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Alcool et santéDossier réalisé en collaboration avec le Pr Mickaël Naassila, directeur de l’équipe Inserm ERI 24, "Groupe de recherche sur l'alcool & les pharmacodépendances" (GRAP) et Bertrand Nalpas, directeur de recherche à l’Inserm et chargé de la mission "Addiction" – mars 2016Bien que sa consommation diminue régulièrement en France, 10% des adultes sont aujourd’hui en difficulté avec l’alcool. Une consommation abusive entraîne des complications hépatiques, cardiovasculaires, neurologiques ainsi que des cancers, et l’alcool reste la deuxième cause de mortalité dans notre pays. Un enjeu majeur est actuellement de repérer les consommateurs à risque et de réduire leur consommation. L’étude de facteurs de vulnérabilité est en cours pour améliorer ce repérage et la prise en charge de l’alcoolodépendance. © FotoliaLa consommation d’alcool diminue régulièrement en France depuis une quarantaine d’années : elle a été divisée par deux entre 1960 et 2009. Les données du Baromètre santé 2014 indiquent qu’environ 13,6% des adultes ne boivent jamais et 9,7% boivent tous les jours (14,6 % des hommes et 4,9% des femmes). Le vin reste de loin la boisson la plus consommée.La consommation débute le plus souvent à l’adolescence, période durant laquelle la bière et les prémix (boissons alcoolisées, sucrées et aromatisées) sont les boissons les plus populaires. L’âge moyen de la première ivresse est de 15,2 ans. En 2014, 58,9% des adolescents âgés de 17 ans déclaraient avoir déjà été ivres au cours de leur vie, et plus d’un quart (25,3%) avait connu au moins trois épisodes d’ivresse au cours des 12 derniers mois (Source : ESCAPAD 2014).Une toxicité importante pour l’organismeLa consommation d'alcool expose à de multiples risques pour la santé en fonction des quantités absorbées. Elle est responsable de plus de 200 maladies et atteintes diverses. Certaines de ces maladies sont exclusivement attribuables à l’alcool, notamment la cirrhose alcoolique ou certaines atteintes neurologiques comme le syndrome de Korsakoff. Pour d'autres pathologies, l'alcool constitue un facteur de risques. C’est le cas de certains cancers (bouche, pharynx, larynx, œsophage, foie, sein, cancer colorectal) et de maladies cardiovasculaires (hypertension artérielle, cardiopathie ischémique). Des troubles cognitifs sont en outre observés chez plus de 50% des personnes alcoolodépendantes : altération de la mémoire, inadaptation de certains mouvements... Ces troubles sont lentement réversibles.
Le foie, cible principale des effets de l’alcoolPlusieurs maladies hépatiques peuvent être provoquées par la consommation excessive d’alcool : stéatose (accumulation de lipides dans le foie), hépatite alcoolique, cirrhose. Une étude française effectuée auprès de 2 000 consommateurs excessifs hospitalisés a montré que seulement 11% d’entre eux avaient un foie normal : 34% présentaient une cirrhose alcoolique, 46% une stéatose associée ou non à une fibrose et 9% une hépatite alcoolique aiguë. Il s’agit de pathologies graves : en cas de cirrhose et/ou d’hépatite alcoolique sévère, la survie à 5 ans varie de 20% à 60%.L’alcool, deuxième cause de mortalité prématurée en France A dose excessive, la consommation d’alcool contribue de façon directe ou indirecte à 13% des décès masculins et à 3% des décès féminins. Il s’agit de la deuxième cause de mortalité prématurée en France. Ainsi, en 2009, 49 000 décès étaient imputables à l’alcool en France, dont 22% des décès des 15-34 ans, 18% des décès des 35-64 ans et 7% des décès après 65 ans. Il s’agissait surtout de cancers (15 000 décès), de maladies cardio-vasculaires (12 000 décès), de maladies digestives (8 000 morts dues à des cirrhoses) et d’accidents et suicides (8 000 morts). Les autres décès relevaient d'autres maladies dont des troubles mentaux liés à l'alcool.Les conséquences sociales de la consommation excessive d’alcool sont également lourdes. En 2006, les tribunaux ont prononcé plus de 271 condamnations pour homicide involontaire sous emprise de l’alcool. Et dans 28 % des cas de violences conjugales enregistrées en région parisienne, l'auteur consommait régulièrement des quantités importantes d'alcool. En 2013, 111 550 condamnations pour conduite en état alcoolique (CEA) ont été inscrites au Casier judiciaire national, soit une condamnation sur cinq pour délit en France.
