{"partition": "head_middle", "source_domain": "apps.who.int", "digest": "sha1:JTEWMHYFHZIMCJXXOFTDZ4WZUBYQIZB7", "path": "/lustre/fsn1/projects/rech/qgz/uzq54wg/processed_redpajama/base_processing/output/fr/2014-15/000_00021.parquet"}
Expand Document | Expand Chapter | Full TOC | Printable HTML version Subjects & KeywordsQuality and Safety: Medicines > Quality AssuranceKeywords > distributionKeywords > evaluationKeywords > pharmaceutical productsKeywords > qualityKeywords > distributionKeywords > évaluationAssurance de la qualité des produits pharmaceutiques - Recueil de directives et autres documents - Volume 1 (1998; 278 pages) [English] Table of Contents Introduction Réglementation pharmaceutique nationale Evaluation et homologation des produits Bonnes pratiques de fabrication et inspections Distribution Pharmacopée internationale et activités connexes Tests simplifiés Services de laboratoire Commerce international des produits pharmaceutiques Produits contrefaits Formation Conclusion 1. Réglementation pharmaceutique nationale Principes directeurs à l'intention des petits organismes nationaux de réglementation pharmaceutique1,2 1. Considérations générales 1.1 La portée de la réglementation pharmaceutique 1.2 Responsabilités fondamentales 1.3 Fonctions d'homologation 1.4 Autorisations de mise sur le marché des produits 1.5 Autorisations délivrées aux fabricants et aux distributeurs 1.6 Evaluation des médicaments nouveaux 1.7 Autorisation d'essais cliniques 1.8 Mandat de l'organisme de réglementation 1.9 Pouvoirs d'exécution 1.10 Compétences techniques 1.11 Organes consultatifs 1.12 Indépendance 2. Les aspects administratifs de la procédure d'autorisation de mise sur le marché 2.1 Enregistrement provisoire des produits pharmaceutiques existants 2.2 Sélection des produits enregistrés provisoirement 2.3 Autorisation de mise sur le marché de produits nouveaux 2.4 Renouvellement et modification des autorisations 3. Aspects techniques de la procédure d'autorisation de mise sur le marché 3.1 Considérations générales 3.2 Produits contenant des substances chimiques classiques 3.3 Produits contenant des substances chimiques nouvelles 3.4 Produits d'herboristerie 3.5 Associations de substances thérapeutiques actives 3.6 Produits génériques 2. Evaluation et homologation des produits Lignes directrices concernant l'évaluation des médicaments à base de plantes1,2 Stabilité des formes pharmaceutiques1 1. Introduction 2. Considérations générales 3. Responsabilité des parties impliquées dans l'assurance de la stabilité des médicaments 3.1 Fabricants 3.2 Autorités de réglementation pharmaceutique 3.3 Organismes d'approvisionnement 3.4 Pharmaciens et autres personnels du système d'approvisionnement 4. Termes utilisés 5. Principes actifs moins stables Bibliographie Lignes directrices pour l'étude de la stabilité des formes pharmaceutiques classiques contenant des principes actifs connus1 Généralités Définitions 1. Etudes de stabilité 2. Marché visé 3. Conception des études de stabilité 4. Méthodes d'analyse 5. Compte rendu de l'étude de stabilité 6. Durée de validité et conditions de stockage recommandées Références Lignes directrices officielles, internationales et nationales Appendice 1. Enquête sur la stabilité des préparations pharmaceutiques figurant sur la liste modèle des médicaments essentiels de l'OMS: formulaire de réponse Appendice 2. Contrôle de la stabilité: fiche récapitulative Lignes directrices concernant les critères d'homologation des médicaments multisources (génériques) en vue d'établir leur interchangeabilité1 Introduction Glossaire Première partie. Evaluation par les autorités de réglementation des médicaments multisources interchangeables 1. Généralités 2. Médicaments multisources et interchangeabilité 3. Données techniques à soumettre aux autorités chargées de l'évaluation 4. Informations relatives au produit et promotion 5. Collaboration entre organismes de