ન્યૂટનના ગાણિતિક કાર્યો વિશે કહેવાય છે કે તે ગણિતશાસ્ત્રની તમામ શાખાઓના અભ્યાસ કરતાં વિશિષ્ટ અને સમય કરતાં આગળ હતા. તેમનું શરૂઆતનું કાર્ય સામાન્ય રીતે કલન તરીકે જાણીતા વિષય પર હતું, જે ઓક્ટોબર, 1966માં હસ્તલિખિત પ્રત સ્વરૂપે હતું અને અત્યારે ન્યૂટનના ગાણિતિક પેપરોમાં પ્રકાશિત થાય છે. તેમના ગાણિતિક કાર્ય સાથે સંબંધિત વિષય અનંત શ્રેણીનો હતો. ન્યૂટનની હસ્તપ્રત "ડી એનાલિસી પર એક્વેશન્સ ન્યુમેરો ટર્મિનોરમ ઇન્ફિનિટાસ" (સંખ્યાની દ્રષ્ટિમાં અનંત સમીકરણો દ્વારા વિશ્લેષણ પર) ને જૂન, 1669માં આઇઝેક બેરોએ જોહન કોલિન્સને મોકલી હતી. ઓગસ્ટ 1969માં બેરોએ કોલિન્સને તેના લેખકની ઓળખાણ આપતાં કહ્યું હતું કે "શ્રીમાન ન્યૂટન, અમારી કોલેજના યુવા ફેલો છે...પણ અસાધારણ રીતે પ્રતિભાશાળી છે અને આ બાબતોમાં કૌશલ્ય ધરાવે છે". પાછળથી ન્યૂટન અને લીબનીઝ વચ્ચે સૂક્ષ્મ કલનના સિદ્ધાંતના વિકાસ પર વિવાદ થયો હતો. મોટા ભાગના આધુનિક ઇતિહાસકારોનું માનવું છે કે ન્યૂટન અને લીબનીઝે સૂક્ષ્મ કલનનો વિકાસ પોતપોતાની રીતે સ્વતંત્રપણે કર્યો હતો. અવારનવાર એવા સૂચનો થયા છે કે ન્યૂટને 1693 સુધી કોઈ સિદ્ધાંત પ્રકાશિત કર્યો નહોતો અને 1704 સુધી સંપૂર્ણ માહિતી આપી નહોતી જ્યારે લીબનિઝે તેની પદ્ધતિઓનો સંપૂર્ણ ચિતાર 1684માં પ્રસિદ્ધ કરવાની શરૂઆત કરી હતી. (લીબનિઝની માન્યતા અને વિભેદક પદ્ધતિને ખંડીય યુરોપીન ગણિતશાસ્ત્રીઓએ અપનાવી હતી અને 1820 પછી કે બ્રિટિનના ગણિતશાસ્ત્રીઓએ પણ. અત્યારે આ પદ્ધતિને વધુ અનુકૂળ માન્યતાઓ ગણવામાં આવે છે.) જોકે આ પ્રકારના સૂચનમાં કલનના વિષયની ઉપેક્ષા કરવામાં આવી હતી, જેની ન્યૂટનની પોતાના પ્રથમ પુસ્તક "પ્રિન્સિપયા" માં (1687માં પ્રકાશિત) અને 1684માં લેખાયેલી ડી મોટુ કોર્પોરમ ઇન જીરમ (ભ્રમણકક્ષામાં પદાર્થોની ગતિ પર) જેવી પુર્વગામી હસ્તપ્રતોમાં ન્યૂટનના સમય અને આધુનિક સમયની ટીકા કરવામાં આવી હતી. ધ "પ્રિન્સિપિયા" કલનશાસ્ત્રની ભાષામાં લખાઈ નથી, જેને આપણે જાણીએ છીએ અથવા ન્યૂટનની 'ડોટ' માન્યતામાં લખ્યું હતું. પણ ન્યૂટનને તેના કાર્યમાં ભૌમિતિક સ્વરૂપે સૂક્ષ્મ કલનનો વ્યાપક ઉપયોગ કર્યો છે, જેનો આધાર નાના સમાંતર કદના પ્રમાણના મર્યાદિત મૂલ્યો પર આધારિત છે. "પ્રિન્સિપિયા" માં ન્યૂટને પોતે "પહેલા અને છેલ્લાં પ્રમાણ" શીર્ષક હેઠળ આ બાબત દેખાડી છે અને આ સ્વરૂપે શા માટે દર્શાવવામાં આવ્યું તેનું કારણ પણ રજૂ કર્યું છે. "પ્રિન્સિપિયા" માં આ બધી માહિતીઓ હોવાથી તેને આધુનિક સમયમાં સૂક્ષ્મ કલનની કામગીરી અને પદ્ધતિ સાથેનું ગહન પુસ્તક કહેવાય છે અને ન્યૂટનના સમયમાં તેની નજીકનું લગભગ બધુ આ કલન સાથે સંબંધિત હોવાનું જણાય છે. ન્યૂટનની પદ્ધતિઓના ઉપયોગમાં એકથી વધારે અતિ સૂક્ષ્મ ઓર્ડર્સ સંકળાયેલા છે, જે 1684ના ન્યૂટનની "ડી મોટુ કોર્પોરમ ઇન જીરમ" માં અને 1684ની અગ્રેસર બે દાયકા દરમિયાન ગતિ પરના પેપરોમાં રજૂ થયા છે. 