Repères de consommation Les autorités de santé recommandent de :
- ne pas consommer plus de trois verres de boisson alcoolisée par jour lorsqu’on est un homme, deux verres lorsqu’on est une femme,
- réserver un jour par semaine sans alcool, - ne jamais dépasser quatre verres par occasion. Ces repères sont valables pour les adultes : aucun repère de consommation n’est validé pour les jeunes chez lesquels toute consommation peut être nocive en raison de la vulnérabilité accrue du cerveau en développement. En deçà de ces seuils, le risque d’atteinte toxique liée à l’alcool est largement diminué mais n’est pas nul, en particulier en ce qui concerne le risque de cancer. Même consommé en quantité quotidienne faible, équivalente à 13 grammes (soit 1,3 verre), l’alcool serait responsable de 1 100 morts par an. C’est pourquoi ces seuils sont discutés et pourraient être abaissés à l’avenir. Pour mémoire, un verre de bière (250-300 ml), un verre de vin (150 ml) et une mesure de spiritueux (30-50 ml) contiennent une quantité voisine d’alcool (environ 10 g d’éthanol). "Binge drinking" : un comportement en hausse chez les jeunes Chez les jeunes, la tendance est au binge drinking, pratique consistant à atteindre l’ivresse le plus rapidement possible. Les seuils sont de quatre verres ou plus d’alcool en moins de deux heures pour une fille et cinq pour un garçon, mais les consommations sont en général beaucoup plus importantes. En France, la moitié des jeunes de 17 ans ont pratiqué le binge drinking au cours des trente derniers jours et ce phénomène ne cesse d'augmenter, notamment chez les filles. Lorsqu’elle est répétée, cette pratique a pourtant des conséquences néfastes sur la santé : diminution des capacités d’apprentissage et de mémorisation à long terme, impulsivité accrue, impact sur l’apprentissage des émotions, l’anxiété et l’humeur, hypertension, dommages hépatiques, et augmentation des risques de dépendance par la suite. Une récente étude a montré des atteintes de la substance blanche corrélées à des déficits de mémoire de travail spatiale chez les étudiants binge drinkers. La vitesse de la consommation semble particulièrement impliquée dans les effets néfastes. Et une autre étude, menée sur le modèle préclinique du rat, montre que la mémoire est toujours altérée 48 heures après deux épisodes de binge drinking.Alcool et cerveauL’alcool agit directement sur le cerveau, avec des conséquences variables sur le comportement en fonction de la dose ingérée :
Pour des alcoolémies inférieures ou égales à 0,50 g/l, l’éthanol a un effet stimulant qui s’accompagne d’une désinhibition : les tâches cognitives sont exécutées plus rapidement et avec une sensation subjective de facilité, mais avec un taux d’erreurs accru.
Au-delà de 0,50 g/l, il a un effet sédatif et perturbe les fonctions motrices (perte d’équilibre, de la coordination des mouvements). Ces effets dépendent également d’une sensibilité individuelle aux effets de l’alcool qui s’explique en partie par des facteurs génétiques.
Le devenir de l’alcool dans le corpsLa concentration d’éthanol (c’est-à-dire d’alcool) dans le sang est maximale au bout de 45 minutes si l’alcool est consommé à jeun, au bout de 90 minutes s’il l’est au cours d’un repas. L’élimination se fait au rythme d’environ 0,15 g/l/h en cas de concentration supérieure à 0,50 g/l, avec d’importantes variations d’une personne à l’autre. Pour une même quantité ingérée, la concentration plasmatique en éthanol est plus élevée chez les femmes que chez les hommes. De plus, les femmes métabolisent plus lentement l’alcool. Elles sont donc plus vulnérables aux effets toxiques de l’alcool.Des effets multiples sur les neurones © Inserm, P. Latron Projet AlcoBinge : Microscopie et étude d'une lame histologique de coupes de cerveau de rats. GRAP "Groupe de Recherche sur l'Alcool et les Pharmacodépendances", ERI 24, Inserm, Université de Picardie Jules Verne, Faculté de pharmacie, Amiens.Contrairement aux autres drogues, l’éthanol n’a pas de récepteurs spécifiques dans le cerveau : il agit sur de nombreuses cibles dont il modifie l’activité, perturbant la transmission de plusieurs signaux nerveux excitateurs et inhibiteurs. L’alcool stimule notamment la libération de dopamine, neuromédiateur du plaisir, impliqué dans la dépendance.A forte dose, l’alcool entraîne un remodelage des connections entre les neurones. Ce remodelage permet au cerveau de s’adapter à cette consommation et d’en amoindrir les effets, ce qui entraîne, paradoxalement, un appel à la consommation. Ce phénomène explique le danger que représente l’alcool au cours de l’adolescence. Jusqu’à l’âge de 25 ans, le cerveau continue de se développer (myélinisation et élimination des connexions neuronales inutiles). La consommation d’alcool au cours de cette période perturbe le développement normal du cerveau et augmente le risque de