Organolithien
# Organolithien

Un organolithien, ou simplement lithien, est un composé organométallique présentant une liaison carbone–lithium. Ce sont des réactifs importants en synthèse organique couramment utilisés pour transférer leur chaîne carbonée ou leur atome de lithium à travers une addition nucléophile ou une déprotonation. On utilise les organolithiens dans l'industrie pour l'amorçage de réactions de polymérisation anionique permettant de produire de nombreux élastomères, ainsi qu'en synthèse asymétrique dans l'industrie pharmaceutique. Le méthyllithium $CH_3Li,$ le n-butyllithium $CH_3CH_2CH_2CH_2Li$ et le phényllithium $C_6H_5Li$ sont des exemples d'organolithiens.

* Méthyllithium.
* n-Butyllithium.
* Phényllithium.

En raison de la grande différence d'électronégativité entre les atomes de carbone et de lithium, la liaison C–Li est fortement ionique. La nature polaire de cette liaison fait des organolithiens de bons nucléophiles ainsi que des bases fortes. De nombreux organolithiens sont disponibles sur le marché pour usage de laboratoire, distribués dans des solvants aprotiques. Ce sont des composés très réactifs, susceptibles d'être également pyrophoriques.

## Préparation

La plupart des alkyllithiens simples et les amidures de lithium les plus courants sont disponibles sur le marché dans divers solvants et à diverses concentrations. Ils peuvent également être préparés au laboratoire par différentes méthodes. Les sections suivantes en présentent quelques-unes.

### Réaction avec le lithium métallique

La réduction d'halogénoalcanes par du lithium métallique permet de produire des alkyllithiens et aryllithiens simples :

    R–X + 2 Li → R–Li + Li–X.

La préparation industrielle des organolithiens à l'aide de cette méthode fait intervenir le chlorure d'alkyle avec du lithium métallique contenant de 0,5 à 2 % de sodium. La réaction est fortement exothermique. Le sodium amorce l'addition radicalaire et augmente la vitesse de réaction. La réaction ci-dessous est un exemple de préparation d'un organolithien vinylique selon cette méthode. Le lithium peut ici être utilisé sous forme de poudre fine avec certains catalyseurs comme le naphtalène ou le 4,4’-di-tert-butylbiphényle (DTBB).

* (en) Formation de 2,2-diéthoxyvinyllithium par réduction du chlorure.

Outre les halogénures, il est également possible de produire des organolithiens à partir de sulfures, notamment pour obtenir des composés α-lithio.

### Métallation

Une seconde méthode permettant de préparer des organolithiens est la métallation. La position de la lithiation est contrôlée par l'acidité relative des atomes d'hydrogène sur la chaîne carbonée. C'est la méthode la plus courante pour produire des organolithiens car l'atome d'hydrogène terminal lié à un atome de carbone par une liaison sp est très acide, de sorte que cet atome de carbone est facilement déprotoné. Pour les composés aromatiques, la position de la lithiation est également déterminée par la position des substituants. Les plus directifs de ces substituants sont les groupes alcoxyle, amidure, sulfoxyde et sulfonyle. La métallation se produit souvent en position ortho de ces substituants. De même, la métallation se produit généralement en position ortho de l'hétéroatome dans les hétérocycles $aromatiques^,.$

* (en) Exemples d'organolithiens produits par métallation.

### Échange lithium-halogène

Une troisième méthode permettant de préparer des organolithiens est par échange lithium-halogène. Le tert-butyllithium et le n-butyllithium sont les réactifs les plus couramment utilisés pour ce type de réactions. L'échange lithium-halogène est principalement utilisée pour convertir des iodures et bromures d'aryle et d'alkényle avec des atomes de carbone $sp^2$ en organolithiens correspondants. La réaction est extrêmement rapide et se déroule généralement à des températures de −120 à −60 °C.

### Transmétallation

Une quatrième méthode de préparation des organolithiens est la transmétallation. C'est par exemple le cas pour préparer du vinyllithium $CH_2=CHLi.$

### Réaction de Shapiro

Au cours de la réaction de Shapiro (en), deux équivalents de bases fortes d'alkyllithiens réagissent avec des composés p-tosylhydrazone (en) pour produire du vinyllithium ou, par trempe, l'alcène correspondant.

