Recettori per l'adenosina
# Recettori per l'adenosina

I recettori per l'adenosina (o recettori P1) sono una classe di recettori purinergici, recettori accoppiati a proteine G che hanno nell'adenosina il ligando endogeno .

## Farmacologia

Nell'uomo, ci sono quattro recettori per l'adenosina. ognuno di essi è codificato da un gene ed ha diverse funzioni, malgrado ve ne siano alcune in comune. Per esempio, sia il recettore $A_1$ che il recettore $A_{2A}$ esercitano un ruolo importante nella fisiologia cardiaca, regolando il consumo di ossigeno del miocardio ed il flusso nelle arterie coronarie, mentre il recettore $A_{2A}$ media anche risposte anti-infiammatorie nell'organismo. Questi due recettori rivestono ruoli importanti anche nella fisiologia dell'encefalo, regolando il rilascio di altri neurotransmettitori, come la dopamina ed il glutammato, mentre i recettori $A_{2B}$ e $A_3$ sono distribuiti prevalentemente in periferia e sono coinvolti in processi come l'infiammazione e la risposta immunitaria.

La gran parte delle vecchie molecole che agisce sui recettori per l'adenosina è non selettiva, come ad esempio l'adenosina stessa, usata tuttora per il trattamento delle tachicardie (ritmo rapido del cuore), e che interagisce con tutti i quattro recettori nel cuore, e che produce un effetto sedativo attraverso i recettori $A_1$ e $A_{2A}$ distribuiti nell'encefalo. I derivati della Xantina, come la caffeina e la teofillina agiscono come antagonista non selettivo sui recettori $A_1$ e $A_{2A}$ sia nel cuore che nell'encefalo, determinando un effetto stimolante e tachicardia. Queste molecole agiscono anche come inibitori delle fosfodiesterasi e producono anche effetti antinfiammatori, rendendosi utili nel trattamento farmacologico dell'asma, ma meno adatti a scopi di ricerca.

I nuovi agonisti ed antagonisti del recettore per l'adenosina sono molto più potenti e selettivi, ed hanno permesso di approfondire l'effetto del blocco o della stimolazione dei singoli sottotipi di recettori, dando luogo poi ad una nuova generazione di molecole utili in campo medico. Alcune di queste molecole sono ancora derivati dell'adenosina o della xantina, ma i ricercatori hanno scoperto altre molecole con struttura completamente diversa.

## Sistema cardiovascolare

Generalmente l'adenosina esercita, tramite recettori di tipo A1, effetti cardiodepressivi quali un effetto dromotropo e cronotropo negativo, un'azione antiaritmica e una inibizione della risposta inotropa agli agonisti beta-adrenergici, diminuendo così il consumo di ossigeno.

## Confronto dei sottotipi recettoriali

Recettori per l'Adenosina :

| Recettore | Gene | Meccanismo | Effetti | Agonisti | Antagonisti |
| - | - | - | - | - | - |
| $A_1$ | ADORA1 | $G_{i/o}$ → cAMP↑/↓ Inibizione ↓ del rilascio di vescicole ↓ attività del recettore per NMDA | diminuzione della frequenza cardiaca | N6-Ciclopentiladenosina CCPA 2'-MeCCPA GR 79236 SDZ WAG 994 | caffeina teofillina 8-Ciclopentil-1,3-dimetilxantina (CPX) 8-Ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX) 8-Fenil-1,3-dipropilxantina PSB 36 |
| $A_{2A}$ | ADORA2A | $G_s$ → cAMP↑ | arterie coronarie vasodilatazione | ATL-146e CGS-21680 Regadenoson | caffeina teofillina istradefillina SCH-58261 SCH-442,416 ZM-241,385 |
| $A_{2B}$ | ADORA2B | $G_s$ → cAMP↑ | broncospasmo | 5'-N-etilcarbossamidoadenosina BAY 60–6583 LUF-5835 LUF-5845 | teofillina CVT-6883 MRS-1706 MRS-1754 PSB-603 PSB-0788 PSB-1115 |
| $A_3$ | ADORA3 | $G_{i/o}$ → | cardioprotezione durante ischemia cardiaca inibizione della degranulazione dei neutrofili | 2-(1-exinil)-N-metiladenosina CF-101 (IB-MECA) 2-Cl-IB-MECA CP-532,903 MRS-3558 | teofillina MRS-1191 MRS-1220 MRS-1334 MRS-1523 MRS-3777 MRE3008F20 PSB-10 PSB-11 VUF-5574 |

## Recettore per l'adenosina $A_1$

il recettore $A_1$ è distribuito in tutto l'organismo.

