SIRT1
# SIRT1

Sirtuina 1, también conocida como "sirtuína-1 desacetilasa dependiente de NAD", es una proteína codificada por el gen "SIRT1".

SIRT1 significa "sirtuína (homólogo 2 de regulación de información de tipo unión silente) 1 (S. cerevisiae), en referencia al hecho de que su homólogo (equivalente biológico a través de especies) en levadura (S. cerevisiae) es la Sir2. SIRT1 es una enzima desacetilasa que contribuye a la regulación celular (respuesta a estresores, longevidad y otros factores homeostáticos).

## Función

La sirtuína 1 forma parte de la familia sirtuína de proteínas, homóloga al gen Sir2 en la "S. cerevisiae". Los miembros de esta familia sirtuína se caracterizan por un dominio central de sirtuína agrupados en 4 clases. Las funciones de la sirtuína en humanos todavía no han sido determinadas; sin embargo, se ha observado que en la levadura, las proteínas de sirtuína regulan epigenéticamente la silenciación de genes y suprimen la recombinación de ADNr. Varios estudios sugieren que las sirtuínas humanas actúan como proteínas reguladoras intracelulares con actividad mono ribosil transferasa-ADP. La proteína codificada por este gen se incluye dentro de la clase I de la familia sirtuína

La SIRT1 está regulada a la baja en células con un alto nivel de resistencia a la insulina, y la inducción de su expresión aumenta la sensibilidad de esta hormona, lo que sugiere que esta molécula puede estar asociada con una reducción de la resistencia a la insulina.

Recientemente, se ha publicado un estudio en el que se liga la actividad de la SIRT1 al envejecimiento y regulación de la ingesta. Según este estudio, el papel de la SIRT1 es clave en los mecanismos encargados de regular el gasto metabólico en situaciones en que los alimentos no se encuentran disponibles, sugiriendo que la participación de esta enzima da cuenta en parte de los resultados que demuestran que una dieta hipocalórica se relaciona con un mayor índice de longevidad.

## Ligandos selectivos

### Activadores

* Aunque todavía existe discusión al respecto, uno de los compuestos que se ha señalado como activador de la SIRT1 es el Resveratrol. Se ha demostrado que el resveratrol eleva los niveles de expresión de SIRT1, lo que indica que incrementa su actividad, aunque no de forma directa.
* Por su parte, el SRT-1720 también se ha apuntado como activador de esta enzima, aunque esto se questionó, y finalmente en 2010 se canceló su investigación porque este daba náuseas y otros efectos negativos a los pacientes.
* Actualmente están en proceso de investigación otros fármacos similares al anterior pero que no tienen los efectos negativos del SRT-1720 y están en fase de prueba en personas. El más conocido es el SRT2104. Los resultados de la investigación con el SRT2104 muestran unos resultados que indican la clara activación del SIRT1: Una disminución del nivel en sangre de colesterol y triglicéridos. Además durante el experimento los pacientes no sufrieron episodios de vomitos ni mareo como pasaba con el SRT-1720.

## Interacciones

Se ha visto que la SIRT1 presenta interacción con HEY2.

## Patologías y genética

Se ha visto que SIRT1 está relacionado muy estrechamente con otras patologías como el trastorno depresivo mayor y otras más severas de este mismo campo como la melancolía. Este gen codifica para una proteína involucrada en la biogénesis mitocondrial, lo que, junto con el descubrimiento de que el desorden depresivo mayor se asocia con incrementadas cantidades de DNA mitocondrial, sugiere un origen inesperado para al menos algunas de las manifestaciones fenotípicas de la enfermedad. Así, este gen está relacionado con la mitocondria y también con procesos de longevidad: la mitocondria es un orgánulo que proporciona energía a las células entre otras funciones, y su población en cada una de las células es constante y en equilibrio entre el proceso de biogénesis y degradación por mitofagia. En estos procesos, participan cascadas de señalización diversas y una de las moléculas que adquieren importancia en la biogénesis es la PGC-1alfa (coactivador 1alfa del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARgamma)), que participa como coactivadora de transcripción de factores que en última instancia estimulan la replicación del DNA mitocondrial y la expresión génica para la biogénesis de este orgánulo. Debido a que esta proteína puede sufrir modificaciones postraduccionales como acetilación o fosforilación, es importante controlar los niveles de estas modificaciones en la proteína para su actividad. En este caso, la desacetilación promueve la actividad de la proteína y por tanto, sirt1, que es una histona desacetilasa de clase III en mamíferos, al desacetilar a PGC-1alfa, la vuelve activa y ello promueve la biogénesis de mitocondrias. Sirt1 suele actuar como sensor de privación de nutrientes, de modo que ante esa situación aumenta su cantidad y ello promueve en última instancia que se active PGC-1alfa y aumente el número de mitocondrias para contrarrestar el efecto de la disminución de energía.

Sin embargo, recientemente se ha sabido que sirt1 también puede promover el proceso contrario, es decir, eliminar por mitofagia aquellas mitocondrias dañadas o con una edad avanzada.

Debido a que se trata de una histona desacetilasa, tiene una contribución a otras patologías que no son del campo de las enfermedades mentales pero que hacen daño a nivel del sistema nervioso central como la enfermedad de Huntington simplemente por regular procesos de transcripción, ya que se ha observado que en ratones condicionados con la enfermedad aparece un descenso de los niveles normales de acetilación de histonas, aunque esta proteína no solo desacetila histonas sino otros sustratos como p53, proteínas reparadoras del DNA o AMP quinasa. Además, esta proteína se va enriqueciendo desde la embriogénesis hasta la etapa adulta, teniendo un papel crucial como regulador del metabolismo energético en las neuronas.