## Structure et réactivité

Bien que les alkyllithiens simples soient souvent représentés comme des monomères de formule générique R–Li, ils se présentent en réalité sous forme d'oligomères ou de polymères. Le degré de polymérisation dépend des chaînes carbonées et de la présence d'autres $ligands^,.$ Ces structures ont été élucidées à l'aide de diverses méthodes, notamment par spectroscopie RMN à $^6Li,$ $^7Li$ et $^{13}C,$ ainsi que par cristallographie aux rayons X, et ont été confirmées par la chimie numérique.

### Polarité de la liaison

La liaison C–Li est fortement polaire en raison de la différence d'électronégativité entre les atomes de carbone et de $lithium^,^,.$ Certains organolithiens présentent cependant des propriétés telles que la solubilité dans les solvants apolaires qui compliquent la question. La plupart des résultats suggèrent que la liaison C–Li est essentiellement ionique, cependant la question de savoir dans quelle mesure elle présente également un caractère covalent demeure $discutée^,.$ Une estimation situe la composante ionique de la liaison C–Li des alkyllithiens entre 80 et 88 %, ce qui est bien davantage que celle estimée pour les réactifs de Grignard (organomagnésiens mixtes).

Dans les allylithiens, le cation de lithium est coordonné du côté de la liaison π de l'atome de carbone selon une configuration $η^3$ et non à un carbanion portant une charge électrique localisée, ce qui fait que les allylithiens polymérisent généralement moins que les $alkyllithiens^,.$ Dans les aryllithiens, le cation de lithium est coordonné à un carbanion localisé avec une liaison $σ^,.$

### Structure à l'état solide

Comme de nombreuses autres espèces chimiques constituées de sous-unités polaires, les organolithiens forment des $agrégats^,.$ La formation de ces agrégats est facilitée par les interactions électrostatiques, la coordination entre l'atome de lithium et les molécules de solvant environnantes ou les additifs polaires, et des effets stériques.

L'élément de base pour la formation de structures plus complexes est un centre carbanionique interagissant avec un triangle $Li_3$ dans une configuration $η-_3.$ Dans les alkyllithiens simples, ces triangles s'agrègent pour former des structures tétraédriques ou octaédriques. Par exemple, le méthyllithium, l'éthyllithium et le tert-butyllithium sont tétramériques, de la forme $[RLi]_4.$ À l'état solide, le méthyllithium se présente sous la forme d'un tétramère de type cubane dans lequel quatre atomes de lithium forment un tétraèdre. Dans ce solide, chaque méthyle du tétramère peut avoir des interactions agostiques avec les cations de lithium d'autres tétramères $adjacents^,.$ L'éthyllithium et le tert-butyllithium, quant à eux, ne présentent pas de telles interactions, et sont par conséquent solubles dans les solvants apolaires. D'autres alkyllithiens adoptent des structures hexamériques, comme le n-butyllithium, l'isopropyllithium et le cyclohexanyllithium.

* Tétramère de méthyllithium.
* Hexamère de n-butyllithium.
* Polymère en échelle de phényllithium.

Des amidures de lithium comme le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium (LiHMDS) et le diisopropylamidure de lithium (LDA) forment également des agrégats. Les amidures de lithium adoptent des structures en échelle dans les solvants non coordinants et sont généralement sous forme de dimères dans les éthers. En présence de ligands fortement donneurs, il se forme des complexes trimériques ou tétramériques. Par exemple, le LDA dans le THF forme avant tout des dimères. La structure des amidures de lithium courants comme le LDA et le LiHMDS a été étudiée en détail par spectroscopie RMN.

Les silyllithiens, apparentés aux organolithiens mais avec une liaison silicium–lithium, forment un groupe de réactifs très utilisés pour former des complexes organométalliques et des dendrimères de $polysilanes^,.$ Contrairement aux alkyllithiens, la plupart des silyllithiens tendent à former des structures monomériques coordonnées avec des molécules de solvant comme le THS, et peu d'entre eux se sont avérés former des agrégats oligomériques. Cette différence peut s'expliquer par la méthode de préparation des silyllithiens, l'encombrement stérique provoqué par la présence de substituants alkyl volumineux sur l'atome de silicium, ainsi que par la nature moins polarisée des liaisons Si–Li. L'addition de ligands fortement donneurs comme le tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) et la (-)-spartéine peut déplacer les molécules de solvant coordonnées aux silyllithiens.

