરની ક્રાંતિને પોતાની જાત સમર્પિત કરવા તમામ સંબંધો તોડી નાંખ્યા હતા. પરિણામે ગૂવેરાએ ત્યાર બાદના છ મિહના દર એ સલામ અને પ્રાગ્વેમાં ગાળ્યા હતા. આ સમયગાળા દરમિયાન તેણે તેના કોંગોના અનુભવની યાદોને ડાયરીમાં ઉતારી હતી અને વધુ બે પુસ્તકો માટે ડ્રાફ્ટ તૈયાર કર્યા હતા જેમાં એક પુસ્તક ફિલોસોફી પર હતી અને બીજી અર્થશાસ્ત્ર પરની હતી. બાદમાં તેણે દક્ષિણ અમેરિકાના પ્રવાસ માટે ક્યુબન ઇન્ટેલિજન્સએ તૈયાર કરેલા નવા ખોટા ઓળખ પત્રોની ચકાસણી કરવા પશ્ચિમ યુરોપના કેટલાક દેશોનું મુલાકાત લીધી હતી. ગૂવેરાએ બોલિવિયા માટે તૈયારી કરી રહ્યો હતો ત્યારે તેણે તેના પાંચ પુત્રોને છેલ્લો પત્ર લખ્યો હતો જે તેના મૃત્યુ પર વાંચવાનો હતો.

ગ્વાટેમાલા, આર્બેન્ઝ અને યુનાઇટેડ ફ્રૂટ
કોંગો
બોલિવિયા
લા કબાના, જમીન સુધારણા અને સાક્ષરતા