Recettore (biochimica)
# Recettore (biochimica)

In biochimica, un recettore è una proteina, transmembrana o intracellulare, che si lega con un fattore specifico, definito ligando, causando nel recettore una variazione conformazionale in seguito alla quale si ha l'insorgenza di una risposta cellulare o un effetto biologico.

Il senso farmacologico, invece, è più lato, essendo il recettore una molecola qualsiasi, bersaglio del farmaco in questione. La definizione di recettore assume in ambito farmacologico un significato più ampio rispetto al campo biochimico. Viene infatti definito recettore qualsiasi struttura biologica che diviene bersaglio del farmaco. Tali strutture possono essere proteine, enzimi, lipidi ed acidi nucleici.

## Le tipologie di recettori

I recettori possono essere suddivisi in due grandi famiglie, a seconda della loro localizzazione cellulare:

* recettori transmembrana;
* recettori intracellulari.

### Recettori transmembrana

I recettori transmembrana, più semplicemente definibili anche recettori di membrana, sono una classe di recettori che possiede domini extracellulari, transmembrana ed intracellulari. Anche questa tipologia di recettori è suddivisibile in due differenti classi: ionotropi e metabotropici.

* recettori ionotropi definiti anche recettori-canale: sono recettori la cui apertura causa il flusso di ioni. Tra questi:
   * recettore colinergico nicotinico, che lega il neurotrasmettitore acetilcolina
   * recettori sigma (δ)
   * recettore della glicina
   * recettore del GABA di tipo A e C
   * recettore del glutammato
      * recettore AMPA
      * recettore NMDA
   * recettori serotoninergici del tipo 5-HT3
* recettori metabotropici: classe di recettori che, in seguito all'interazione con lo specifico ligando, inducono una cascata di reazioni cellulari. Riconducibili a 4 distinte tipologie recettoriali:
   * recettori accoppiati a proteine G: strutture recettoriali transmembrana costituiti da 7 domini transmembrana (TM) la cui risposta è modulata da una proteina G. Tra tali tipi di recettore possiamo trovare:
      * recettore colinergico muscarinico, che lega il neurotrasmettitore acetilcolina
      * recettori adrenergici, che lega le catecolammine (adrenalina e noradrenalina)
      * recettore del GABA di tipo B
      * recettore dell'angiotensina
      * recettore dei cannabinoidi
      * recettore della colecistochinina
      * recettori della dopamina
      * recettore dei leucotrieni
      * recettori oppioidi
      * recettore della rodopsina
      * recettore della somatostatina
      * recettori attivati da proteasi PAR
      * probabilmente molti altri ancora non definiti
   * recettori tirosin chinasici, tra cui:
      * recettore dell'EGF (fattore di crescita epidermico)
      * recettore dell'eritropoietina
      * recettore dell'IGF-1
   * recettori per le citochine, definiti anche recettori accoppiati a chinasi: sono recettori la cui struttura ed il meccanismo d'azione è simile a quello dei recettori tirosin chinasici. Al contrario di questi, i recettori per le citochine non hanno attività tirosin chinasica intrinseca, ma l'attività è mediata da una chinasi cellulare.
   * recettori guanilil-ciclasi: sono recettori ad attività guailato-ciclasica, poco rappresentati negli organismi superiori. Si possono ricordare:
      * recettore del peptide natriuretico
      * recettore della guanilina

### Recettori intracellulari

Sono la seconda grande famiglia di recettori, i quali sono localizzati all'interno della cellula, individuabili in due distinti compartimenti: nel citosol e nel nucleo.

* citosolici
   * recettore dei glucocorticoidi
   * recettore dei mineralcorticoidi
* nucleari
   * recettore degli ormoni steroidei
   * recettore della vitamina D
   * recettore degli ormoni tiroidei
   * recettore dell'acido retinoico

## Caratteristiche generali

I recettori possono essere transmembrana, cioè attraversare tutta la membrana plasmatica, oppure trovarsi solo su un lato di essa. I recettori di membrana contengono uno o più segmenti idrofobici strutturati a elica di tipo alfa che attraversano la membrana più volte.