### Structure en solution

    Structure d'alkyllithiens dans divers solvants Alkyllithien Solvant Structure Méthyllithium THF Tétramère Éther/HMPA Tétramère n-Butyllithium Pentane Hexamère Éther Tétramère THF Tétramère-dimère sec-Butyllithium Pentane Hexamère-tétramère tert-Butyllithium Pentane Tétramère THF Monomère Isopropyllithium Pentane Hexamère-tétramère Phényllithium Éther Tétramère-dimère Éther/HMPA Dimère

Les données structurelles établies à partir d'agrégats organolithiens dans des structures cristallines à l'état solide ne sont pas suffisantes pour savoir quelles structures ces molécules adoptent en solution compte tenu de la diversité d'environnements que celles-ci peuvent offrir. Par ailleurs, la structure cristalline d'un organolithien peut être difficile à isoler. Par conséquent, étudier la structure en solution des organolithiens et des intermédiaires réactionnels contenant du lithium est particulièrement utile pour comprendre la réactivité de ces molécules. La spectroscopie RMN s'est révélée être un outil puissant pour étudier les agrégats d'organolithiens en soluion. Pour les alkyllithiens, le couplage scalaire C–Li permet souvent de déterminer le nombre d'atomes de lithium interagissant avec un carbanion et si ces interactions sont statiques ou dynamiques. Des signaux RMN distincts peuvent également distinguer la présence de plusieurs agrégats d'une même unité monomérique.

La structure des organolithiens est affectée par la présence de bases de Lewis telles que le tétrahydrofurane (THF), l'éther diéthylique $(Et_2O),$ le tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) ou encore l'hexaméthylphosphoramide (HMPA). Le méthyllithium est un cas particulier, car sa solvatation dans les éthers ou la présence d'un additif polaire comme le HMPA ne désagrège pas sa structure tétramérique de l'état solide. A contrario, le THF désagrège la structure hexamérique du n-butyllithium : Le tétramère est l'espèce principale, et la variation d'enthalpie libre ΔG pour l'interconversion entre tétramères et dimères vaut environ 46 $kJ·mol^{-1}.$ Le TMEDA peut également chélater des cations de lithium du n-butyllithium et former des dimères solvatés comme $[(TMEDA)LiBu-n)]_2^,.$ On a pu montrer que phényllithium existe sous forme d'une tétramère distordu dans la forme solvatée cristallisée et comme mélange de dimères et de tétramères dans les solutions d'éther.

### Structure et réactivité

La réactivité et la sélectivité des organolithiens varie selon leur environnement chimique de la même façon que leur structure en $solution^,.$ On a d'abord pensé que les organolithiens les moins agrégés en solution sont les plus réactifs, puis on a découvert des réactions faisant intervenir des dimères et d'autres oligomères, et on a pu montrer que les réactions faisant intervenir les dimères sont courantes pour les amidures de lithium comme le LDA. Un ensemble d'études cinétiques de réactions en solution impliquant du LDA a montré les énolates faiblement agrégés n'induisent pas nécessairement une réactivité accrue.

Par ailleurs, certaines bases de Lewis accroissent la réactivité des $organolithiens^,.$ Il n'est cependant pas toujours clair de savoir si ces adjuvants fonctionnent comme des ligands fortement chélatants et dans quelle mesure cet accroissement de réactivité résulte de modifications structurelles des $agrégats^,.$ Par exemple, le TMEDA augmente la vitesse et le rendement de plusieurs réactions faisant intervenir des organolithiens. Le TMEDA fonctionne comme un ligand donneur envers les alkyllithiens, réduisant leur degré d'agrégation, et augmentant leur caractère nucléophile. Le TMEDA ne fonctionne cependant pas toujours comme un ligand donneur, particulièrement en présence d'anions d'oxygène et d'azote. Par exemple, il n'interagit que faiblement avec le LDA et le LiHMDS, et ce même en solution dans des hydrocarbures sans ligands donneurs susceptible d'entrer en compétition. Lors de la lithiation d'une imine, alors que le THF se comporte comme un ligand fortement donneur avec le LiHMDS, le TMEDA se dissocie rapidement du LiHMDS, ce qui conduit à la formation de dimères de LiHMDS, qui sont la principale espèce à réagir. Par conséquent, dans le cas du LiHMDS, le TMEDA n'augmente pas la réactivité en réduisant le degré d'agrégation. L'addition de HMPA aux amidures de lithium comme le LiHMDS et le LDA donne souvent un mélange de dimères et de monomères dans le THF. Cependant, le ratio [dimères]/[monomères] ne varie pas si l'on fait croître la concentration de HMPA, de sorte que l'augmentation de la réactivité ne provient pas de la désagrégation du réactif. Le mécanisme par lequel ces adjuvants accroissent la réactivité des organolithiens continue d'être investigué.

