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La r�forme du syst�me du m�dicament, enfin (Rapport)
28 juin 2011 :
Par Mme Marie-Th�r�se HERMANGEau nom de la Mission commune d'information sur le MediatorNotice du documentDisponible en une seule page HTML
(1 Moctet)
E. LA PRESCRIPTION
L'enquête sur le Mediator a donné un
éclairage particulier à une pratique, connue et légale
mais qui mérite qu'on y prête attention, celle de la
prescription hors du cadre de l'autorisation de mise sur le
marché. Le principe de liberté de prescription
étant inscrit dans les textes législatifs, le praticien a la
possibilité de prescrire un produit en dehors des indications
thérapeutiques autorisées par les instances sanitaires.
Les auditions auxquelles a procédé votre mission
commune d'information ont confirmé cette pratique qui a conduit à
utiliser le Mediator en dehors de ses deux indications, adjuvant du
régime adapté dans les hypertriglycéridémies et
adjuvant du régime dans le diabète asymptomatique avec surcharge
pondérale, et à en détourner l'usage au profit d'une
action anorexigène induite par les propriétés
pharmaco-chimiques présumées du benfluorex.
Le mésusage thérapeutique se définit
comme l'utilisation d'un médicament non conforme aux recommandations des
caractéristiques du produit, tandis que la prescription hors AMM
s'entend comme une décision volontaire du praticien d'utiliser un
produit en dehors de ces indications thérapeutiques officielles pour la
recherche d'un effet bénéfique chez le patient. Dans ce cas, le
praticien doit s'appuyer sur des données de la littérature
scientifique.
1. Des alertes
réitérées relatives à un mésusage
Au cours des trente-trois ans de sa commercialisation,
les alertes sur le mésusage du Mediator et ses conséquences en
termes de santé publique se sont répétées
sans donner le sentiment qu'elles ont effectivement été prises en
compte par les autorités sanitaires. Le
Mediator a fait l'objet d'une mise en garde dès la demande de
commercialisation. Dès 1974, le compte rendu manuscrit de la
réunion de présentation des travaux du rapporteur sur le
Mediator, qui a été transmis à votre mission commune
d'information par l'Afssaps, transcrivant plusieurs remarques formulées
lors de cette réunion, soulevait dans sa conclusion, en forme
d'avertissement, l'éventualité d'un usage détourné
de la spécialité pharmaceutique : « Enfin, il
conviendra de prêter attention aux indications thérapeutiques, en
particulier ne pas considérer le Mediator comme une thérapeutique
contre l'obésité, sauf si hospitalisation et contrôles
biologiques indispensables. »
Par la
suite, des signalements ont été transmis
aux autorités de santé dès la fin des années
1990. Or face
aux inquiétudes renouvelées des professionnels de santé et
des centres régionaux de pharmacovigilance, il a été
procédé à un classement sans suite de ces signalements.
Les comptes rendus de plusieurs comités techniques de
pharmacovigilance entre 1998 et 2004, annexés au rapport de
l'Igas54(*), confirment
que des professionnels de santé, médecins, pharmaciens, avaient
alerté les autorités sanitaires de l'existence d'un
mésusage comme anorexigène du Mediator, dont l'ampleur
était, le plus souvent, jugée préoccupante. Concomitamment
à ces alertes, la parenté chimique du benfluorex avec les
amphétamines était évoquée dès cette
époque.
Force est de reconnaître que ces alertes
n'étaient abordées qu'en fin d'ordre du jour lors du tour de
table des cas marquants, sorte d'énumération des divers cas de
pharmacovigilance transmis au comité technique le plus souvent par les
CRPV.
Or les responsables de l'Agence du médicament puis de
l'Afssaps ne prêtaient guère une attention particulière aux
signalements sur un mésusage du Mediator adressés par les CRPV.
Le directeur général de l'Agence du médicament de 1997
à 1999 a ainsi indiqué à la mission commune d'information
que « que le Mediator était l'objet, comme de nombreux
autres médicaments, de prescriptions hors AMM et de surprescriptions que
nous traitions de manière globale et non médicament par
médicament. D'ailleurs, dans le cadre du Mediator, je ne pense pas que
l'Agence aurait eu le pouvoir de réduire les prescriptions. Le
médecin qui prescrit hors AMM sait ce qu'il fait »
55(*).
suite, l'étude des modalités de remboursement du Mediator
conduit l'assurance maladie à s'interroger sur ses conditions de
prescription.