### Recettori transmembrana

* Recettori accoppiati a proteine G

    Sono conosciuti anche come metabotropici. Sono i recettori la cui struttura genica è la più altamente conservata.
    Son costituiti da 7 catene polipeptidiche che attraversano la membrana. Sono accoppiati a dei "secondi messaggeri" detti proteine G, che esercitano gli effetti cellulari attraverso la liberazione di ioni calcio o attraverso la fosforilazione.
    Appartengono a questa classe il recettore muscarinico per l'acetilcolina e i recettori adrenergici.
    Possiedono un'ampia regione molto variabile che forma un anello (detto "loop"), che corrisponde al sito di attacco della proteina G. La regione responsabile del legame con l'agonista si trova in sede extracellulare per le molecole idrofile e piccole (come i peptidi), mentre all'interno della membrana per le molecole più idrofobe come la noradrenalina.
    I recettori accoppiati a proteine G possono anche essere costituzionalmente attivi, in assenza di qualsiasi agonista. Sono provvisti di attività enzimatica propria, e l'arrivo del ligando permette un'amplificazione dell'effetto.
    Il loro lavoro consiste nell'attivare (pGs) e nell'inibire (pGi) i secondi messaggeri, i reali effettori del messaggio trasportato dal ligando.
    Questi sono l'adenilato e la fosfolipasi C, che producono rispettivamente AMP ciclico la prima, e diacilglicerolo (DAG) e inositolo trifosfato (IP3) la seconda. Inoltre agiscono sulla fosfolipasi A, che induce la formazione di acido arachidonico e anche sui canali ionici.
    Questa estrema varietà nella trasduzione del messaggio, nonostante l'apparente promiscuità, mantiene incredibilmente la specificità del messaggio.
* Recettori accoppiati a chinasi

    Appartengono a questa classe i recettori per l'insulina e per varie citochine.
    Posseggono una sola alfa-elica transmembrana. La zona citoplasmatica possiede una porzione chinasica con un dominio intracellulare noto come SH2, che si auto-fosforila.
    A questa attività segue una cascata di chinasi che permette l'amplificazione del messaggio.
* Recettori accoppiati alle guanilato ciclasi

    Non differiscono di molto dai recettori tirosin chinasici. Anche questa classe, tramite il cGMP, possiede capacità fosforilante.
    Non sono necessariamente transmembrana.

| | Canali ionici regolati da ligandi | Recettori accoppiati a proteine G | Recettori accoppiati a chinasi | Recettori nucleari |
| - | - | - | - | - |
| Localizzazione | Membrana | Membrana | Membrana | Intracellulare |
| Effettore | Canale | Enzima o canale | Enzima | Trascrizione genica |
| Accoppiamento | Diretto | Proteina G | Diretto | Attraverso il DNA |
| Esempi | Recettore nicotinico dell'acetilcolina, recettore del $GABA_{A}$ | Recettore muscarinico dell'acetilcolina, recettori adrenergici | Recettori dell'insulina, dei fattori di crescita, delle citochine | Recettori degli steroidi e degli ormoni tiroidei |
| Struttura | Assemblaggio oligomerico di subunità che circondano il poro centrale | Strutture monomeriche comprendenti sette $\alpha$-eliche transmembrana | Singola elica transmembrana che collega il dominio extracellulare del recettore al dominio chinasico intracellulare | Struttura monomerica con recettore separato e domini per legare il DNA |

### Canali ionici

Detti anche ionotropici, sono recettori transmembrana. Alcuni canali ionici possono essere direttamente collegati a un recettore, aprendosi quando questo riceve il ligando. In altri la più semplice interazione è il blocco fisico del poro del canale. Questo caso è esemplificato dall'azione degli anestetici locali sul canale del sodio. Esempi più complicati di interazione farmaco-canale comprendono la modulazione dei canali del calcio: in questo caso il processo di apertura del canale può essere inibito o attivato dalla conformazione strutturale del ligando diidropiridina.

Il canale che più spesso viene considerato è il recettore nicotinico dell'acetilcolina. Consiste di cinque diverse subunità chiamate con le lettere greche: due subunità α, una subunità β, una γ e una δ. Ogni subunità attraversa la membrana cellulare per quattro volte, quindi in tutto 20 alfa-eliche. Il canale è molto grande e può essere visto al microscopio elettronico. Il sito recettoriale per l'aceticolina si trova sulle subunità alfa; devono essere occupati tutte e due i siti, per l'attivazione del canale.

L'eterogeneità molecolare all'interno dei vari tipi di recettori ionotropici, anche rispondenti a un unico ligando, è molto ampia, e il suo significato funzionale rimane ancora oscuro.

