Anemia emolitica
# Anemia emolitica

Si definisce anemia emolitica lo stato patologico in cui si ha bassa concentrazione di emoglobina nel sangue sia per un eccessivo grado di emolisi sia per una insufficiente risposta del midollo osseo a un'emolisi solo di poco aumentata: per questo motivo la malattia si presenta spesso in concomitanza con altri tipi di anemia.

## Fisiopatologia

Gli eritrociti hanno un tempo di sopravvivenza definito di circa 120 giorni. L'eritrocita maturo è il risultato di un processo di differenziazione, ovvero una sequenza di eventi che dà origine a cambiamenti sincroni tra i quali l'accumulo di grandi quantità di emoglobina e la perdita di una grande quantità di organuli. In questo processo di maturazione riduce il suo metabolismo intermedio (perde la fosforilazione ossidativa a causa della perdita dei mitocondri), che si sposta verso la glicolisi, e perde la capacità di sintesi proteica. Ciò significa che la cellula è posta in una situazione di rischio: se un componente proteico viene danneggiato non può più essere rimpiazzato. Infatti, la funzionalità degli enzimi si riduce man mano che l'eritrocita invecchia. Gli eritrociti inoltre hanno pochissime modalità di esprimere sofferenza: di fatto, qualsiasi deficit metabolico può portare un danno strutturale alla membrana o all'insufficienza della pompa protonica.

In entrambi i casi la vita dell'eritrocita è ridotta. Si può in questo caso parlare di disordine emolitico. Se, invece, la velocità di distruzione supera quella di produzione del midollo osseo il disordine emolitico si manifesterà in un'anemia emolitica. Il processo fisiopatologico, quindi, alla base delle anemie emolitiche è l'aumentato turn over eritrocitario.

Se l'evento emolitico è transitorio esso di solito non procura conseguenze a lungo termine, mentre in caso di recidiva o persistenza l'aumentata produzione di bilirubina favorisce la formazione di calcoli biliari, aumentando il deposito di bilirubinato di calcio. Se una quota considerevole di emolisi avviene nella milza il reperto clinico principale potrebbe essere la splenomegalia, tipicamente nell'emolisi croniche, cui può seguire ipersplenismo con neutropenia e trombocitopenia. Anche l'aumentato turn over cellulare produce conseguenze metaboliche. Di norma il ferro proveniente dagli eritrociti logorati è riciclato dall'organismo in maniera efficiente.

Nel caso di emolisi intravascolare cronica, l'emoglobinuria persistente provocherà una notevole perdita di ferro, con necessaria integrazione. Inoltre l'emoglobina è tossica per le cellule dei tubuli renali e può quindi portare a una insufficienza renale e a una conseguente anuria. L'emoglobina che normalmente in piccolissime quantità è liberata nel sangue viene sequestrata alla filtrazione del rene dall'aptoglobina le cui scorte però sopperiscono alle quantità di emoglobina rilasciate nell'emolisi acuta o non ne viene prodotta abbastanza nel tempo durante l'emolisi cronica. Nell'emolisi cronica extravascolare è, invece, presente il problema opposto: il sovraccarico marziale, in particolare se il soggetto si sottopone a frequenti trasfusioni.

La distruzione di globuli rossi costituisce un potente stimolo per l'eritropoiesi, mediata dall'eritropoietina (EPO), prodotta dal rene. Il meccanismo è talmente efficiente che, talvolta, l'aumentata dismissione di eritrociti dal midollo osseo può compensare l'aumentata distruzione, condizione definita emolisi compensata o stato emolitico. Lo stato emolitico compensato è più frequente nelle sindromi croniche. Lo stato emolitico può scompensarsi quando un evento intercorrente provoca una depressione dell'emopoiesi.

## Segni e sintomi

Si presentano i sintomi tipici dell'anemia tra i quali pallore, affaticabilità, tachicardia, dispnea da sforzo. I segni particolari dell'emolisi sono l'ittero e un'alterata colorazione delle urine. In molti casi si ha splenomegalia e in altri casi possiamo trovare anche epatomegalia. In tutte le forme gravi di anemia emolitica si possono riscontrare alterazioni scheletriche dovute all'iperattività midollare. L'anamnesi dell'individuo può individuare possibili cause di emolisi (droghe, semi di fava, valvola protesica al cuore, o altre malattie).