réglementation pharmaceutique 6. Echange de comptes rendus d'évaluation Deuxième partie. Etudes d'équivalence en vue de l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché 7. Démonstration de l'équivalence 8. Cas où des études d'équivalence ne sont pas nécessaires 9. Cas où des études d'équivalence sont nécessaires et type d'étude requis Etudes in vivo Etudes in vitro Troisième partie. Epreuves d'équivalence 10. Etudes de bioéquivalence chez l'homme 11. Etudes pharmacodynamiques 12. Essais cliniques 13. Dissolution in vitro Quatrième partie. Epreuves de dissolution in vitro pour la mise au point et le contrôle de la qualité des produits Cinquième partie. Différences de biodisponibilité importantes du point de vue clinique conduisant au refus d'homologation du produit Sixième partie. Etudes nécessaires en cas de modification des conditions de fabrication après la mise sur le marché Septième partie. Choix du médicament de référence Auteurs Références Appendice 1. Exemples de réglementations nationales pour les études d'équivalence in vivo de médicaments figurant sur la Liste modèle des médicaments essentiels de l'OMS (Canada, Allemagne et Etats-Unis d'Amérique, décembre 1994) Appendice 2. Explication des symboles employés dans la conception des études de bioéquivalence chez l'homme et de quelques abréviations couramment utilisées en pharmacocinétique Appendice 3. Aspects techniques des statistiques en matière de bioéquivalence 3. Distribution Garanties de qualité dans les systèmes d'approvisionnement en produits pharmaceutiques1 1. Introduction et considérations générales 2. Eléments de l'évaluation et de la garantie de qualité 2.1 Eléments juridiques 2.2 Eléments normatifs 2.2.1 Généralités 2.2.2 Organismes gouvernementaux de contrôle des médicaments 2.3 Eléments techniques 2.3.1 Normes de qualité 2.3.2 Tests simplifiés 2.3.3 Règles de bonne pratique en matière de fabrication 3. Estimation initiale de la qualité 3.1 Notification, autorisation et homologation des médicaments 3.2 Nomenclature des médicaments 4. Surveillance de la qualité des médicaments au stade de la commercialisation 4.1 Surveillance de la qualité au stade de la fabrication 4.2 Surveillance de la qualité des médicaments importés 4.2.1 Système OMS de certification de la qualité 4.2.2 Procédures à observer aux points d'entrée 4.3 Surveillance de la qualité au stade de la distribution Bibliographie 4. Pharmacopée internationale et activités connexes Directives pour la préparation et l'examen des monographies destinées à figurer dans la pharmacopée internationale1 Validation des méthodes d'analyse des produits pharmaceutiques1 Directives générales pour l'établissement, l'entretien et la distribution des substances chimiques de référence1 1. Critères relatifs à la nécessité d'établir des substances chimiques de référence 2. Evaluation des substances de référence 3. Méthodes chimiques et physiques utilisées pour évaluer les substances de référence 3.1 Méthodes utilisables pour la vérification de l'identité des substances de référence 3.2 Normes de pureté pour les substances de référence 3.3 Méthodes utilisables pour déterminer la pureté des substances de référence 3.3.1 Méthodes fondées sur les propriétés thermodynamiques intrinsèques 3.3.2 Méthodes fondées sur la comparaison avec des étalons externes et autres méthodes 3.3.3 Considérations générales 4. Manipulation et distribution des substances de référence 4.1 Emballage et stockage 4.2 Stabilité et réévaluation périodique 4.3 Indications à fournir avec les substances de référence 4.4 Date limite d'utilisation des substances de référence 4.5 Problèmes de distribution 5. Substances de référence étalonnées par rapport aux substances chimiques internationales de référence 6. Moyens d'encourager l'échange efficace d'informations et d'assurer la coopération entre les institutions chargées d'établir des substances de référence Recommandations générales pour la