Trovafloxacina
# Trovafloxacina

La trovafloxacina o trovafloxacin mesilato, nome commerciale: Trovan, è un principio attivo che appartiene alla classe degli antibiotici chinolonici di ultima generazione, particolarmente attivo sugli pneumococci gram + meno attivo, rispetto alla propria classe, verso i gram -.

Farmacologicamente è il metabolita attivo del suo profarmaco: alatrofloxacina mesilato, che viene somministrato come tale per via endovenosa; agisce bloccando la duplicazione batterica per l'inibizione di 2 enzimi batterici chiave: la DNA girasi e la topoisomerasi IV.

Il farmaco trovafloxacina/alatrofloxacina è stato ritirato dal mercato per gravi, imprevedibili e fatali effetti collaterali di tipo epatico (epatite fulminante); questa decisione in Europa è stata presa dal CPMP dell'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) l'11 giugno 1999. Esso è oggi commercializzato, con forti limitazioni d'uso, solamente in Canada e negli USA dalla Pfizer Inc. con il nome commerciale di: Trovan.

Nel 1996 il farmaco è stato sperimentato nel corso di una epidemia di meningite in Nigeria, cosa per la quale è sorto un noto contenzioso legale (Contenzioso di Kano).

## In Italia

In Italia il farmaco non è mai entrato in commercio.

## Caratteristiche strutturali e fisiche

Chimicamente, trovafloxacina mesilato, un fluoronaftiridone legato alla molecola antibatterica dei fluorochinoloni, è un: (1α, 5α, 6α) - 7 - (6 - amino - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - yl) - 1 - (2,4 - difluorofenil) - 6 - fluoro - 1,4 - diidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridine - 3 - carbossilico, monometanesulfonato). Il mesilato di trovafloxacina si differenzia da altri derivati chinolonici per avere un nucleo 1,8-naftiridinico.

La trovafloxacina mesilato è una polvere bianca; mentre l'alatrofloxacina mesilato è una polvere giallastra.

## Farmacocinetica

### Assorbimento

La trovafloxacina è ben assorbita per via orale, l'assorbimento non viene influenzato dalla presenza di cibo; la disponibilità è dell'88%.

Il legame con le proteine seriche è del 76% ed è indipendente dalla concentrazione serica del farmaco.

L'emivita plasmatica è va da 9 a 12 ore.

### Distribuzione

La trovafloxacina è ampiamente distribuita in tutto il corpo. La rapida distribuzione della trovafloxacina nei tessuti determina concentrazioni significativamente più alte nei tessuti bersaglio rispetto al plasma o al siero.

### Metabolismo

Il metabolismo è di tipo ossidativo, da parte del CIT P450.

### Eliminazione

Approssimativamente il 50% di una dose orale è escreto in forma immodificata, con il 43% nelle feci e il 6% nelle urine.

Il metabolita maggiore è un estere che viene escreto con le urine per il 13% della dose somministrata; poi l'N-acetil-trovafloxacina con il 95 nelle feci e il 2,5% nelle urine.

Altri metaboliti minori, escreti anch'essi con le feci e le urine, non superano il 4% della dose somministrata; essi sono: diacido, acido idrossicarbossilico e sulfamati.

## Farmacodinamica

Come tutti i chinoloni agisce interrompendo la replicazione delle molecole dell'acido deossiribonucleico nei batteri.

Trovafloxacina è un antibiotico ad ampio spettro che inibisce super-elica del DNA batterico, bloccando l'attività della DNA girasi e topoisomerasi IV.

L'antibiotico ha una migliore copertura sui batteri gram-positivi e una minore copertura sui gram-negativi rispetto ai fluorochinoloni precedenti.

Non c'è resistenza crociata tra trovafloxacina e altre classi di altri antibiotici.

I risultati complessivi ottenuti da studi di sinergia in vitro, con combinazioni trovafloxacina più beta-lattamici e/o aminoglicosidi, indicano che l'eventuale sinergia d'azione è ceppo specifica e non è frequente. Ciò concorda con i risultati ottenuti precedentemente con gli altri fluorochinoloni.

La resistenza alla trovafloxacina in vitro si sviluppa lentamente attraverso più stadi di mutazione in un modo simile a quella di altri fluorochinoloni. La resistenza alla trovafloxacina in vitro avviene ad una frequenza generale tra $1x10^{−7}$ - $10^{−10}.$ Sebbene resistenza crociata è stata osservata tra la trovafloxacina e altri fluorochinoloni, alcuni microrganismi resistenti agli altri fluorochinoloni possono essere suscettibile alla trovafloxacina.

