Farmaco biosimilare
# Farmaco biosimilare

Un farmaco biosimilare è una versione “alternativa” di un farmaco biologico già autorizzato per uso clinico (detto "farmaco originatore") al quale sia analogo per caratteristiche fisico-chimiche, efficacia clinica e sicurezza sulla base di studi di confronto.

La biosimilarità è stata introdotta dagli enti regolatori del farmaco per individuare specialità farmaceutiche con bassa probabilità di differenze clinicamente significative rispetto al farmaco originatore ma equivalenti a esso: l'uguaglianza assoluta è impossibile da ottenere vista la complessità di struttura e di produzione dei farmaci biologici. Pertanto da un farmaco biosimilare bisogna attendersi che non sia inferiore all'originatore ma, allo stesso tempo, che non sia a esso superiore.

## Classificazione

Nella definizione di farmaci biosimilari sono compresi prodotti molto diversi tra di loro sia per struttura molecolare sia per complessità del meccanismo di azione. Pertanto il loro inquadramento entro una visione assolutamente unitaria è piuttosto problematico. Una classificazione molto utile dal punto di vista operativo prevede la distinzione in farmaci biosimilari di anticorpi monoclonali e farmaci biosimilari non-monoclonali.

## I farmaci biosimilari nella pratica clinica

Fin dalla loro introduzione nella pratica clinica alcuni decenni fa, i farmaci biologici hanno rappresentato un'importante innovazione tecnologica e un significativo progresso nel trattamento di numerose patologie soprattutto in ambito endocrinologico, oncologico e nelle patologie autoimmuni. Tra i farmaci biologici per i quali sono stati sviluppati prodotti biosimilari sono inclusi l'ormone della crescita, le eritropoietine, i fattori di crescita granulocitari, gli anticorpi monoclonali. Questi farmaci sono tra loro molto eterogenei in quanto appartengono a classi farmacologiche diverse.

I farmaci biosimilari autorizzati e già disponibili in commercio includono l'ormone della crescita, le eritropoietine (dal 2005), i fattori di crescita granulocitari (dal 2008). È particolarmente importante distinguere tali farmaci che hanno un basso peso molecolare e una struttura chimica relativamente semplice da quelli a struttura molto più complessa ed elevato peso molecolare – come gli anticorpi monoclonali. Oltre alle significative differenze nel processo produttivo, gli anticorpi monoclonali hanno degli end-point di valutazione dell'efficacia clinica molto più complessi che ne rendono delicato anche l'utilizzo clinico. Questi end point includono il tasso di risposte obiettive, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e la sicurezza a medio e lungo termine, tutti obiettivi di valutazione complessa e anche piuttosto distante nel tempo. In alcuni ambiti come il tumore della mammella o quello del colon-retto, gli anticorpi monoclonali sono oggi incorporati nelle terapie standard e quindi ampiamente usati in tutto il mondo.

## Biosimilari di anticorpi monoclonali

Gli anticorpi monoclonali sono farmaci a elevata tecnologia produttiva con un meccanismo di azione molto complesso che in diversi casi è persino non conosciuto in tutti i suoi aspetti. Pertanto, l'utilizzo di farmaci biosimilari di anticorpi monoclonali presenta delle complicazioni ulteriori e delle significative implicazioni dal punto di vista clinico.

## L'approvazione di farmaci biosimilari

L'aspetto centrale nello sviluppo e nell'uso dei farmaci biosimilari è quello del loro grado di sovrapponibilità al farmaco originatore. Un farmaco biosimilare, per essere considerato tale a tutti gli effetti, deve avere delle caratteristiche farmacologiche sufficientemente simili all'originatore che non vi siano differenze significative nell'applicazione clinica del farmaco. Questo deve essere dimostrato non solo dal punto di vista del processo produttivo del farmaco ma anche in studi clinici appositamente progettati per confrontare il farmaco biosimilare con il prodotto originatore.