Alors que la question du mésusage du Mediator est
déjà envisagée dans l'enquête officieuse
lancée en 1995 en raison de la crainte du report de prescription et par
la mise sous surveillance du niveau des ventes à partir de 1997, la
lettre des trois médecins-conseils de la Cnam56(*) adressée le
11 septembre 1998 au directeur général de l'Agence du
médicament constitue une alerte que la mission commune d'information
estime majeure sur l'identification d'une
« surprescription » inquiétante hors du cadre de
l'AMM dès la fin des années 1990.
Il faut rappeler que les caisses d'assurance maladie
procèdent régulièrement à des évaluations
sur des produits et spécialités pharmaceutiques dont elles
estiment qu'ils sont susceptibles d'être prescrits hors de l'AMM,
notamment à des fins de dopage ou à titre toxicomaniaque57(*).
Les études menées au sein de l'assurance maladie
dans les années 1998 avaient ainsi pour objectif de
« mesurer le respect des conditions de remboursement et non
d'évaluer le rapport bénéfices-risques »,
comme l'a mentionné le directeur général de la Cnam,
M. Frédéric Van Roekeghem58(*). Un des trois médecins-conseils, M. Hubert
Allemand, auditionné par la mission commune d'information a ainsi
indiqué que ces études estimaient alors que, dans environ
un tiers des prescriptions, le Mediator était
utilisé comme coupe-faim. Il a également
précisé : « Nous avons écrit et
alerté les pouvoirs publics parce que le Mediator offrait un
bénéfice faible, étant prescrit pour un autre usage que
ses indications. »59(*) Les termes du courrier évoquaient
l'éventualité d'un détournement d'usage d'un produit
indiqué dans la stratégie thérapeutique de la maladie
diabétique et dans celle des hyperlipidémies, en remplacement de
médicaments strictement encadrés depuis 1995 en raison de leur
classement dans le groupe des amphétamines.
mission commune d'information s'est interrogée sur les limites
de la mise sous surveillance, comme réponse de l'agence
sanitaire en charge des produits médicamenteux.
La mise sous enquête de pharmacovigilance du Mediator,
d'abord officieuse, puis officielle à partir de 1998, apparaît
comme la réponse constante adressée par les différents
responsables de l'Agence du médicament puis de l'Afssaps aux alertes sur
un mésusage de ce produit, avec les limites que nous examinerons.
L'Agence du médicament a considéré que
l'évolution des consommations et des prescriptions au cours des
années 1995-1998 ne permettait pas réellement de mettre en
évidence un détournement d'usage du Mediator, malgré les
inquiétudes des caisses d'assurance maladie. L'enquête de l'Union régionale des caisses
d'assurance maladie (Urcam) de Bourgogne est révélatrice de cette
inertie, car bien que relayée par une dépêche de l'AFP et
signalée au directeur général de l'Agence du
médicament par un membre du cabinet du secrétaire d'Etat à
la santé, elle n'a néanmoins pas donné lieu à des
investigations plus approfondies. Le directeur général de la Cnam
a pourtant rappelé lors de son audition que « les
suspicions avaient été portées à la connaissance
des pouvoirs publics, y compris le directeur général de la
santé de l'époque »3.
Lors de son audition par la mission commune d'information,
M. Jean-René Brunetière, ancien directeur
général de l'Agence du médicament de 1997 à 1999, a
défendu cette position en indiquant avoir eu « le
sentiment que l'Agence avait déjà mis en place les
éléments de réponse à ce que soulevaient ces
médecins, grâce à l'enquête de pharmacovigilance, la
surveillance des chiffres de vente, l'observatoire de la prescription, etc.
Cette lettre, à l'époque où elle est écrite, ne
constituait pas une alerte à proprement parler. Elle soulevait des
problèmes que nous connaissions déjà à
l'époque et dont nous avions le sentiment - à tort ou
à raison - qu'ils étaient placés sous surveillance
active. J'en apporte pour preuve les nombreuses réunions du
comité technique de pharmacovigilance qui traitaient du cas du Mediator.
Il n'a malheureusement pas fait remonter les informations à la
commission nationale de pharmacovigilance, à la commission d'AMM et au
directeur général »60(*).
Il apparaît également que, pour les responsables
de l'Agence du médicament puis de l'Afssaps, les critères
définis pour suivre l'évolution des prescriptions de Mediator
étaient de nature à prévenir tout mésusage de ce
produit, comme l'a indiqué lors de son audition par la mission commune
d'information M. Jean-Michel Alexandre, directeur de l'évaluation
des médicaments de 1993 à 2000, considérant
qu'« il pouvait exister un report sur les
spécialités pharmaceutiques mais nous pouvions contrôler ou
suivre les prescriptions et les délivrances. La même chose a
d'ailleurs été faite en 2006 pour les hormones
thyroïdiennes. Elles avaient été interdites des
préparations magistrales alors qu'elles étaient maintenues en
spécialités pharmaceutiques afin d'éviter le report ou
l'utilisation incontrôlée en préparations
magistrales »61(*).