dépendance. Alcool et grossesse : le syndrome d’alcoolisation fœtaleL’exposition prénatale à l’alcool a des effets dramatiques et permanents. L’éthanol franchit facilement la barrière placentaire et les concentrations retrouvées chez le fœtus sont supérieures à celles mesurées chez la mère car le système d’élimination de l’alcool est peu développé chez le fœtus. Les conséquences sont variables, pouvant aller de troubles comportementaux mineurs, dénommés troubles causés par l’alcoolisation foetale (TCAF), à des anomalies sévères du développement se manifestant par un syndrome d’alcoolisation fœtale (SAF) : malformation du crâne et du visage, retard de croissance, handicaps comportementaux et cognitifs. Près d’un enfant sur deux atteints de SAF montre un retard mental et la plupart ont des problèmes d’apprentissage, de mémoire, d’attention ou de comportement.En France, la SAF concerne au moins 1% des naissances (1°/00 pour les formes graves de SAF complet), soit environ 8 000 nouveau-nés par an. Cela implique que près de 500 000 Français souffrent à des degrés divers de séquelles de l’alcoolisation fœtale (source : Académie de médecine, mars 2016).L’absorption d’alcool est délétère pendant toute la période gestationnelle et il n’a jamais été mis en évidence de seuil en deçà duquel les risques sont nuls, d’où la recommandation "0 alcool pendant la grossesse". En dépit de ces risques, environ 25% des femmes enceintes reconnaissent avoir consommé de l’alcool pendant la grossesse.Abus et dépendance : les problèmes de consommationToute consommation supérieure à trois verres de boisson alcoolisée par jour pour les hommes et deux pour les femmes doit être considérée à risque, même en l’absence de symptômes de dépendance.La dépendance est quant à elle caractérisée par une consommation compulsive qui persiste en dépit des conséquences négatives qu’elle engendre et l’envie irrépressible et urgente de consommer (craving). L’individu perd totalement le contrôle de sa consommation. Il devient tolérant aux effets négatifs et présente un syndrome de sevrage quand la consommation cesse : confusion, tremblements, voir crises de convulsion. Le risque de récidive est élevé et prolongé après une période d’abstinence ou de réduction.Un questionnaire (AUDIT) permet de dépister les consommations abusives et les dépendances à l’alcool. Environ 10% des adultes sont en difficulté avec l’alcool (15% d’hommes et 5% de femmes), principalement entre 25 et 64 ans. Cette proportion est restée stable depuis le début des années 1990. Les hommes au chômage et les travailleurs indépendants constituent les populations les plus à risque.Tous égaux face à la dépendance ?Il existe une vulnérabilité individuelle à la dépendance dans laquelle interviennent plusieurs facteurs : des facteurs génétiques, comportementaux (impulsivité, recherche de sensations et la prise de risque, consommation précoce) et environnementaux.Côté génétique, des études conduites sur des familles montrent une contribution notable des facteurs génétiques dans le risque de développer une dépendance. Toutefois, à ce jour, aucun gène de prédisposition à l’addiction n’a été identifié en dépit de très nombreuses études menées dans ce domaine. On présume que la fragilité répondrait à la définition de maladie génétique complexe : de nombreuses altérations au niveau de nombreux gènes sont les déterminants multiples de la maladie, chaque modification étant par elle-même incapable d’induire le trouble.Des travaux récents indiquent également que l’exposition à l’alcool à un stade précoce du développement - pendant l’adolescence, voire in utero - augmente le risque de devenir dépendant. Un début de la consommation dès l’âge de 11-12 ans multiplie par dix le risque de développer une dépendance par rapport à une initiation vers 18 ans.Enfin, l’environnement - facteurs sociaux, familiaux ou encore la facilité à consommer cette drogue (prix, disponibilité, publicité, facilité à induire une dépendance) - joue un rôle important. Une étude récente démontre que faire goûter de l’alcool à un enfant facilite l’initiation de la consommation à l’adolescence et l’entrée dans un comportement de binge drinking. Une étude européenne a aussi démontré que l’exposition à l’alcool dans les médias et les films augmente la prévalence du binge drinking. Retour à une consommation raisonnéeMalgré le « fardeau » sanitaire et social que constituent les troubles liés à la consommation d’alcool, un faible nombre de patients est en recherche de traitement et moins de 10% bénéficient de soins spécialisés. Cela s’explique en partie par le fait que l’objectif du traitement a longtemps été d’atteindre l’abstinence totale et à vie, décourageant un certain nombre de personnes à démarrer les soins.L’objectif de réduction de la consommation proposé depuis quelques années est plus facilement acceptable pour une