préparation et l'utilisation des spectres infrarouges dans l'analyse des produits pharmaceutiques1 Liste des substances chimiques internationales de référence disponibles1 Liste des spectres infrarouges internationaux de référence disponibles1 5. Tests simplifiés Collaboration dans le cadre du programme sur les tests simplifiés1 6. Services de laboratoire Laboratoires nationaux de surveillance et de contrôle de la qualité des médicaments1 1. Introduction 2. Laboratoire de surveillance de la qualité des médicaments au premier niveau 3. Laboratoire de contrôle de taille moyenne 3.1 Vocation 3.2 Locaux 3.3 Personnel 3.4 Matériel 4. Champ d'activité 5. Facteurs influant sur la taille et l'implantation d'un laboratoire 6. Création d'un laboratoire de contrôle 6.1 Etude de faisabilité 6.2 Calendrier 6.3 Soutien programmatique Règles de bonne pratique dans les laboratoires nationaux de contrôle des médicaments1 1. Généralités 2. Gestion et fonctionnement 2.1 Structure organique 2.2 Personnel 2.3 Echantillons à l'arrivée 2.4 Fiche de travail analytique 2.5 Analyse 2.6 Evaluation des résultats des essais 2.7 Echantillons de réserve 2.8 Répertoire des spécifications 2.9 Réactifs 2.10 Substances de référence 2.11 Les appareils et leur étalonnage 2.12 La sécurité dans les laboratoires de contrôle des médicaments Bibliographie Méthode d'échantillonnage pour les produits pharmaceutiques fabriqués industriellement1 1. Considérations générales 1.1 But de l'échantillonnage 1.2 Types de contrôles 1.3 Catégories et types de substances 1.4 Parties concernées par l'échantillonnage 2. Termes utilisés 2.1 Opérations d'échantillonnage 2.2 Echantillons 2.3 Quantités de matériel 2.4 Personnel 3. Précautions générales à observer au cours des opérations d'échantillonnage 4. Emballage et étiquetage des échantillons 5. Echantillonnage au cours des inspections pharmaceutiques 6. Echantillonnage des formes pharmaceutiques dans le cadre des programmes de surveillance régulière de la qualité des médicaments dans les circuits commerciaux 7. Echantillonnage des formes pharmaceutiques en vue de l'acceptation des arrivages 8. Echantillonnage des matières premières 8.1 Généralités 8.2 Plans d'échantillonnage pour les arrivages de matières premières livrés en plusieurs unités d'échantillonnage 7. Commerce international des produits pharmaceutiques Lignes directrices concernant l'application du Système OMS de certification de la qualité des produits pharmaceutiques entrant dans le commerce international1 1. Dispositions et objectifs 2. Conditions de participation 3. Demande de certificat 4. Etablissement d'un certificat 5. Notification d'un défaut de qualité et enquête Références Appendice 1. Modèle de certificat de produit pharmaceutique Appendice 2. Modèle de déclaration concernant le statut d'autorisation de mise sur le marché de produit(s) pharmaceutique(s) Appendice 3. Modèle de certificat de lot d'un produit pharmaceutique Appendice 4. Glossaire et index Résolution WHA50.3 de l'Assemblée mondiale de la Santé: Lignes directrices concernant l'application du système OMS de certification de la qualité des produits pharmaceutiques entrant dans le commerce international Lignes directrices relatives aux procédures d'importation des produits pharmaceutiques1 8. Produits contrefaits Observations et recommandations sur les contrefaçons de médicaments1,2 9. Formation Programme de formation à l'analyse des médicaments1,2 Places de stagiaire pour une formation au contrôle de la qualité des médicaments offertes par la Fédération internationale de l'Industrie du Médicament1 OMS bibliographie thématique Couverture arrière Directives pour la préparation et l'examen des monographies destinées à figurer dans la pharmacopée internationale1
1 Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Trente et unième Rapport. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 1990 (OMS, Série de Rapports techniques, N° 790).