Mme Anne Castot, ancien chef du service de la surveillance du
risque, du bon usage et de l'information sur les médicaments à
l'Afssaps, a également maintenu les termes de la lettre en date du 12
mars 1997 qu'elle avait adressée en réponse à un courrier
du service médical de l'assurance maladie de Saint-Etienne signalant
qu'« une enquête était en
cours »62(*).
2. « Dans le secret des
cabinets »63(*)
médicaux
L'importance de la prescription hors AMM a fait
l'objet, au cours des auditions de la mission commune d'information,
d'affirmations contradictoires :
« modeste » pour les représentants des
laboratoires Servier mais « considérable »
pour les représentants de la Caisse nationale d'assurance maladie. Force
est de reconnaître, sur ce sujet, les lacunes des données
statistiques.
« L'exemple du Mediator montre bien que personne
n'est capable de dire très précisément le pourcentage du
produit prescrit hors AMM », comme l'a affirmé M. Etienne
Caniard, président de la Mutualité française à la
mission commune d'information64(*).
Par ailleurs, cette situation n'est-elle pas
révélatrice du huis clos des cabinets médicaux, en
l'application du principe de liberté de prescription ? La pratique
de prescription hors AMM a conduit au mésusage d'un produit qui s'est
révélé dangereux. Une population de patients plus large
que celle visée par l'AMM a ainsi été exposée
à ses effets indésirables. Mais les prescripteurs savaient-ils
qu'ils prescrivaient un médicament anorexigène et
connaissaient-ils ses effets indésirables ?
Enfin, il est d'autant plus difficile de notifier les effets
indésirables d'un produit lorsqu'il est prescrit en dehors de ses
indications thérapeutiques. Cela soulève l'importante question de
la qualité et de l'exhaustivité de l'information donnée
aux prescripteurs.
a) Des estimations de plus en plus
alarmantes
Les chiffres sur le taux de mésusage du Mediator
fournis à la mission commune d'information émanant de sources
différentes se sont d'abord situés autour d'une estimation de
l'ordre de 20 % à 30 %. L'évaluation de l'utilisation
comme anorexigène à ce niveau a été
envisagée dès la fin des années 199065(*). Il semble toutefois que ce
taux ait eu tendance à progresser dans les années 2000. Pour sa part, le rapport de l'Igas, en janvier 2010, a
estimé le taux de mésusage de ce médicament à
20 %, et considéré que le déplacement de la
prescription tenait compte de son efficacité réelle comme
anorexigène. Mais M. Aquilino Morelle, lors de l'audition des rapporteurs
de l'Igas par votre mission commune d'information, a cependant qualifié
les prescriptions hors AMM d'excessives, affirmant, sans être en mesure
de citer sa source, que le taux de prescription hors AMM du Mediator aurait
été d'environ 80 % : « A
la fin des années 1990, 80 % des prescriptions correspondaient
à un « mésusage », c'est-à-dire
à une prescription hors autorisation de mise sur le marché
(AMM) »66(*). Selon l'Urcam de Bourgogne, les délivrances hors AMM
auraient en effet atteint jusqu'à 70 % après le retrait des
indications dans le traitement des hypertriglycéridémies, le
retrait de l'AMM pour une des indications en 2007 n'ayant eu aucune incidence
sur le nombre de prescriptions. En tout état de cause, la répartition des ventes
de boîtes de Mediator atteste d'une progression régulière
depuis 1992 et d'une croissance notable à partir de l'année 1999,
passant d'un peu moins de 6 millions de boîtes vendues en 1998
à près de 6,5 millions de boîtes en 1999 et à
8 millions en 2002.
b) Le profil du patient sous Mediator
Même s'il s'avère difficile de quantifier le
nombre de prescriptions hors du cadre de l'AMM par les professionnels de
santé, il semble, d'après les données de la Cnam, que
cette spécialité a été très largement
délivrée à une population de patientes en surpoids. Selon les données de remboursement 2008 fournies par
l'assurance-maladie, 72 % des consommateurs de Mediator étaient des
patients de sexe féminin, essentiellement âgés de quarante
à soixante-neuf ans. Par ailleurs, la très grande majorité
des femmes - 82 % - ayant pris du Mediator en 2008 se l'est vu
prescrire hors du cadre de l'AMM, contre 67 % des hommes. Surtout, chez
les femmes de moins de cinquante ans, 90 % des consommatrices de Mediator
n'étaient pas diabétiques.
