Recettore H3
# Recettore H3

Il recettore $H_3$ è un recettore dell'istamina; è espresso nel sistema nervoso centrale e, in misura minore, nel sistema nervoso periferico, dove agisce come autorecettore sui neuroni istaminergici presinaptici e controlla il ricambio di istamina tramite un feedback di inibizione della sintesi e del rilascio delle istamine.

La sequenza genica del recettore $H_3$ ha soltanto, rispettivamente, circa il 22% e il 20% di omologia con quelle dei recettori $H_1$ e $H_2.$

Il recettore H3 è presente sulle cellule di sistema nervoso centrale e periferico, cuore, polmoni, tratto gastrointestinale, tessuto endoteliale.

## Isoforme

Esistono almeno sei isoforme del recettore $H_3$ umano, e ne sono state scoperte già più di 20 in totale. Nei ratti sono state individuate finora 3 isoforme.

I sottotipi individuati hanno tutti delle sottili differenze nella loro farmacologia (e presumibilmente nella loro distribuzione, sulla base degli studi fatti nei ratti), ma l'esatto ruolo fisiologico delle isoforme non è ancora chiaro.

## Funzioni

Come tutti i recettori dell'istamina, $l'H_3$ è un recettore accoppiato a proteine G. Il recettore $H_3$ è accoppiato alla subunità $G_i$ della proteina G, quindi porta alla inibizione della formazione di adenosina monofosfato ciclico. Inoltre, le subunità β e γ della proteina G interagiscono con il voltaggio dei canali del calcio di tipo N, riducendo il potenziale d'azione mediato tramite l'influsso del calcio e dunque il rilascio dei neurotrasmettitori. I recettori $H_3$ agiscono come autorecettori presinaptici sui neuroni contenenti istamina.

Il recettore $H_3$ può anche inibire presinapticamente il rilascio di altri neurotrasmettitori, agendo come eterocettore inibitorio, ad esempio sul rilascio della dopamina, del GABA, dell'acetilcolina, della noradrenalina, dell'istamina e della serotonina.

L'espressione diversificata dei recettori $H_3$ attraverso tutta la corteccia cerebrale e la subcorteccia indica la capacità di H3 di modulare il rilascio di un gran numero di neurotrasmettitori.

Si pensa che i recettori $H_3$ svolgano un ruolo nel controllo della sazietà.

### Agonisti

Al momento non ci sono prodotti terapeutici che agiscano come agonisti selettivi per i recettori $H_3,$ anche se ci sono diversi composti utilizzati come strumenti di ricerca che sono invece ragionevoli agonisti selettivi. Alcuni esempi di questi composti sono:

* Alfa-metilistamina
* Cipralisant (inizialmente valutato come antagonista $dell'H_3,$ lo is è poi identificato come un agonista; mostra selettività funzionale, attivando solo alcune vie delle proteine G ma non altre)
* Immepip
* Imetit
* Immethridine
* Methimepip
* Proxyfan (mostra selettività funzionale complessa; ha effetti da agonista parziale sull'inibizione del cAMP e dell'attività del MAPK, da antagonista sul rilascio di istamina e da agonista inverso sul rilascio di acido arachidonico)

### Antagonisti

Includono:

* A-349,821
* ABT-239
* Betaistina (che è anche un agonista debole del recettore $H_1)$
* Burimamide (che è anche un antagonista debole del recettore $H_2)$
* Ciproxifan
* Conessine
* Clobenpropit (che è anche un antagonista del recettore $H_4)$
* Impentamine
* Iodophenpropit
* Thioperamide (che è anche un antagonista del recettore $H_4)$
* VUF-5681 (4-[3-(1H-Imidazol-4-yl)propyl]piperidine)

## Storia

* 1983: I recettori $H_3$ vengono identificati farmacologicamente.
* 1988: I recettori $H_3$ mostrano di mediare l'inibizione da rilascio di serotonina nella corteccia cerebrale di ratti.
* 1997: I recettori $H_3$ mostrano di modulare l'ischemia da rilascio di norepinefrina in animali.
* 1999: Vengono clonati dei recettori $H_3$
* 2000: Viene affermato che i recettori $H_3$ sono "la nuova frontiera nel trattamento dell'ischemia miocardica"
* 2002: Vengono prodotti topi privi di recettore $H_3$ (topi $H_3^{(-/-)})$

## Potenziale terapeutico

Questo recettore è stato proposto come un bersaglio per il trattamento dei disturbi del sonno. Il recettore è stato anche proposto come obiettivo per il trattamento del dolore neuropatico.

A causa della sua capacità di modulare altri neurotrasmettitori, i ligandi del recettore $H_3$ sono allo studio per il trattamento di numerose malattie neurologiche, tra cui l'obesità (a causa della loro interazione con il sistema istamin-orexinergico), i disturbi del movimento (a causa della modulazione della dopamina e del GABA nei gangli della base che il recettore $H_3$ effettua), la schizofrenia e la sindrome da deficit di attenzione e iperattività (sempre a causa della modulazione della dopamina) e sono in corso ricerche per determinare se i ligandi del recettore $H_3$ possano essere utili per modulare la veglia (a causa degli effetti sulla noradrenalina, sul glutammato e sull'istamina).