Lors de la préparation et de l'examen, pour observations, des monographies devant figurer dans la Pharmacopée internationale, les experts sont invités à garder présents à l'esprit le rôle et les objectifs de cette pharmacopée, résumés ainsi:
a) Donner des normes relatives à la pureté et à l'activité des médicaments essentiels, des excipients d'usage courant et des formes pharmaceutiques. Ces normes doivent être appropriées afin de garantir l'innocuité et l'efficacité de ces produits, ainsi qu'une reproductibilité convenable de leurs effets dans l'utilisation clinique, mais elles ne doivent pas être excessivement rigoureuses sous peine d'augmenter le coût des produits. Dans le cas des produits récemment introduits, des normes doivent être mises au point pour assurer que le produit correspond bien aux échantillons sur lesquels les propriétés toxicologiques, l'efficacité et l'innocuité cliniques ont été initialement établies.
b) Etayer ces normes au moyen de méthodes facilement applicables d'essai et d'analyse, en tenant compte du matériel disponible dans les laboratoires de contrôle des pays en développement.
c) Indiquer des méthodes générales d'analyse qui peuvent s'appliquer non seulement aux substances figurant dans la pharmacopée, mais aussi à de nouveaux produits soumis pour homologation.
d) Prévoir, le cas échéant, une certaine souplesse dans les méthodes et les spécifications, afin de faciliter l'emploi de la Pharmacopée internationale dans le monde entier, notamment en ce qui concerne les formes pharmaceutiques.
e) Présenter tous ces éléments d'une manière telle que la Pharmacopée internationale, ou des extraits de la Pharmacopée internationale, puissent être officiellement adoptés par tout Etat Membre de l'Organisation mondiale de la Santé.
Des directives concernant les monographies de substances pharmaceutiques ont été publiées à cette fin.1 Les directives supplémentaires ci-dessous se rapportent spécifiquement aux monographies de formes pharmaceutiques.
1 Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Vingt-neuvième rapport. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 1984 (OMS, Série de Rapports techniques, N° 704, Annexe 5).
1. Il faut éviter, si possible, d'avoir recours à des substances de référence.
2. Dans les cas où la spectrophotométrie infrarouge est jugée indispensable pour identifier correctement une substance entrant dans la composition d'une forme pharmaceutique, il faut toujours indiquer une série d'épreuves de remplacement. Le procédé d'extraction de la substance à partir du produit fini étant susceptible de provoquer des modifications de la forme cristalline (polymorphisme), il faut fournir des instructions permettant de s'assurer que le produit extrait est bien converti en la forme servant de base à l'établissement du spectre de référence.
3. Dans la série des épreuves d'identification de remplacement, on a souvent intérêt à employer le même système de chromatographie en couche mince (CCM) que celui qui sert pour l'épreuve de pureté des substances apparentées; cependant, cela nécessite l'emploi d'une substance de référence, de sorte qu'il convient de limiter le recours à cette méthode aux cas où la substance de référence s'est révélée indispensable à d'autres fins.
4. Il est souhaitable que la méthode d'identification comporte au moins une réaction colorée. L'ensemble des épreuves proposées devrait permettre de garantir de manière acceptable que le contenu d'un récipient correspond bien à la description donnée sur l'étiquette.
5. Puisque le but de la Pharmacopée internationale est de fournir une analyse indépendante des formes pharmaceutiques et que le technicien d'analyse peut ne pas avoir recours aux données relatives au principe actif utilisé dans la fabrication des formes pharmaceutiques, il est souhaitable d'ajouter à la monographie de la forme pharmaceutique des épreuves permettant d'établir qu'elle ne contient pas une quantité excessive d'impuretés provenant de la fabrication ou dues à une altération. Les épreuves de mise en évidence des impuretés qui peuvent apparaître au cours de la synthèse du principe actif servent à montrer qu'une substance de qualité acceptable a été utilisée pour préparer la forme pharmaceutique. Les épreuves de mise en évidence des impuretés qui peuvent apparaître à la suite d'une altération de la substance, soit au cours de la préparation de la forme pharmaceutique, soit au cours du stockage, servent à montrer que la fabrication et le stockage ont été faits dans de bonnes conditions. Toutefois, il faut admettre que les limites pour les impuretés provenant de l'altération de la substance au cours de la fabrication de la forme pharmaceutique peuvent souvent être moins strictes que celles qui s'appliquent à la dégradation du principe actif lui-même. En revanche, les limites fixées pour les impuretés qui ne peuvent apparaître qu'en cours de synthèse doivent être aussi strictes que celles appliquées au principe actif lui-même.
