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La dégradation des protéines : marquage par l'ubiquitine et les protéasomes
2. Le marquage des protéines � dégrader par l'ubiquitine a. Structure de l'ubiquitine
b. Mécanisme du marquage par l'ubiquitine
c. Mécanisme de reconnaissance sélective des protéines à marquer d. Les enzymes E3 - "Ubiquitin-protein ligases"
e. Le complexe LUBAC f. Devenir des protéines selon le type de marquage par l'ubiquitine (mono- et poly-ubiquitinylation greffée ou linéaire) 3. Les enzymes de désubiquitinylation
4. Le protéasome 26S
7. Autres activateurs du protéasome 20S
8. Les machineries protéolytiques de la famille [AAA / ATPase]
9. La protéase ATP-dépendante bactérienne ClpXP
10. Liens Internet et références bibliographiques
1. Généralités.
Les protéines sont constamment synthétisées et dégradées dans tous les types de cellules dans le but :
d'éviter les risques d'accumulation de protéines défectueuses qui pertuberaient gravement le fonctionnement cellulaire. Ces protéines défectueuses résultent de la mutation d'un ou plusieurs acide(s) aminé(s) au cours de la biosynthèse ou de dommages subits pendant leur fonctionnement au sein de la cellule (exemple : le stress oxydatif).
d'assurer un recyclage des acides aminés.
Il existe 3 processus de protéolyse (hydrolyse des protéines) :
a. Une hydrolyse non spécifique des protéines ou des peptides alimentaires en fragments
peptidiques par des protéases (enzymes digestives).
Il en existe plusieurs familles constituées d'un trés grand nombre d'enzymes :
protéases à sérine
EC 3.4.16
métallo-protéases
exo- : EC 3.4.17
endo- : EC 3.4.24
aspartyl-protéases
protéases à cystéine
protéases à thréonine
trypsine (EC 220.127.116.11)
LysC
thrombine
chymotrypsine
élastase
subtilisine
cathepsine
kallikréine
prostasine
granzyme
facteurs VIIa, IXa, Xa et XIIa de la coagulation
fibrinolysine
protéine C
protéinase 3, K
plasmine
acrosine
et bien d'autres ...
aminopeptidases A, B, N, O
carboxypeptidases A1 à A6, B, E, M, N, U
angiotensin-converting-enzyme 2
peptidases (hydrolyse de peptides tels que des neurotransmetteurs)
thermolysine
pepsines A, A4, A5
retropepsines de de rétrovirus
chymosine
rénine
cathepsines D, E
cathepsines B, F, H, K, L, O, S, V, W, X
calpaïnes 1 à 15
caspases 1 à 10
ubiquitinyl hydrolases
ubiquitinyl-spécific peptidases 1 à 54
secernine
papaïne
sous-unités catalytiques du protéasome
taspase
Toutes les informations fonctionnelles (spécificité des substrats, inhibiteurs, séquences et autres) et structurales sont recensées dans les bases de données :
The Proteolysis Map
The MEROPS database b. Un système protéolytique dans le lysosome des Eucaryotes qui permet de recycler les protéines membranaires, les protéines extracellulaires et les protéines caractérisées par de trés longs temps de demi-vie.
c. Enfin, chez les Eucaryotes, les Archées et certaines bactéries, il existe un processus hautement sélectif et régulé qui se déroule dans le noyau et le cytoplasme et qui nécessite de l'énergie (hydrolyse de l'ATP) : il s'agit du système protéolytique ubiquitine-protéasome.
Ce système joue un rôle majeur dans la dégradation des protéines impliquées dans le cycle cellulaire, la prolifération, l'apoptose, le contrôle de la transcription, la transduction du signal et la régulation du métabolisme.
De nombreuses enzymes qui constituent des points de contrôle des voies métaboliques sont aussi des cibles d'une dégradation fréquente.
Remarque : il existe d'autres processus de protéolyse qui n'ont pas trait à la dégradation des protéines mais bien au contraire à leur maturation par modifications post-traductionnelles. Il s'agit du clivage, entre autre,
de la méthionine N-terminale issue du codon d'initiation de la traduction
du clivage du (pré)-pro-peptide dans le cas de certains précurseurs inactifs (exemple : les protéases synthétisées sous forme de zymogène)
du clivage du peptide signal en position N-terminale de la chaîne polypeptidique
Les temps de demi-vie dans la cellule des protéines sont trés variables : ornithine décarboxylase 11 min - tryptophanne oxygénase 2 h - myosine 30 jours.
Ces temps de demi-vie sont en général plus courts que celui des cellules o� se trouvent ces protéines.
Un contre-exemple est l'hémoglobine dont le temps de demi-vie (110 jours) est équivalent � celui des érythrocytes o� on la trouve.
L'acide aminé en position N-terminale a une grande importance sur le temps de demi-vie des protéines (tableau ci-contre).
Les protéines qui possèdent un motif dit "PEST", motif de 12 acides aminés riche en Pro (P), Glu (E), Ser (S) et Thr (T), sont plus rapidement degradées.
La règle du N-terminal (Alexander Varshavsky, 1996)
Acide aminé N-terminal
temps de demi-vie
Acide aminé stabilisants
Met / Gly / Ala / Ser / Thr / Val
> 20h
Acide aminé déstabilisants
Ile / Gln
Tyr / Glu
Leu / Phe / Asp / Lys
Ces règles ne sont pas absolues car de nombreux paramètres influent sur le temps de demi-vie (et le taux de synthèse - dégradation) des protéines et des macromolécules biologiques.
2. Le marquage des protéines par l'ubiquitine
a.Structure de l'ubiquitine
Chez les Eucaryotes, le processus de dégradation des protéines met en jeu une protéine de 76 acides aminés (8,6 kDa) : l'ubiquitine.
Cette protéine est ainsi appelée du fait de son ubiquité dans tous les règnes Eucaryotes et dans tous les compartiments cellulaires des Eucaryotes.
Le mécanisme complet dans lequel cette protéine est impliquée a été élucidé au début des années 80 par Aaron Ciechanover, Avram Hershko et