Trabectedina
# Trabectedina

La trabectedina (nota anche come ecteinascidin 743 o ET-743) è un farmaco antitumorale, chimicamente una tetraidro isochinolina, scoperto nel 1969 e ricavato da un'ascidia marina caraibica: la Ecteinascidia turbinata.

È venduto dalle aziende Zeltia e Johnson & Johnson con il nome commerciale di Yondelis.

## Farmacodinamica

Come molti altri chemioterapici interagenti con il DNA, la trabectedina produce delle profonde perturbazioni del ciclo cellulare, che inducono la cellula alla morte cellulare programmata (apoptosi).

In particolare, il composto induce rallentamento della progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase G2, un'inibizione della sintesi del DNA e un blocco marcato in fase premitotica (G2), che non sembra p53 dipendente. È stato inoltre dimostrato che le cellule in fase G1 sono ipersensibili al farmaco rispetto a quelle che si trovano in fase S e G2-M.

Il meccanismo attraverso il quale la trabectedina esplica attività antitumorale è tuttavia molto complesso e si articola in quattro modalità:

* legame al solco minore del DNA
* interferenza con i meccanismi di riparazione del DNA
* modulazione della trascrizione
* effetti sul microambiente tumorale

### Legame con il DNA

Il composto è di fatto il primo di una nuova classe di agenti leganti il DNA: pur agendo in modo simile agli alchilanti, differisce da questi, che legano il solco maggiore del DNA e formano crosslinks con la guanina in posizione N7 o O6, poiché si lega al solco minore del DNA, in particolare alla guanina in posizione N2. Il legame del farmaco al solco minore determina la formazione di addotti e induce un ripiegamento del DNA verso il solco maggiore con una modalità che sembra esclusiva di questo composto.

### Interferenza con i sistemi di riparazione del DNA

L'anello C del farmaco non si lega al DNA e sembra invece interagire con differenti proteine leganti il DNA, tra le quali membri del sistema NER (Nucleotide Excision Repair). Il sistema NER riconosce normalmente il DNA danneggiato e determina il reclutamento di diversi fattori che si portano a livello del sito danneggiato al fine di riparare le distorsioni presenti nella doppia elica. Tale sistema interviene frequentemente nei danni indotti da radiazioni ultraviolette, da alchilanti e altri cancerogeni, riparando efficacemente il danno. Nel caso degli addotti prodotti dalla trabectedina, al contrario, il NER non opta per la riparazione, ma piuttosto per l'induzione della morte cellulare, favorendo così l'azione del farmaco. Pertanto, diversamente dagli altri agenti interagenti col DNA, i quali richiedono un sistema NER poco efficiente, la trabectedina richiede un sistema NER efficiente per poter esercitare appieno la sua azione.

E' importante sottolineare che, comunemente ad altri composti a meccanismo d'azione simile (come gli alchilanti), la riparazione tramite ricombinazione omologa (HR- Homologue Recombination) e tramite ricombinazione non-omologa (NHR - Non Homologue Recombination) gioca un ruolo importante e cellule deficienti di tale sistema di riparazione risultano più sensibili all'azione della trabectedina. Deficienze a carico del sistema di mismatch repair non influiscono invece sull'attività citotossica del farmaco.

### Modulazione della trascrizione

Il farmaco agisce anche a livello della trascrizione. Modificazioni nella struttura del DNA indotti dalla trabectedina sembrerebbero infatti impedire il riconoscimento di fattori di trascrizione a specifiche sequenze consenso ricche in guanina e citosina. A livello cellulare la trabectedina non sembra comunque interferire con la trascrizione costituzionale, ma solo con quella di geni attivati. Ulteriori studi hanno inoltre evidenziato che, sebbene il farmaco leghi il solco minore del DNA, esplica effetti anche su promotori regolati da fattori di trascrizione che legano il solco maggiore del DNA. La trabectedina, inoltre, è selettivamente attiva solo su alcuni geni attivati e su questi favorisce o inibisce a sua volta i processi di trascrizione. Il fatto che il composto induca up-regolazione o down-regolazione sugli stessi geni di linee cellulari differenti suggerisce comunque la presenza di cofattori cellula-specifici, che giocano un ruolo importante nel modulare la capacità del farmaco di agire sulla trascrizione.

### Effetti sul microambiente tumorale

A basse concentrazioni il farmaco risulta agire anche sul micro-ambiente tumorale: appare infatti ridurre la produzione di fattori pro-infiammatori (CCL2) e interleuchine (IL6) da parte di monociti e macrofagi. CCL2 gioca un ruolo importante nel reclutamento di monociti sul sito tumorale, mentre IL6 è un fattore di crescita per molti tumori. Questi dati sono stati recentemente confermati da studi su linee cellulari di liposarcoma.

## Impiego clinico

Il 17 settembre 2007 l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha rilasciato autorizzazione all'immissione in commercio per Yondelis, nel trattamento di:

* sarcomi dei tessuti molli (principalmente liposarcoma e leiomiosarcoma)
* carcinoma dell'ovaio.

Per quanto riguarda il sarcoma dei tessuti molli avanzato, si prevede l'impiego del farmaco dopo fallimento terapeutico di antracicline e ifosfamide o per pazienti non candidabili a tale trattamento. Per quanto riguarda invece il carcinoma ovarico, la trabectedina viene impiegata in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) nel trattamento di pazienti con recidiva di cancro ovarico, sensibili al platino. Anche la Food and Drug Administration americana ha concesso lo status di farmaco orfano alla trabectedina per il trattamento di queste due patologie. Mentre in Russia e Corea del Sud il composto è approvato per il trattamento del sarcoma avanzato. Sono inoltre in corso, o conclusi da poco, studi clinici per il trattamento del tumore della mammella, del carcinoma della prostata e dei sarcomi pediatrici.

## Tossicità

La maggior parte delle ricerche ha dimostrato che la trabectedina presenta un buon profilo di sicurezza e nella maggior parte dei pazienti è ben tollerata. In uno studio riguardante il trattamento del sarcoma, solo il 5% dei pazienti ha richiesto ospedalizzazione dovuta agli effetti collaterali del farmaco. I più comuni effetti collaterali, anche se meno frequenti se confrontati agli altri chemioterapici, sono risultati essere:

* nausea
* vomito
* fatigue

Uno studio dell'European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) ha tuttavia messo l'accento sulla tossicità ematologica: neutropenia, trombocitopenia e anemia sono risultati i principali fattori dose-limitante, però rapidamente reversibili con la sospensione del farmaco. Lo stesso studio ha evidenziato altresì l'epatotossicità, come testimoniato dall'aumento delle transaminasi nel 35 – 45% dei pazienti e dalla colangite subclinica (42 – 63%), caratterizzata da un aumento della fosfatasi alcalina e/o della bilirubina. Dati simili sono pervenuti da altre ricerche .