### Basicité

Le caractère anionique des lithiens en font des bases fortes, plus fortes que les magnésiens.

Quelques valeurs de pKa (constante d'acidité) :

| organolithiens | pKa |
| - | - |
| butyllithium | 40 |
| méthyllithium | 45 |
| tertbutyllithium | 50 |

Ce caractère fortement basique implique des précautions lors de la synthèse de ces composés (cf. paragraphe ci-après)

De plus, il offre une voie de synthèse au LDA (Diisopropylamidure de lithium), base forte très utile en chimie organique.

BuLi + (iPr)2NH → BuH + LDA

## Synthèse

La synthèse des organolithiens est semblable à celle des réactifs de Grignard. En voici quelques voies.

### Insertion

Les organolithiens les plus simples peuvent être obtenus par réaction entre le lithium et un dérivé halogéné. À cause de la grande réactivité du lithium et des organolithiens, il est indispensable d'utiliser des réactifs rigoureusement anhydres et de travailler en l'absence de dioxygène. Cette méthode s'apparente à la synthèse magnésienne, et nécessite deux équivalents de lithium.

Voici le bilan réactionnel :

R-X + 2 Li = R-Li + LiX

X représente un halogène, usuellement un chlore ou un brome

L'utilisation d'une cuve à ultrasons permet d'augmenter la vitesse de la réaction en provoquant un décapage du métal. Différents solvants peuvent être utilisés parmi lesquels les éthers et certains alcanes comme le pentane ou le cyclohexane.

### Échange halogène-métal

R-X + R'-Li → R-Li + R'-X

X represente un halogène

La force motrice de la réaction est l'obtention d'un composé plus stable.

La stabilité d'un organolithien est donnée par l'étude du carbanion associé. En effet, plus le carbanion est basique, moins il est stable.

### Métallation

La métallation est la substitution d'un atome d'hydrogène d'une molécule organique par un atome métallique.

Il est aisé d'effectuer des échanges hydrogène-métal car le butyllithium est un produit commercial.

Cette méthode est donc une bonne voie d'accès aux lithiens dérivés des alcynes, des aromatiques ou des composés vinyliques.

## Réactions

Leur réactivité s'apparente à celle des réactifs de Grignard. Cependant, la plus forte polarité de la liaison et l'absence de sels de magnésium permet d'éviter des réactions parasites qui ont lieu lors de l'utilisation des réactifs de Grignard.

### Synthèse de cétones

La réaction d'un réactif de Grignard sur un acide carboxylique est une réaction acido-basique. La réaction s'arrête car l'entité n'est alors plus assez réactive.

L'utilisation d'un organolithien permet de poursuivre la réaction, en obtenant ainsi une cétone.

### Ouverture d'époxyde

L'ouverture d'époxyde par un réactif de Grignard conduit souvent un mélange de plusieurs produits, dont des composés bromés et des composés réduits.

L'utilisation de composés lithiés permet d'éviter ces nombreuses réactions parasites.

Voici le mécanisme d'ouverture d'un époxyde. L'addition s'effectue sur le carbone le moins encombré.

### Addition en 1,2 sur des cétones conjuguées

L'addition d'un réactif de Grignard sur une alpha-énone produit un mélange de composé d'addition 1,4 et 1,2

L'utilisation d'un organolithien permet d'obtenir uniquement le composé d'addition 1,2.

L'oxygène porte le numéro 1 et puis l'indexation se poursuit de carbone en carbone. L'addition 1,2 signifie une addition de l'organométallique sur le carbone en alpha de l'oxygène.