### Spettro antibatterico documentato

Lo spettro di azione antibatterico documentato in vivo della trovofloxacina è il seguente:

**Aerobi gram-positivi**

* Enterococcus faecalis (molti ceppi sono solo moderatamente sensibili)
* Staphylococcus aureus (ceppi meticillino-sensibili)
* Streptococcus agalactiae
* Streptococcus pneumoniae (ceppi penicillino sensibili)
* Streptococci del gruppo dei viridans

**Aerobi gram-negativi**

* Escherichia coli
* Gardnerella vaginalis
* Haemophilus influenzae
* Klebsiella pneumoniae
* Moraxella catarrhalis
* Proteus mirabilis
* Pseudomonas aeruginosa

**Anaerobi**

* Bacteroides fragilis
* Peptostreptococcus species
* Prevotella species

**Altri microorganismi**

* Chlamydophila pneumoniae
* Legionella pneumophila
* Mycoplasma pneumoniae

### Spettro antibatterico non documentato

La trovofloxacina sui seguenti ceppi batterici non ha documentato un'adeguata efficacia clinica:

**Aerobi gram-positivi**

* Streptococcus pneumoniae (ceppi pennicillino resistenti)

**Aerobi gram-negativi**

* Citrobacter freundii
* Enterobacter aerogenes
* Morganella morganii
* Proteus vulgaris

**Anaerobi**

* Bacteroides distasonis
* Bacteroides ovatus
* Clostridium perfringens

**Altri microorganismi**

* Mycoplasma hominis
* Ureaplasma urealyticum

## Usi clinici

Nell'RCP approvato dall'Food and Drug Administration (FDA) il box warning recita: La trovofloxacina deve essere usata nelle situazioni cliniche che sono a rischio per la vita dei pazienti e solo quando altri antibiotici non più sono efficaci o più tollerati. Il trattamento va effettuato solo in ambiente ospedaliero.

### In label

La trovofloxacina è indicata nelle infezioni da germi sensibili di tipo:

* Infezioni nosocomiali,
* Polmoniti nosocomiali,
* Infezioni addominali complicate da ascessi addominali
* Infezioni pelviche e ginecologiche come: endomiometriti, parametriti, aborto settico post partum
* Infezione cutanee e degli annessi, incluso il piede diabetico.

La trovofloxacina non è studiata adeguatamente nell'osteomielite.

## Controindicazioni

Ipersensibilità nota al prodotto o ai chinolonici. Età inferiore ai 18 anni.

## Effetti collaterali

### Esperienza post-Marketing

gli effetti collaterali emersi nel periodo di commercializzazione sono stati:

* Gastrointestinali:

       Pancreatite sintomatica;
* Generali/Altri:

       Anafilassi, Sindrome di Stevens-Johnson;
* Emopoietico:

       Agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia;
* Fegato/Bile:

       Epatite sintomatica con eosinofilia periferica, epatite necrotica e insufficienza epatica.

## Dosi terapeutiche

Il farmaco va somministrato ogni 24 ore. Sono 2 le forme farmaceutiche:

* 300 mg I.V.
* 200 mg Cps

La posologia va da un minimo di 200 mg/die ad un massimo di 500 mg/die (prima giornata) per 7 giorni, massimo 14 giorni a seconda dei casi.

### Sovradosaggio

La dose letale nel topo e nel gatto è di 2000 mg/kg o più per os; e 50–125 mg/kg per I.V.. Il farmaco in caso di sovradosaggio richiede misure sintomatiche di supporto, esso non viene dializzato.

## Gravidanza e allattamento

Il farmaco raggiunge nel latte materno concentrazioni di 0.8 µg/mL (range: 0.3–2.1 µg/mL) dopo singola somministrazione I.V. di alatrofloxacin (300 mg trovafloxacina equivalente) e dosi orali ripetute di 200 mg.

Non è stata stabilità la sicurezza d'uso in queste circostanze.

## Avvertenze

Vedi RCP originale approvato dell'FDA USA

## Interazioni

Il farmaco interagisce con:

* Alluminio
* Sali di Calcio
* Didanosina
* Ferro
* Magnesio solfato e ossido
* Morfina
* Quinapril
* Sevelamer
* Sucralfato
* Zinco

## Storia

La Pfizer, detentrice del brevetto, a causa di una sperimentazione umana fatta nel 1996 su dei bambini nigeriani ha determinando più di 200 decessi e gravi lesioni.

Per questo la multinazionale ha dovuto difendersi legalmente, nel 2001, dalle accuse mosse dal governo Nigeriano di sperimentazione illegale con un trattamento crudele, inumano e degradante e sfruttamento dell'ignoranza dei genitori dei bambini morti.

In un articolo pubblicato online, la Pfizer è stata paragonata in USA alla British Petroleum per una recente serie di comportamenti definiti "arroganti e fraudolenti".

«Is Pfizer the BP of drug companies?»

«La Pfizer è la BP dell'industria farmaceutica?»

(da un articolo giornalistico a firma di Martha Rosenberg sull'Online Journal)