## Legame recettore-ligando

Il legame tra recettore e ligando è una reazione definita come equilibrio dinamico. Il ligando si lega al recettore libero, induce la risposta e di seguito vi si distacca, in accordo con la legge di azione di massa ed in accordo con la seguente formula:

    $\left[Ligando\right]\cdot \left[Recettore\right]{\underset {K_{d}}{\rightleftharpoons }}\left[ligando-recettore\right]$

dove Kd indica la costante di dissociazione che rappresenta la capacità del ligando di dissociarsi dal proprio recettore, ed è perciò un indice dell'affinità del ligando per il recettore

## Modulazione delle risposte recettoriali

Il sistema ligando-recettore è un equilibrio dinamico le cui condizioni sono continuamente regolate dalle stesse interazioni ligando-recettoriali. La carenza, l'eccesso o la sovraesposizione del recettore al ligando possono perturbare la risposta ed il segnale generato dal recettore.

La modulazione della trasduzione del segnale avviene a 4 distinti livelli di controllo:

* Ricaptazione e feedback (retroazione): il ligando, una volta distaccatosi dal suo recettore, può essere ricaptato dalla cellula che lo ha rilasciato. La quantità di ligando ricaptato regola il rilascio successivo di ligando stesso: se la quantità ricaptata è insufficiente, verrà sintetizzato altro ligando; se invece la quantità ricaptata è eccessiva, verrà diminuito il rilascio di ligando.
* Fosforilazione: questo segnale agisce a livello dell'interazione ligando-recettore. Le cellule, mediante processi di fosforilazione e defosforilazione recettoriale, sono in grado di modulare l'affinità del recettore per il ligando. Di solito, la fosforilazione del recettore induce una modificazione conformazionale nel recettore stesso il quale perde affinità per il proprio ligando. L'interazione è più breve, più difficile o meno duratura, perciò la risposta generata è minore.
* Desensitizzazione, downregulation (sottoregolazione) e upregulation (sovraregolazione). La desensitizzazione è il passo che precede la downregulation. I recettori, ancora tutti presenti a livello della membrana, perdono la capacità di trasdurre il segnale. A questo fa seguito la sottoregolazione: i recettori vengono legati da proteine (come la clatrina) e inglobati in specifiche vescicole all'interno della membrana. Tale processo viene definito internalizzazione e ha la funzione di diminuire il numero di recettori che possono legarsi al ligando, senza distruggere il recettore stesso. Poi, all'occorrenza, senza che così vi sia il bisogno di sintetizzarne di nuovi, i recettori potranno essere velocemente esposti sulla membrana. All'opposto della downregulation, si definisce la upregulation: in mancanza o in difetto di ligando, la cellula espone tutti i suoi recettori nel tentativo di captare tutto il ligando possibile.
* Ultimo livello di controllo è la modulazione di secondi messaggeri. Ciò è particolarmente importante nei recettori metabotropici. Variando l'attività di secondi messaggeri, è possibile regolare la risposta. L'adenilciclasi sintetizza cAMP, che è un secondo messaggero. L'attivazione di fosfodiesterasi porta alla degradazione del cAMP; diminuendo il cAMP diminuisce la possibilità di trasdurre il messaggio.

## Recettori come bersagli dei farmaci

Molto spesso il farmaco è analogo al substrato di un enzima e si comporta come competitore, inibendo l'azione del substrato naturale in maniera irreversibile (l'aspirina sulla cicloossigenasi) o reversibile (es.: la neostigmina sull'acetilcolinesterasi).

Le due concezioni quindi sono leggermente diverse:

* nel primo caso, il recettore sovente si trova inserito in una membrana cellulare, che sia quella plasmatica, mitocondriale o nucleare
* nel secondo caso può anche trattarsi di un enzima o di altre molecole solute (pensiamo, per esempio, alle molecole presenti nel sangue).

### Esempi di recettori per farmaci comuni

| Recettori | Agonisti | Antagonisti |
| - | - | - |
| Colinergico nicotinico | Acetilcolina, Nicotina | Tubocurarina, $\alpha$-bungarotossina |
| $\beta$-adrenergico | Noradrenalina | Propranololo |
| Istaminergico ($H_{1}$) | Istamina | Mepiramina |
| Istaminergico ($H_{2}$) | Impromidina | Ranitidina |
| Oppiaceo ($\mu$) | Morfina | Naloxone |
| 5-$HT_{2}$ (serotoninergico) | 5-HT (serotonina) | Ketanserina |
| Dopaminergico ($D_{2}$) | Dopamina, bromocriptina | Clorpromazina |
| Insulina | Insulina | Sconosciuto |
| Estrogeni | Etinilestradiolo | Tamoxifene |
| Progesterone | Noretisterone | Danazolo |