6. Dans la mesure du possible, on recherche les impuretés en effectuant une chromatographie en couche mince selon la technique des charges fortes et faibles, qui consiste à déposer une solution de concentration élevée, mais sans excès, préparée à partir de la forme pharmaceutique, et à comparer toute tache secondaire ainsi obtenue avec la tache principale qu'on obtient avec une concentration plus faible de la solution examinée. Toutefois, il faudra tenir compte du fait que dans certains médicaments, les impuretés éventuelles peuvent réagir de façon très différente suivant le système de visualisation utilisé. C'est en utilisant par exemple des plaques fluorescentes et en les examinant en ultraviolet avec une lampe ayant son maximum d'émission à environ 254 nm, ou des vapeurs d'iode pour obtenir des taches colorées, qu'on aura le moins de problèmes. Il est en général souhaitable de choisir le système de façon à ce que la tache principale ait un Rf d'environ 0,5, bien qu'il soit parfois avantageux qu'elle se situe près de la ligne de départ ou migre jusqu'au front du solvant, à condition que les taches secondaires intéressantes soient bien séparées.
7. La chromatographie gaz-liquide ou la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) ne doivent être employées que si cela est pleinement justifié, c'est-à-dire s'il est particulièrement important de contrôler une impureté et qu'on ne dispose d'aucune autre méthode acceptable.
8. Les essais concernant les métaux lourds ne doivent être effectués que lorsque la posologie l'exige, par exemple quand on administre sur une longue période des doses quotidiennes supérieures ou égales à 0,5 g, ou pour toute autre raison.
9. Quand il est nécessaire de contrôler l'acidité ou l'alcalinité d'une substance, la mesure du pH sera spécifiée si le produit possède lui-même un pouvoir tampon. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder par titrimétrie. De façon générale, la mesure de l'acidité ou de l'alcalinité ne devrait être exigée que si la substance étudiée ne manifeste pas un effet tampon marqué. Ces épreuves ne sont en général requises que pour les préparations injectables ou pour les solutions qui sont au contact de membranes délicates (comme l'œil).
10. Des normes de limpidité de la solution seront en général stipulées chaque fois que la préparation examinée, telle quelle ou après dissolution, est destinée à une injection ou à un usage ophtalmique, ou encore lorsqu'une opalescence indique la présence d'une impureté ou d'une altération. Ce type d'épreuve ne doit pas être inclus dans les monographies dans le simple but de contrôler des impuretés introduites par effet mécanique (poussières).
11. Comme méthode de dosage on emploiera soit une méthode indicatrice de la stabilité, soit une méthode non spécifique qui devra être complétée par des essais limites appropriés pour les produits de dégradation. Il est possible d'employer des méthodes moins précises que celles nécessaires à l'étude de la substance elle-même, puisque les spécifications relatives aux formes pharmaceutiques tiennent compte non seulement de la pureté du produit chimique, mais aussi des aspects pratiques de la fabrication industrielle.
12. Dans la mesure du possible, tous les essais doivent utiliser des réactifs déjà décrits dans la Pharmacopée internationale. On évitera d'employer des produits toxiques tels que les sels mercuriques, le benzène, les réactifs reconnus cancérogènes et autres produits indésirables.
13. Etant donné que l'on peut être amené à utiliser la Pharmacopée internationale en région tropicale, il faut prendre soin de limiter l'emploi des solvants très volatils tels que l'éther. Cela revêt une importance particulière lors du choix des phases mobiles en CCM, car la composition de ces phases peut facilement se modifier si elle comporte des solvants volatils.
14. Chaque fois que cela est possible, il convient d'avoir recours aux méthodes existantes de la pharmacopée, car elles ont été largement vérifiées alors que les nouvelles méthodes proposées exigent des vérifications dans d'autres laboratoires, ce qui suppose des ressources qui ne sont pas toujours faciles à obtenir.
15. En attendant que soient élaborés des essais d'absence de contamination microbienne on inscrira une mention sous «Renseignements complémentaires» dans la monographie des substances d'origine naturelle. On veillera à la pureté microbiologique de la substance.