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N’est-il pas temps de repenser l’évolution ? Ne faut-il pas réinterroger les présupposés d’une ancienne philosophie de la vie dont la généalogie remonte à Platon1 et que paradoxalement la pensée évolutionniste conti­nuerait aujourd’hui de nous transmettre ? Selon la biologie contemporaine, toute cellule et probablement toute forme de Vie telle que nous la connaissons sur Terre « répond » en permanence et de façon spécifique à des milliers de possibilités internes et externes que tout s’arrête pour elle. À la « logique du vivant » habituellement présupposée sous la « réplica­tion » de l’ADN, sous « l’expression génique », sous la « sélection » de mutations, bref à une logique unilatéralement conservatoire s’adjoint désormais une logique obligeant à repenser le sens même de la conservation. Dans ce contexte lié à ce qu’Yves Duroux appelle la biologie moléculaire de deuxième génération, la propriété selon Darwin « prédo­minante, paramount » de l’évolution2, la sélection naturelle, ne peut rester inchangée. De même et par voie de conséquence pour l’idée d’évolution. Or qu’il s’agisse des cellules ou d’organismes pluricellulaires entiers, ce que nous appelons « se conserver » a déjà changé de sens. Les événements relevant de ce qu’à partir des concepts d’apoptose, de nécrose « pro­grammée » et plus généralement de Mort cellulaire « programmée » l’on peut interpréter en terme d’auto initiation et d’auto suspension de la Mort cellulaire ne constituent pas seulement une caractéristique, un Merkmal ou un trait de plus au sein de la pensée évolutionniste. Ils la renouvellent et la renouvelleront demain plus profondément encore. La conservation doit être redéfinie parce que même ce qui est conservé est conservé au cours de processus où sont suspendues des possibilités en partie internes de ne pas se conserver. Même ce qui n’est pas négativement sélectionné, même l’organisme Viable doit depuis le départ faire face mais aussi savoir faire avec et utiliser la Mort. Tout centre de Vie doit suspendre la permanente possibilité pour lui que tout s’arrête. Même ce qui est sélectionné doit en permanence répondre à la possibilité d’être négativement sélectionné. Même là où il s’agit de ne pas Mourir nos cellules ont besoin de facteurs qui suspendent une Mort à laquelle elles ont donc affaire tout le temps. De même que nous ne sommes pas seulement concernés par la finitude au seul dernier jour de notre existence, comme l’a suffisamment martelé Heidegger, ou lorsque nous sommes « agressés » de l’extérieur ou par des bactéries qui nous rendent « malade », ou bien dans la vieillesse, de même nos cellules n’ont pas seulement affaire à la Mort lorsqu’il s’agit de faire face à un virus, un microbe ou une mutation létale. Évoluer cela ne peut donc continuer de signifier un processus de sélection de mutations ou de nouveautés dans lequel on continuerait de prendre l’omniprésente possi­bilité de faire disparaître et de se faire disparaître pour une conséquence et non pour une cause première – au même titre que la sélection ou que la variation. Mais alors, si un tel « schéma » n’est plus possible, comment faut-il penser le Vivant3 ? Qu’il s’agisse d’enregistrer ou de répondre d’un changement en profondeur dans la conceptualisation du Vivant, la philosophie et toute philosophie de la Vie ne sauraient donc en tout cas se passer de prendre en compte les récents apports – également associés à des perspectives thérapeutiques – de la biologie et des recherches biomédicales. Il faut développer une conception dialectique de la Vie qui intègre clairement l’auto suspension et l’auto initiation de la Mort cellulaire. À la place de l’ancien privilège de la vie sur la mort nous avons besoin d’une formalisation dialectique répondant de l’équivocité de la Vie et de la Mort4. Comment donner sens à une telle dialectique et est-il légitime de le faire ? L’hypothèse proposée consiste à reconnaître en ce que nous appelons la Vie un curieux équilibre entre deux pôles qui à la fois s’articulent et s’opposent. Philosophiquement, une telle équivocité dans la relation inhérente aux constituants fondamentaux du Vivant correspond à ce que l’on peut appeler l’unidualité de la Vie articulée à la Mort et de la Mort qui s’oppose à la Vie. On le sent immédiatement, une telle formalisation n’est pas la