L'Agenzia europea per i medicinali ha stabilito delle regole per l'autorizzazione in commercio di farmaci biosimilari. La prima fase del percorso di approvazione di un nuovo biosimilare implica che vengano condotti studi preclinici per valutare le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco. Successivamente si passa alla fase clinica dell'approvazione che prevede studi di farmacocinetica e farmacodinamica seguiti poi da studi di efficacia in cui in studi clinici con adeguato potere statistico si confronta l'efficacia del farmaco biosimilare con quella del farmaco originatore.

Le normative per l'approvazione di farmaci biosimilari permettono l'estrapolazione di dati clinici da un'indicazione all'altra se il meccanismo d'azione del farmaco è considerato lo stesso. Tale procedura comporta che a seguito della dimostrazione dell'efficacia di un farmaco biosimilare in una specifica indicazione, lo stesso prodotto possa venire autorizzato anche in altre indicazioni, incluse anche diverse patologie, che ne condividono il meccanismo d'azione. Il processo di estrapolazione è complesso e, soprattutto nel caso di patologie critiche come quelle oncologiche, pone delle problematiche sia di tipo clinico sia etico.

L'estrapolazione delle indicazioni cliniche è ancora più critica nel caso dei farmaci biosimilari di anticorpi monoclonali perché diversi meccanismi d'azione concorrono al risultato terapeutico finale e le interazioni con l'organismo ospite sono molto difficili da stimare e prevedere. L'immunogenicità – cioè la capacità da parte di un anticorpo monoclonale di stimolare la produzione di anticorpi neutralizzanti nell'organismo ospite – è un altro punto cruciale nell'utilizzo dei biosimilari di anticorpi monoclonali che non è stato adeguatamente valutato negli studi condotti finora.

## Punti controversi

Poiché i farmaci biosimilari non sono ideati per essere superiori ai rispettivi originatori, il maggior vantaggio legato al loro uso è la riduzione dei costi. Questo punto è molto controverso perché pone il medico che prescrive il farmaco dinanzi al dilemma se optare sempre e comunque per il prodotto originale – nell'interesse esclusivo della salute del paziente – o se sostituirlo in maniera completa o parziale con un biosimilare. La questione può diventare ancora più complessa, anche sotto il profilo etico, se si considera che mediante il principio dell'estrapolazione dei dati clinici c'è il rischio che con il biosimilare possa non essere garantita la stessa efficacia in tutte le indicazioni terapeutiche e che anche i dati sulla sicurezza possano essere meno accurati e robusti rispetto all'originatore.

La questione è particolarmente controversa per quanto riguarda i farmaci biosimilari di anticorpi monoclonali. Infatti per questi farmaci molto complessi e a elevata tecnologia produttiva non è ancora del tutto definito in maniera inequivocabile se gli end-point clinici siano valutati in maniera adeguata e se quindi i farmaci biosimilari di anticorpi monoclonali offrano garanzie di sufficiente efficacia e sicurezza.

## Aspetti medico-legali

L'utilizzo di farmaci biosimilari ha delle inevitabili implicazioni di tipo medico-legale che non sono del tutto note agli operatori sanitari. Fino al 2018, la giurisprudenza rilevante in materia di prescrizione di farmaci biologici prevedeva la continuità terapeutica, ossia la non sostituibilità di un trattamento già in corso con un farmaco biosimilare. La libertà di prescrizione del medico e quindi la scelta tra farmaco biologico originatore e biosimilare si poteva applicare invece ai casi dei pazienti che incominciano un nuovo trattamento. Dal 27 marzo 2018 l'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha ufficialmente avallato l'intercambiabilità terapeutica tra i cosiddetti originator e i biosimilari anche per i pazienti già in cura. Inoltre è prevista la non automatica sostituibilità tra farmaci coperti da brevetto e generici o biosimilari poiché è necessaria la preventiva valutazione da parte delle autorità regolatorie preposte (Agenzia italiana del farmaco).

Le conseguenze della sostituibilità di un farmaco originatore con un biosimilare, soprattutto se legate all'osservanza di linee-guida o a questioni di tipo economico, possono anche assumere aspetti penalmente rilevanti. È stato sancito dalla Corte di cassazione nel 2011 che il diritto del malato a ottenere le cure più appropriate è prevalente rispetto agli obiettivi di risparmio di spesa sanitaria perseguiti da Linee Guida Regionali/Ospedaliere.

