Canrenone
# Canrenone

Il canrenone o aldadiene è un principio attivo ad azione diuretica facente parte della sottocategoria dei diuretici risparmiatori di potassio e impiegato maggiormente nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. La molecola è il principale metabolita attivo dello spironolattone, il quale per la sua attività viene anche classificato come antagonista dell'aldosterone o antagonista dei recettori mineralcorticoidi.

Inoltre, in caso di necessità di somministrazione parenterale, è possibile formare un sale idrosolubile del lattone idrolizzato, ovvero il secondo metabolita attivo dello spironolattone, il canrenoato di potassio.

## Caratteristiche strutturali e proprietà chimico-fisiche

Il canrenone appartiene alla classe delle sostanze organiche conosciute come lattoni steroidei. Essi sono lipidi sterolici contenenti una frazione lattonica legata allo scheletro steroideo.

Ha un punto di fusione pari a 150 °C e una solubilità in acqua pari a 0.0042 g/L. La sua massa molecolare è pari a 340.456 g/mol.

I sostituenti principali che si trovano nella struttura chimica del canrenone sono:

Sostituenti della struttura chimica :

| Lattone steroideo. | Composto organoeterociclico |
| - | - |
| 3-ossosteroide | Acido monocarbossilico o derivati |
| Oxosteroide | Derivato dell'acido carbossilico |
| Cicloesenone | Oxacycle |
| Gamma butirrolattone | Derivato idrocarburico |
| Tetraidrofurano | Ossido organico |
| Chetone ciclico | Composto organoossigeno |
| Lattone | Composto organico dell'ossigeno |
| Chetone | Gruppo carbonile |
| Estere dell'acido carbossilico | Composto eteropoliciclico alifatico |

### Studi RSA

Gli studi RSA (relazione struttura-attività) dello spironolattone, hanno permesso di concludere che la presenza del lattone a 5 termini in posizione 17 e la funzione 3-cheto- $Δ^4$ nell'anello A, è molto importante per l'attività. L'analogo dello spironolattone nel quale il gruppo tioacetilico in posizione 7 è sostituito da un estere (-COOR' al posto di $-SCOCH_3)$ mantiene l'attività diuretica, indicando che il metabolismo a canrenone (non possibile in questo composto estereo) non è un requisito assoluto per l'azione farmacologica.

### Codice ATC

C03DA03 — Canrenone

C03DA — Antagonisti dell'aldosterone

C03D — Risparmiatori di Potassio

C03 — Diuretici

C — Sistema cardiovascolare

## Farmacodinamica e meccanismo d'azione

Il canrenone è più potente come antimineralocorticoide rispetto allo spironolattone, ma è considerevolmente meno potente ed efficace come antiandrogeno. Analogamente allo spironolattone, il canrenone inibisce gli enzimi steroidogenici come l'11β-idrossilasi, l'enzima di scissione della catena laterale del colesterolo, la 17α-idrossilasi, la 17,20-liasi e la 21-idrossilasi. Il canrenone costituisce il principale metabolita attivo dello spironolattone.

Il canrenone è in grado di antagonizzare l'attività dell'aldosterone competendo sui siti attivi recettoriali di quest'ultimo, ne consegue un minore riassorbimento di ioni $Na^+$ e una minore escrezione di ioni $K^+$ a livello del tubulo contorto distale e del dotto collettore. La diuresi è assicurata dall'ostacolato riassorbimento di sodio e contemporaneamente si evita la perdita di potassio scongiurando così gli effetti collaterali dell'ipokaliemia che verrebbe altrimenti indotta. Facendo parte degli antagonisti dell'aldosterone ha attività inibente nei confronti del recettore MR (recettore mineralcorticoidi). Questa inibizione dipende dalla presenza di un anello γ-lattone sul C-17 e di un sostituente su C-7 sui composti strutturalmente correlati con lo spironolattone. L'interazione fra un agonista senza sostituzione sul C-7, con un residuo di metionina nel dominio di legame del MR, come nell'aldosterone, rappresenta un importante fattore per l'attivazione del recettore. Tuttavia questa interazione viene stericamente impedita dalla sostituzione sul C-7 degli antagonisti dell'aldosterone, mantenendo così MR in una conformazione inattiva. I recettori per l'aldosterone, e di conseguenza il sito principale di azione dello spironolattone, si trovano a livello renale, principalmente nel tubulo convoluto distale e nel sistema collettore (canale collettore).

## Farmacocinetica

Il canrenone quando è somministrato per via orale ha una biodisponibilità dell'80%. Nell'organismo, il canrenone può essere facilmente convertito in anione canrenoato di potassio. Il canrenone esiste in equilibrio con la sua forma ad anello aperto il canrenoato che non è terapeuticamente attivo, ma agisce come antagonista dell'aldosterone in seguito a conversione in canrenone. Sia il canrenone che il canrenoato di potassio sono impiegati come diuretici in molti paesi ma non negli Stati Uniti.

In modo più preciso:

* Distribuzione

Le ricerche sulla distribuzione tissutale del canrenone hanno mostrato che le concentrazioni più elevate si trovano nel fegato e nel rene.

* Metabolismo

Il cansenone è soggetto a metabolismo epatico. Il canrenone si forma nell'organismo per idrolisi del gruppo acetil-mercaptanico dello spironolattone. I dati relativi alla farmacocinetica nel cane e nell’uomo dimostrano come solo una parte dello spironolattone si trasforma in canrenone, prodotto di biotrasformazione attivo. Una parte di spironolattone (circa il 20%) va incontro invece a processi di idrossilazione, solforazione, ecc., con formazione di metaboliti secondari.