partie des consommateurs excessifs et des dépendants ne souhaitant pas devenir abstinents dans un premier temps. Le but est alors de revenir à une consommation "contrôlée". Cette option choisie par environ la moitié des patients apporte déjà un bénéfice substantiel sur leur santé ; elle n’est toutefois accessible que chez ceux et celles dont la dépendance au produit est modérée.Pour encourager les consommateurs excessifs à rentrer dans cette dynamique, un repérage précoce est nécessaire et doit être suivi d’une intervention brève consistant à informer et à sensibiliser aux dangers de l’alcool et aux seuils de consommation recommandés, afin de provoquer un changement de comportement et de diminuer le risque de développer une alcoolodépendance.Des traitements efficacesLe traitement de la dépendance à l’alcool repose sur une psychothérapie, une modification des liens environnementaux et sociaux et des médicaments comme le recommande la Société française d’alcoologie. L’addiction à l’alcool est une maladie chronique hautement récidivante, qui nécessite un suivi à long terme par un addictologue ou un psychologue. L’alcoolisme s’accompagne en outre souvent de troubles neuropsychiatriques tels que l’anxiété, la dépression, des troubles de l’humeur ou de la personnalité qui compliquent la prise en charge et constituent un mauvais pronostic de réponse au traitement.Les médicaments actuellement préconisés ont tous démontré leur efficacité. Ils sont majoritairement destinés à maintenir l’abstinence et à lutter contre les rechutes. Mais, après traitement, seul un tiers des patients sont toujours abstinents au bout d’un an et 10 à 20% au bout de 4 ans. Ces médicaments (acamprosate, naltrexone ou encore disulfirame) agissent au niveau du système nerveux central pour décourager la consommation d’alcool. Un nouveau médicament, le nalméfène, est pour l’instant le seul à être indiqué dans la réduction de la consommation. Il est choisi en cas de souhait de retour à une consommation contrôlée (et non d’abstinence).Enfin, le baclofène bénéficie d’une recommandation temporaire d’utilisation pour trois ans (depuis 2014), dans le maintien de l’abstinence et la baisse de consommation d’alcool. Il a fait l’objet de deux études cliniques en France (Bacloville et Alpadir) dont les résultats n’ont toutefois toujours pas été rendus public, ainsi qu’une étude de pharmacovigilance participative sur ses effets indésirables (Baclophone). Il n’existe pas encore de preuve scientifique que l’association de plusieurs médicaments serait plus efficace que l’administration d’un seul. Les recherches actuelles visent à trouver des facteurs prédictifs de meilleure réponse aux différents traitements disponibles.Une recherche pluridisciplinaireLes axes de recherche actuellement développés atour de la thématique "alcool et santé" couvrent plusieurs domaines : épidémiologie, sciences sociales, neurosciences, neurobiologie, cancérologie.Traiter de la dépendanceDe nombreuses équipes de chercheurs étudient les mécanismes cérébraux associés à la dépendance, notamment en s’intéressant aux structures du cerveau déjà connues pour jouer un rôle dans l’addiction. Le recours à des modèles animaux d’addiction à l’alcool permet d’étudier les bases neurobiologiques de cette dépendance et de rechercher de nouveaux traitements. Des molécules sont en cours d'évaluation, comme l’oxybate de sodium. Elles agissent sur des neurotransmissions ou sur "l'axe du stress" dont l’activité augmente pendant le sevrage, constituant un facteur de rechute.La stimulation cérébrale profonde ciblant des sites impliqués dans l'addiction (noyau accumbens ou du noyau sous-thalamique du cerveau) a été testée : des résultats positifs ont été obtenus chez le rat et chez l’homme (en cas de rechutes multiples). Il s’agit toutefois d’une méthode lourde, passant par une chirurgie agressive qui consiste à introduire des électrodes dans les zones profondes du cerveau. L’inactivation partielle du noyau accumbens montre également une bonne tolérance et une bonne efficacité avec seulement 25% de rechute à 12 mois.Comprendre la vulnérabilité individuelleUn autre objectif est de mieux comprendre les facteurs impliqués dans la vulnérabilité individuelle à la dépendance et au développement de pathologies comme la cirrhose ou l’hépatite.Ainsi, des études génétiques sont conduites, notamment sur le génome entier, pour permettre l’identification des variations génétiques associées à la dépendance. Les chercheurs s’intéressent également aux mécanismes de développement des maladies organiques associées à la dépendance à l'alcool. Ils ont, par exemple, mis en place un modèle expérimental de la comorbidité alcoolisme-schizophrénie chez le rat. Dans ce modèle, une exposition à l’alcool à l’adolescence, même lorsqu’elle est très faible, rend les animaux particulièrement vulnérables à l’alcoolisme.
