24 ઓક્ટોબર, 2006માં તેમને ભારતના વિદેશ પ્રધાન તરીકે નીમવામાં આવ્યા. દક્ષિણના રાજ્ય કેરળના પૂર્વ મુખ્યપ્રધાન અને વરિષ્ઠ રાજકારણી એ. કે. એન્ટોનીને સંરક્ષણ મંત્રાયલમાં ફેરબદલ થતા તેમને આ સ્થાને મૂકવામાં આવ્યા.મોટા ભાગના ભારતીય વૈધાનિક પ્રમુખ પદો માટે પ્રણવ મુખર્જીની પસંદગી કરવામાં આવી હતી. પરંતુ તેમનું નામ અનેક વાર પડતુ મૂકવામાં આવ્યું, કારણ કે કેન્દ્રીય મંત્રીમંડળમાં તેમના પ્રદાનને વ્યવહારુ અપરિહાર્ય (ટાળી ન શકાય તેવું) ગણવામાં આવ્યું. મુખર્જીની વર્તમાન ઉપલબ્ધીઓ જોઈએ તો, ભારત-યુએસ (US) વચ્ચેના પરમાણુ કરાર પર સફળતાપૂર્વક હસ્તાક્ષર, જેમાં યુએસ (US) સરકાર અને પરમાણુ પુરવઠા જૂથો પણ સામેલ હતા, જે પરમાણુ બીન-અપ્રસાર સંધિ પર હસ્તાક્ષર નહિ કરીને, ભારતને નાગરિક પરમાણુ વેપારની પરવાનગી આપે છે. 2007માં તેમને ભારતના બીજા સૌથી મોટા સન્માન પદ્મ વિભૂષણથી પણ નવાજવામાં આવ્યા. 

રાજકીય પક્ષમાં ભૂમિકા
નાણાં પ્રધાન
વિવાદો
વિદેશ પ્રધાન: ઓક્ટોબર 2006