* Eliminazione

Il tempo di emivita (t½) del canrenone si aggira sulle 18 ore. L’escrezione nelle 72 ore avviene in parte per via urinaria e in parte per via fecale.

## Indicazioni terapeutiche

Il canrenone essendo un metabolita dello spironolattone ha le sue stesse indicazioni terapeutiche:

Principalmente è utilizzato:

* Quando il paziente ha un aumento della produzione di aldosterone (iperaldosteronismo primario)
* Quando il paziente ha un eccessivo accumulo di liquido, quindi edema, legato a un aumento di aldosterone dovuto a iperaldosteronismo secondario e causato da:
   * Ridotta funzionalità del cuore (scompenso cardiaco congestizio)
   * Malattia cronica del fegato (cirrosi epatica)
   * Alterazione dei reni (sindrome nefrosica)
   * Insufficienza cardiaca congestizia
* Ipertensione quando altre terapie non sono risultate efficaci o ben tollerate. Spesso usato in associazione con diuretici dell’ansa o tiazidici per evitare l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Solitamente viene somministrato assieme all’idroclorotiazide (diuretico tiazidico). La dose dei due farmaci va definita a seconda delle esigenze del paziente. Bisogna prestare attenzione perché non è compatibile la combinazione con tutte le tipologie di diuretici: non si somministra con un altro diuretico della classe dei risparmiatori di potassio o con un altro antagonista dell’aldosterone, in quanto si potrebbe indurre iperkaliemia che è un effetto collaterale grave e può anche essere fatale.

## Effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Molti degli effetti indesiderati di seguito riportati sono temporanei e/o migliorano a seguito di una riduzione del dosaggio.

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100):

* Febbre
* Tendenza alla perdita della coordinazione dei movimenti (atassia)
* Eruzione cutanea di tipo allergico

Effetti determinati da una relativa affinità del farmaco per i recettori di altri steroidi:

* Ingrossamento delle mammelle nell’uomo (ginecomastia)
* Crescita anomala dei peli nelle donne (lievi effetti androgenici, irsutismo)
* Disturbi transitori del desiderio sessuale (disturbi transitori della libido)
* Irregolarità delle mestruazioni.

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 persona su 1000);

* Sonnolenza
* Nausea
* Dolori addominali crampiformi.

### Sovradosaggio

Le conseguenze più rischiose del sovradosaggio sono la riduzione del sodio (iponatriemia) e l’aumento del potassio nel sangue (iperpotassiemia). La riduzione del sodio causa secchezza della bocca, sete e sonnolenza. L’aumento del potassio può verificarsi particolarmente se si ha una ridotta funzionalità del rene o a seguito di un’eccessiva assunzione di potassio e può provocare disturbi del ritmo cardiaco anche gravi, che possono richiedere il ricovero in ospedale.

Per questi motivi l'uso del canrenone viene associato spesso all'uso di altri diuretici.

## Avvertenze e precauzioni

Secondo il sito dell'AIFA del farmaco è bene evitare l'assunzione se si è allergici al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale, se si ha un grave aumento dei livelli di potassio nel sangue, se si ha una grave riduzione dei livelli di sodio nel sangue, se si hanno problemi ai reni (insufficienza renale acuta e insufficienza renale cronica grave) o se non si riesce a urinare (anuria).

L’uso del principio attivo senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

## Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, si sospetta o si sta pianificando una gravidanza, o se si sta allattando con latte materno chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere il medicinale.

Gravidanza: se è in stato di gravidanza il medicinale sarà prescritto nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico.

Allattamento: non prendere questo medicinale se si sta allattando al seno.

## Dati preclinici di sicurezza

### Tossicità dopo somministrazione singola e ripetuta

Studi di tossicità acuta e cronica, condotti su diverse specie di animali, mostrano una netta separazione tra i dosaggi attivi farmacologicamente e quelli tossici. In particolare, la DL50 nel trattamento acuto per os è stata di 1370 mg/Kg nel topo e di 1200 mg/Kg nel ratto. Il trattamento prolungato non ha influito sul comportamento degli animali. Non sono state riscontrate modificazioni di rilievo nei valori ematologici fra i gruppi di controllo e i gruppi trattati con canrenone.

## Studi clinici

Uno studio pubblicato nel settembre 2020 ha rilevato che l’utilizzo del canrenone ha un effetto positivo sulla diminuzione della mortalità per tutte le cause nei pazienti con patologie da moderate a gravi, malati anche di COVID-19. Questo perché nei pazienti covid-19 l’aldosterone, attraverso la deregolazione dell’enzima ACE2 (angiotensin-converting-enzyme 2), può essere responsabile di vasocostrizione sistemica e polmonare, infiammazione e danno ossidativo agli organi.

In uno studio dell’agosto 2018 si è studiato l’effetto del canrenone rispetto all’idroclorotiazide (HCTZ) aggiunto agli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB), per quanto riguarda la glicemia, il profilo lipidico, i livelli di potassio e di aldosterone e la funzionalità renale in pazienti con ipertensione e diabete mellito di tipo II. Lo studio ha evidenziato che il canrenone e HCTZ hanno un effetto simile sulla pressione arteriosa; mentre per quanto riguarda i parametri metabolici il canrenone sembra migliorarli e l’idroclorotiazide peggiorarli.