traduction marginale d’événements microbiologiques que personne sinon quelques spécialistes ne connaît. Elle n’est pas davantage le résultat d’une discussion avec la seule tradition philosophique et notamment avec la conception hégélienne de la dialectique5. Elle n’est pas non plus l’application pure et simple de la dialectique de la santé et de la maladie dont d’autres ouvrages ont suggéré qu’elle unifie l’ensemble de la philosophie nietzschéenne de la vie6. Elle épouse et se laisse féconder par l’évolution sinon la révolution7 conceptuelle de la biologie de la Mort cellulaire « programmée » dont la métabiologie se veut – mais ne se limite pas à être – une caisse de résonance. L’univers intracellulaire est en effet le premier concerné par une telle dialectique. Certaines des biomolécules initialement connues pour leur rôle dans l’auto initiation de la Mort cellulaire, les caspases et notamment les caspases 8 et 3, constituent des facteurs particulièrement significatifs. Que suggèrent les modèles qui rendent compte de leur « mode d’action » ? Et tout d’abord qu’est-ce qu’une caspase ? Toutes les caspases sont des macromolécules intracellulaires qui se caractérisent par un « motif central actif : QACXG » dont les éléments QACG désignent des acides aminés. À l’origine les caspases sont connues pour assurer l’irréversibilité de l’auto initiation de la Mort cellulaire par la découpe de protéines spécifiques. On peut se représenter une caspase active comme une « paire de ciseaux » qui viendrait découper « le fil » moléculaire empêchant les lames d’une autre « paire de ciseaux », une autre caspase, d’être active. Caspase signifie « Cysteineyl-ASPartASES » car le premier effet qui leur a été attribué est de « découper » ou « cliver » une protéine après un reste d’aspartate. Toutes les caspases sont des protéases (des enzymes qui découpent d’autres protéines) à cystéine (un des vingt acides aminés constitutifs des protéines). Cependant – et tout est là – certaines sont impliquées dans la synthèse de « signaux » chimiques ou moléculaires (les cytokines), ou dans la maturation ou encore l’activation de cellules du système immunitaire comme les lymphocytes T. D’un point de vue évolutif, elles sont présentes, conservées et elles se sont diversifiées au cours du temps depuis le petit ver Caenorabditis elegans (qui est proche de certains ancêtres d’animaux apparus il y a huit cents millions à un milliard d’années) jusqu’à Homo sapiens. Plus radicalement, d’autres molécules apparentées, les paracaspases et les métacaspases, suggèrent par l’étendue des organismes au sein desquels elles sont et ont été présentes (à savoir des bactéries aux champignons et aux animaux) une présence à l’échelle de tout le Vivant de ces facteurs et par voie de conséquence des événements relevant de l’auto initiation et de l’auto suspension de la Mort cellulaire. Évoquer la structure et l’action des caspases et des molécules qui leur sont proches ce n’est donc pas seulement parler de molécules intéressantes ou caractéristiques de telle ou telle espèce, c’est évoquer des facteurs probablement carac­téristiques de la Vie telle que nous la connaissons sur Terre. Parmi les caspases il y a la caspase 8 encore appelée Flice, laquelle a notamment été étudiée dans les cellules de souris. À l’origine ce sont des caspases clairement apoptotiques : elles initient la cascade qui conduit à l’apoptose. Lorsque le récepteur cellulaire Fas est activé par son antagoniste (une molécule ou cytokine qui lui correspond à savoir le ligand de Fas), la pro-caspase 8 (le précurseur non activé de la caspase 8) se rapproche de la protéine d’adaptation FADD (ou MORT 1). Le domaine FADD et la caspase 8 constituent des éléments essentiels du DISC pour « Death Inducing Signaling Complex », un complexe de différents facteurs protéiques d’activation et de domaines intracytoplasmiques du récepteur Fas. La liaison entre la pro-caspase 8 et le côté intracytoplasmique du récepteur Fas est produite par la mise en contact des domaines de Mort DED pour « DEath Domain » de la pro-caspase 8 et de la partie FADD du récepteur Fas. Une fois le contact réalisé la caspase 8 est activée et initie la cascade impliquant notamment l’activation des caspases 3 &#38; 7 qui conduit à la découpe de l’ADN intranucléaire, à l’effondrement cellulaire, bref à l’apoptose. Ainsi, avec l’entrée en