ન્યૂટન તેમના કલનને પ્રકાશિત કરવા માગતા નહોતા, કારણ કે તેમને વિવાદ ઊભો થવાનો અને ટીકા થવાનો ડર હતો. તેમને સ્વિસ ગણિતશાસ્ત્રી નિકોલસ ફાતિઓ ડી ડુલિઅર સાથે અંગત સંબંધો હતા, જેઓ શરૂઆતથી જ ન્યૂટનના ગુરુત્વાકર્ષણના સિદ્ધાંતથી પ્રભાવિત હતા. 1691માં ડુલિઅરે ન્યૂટનને ફિલોસોફી નેચરેલિસ "પ્રિન્સિપિયા" મેથેમેટિકાની એક નવી આવૃત્તિ તૈયાર કરવાની યોજના જણાવી, પણ તેને ક્યારેય પૂરી ન કરી શક્યા. આ બંને વચ્ચે 1693માં સંબંધ બદલાઈ ગયા. તે સમયે ડુલિઅરે પણ લીબનીઝ સાથે અનેક પત્રોનું આદાનપ્રદાન કર્યું હતું. 

1699ની શરૂઆતમાં રોયલ સોસાયટી (જેના ન્યૂટન પણ સભ્ય હતા)ના અન્ય સભ્યોએ લીબનીઝ પર સાહિત્યિક ચોરીનો આરોપ લગાવ્યો અને આ વિવાદ 1711માં સંપૂર્ણ સ્વૂરૂપે સામે આવ્યો. રોયલ સોસાયટીએ એક અભ્યાસ કર્યા પછી જાહેરાત કરી કે ન્યૂટન જ સાચા સંશોધક હતા અને લીબનીઝે ગોટાળો અને ઉઠાંતરી કરી હતી. જ્યારે પાછળથી ન્યૂટને પોતે લીબનીઝ પર અભ્યાસના તારણની ટીપ્પણી લખી ત્યારે આ અભ્યાસ શંકાસ્પદ બન્યો. આ રીતે ન્યૂટન વિરૂદ્ધ લીબનીઝ વિવાદ વધુ વકર્યો, જે 1716માં લીબનીઝના મૃત્યુ સુધી ચાલુ રહ્યો. 

સામાન્ય રીતે સામાન્યીકૃત દ્વિપદ પ્રમેયનો શ્રેય ન્યૂટનને અપાય છે, જે કોઈ પણ ઘાત માટે માન્ય છે. તેમણે ન્યૂટનની સામ્યતા, ન્યૂટનની પદ્ધતિ, ચોરસ ઘન સમતલ વક્ર (બે ચલમાં ત્રણના બહુપરિમાણીય પદ)ની શોધ કરી, ચોક્કસ અંતરોના સિદ્ધાંતમાં મહત્વપૂર્ણ પ્રદાન કર્યું. તેઓ અપૂર્ણાંક સૂચકાંકનો ઉપયોગ કરનાર અને ડાયોફેન્ટાઇન સમીકરણોનો ઉકેલ લાવવા સંકલિત ભૂમિતિનો ઉપયોગ કરના પહેલી વ્યક્તિ હતી. તેમણે લઘુગુણક દ્વારા ગુણિત શ્રેણીના આંશિક સરવાળોનો અંદાજ કાઢ્યો (યુલરના સમેશન સૂત્રનો પુરોગામી) અને તેઓ પહેલી વ્યક્તિ હતા જેમણે આત્મવિશ્વાસ સાથે ઘાત શ્રેણીનો પ્રયોગ કર્યો અને ઘાત શ્રેણીનો વિલોમ કર્યો. 

તેમને 1669માં ગણિતના લ્યુકેસિયન પ્રોફેસર તરીકે પસંદ કરવામાં આવ્યા. તે દિવસોમાં કેમ્બ્રિજ કે ઑક્સફર્ડના કોઈ પણ સભ્યને એક એંગ્લિકન (ઇંગ્લેન્ડના સુધારેલા ચર્ચ)ના પાદરી હોવું જરૂરી હતું. જોકે લ્યુકેસિયન પ્રોફેસર થવા માટે જરૂરી હતું કે તે ચર્ચમાં સક્રિય ન હોય (જેથી તે વિજ્ઞાન માટે વધુ સમય ફાળવી શકે). ન્યૂટને દલીલ કરી હતી કે આ શરતમાંથી તેમને મુક્તિ આપવામાં આવે અને તેના માટે જેની મંજૂરીની જરૂર હતી તેવા ચાર્લ્સ બીજાએ તેમની દલીલનો સ્વીકાર કર્યો હતો. આ રીતે ન્યૂટનના ધાર્મિક વિચારો અને એંગ્લિકન રૂઢિચુસ્તો વચ્ચેનો સંઘર્ષ ટળી ગયો હતો. 

સફરજન
ધાર્મિક વિચાર પર પ્રભાવ
ગણિતશાસ્ત્ર
ઓપ્ટિક્સ (પ્રકાશ ગુણધર્મ શાસ્ત્ર)