### Meccanismo d'azione

Questo recettore ha una funzione inibitoria su gran parte dei tessuti nei quali si trova. Nell'encefalo esso diminuisce l'attività metabolica: in sede presinaptica esso riduce il rilascio di vescicole sinaptiche mentre in sede post-sinaptica stabilizza il magnesio sul recettore per NMDA.

### Antagonisti ed agonisti

Specifici antagonisti recettoriali sono 8-Ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX), e Ciclopentiltheophillina (CPT) o 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (CPX), mentre agonista specifico è 2-cloro-N(6)-ciclopentiladenosina (CCPA).

### Nel cuore

I recettori $A_1$ e $A_{2A}$ regolano il consumo di ossigeno del miocardio ed il flusso sanguigno coronarico. La stimolazione del recettore $A_1$ deprime la velocità di depolarizzazione delle cellule del nodo seno-atriale, risultando in un calo della velocità di contrazione cardiaca (effetto dromotropo negativo) e rallenta la conduzione atrio-ventricolare, come dimostrato dall'allungamento dell'intervallo PR all'ECG. Allo studio elettrofisiologico endocavitario si osserva un allungamento dell'intervallo AH, e del periodo refrattario del nodo atrioventricolare; viceversa, si osserva un accorciamento del periodo refrattario atriale. Queste proprietà farmacologiche rendono l'adenosina utile nel trattamento e la diagnosi delle tachiaritmie (ritmo del cuore rapido). Questi effetti sul recettore $A_1$ spiegano anche il blocco atrioventricolare, che si verifica a seguito di una rapida infusione di adenosina. La stimolazione del sottotipo recettoriale $A_{2A}$ determina vasodilatazione delle arterie coronarie di calibro più piccolo. L'adenosina viene utilizzata per valutare la riserva del flusso coronarico con l'ecodoppler delle singole arterie coronarie oppure con l'ecostress.

### In medicina neonatale

Gli antagonisti dell'adenosina sono ampiamente utilizzati in medicina neonatale;

Poiché una riduzione dell'espressoine del recettore $A_1$ sembrano prevenire la ventricolomegalia indotta dall'ipossia e la perdita di sostanza bianca, il blocco farmacologico di tale recettore potrebbe avere utilità clinica.

Teofillina e caffeina sono antagonisti non selettivi utilizzati per stimolare la respirazione in neonati prematuri.

## Recettore $A_{2A}$ per l'adenosina

Come il recettore $A_1,$ il recettore $A_{2A}$ regola il consumo di ossigeno del miocardio ed il flusso di sangue nelle arterie coronarie.

### Meccanismo d'azione

L'attività del recettore $A_{2A},$ appartenente alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G, è mediata da una proteina G che attiva l'adenilato ciclasi. Il recettore è abbondante nei gangli della base, nei vasi sanguigni e nelle piastrine ed è lo stesso per il quale la caffeina ha maggiore affinità.

### Funzione

Il recettore $A_{2A}$ è responsabile della regolazione del flusso di sangue nelle arterie coronarie, mediante la vasodilatazione delle arterie coronarie di calibro più piccolo.

### Agonisti ed Antagonisti

Antagonisti selettivi sono istradefillina (KW-6002) e SCH-58261, mentre agonisti selettivi sono CGS-21680 e ATL-146e.

## Recettore $A_{2B}$ per l'adenosina

Anch'esso è una proteina di membrana accoppiata ad una proteina $G_s,$ che attiva l'adenilato ciclasi aumentando il livello di cAMP intracellulare. Espressa a livello bronchiale media il broncospasmo grazie alla sua capacità di modulare l'attività della PLC tramite proteine $G_0/G_q(proprietà$ condivisa con i recettori $A_1$ e $A_3)$ aumentando i livelli di $Ca^{2+}$ intracellulare. Antagonizzando questo effetto, sfruttando la teofillina, per esempio, si mantiene la pervietà delle vie aeree negli attacchi asmatici (non è il solo meccanismo sfruttato dal farmaco: antagonizza anche i recettori $A_1$ che diminuivano la concentrazione di cAMP intracellulare e inibisce le fosfodiesterasi; l'effetto finale è l'aumento di cAMP che attiva PKA che va a fosforilare MLCK inattivandola).

Interagisce anche con la netrina-1, che è coinvolta nella crescita degli assoni.

## Recettore $A_3$ per l'adenosina

La sua attivazione inibisce ad esempio la crescita delle cellule di melanoma umano. Antagonisti selettivi sono MRS1191, MRS1523 e MRE3008F20, mentre agonisti selettivi includono Cl-IB-MECA e MRS3558.