I reperti di laboratorio dell'anemia emolitica sono legati all'emolisi e alla risposta emopoietica midollare. Nel siero l'emolisi produce costantemente un aumento della bilirubina, sia non coniugata sia coniugata, del livello di lattico deidrogenasi (LDH) e dell'aspartato transaminasi (AST) mentre i livelli di aptoglobina sono bassi. Nelle urine possiamo trovare in caso di emolisi prevalentemente intravascolare emoglobinuria spesso associato a emosideruria. L'urobilinogeno è aumentato sia nell'urine sia nelle feci (entrambe più scure).

Il segno principale di risposta emopoietica è l'aumento dei reticolociti risultante sia in un aumento di percentuale sia nella conta reticolocitaria assoluta, che sia associata a un aumento del volume corpuscolare medio (MCV) all'esame emomocromocitometrico. Esaminando gli strisci di sangue possiamo riscontrare macrociti, policromasia, talora eritrociti nucleati, anisopoichilocitosi, in alcuni casi sono presenti frammenti di globuli rossi (schistociti), come nella talassemia, e in alcuni altri casi i globuli rossi sono di forma sferica (sferociti), come nella sferocitosi.

Gli anticorpi sierologici, attraverso il test di Coombs, risultano anormali. Nella maggior parte dei casi nella prima fase diagnostica non è necessaria l'esecuzione di un aspirato midollare. Un paziente in uno stato di emolisi compensata può non manifestare i sintomi di anemia, ma quando intercorre un evento scompensante l'effetto sintomatologico è molto più marcato rispetto a quanto potrebbe osservarsi in un soggetto senza emolisi precedenti.

## Eziologia e classificazione

Le anemie secondarie alla distruzione di eritrociti o anemie emolitiche possono essere di natura ereditaria o acquisita. Da un punto di vista clinico si possono distinguere in anemie acute e croniche o, a seconda della gravità, in gravi o lievi. Il sito di emolisi può essere prevalentemente intravascolare o extravascolare. Da un punto di vista della dinamica possiamo distinguere cause intraglobulari o extraglobulari.

### Anemie emolitiche congenite o ereditarie

Possono dipendere da:

* Cause intraglobulari: difetti intrinseci dell'eritrocita che ne inducono l'emolisi;
* Cause extraglobulari: l'eritrocita viene attaccato e ucciso da agenti esterni;
* Cause miste;

**Cause intraglobulari**

Si considerano tre componenti fondamentali:

* l'emoglobina
* il complesso membrana-citoscheletro
* l'apparato metabolico necessario al corretto funzionamento dell'emoglobina e del complesso membrana-citoscheletro.

I difetti dell'emoglobina si osservano, ad esempio, nelle talassemie: l'emolisi si verifica a livello midollare e causa ittero ed espansione del compartimento eritroide, che determina le deformazioni ossee. I difetti della membrana possono, ad esempio, causare la sferocitosi ereditaria che è un'anemia emolitica relativamente comune (1:5 000) che viene ereditata come carattere autosomico dominante. Gli sferociti hanno un'elevata suscettibilità alla lisi. È un'anemia che può presentarsi con diversi gradi di gravità. I casi gravi possono presentarsi già nell'infanzia con grave anemia, mentre quelli più lievi possono evidenziarsi nei giovani adulti o anche più tardi nel corso della vita. I reperti clinici principali sono ittero, splenomegalia e spesso colelitiasi. Nei casi più lievi l'anemia è spesso compensata che può scompensarsi facilmente (ad esempio un'infezione). Di solito è un'anemia normocitica e normocromica. Un reperto tipico è l'aumento della concentrazione emoglobinica corpuscolare media (MCHC). Se l'anamnesi familiare è positiva, il sospetto diagnostico è di solito facile, ma per almeno due ragioni potrebbe non esserci una storia familiare:

* il paziente potrebbe avere una mutazione ex novo;
* il paziente potrebbe avere una forma recessiva di sferocitosi.

Nella maggior parte dei casi la diagnosi è confermata sulla base della morfologia eritrocitaria e dal test di fragilità osmotica. I difetti enzimatici sono molteplici; il più conosciuto e importante è il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, il favismo.

**Altre cause**

Sono noti anche casi di anemia derivanti da esposizioni ad agenti chimici: il report finale della valutazione dei rischi effettuata dal Regno Unito (designato come relatore su mandato europeo) nel 2003, tra gli effetti nocivi del naftalene (naftalina) cita principalmente casi di anemia emolitica.