scène des caspases 8 il s’agit d’abord et avant tout de l’initiation d’une séquence d’événements caractéristiques de l’auto initiation de la Mort cellulaire. Schéma 1Le côté pro Mort de la dialectique. Modèle d’activation chez la souris et l’homme par transduction de signal via le « système Fas » (soit le récepteur Fas et son ligand) de la caspase « initiatrice » 8 et conséquemment d’une cascade de caspases « effectrices » conduisant à l’apoptose. Cf. Kim Newton &#38; Andreas Strasser (2003), « Caspases signal not only apoptosis but also antigen-induced activation in cells of the immune system », Genes and Development,17, p. 819-825 (p. 820).Mais la caspase 8 ne s’en tient pas là. La protéine protectrice FLIP (pour « FLice Inhibitory Protein », protéine qui inhibe Flice c’est-à-dire la caspase 8), laquelle a deux variantes : la courte FLIPs et la longue FLIPl, conduit à la suspension de la cascade pré-apoptotique initiée habituel­lement par la caspase 8. Cette protéine possède des domaines de Mort qui s’associent à ceux de FADD dans la partie intracytoplasmique du récepteur Fas. Lorsque davantage de protéines FLIP se sont associées aux domaines de FADD, les caspases 8 ne sont pas activées du fait que les protéines FLIP ont pris leur place : la concentration de pro-caspases 8 autour de FADD est moins élevée que celle des protéines FLIP. Le résultat est que la cellule ne Meurt pas parce que la cascade pré-apoptotique (événement négatif) n’est pas (deuxième négation) initiée. Une négation de la négation dont l’enjeu est la surVie cellulaire c’est-à-dire ce qu’il convient d’appeler un phénomène d’a-Mort dessine le visage concret de la surVie cellulaire : la cellule surVit c’est-à-dire que sa Mort est activement suspendue par des facteurs pro-Vie ou des « protecteurs » (les protéines FLIP) qui « l’emportent » sur des « activateurs » c’est-à-dire sur des facteurs pro-Mort (les pro-caspases 8). En réalité le modèle proposé est un peu plus complexe : ce sont les courtes FLIPs associées à de fortes concentrations des longues FLIPl qui suspendent l’apoptose en concurrençant la liaison des procaspases 8 sur les domaines de FADD. En revanche de faibles concentrations de longues FLIPl ne suffisent pas à prendre la place des pro-caspases 8. Dans ce cas l’apoptose est même facilitée du fait d’une activation accrue des caspases 8.Schéma 2Modèle (à gauche du schéma) d’une transduction de signal sans effet apoptotique (car sans activation de la cascade des caspases) pour autant que les protéines de mammifères FLIP (courtes, s, et longues, L) parviennent à prendre la place des pro-caspases 8 sur les domaines intracytoplasmiques du récepteur. De faibles concentrations des protéines FLIP longues (à droite) produisent l’effet inverse (l’apoptose). Cf. ibid.Cependant, tant que l’on en reste à l’action de la caspase 8 en elle-même, on ne peut pas encore parler ici d’une dialectique : en elles-mêmes les caspases 8, indépendamment donc de l’intervention des protéines FLIP, semblent n’avoir qu’un effet pro-Mort. Ainsi qu’il a été dit dès le départ, les caspases 8 sont connues pour être des protéines activatrices, c’est-à-dire des éléments initiant une cascade pré-apoptotique. Or tout l’intérêt et l’étonnement que suscite la caspase 8 réside en ceci qu’à côté de sa fonction d’initiatrice elle est aussi impliquée dans la prolifération des lym­phocytes T de même que dans le développement du muscle cardiaque8. Je ne parlerai que du premier point. Un tel effet pose immédiatement la question de la différence structurelle ou contextuelle qui fait que dans un cas la caspase est pro Mort et initie l’apoptose tandis que dans l’autre elle est pro Vie et implique la prolifération des lymphocytes T. Voici la réponse proposée à cette question : lorsque la caspase 8 est pro Mort, cela correspond comme nous le savons à une forte concentration de pro-caspases 8 autour du domaine de Mort FADD sur le côté intracyto­plasmique de Fas. À l’inverse, l’effet de soutien à la prolifération des lymphocytes T semble lié à une présence plus réduite de caspases 8 mais en d’autres points précis de la cellule que dans la zone intracytoplasmique du récepteur Fas. Maintenant il est possible d’articuler à la fois de façon unitaire et différenciée l’ensemble des actions accomplies par cette caspase. Cela permet de ne pas tomber dans l’énumération successive