Ces chiffres confirment une tendance qui avait
été notée lors de l'étude réalisée en
avril 1997 par l'Urcam de Bourgogne sur le respect des indications
thérapeutiques du Mediator, qui relevait que « sur les
197 prescriptions ne respectant pas l'indication thérapeutique du
Mediator, on retrouve 98 prescriptions associées à des
traitements à visée amaigrissante. Ces prescriptions sont
essentiellement destinées à des patients de sexe
féminin : 86 % »67(*).
Lors de son audition, le docteur Georges Chiche, cardiologue
à Marseille, a également signalé que le Mediator a pu
être prescrit en prévention de l'apparition d'un diabète
chez certains patients en surcharge pondérale.
La mission commune d'information souligne que ces
données sont absolument contestées par les laboratoires
Servier.
Au cours notamment des trois auditions de ses dirigeants par
la mission commune d'information, il a été
répété que « les prescriptions dans ses
indications hors AMM (médicament anti-obésité)
étaient modestes »68(*) .
Selon les données fournies par un organisme
indépendant, le Thalès, citées par les laboratoires
Servier et présentées par ces derniers à la CNPV du 27
mars 2007, il a été indiqué qu'en 2004-2005, la part des
prescriptions de Mediator pour des patients obèses était de
11,5 % et de 10,7 % en 2005-2006, montrant ainsi que ces taux
restaient stables sur une plus longue période. Les laboratoires Servier
ont considéré que ces taux se situaient dans la moyenne des
prescriptions hors AMM pour l'ensemble des médicaments.
Une critique de ces données formulée par M.
Hubert Allemand repose sur une analyse des données collectées par
l'assurance maladie en comparaison des éléments de santé
publique qui conduirait à penser, en appliquant les assertions des
laboratoires Servier, que nombre de diabétiques ne recevaient que pour
seul traitement du Mediator et suivaient un régime. « Plus
de 400 000 personnes ont pris du Mediator en 2006. Nous comptons autour de
60 000 diabétiques qui ont pris du Mediator cette même
année. Doivent être ajoutés les diabétiques non
traités par des hypoglycémiants oraux ou par de l'insuline. Pour
parvenir à ces chiffres, ceci signifierait que de nombreux
diabétiques n'étaient traités que par un régime et
du Mediator. »69(*)
Dans la note détaillée que les dirigeants des
laboratoires Servier ont fait parvenir à votre mission commune
d'information, ils ont tenus à rappeler en conclusion que
« la commercialisation du Mediator s'est toujours faite dans le
cadre des indications validées par les autorités de
santé ». Souhaitant se positionner sur le plan des
responsabilités qui pourraient leur être reprochées, ils
écartent toute information qui aurait pu être
délivré sur un détournement d'usage de ce produit :
« Mediator était un médicament utile dans le
traitement du diabète et les laboratoires Servier ont été
attentifs à ce que son usage ne soit pas dévoyé dans les
indications qui n'étaient pas les siennes, notamment
l'obésité et les surcharges pondérales
isolées. » Toute action conduisant à
délivrer des informations hors du cadre des indications
thérapeutiques telles qu'elles figurent dans le RCP du médicament
est tout particulièrement réfutée.
Les laboratoires Servier n'en étaient pas moins
conscients d'un risque de mésusage, qu'ils indiquent
avoir cherché à réduire, en prenant des mesures
auprès des médecins prescripteurs et de leurs visiteurs
médicaux pour s'assurer que les recommandations de prescription du
produit étaient bien suivies. De fait, les laboratoires pharmaceutiques
ne peuvent promouvoir leurs produits que dans le cadre de l'AMM.
Comité technique de pharmacovigilance (CTPV) du 10 septembre 1998, CTPV
du 13 février 2001, CTPV du 15 mai 2001 et CTPV du 7 décembre
* 55 Audition
du 22 mars 2011.
* 56 Annexe
3-49 du rapport de l'Igas.
* 57 Cf
Audition de M. Hubert Allemand, médecin conseil national de la Cnam, du
1er février 2011.
du 8 mars 2011.
du 1er février 2011.
du 26 avril 2011.
3-46 du rapport de l'Igas p. 1699 et audition du 1er février
63 Suivant l'expression utilisée par
général de l'Agence du médicament, lors de son audition du
22 mars 2011.
du 5 avril 2011.
* 65 Cf.
audition de M. Jean-René Brunetière du 22 mars 2011.
du 6 juin 2011.
* 67 Etude
sur le contrôle du respect de l'indication thérapeutique,
réalisée par l'URCAM Bourgogne - Mars 1998.
68 Cf. audition de M. Jean-Philippe Seta,
président opérationnel des laboratoires Servier, du 7 mars