et non reliée d’une série d’effets jugés à la fois inhérents aux caspases 8 et en même temps complètement extérieurs les uns aux autres. Il y a en effet un double mouvement associé : D’une part une association des contraires à travers l’insertion harmonieuse des fonctions pro-Mort de la caspase 8 dans la Vie d’un organisme pluricellulaire. C’est le cas par exemple lorsque telle cellule d’une souris exprime à sa surface des peptides du non-soi trahissant une infection virale. Dans ce cas la cellule a été mise au service du virus qui s’est implanté dans son génome. Ce qui rend pertinente dans cette cellule l’initiation (par lymphocyte T interposé) d’une cascade pré-apoptotique relayée par la caspase 8. La cellule initie alors son autodisparition, évitant la propagation du virus. D’autre part une distinction maintenue des contraires à travers par exemple l’action non pro-apoptotique (l’action conservatoire ou protectrice) de la caspase 8 dont de faibles concentrations localisées en d’autres points de la cellule que le côté intracyto­plasmique du récepteur Fas produisent un effet prolifératoire (par exemple pour les lymphocytes T), par distinction de l’action pro-apoptotique dans le cas où l’activation des caspases 8 conduit à la Mort cellulaire (par exemple dans une cellule infectée par un virus). La dimension pro-apoptotique des caspases 8 est d’un côté un élément de la Vie cellulaire en tant qu’elle s’associe l’initiation de la Mort (lorsqu’elle a besoin de supprimer des cellules) et d’un autre côté elle demeure une pièce maîtresse de l’opposition rémanente de la Vie et de la Mort (l’activation d’une cascade pré-apoptotique demeure en tout état de cause parfaitement distincte de celle par laquelle une faible concentration de caspases 8 portée sur d’autres sites que le domaine FADD aboutit à la prolifération cellulaire des lymphocytes T). À l’association de la Mort à la Vie s’ajoute bien, parmi les attributs qui dépendent de la caspase 8, la distinction maintenue de la Vie et de la Mort. Il y a dans le déploiement des effets qui dépendent directement des caspases 8 une unidualité de la Vie articulée à la Mort et de la Mort qui se distingue ou s’oppose à la Vie. En ce sens le caractère dialectique des effets dépendant de la caspase 8 paraît clair.La caspase 3 permet une interprétation similaire. On aura d’ailleurs compris qu’elle dépasse les caspases 8 &#38; 3. Il existe ainsi une liste sans cesse croissante d’« acteurs » dialectiques – protéines, antagonistes, organites entiers telles les mitochondries, facteurs de transcription, gènes, produits de ces gènes, etc. – mise en avant par la biologie. Ce qui caractérise ces « acteurs » est non seulement une polyfonctionnalité, pour reprendre un concept de Claude Debru, mais une véritable équivocité. Les différents « effets » ou « rôles » dans le cytoplasme, dans le noyau cellulaire ou dans la relation cellule-cellule de telle ou telle de ces macromolécules cessent d’être perçus comme unilatéralement conservatoires. « Le jeu des possibles » dans le Vivant va au-delà car l’enjeu de l’équivocité c’est l’articulation du maintien en Vie à son contraire ; c’est l’autodéman­tèlement ou non des cellules et c’est – indirectement – la surVie ou non d’un organisme pluricellulaire tout entier. Lorsqu’en effet les lymphocytes TCD4+ s’autodétruisent en masse et sans restriction, c’est un phénomène qui place avant l’heure la personne au début d’un chemin qui a de bonnes chances de la conduire à la Mort, conséquence ultime d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Lorsqu’au contraire l’intime possibilité de ces lymphocytes à se faire disparaître est maîtrisée par le système immunitaire, la Vie des personnes est sous ce rapport non pas « hors de danger » – expression désormais caduque – mais Viable. L’équi­vocité c’est toujours l’équivocité de la Vie en tant qu’elle peut à chaque instant vaciller – ou non. Quant à la caspase 3 elle est originellement connue pour son rôle d’exécuteur en fin de cascade pré-apoptotique. Elle active l’ADNase qui fragmente l’ADN, étape irréversible de l’entrée en apoptose de la cellule avant son « bourgeonnement » puis son « effondrement » et son absorption, par exemple par les cellules voisines. Le premier rôle de cette caspase est donc clairement pro Mort. Seulement voilà : il est désormais question du « rôle physiologique » c’est-à-dire de l’activité non apoptotique de cette même caspase 3, par ailleurs toujours connue pour être clairement pro-apoptotique. Une batterie d’effets pro-Vie lui a récemment été attribuée :1. activité élevée de ces caspases – clivées donc actives – sans initiation de l’apoptose dans des lymphocytes T au cours des premières phases de leur prolifération2. participation des caspases 3 à l’activation des lymphocytes T3. activité supérieure des caspases 3 dans le contexte conserva­toire de l’activation et de la prolifération des lymphocytes T que dans le contexte exécutoire de cellules tumorales en train d’initier leur apoptose via les caspases 34. maturation d’interleukines 16 (IL16) parallèlement à l’activa­tion des caspases 3 dans des lymphocytes TCD8+ et TCD4+5. dégradation par les caspases 3 des interleukines 18 sans signe d’apoptose6. accroissement d’activité de divers substrats des caspases 3 suite à leur clivage par ces dernières7. différenciation de certaines cellules (formation finale de fibres optiques de rongeurs à partir de cellules épithéliales du cristallin) sous l’action des caspases 3 et d’un facteur de croissanceQue retenir de ces modèles d’action non pro apoptotiques et pro apoptotiques ? Comment les articuler les uns aux autres ? Et surtout faut-il absolument chercher à tenir ensemble tous ces effets ? Existe-t-il un mouvement de pensée pertinent, un « modèle » qui puisse vraiment les fédérer ? Ne faut-il pas plus modestement « s’en tenir aux faits » ? C’est-à-dire laisser ouvertes les « contradictions » ? Laisser être les problèmes ? Ou bien encore se rabattre sur la polyfonctionnalité des protéines et des caspases en lui faisant discrètement intégrer l’équivocité sans en souligner son originalité ? Ne serait-il pas finalement plus raisonnable de passer sous silence la possibilité d’une articulation dessinant l’espace où ensemble se jouent et s’opposent les « facteurs » de la Vie et de la Mort cellulaire ? Peut-on prétendre replacer les multiples effets possibles – notamment des caspases 3 – dans le cadre d’une dialectique de la Vie et de la Mort ? La réponse à la dernière question me semble positive. L’articulation de la dimension exécutoire des caspases 3 en fin de cascade pré-apoptotique à la régulation négative de tel type de population cellulaire (par exemple un contingent devenu trop important de lymphocytes T cytotoxiques en train de se reproduire face à un microbe) n’est pas contradictoire mais complémentaire avec ceci que les caspases 3 sont tout aussi capables de procéder à l’activation ultime de l’ADNase qui emmènera la cellule vers sa fin que d’agir en dehors de toute problématique pro apoptotique, ainsi que les différents exemples empruntés à la maturation, à l’activation et à la différenciation cellulaire sous l’action de ces mêmes caspases 3 l’ont suggéré. C’est-à-dire que la cellule n’éprouve tout simplement aucune difficulté à « confier » au même « facteur » une mission pro Mort ou pro Vie. En ce sens l’équivocité des caspases 3 les dépasse tout à fait. Il y va de l’équivocité d’une logique associant (des processus de Mort associés à la Vie de la cellule et de l’organisme d’une part), à (la distinction d’autre part entre des processus non pro apoptotiques et des processus pro apoptotiques pour lesquels les caspases 3, pour en revenir à elles, restent des champions incontestés). Il est en ce sens possible de découvrir dans la Vie cellulaire un dialogue coopératif et cependant non confus de la Vie et de la Mort. C’est un dialogue exemplairement incarné par les caspases 3. Il dessine une articulation globale, une forme d’équilibre périlleuse, un mouvement d’ensemble épousant une dialectique où s’associent à l’initiation Vive de la Mort dans la Vie, le maintien d’une différence nette entre une logique pro apoptotique et une logique plus étroitement Vivante (où s’additionne une série d’actions aux effets extra et même tout à fait non apoptotiques). Au dialogue où la Vie joue de la Mort s’ajoute ainsi le fait que les actions non apoptotiques de ces remarquables caspases n’introduisent aucune confusion sur la distinction entre logiques conservatoires et prolifératives d’une part, aussi liées soient-elles à l’auto effacement cellulaire, et d’autre part logiques plus dangereuses, plus Vives, aussi articulées soient-elles aux besoins et à la surVie cellulaire. 