Le microbiote intestinal La flore intestinale pourrait bien jouer un rôle important dans la vulnérabilité à l’alcool. Des études montrent un lien entre sa composition et le risque de dépendance à l’alcool, notamment via l’anxiété/dépression et le craving qui favorisent les rechutes. Il existe également un lien entre la composition de ce microbiote et l’apparition de complications chez les dépendants, en particulier celle des maladies hépatiques. Transplanter le microbiote d’un patient alcoolique présentant une hépatite alcoolique sévère chez une souris saine provoque en effet l’apparition d’une inflammation et de lésions hépatiques dans les jours qui suivent. En revanche, la flore de personne alcoolique sans complication hépatique n’entraine pas de problème hépatique chez les souris transplantées. Une nouvelle piste à explorer pour lutter contre la dépendance et les risques liés à l’alcool.Concernant les facteurs de risque comportementaux, des études montrent que l'exposition précoce à l'alcool, que ce soit in utero ou à l'adolescence, serait un facteur de risque considérable de dépendance ultérieure. A ce titre, l'Inserm coordonne un projet européen (Alcobinge) relatif à l’impact du binge drinking sur les fonctions cognitives et le fonctionnement cérébral. Ces travaux sont conduits chez des jeunes et dans des modèles animaux. L'observation par imagerie médicale de cerveaux d'étudiants ayant ou non rapidement consommé une grande quantité d'alcool, a permis de démontrer que le binge drinking induit des atteintes cérébrales associées à des déficits cognitifs. Les atteintes, différentes entre les garçons et les filles, font l’objet d’études en cours. © Inserm, Pr Mickaël Naassila © Inserm, Pr Mickaël Naassila Photos montrant les atteintes de la substance blanche chez les binge drinker comparativement aux buveurs sociaux. A gauche, les différentes couleurs indiquent les différentes parties fonctionnelles du corps calleux, structure constituée par les axones passant entre les deux hémisphères cérébraux. A droite, les atteintes (en rouge) de la substance blanche observées chez les binge drinker comparativement aux buveurs sociaux. La génétique bientôt prédictive de l’efficacité du traitement ?Certains gènes impliqués dans le développement de l’alcoolodépendance pourraient également avoir une influence sur la réponse du patient à son traitement. Une étude Inserm, menée en collaboration avec une équipe hollandaise, a montré que la réponse à la naltrexone et à l’acamprosate varie selon le polymorphisme génétique du patient. Reste à clarifier ces liens dans des populations plus importantes et à étudier les effets à plus long terme, notamment sur la rechute. Dans un second temps, il s’agira de définir quelles sont les variations génétiques à prendre en compte pour choisir le traitement le plus adapté à un patient alcoolodépendant. Le candidat le plus intéressant aujourd’hui est un polymorphisme du gène OPRM1, codant le récepteur mu des opioïdes endogènes. Il pourrait être associé à une meilleure efficacité de la naltrexone, mais les résultats disponibles sont contradictoires et ne permettent pas de conclure.Le fardeau sociétalDes travaux consistent à évaluer l’ampleur des retombées socio-économiques de la consommation excessive d’alcool. Une étude récente montre qu’il s’agit de la première cause d’hospitalisation en France (pour le traitement de l’alcoolisation elle-même et de ses conséquences). Ainsi, en 2012, plus de 580 000 séjours hospitaliers en services de chirurgie, obstétrique et odontologie ont été induits par la consommation problématique d’alcool. De plus, plus de 2,7 millions de journées d’hospitalisation ont été enregistrées en psychiatrie, représentant 10,4% du total.Une autre étude a permis de préciser le coût pour la société en termes de perte de qualité de vie, perte de production, dépenses de prévention, de répression, soins…, en intégrant les recettes des taxes prélevées sur l’alcool ou encore les économies de retraites non versées. La balance penche largement en défaveur de la consommation, avec un coût social de l’alcool proche de 120 milliards d’euros par an, à peu près équivalent à celui du tabac.
La Mission Associations de malades de l’Inserm se penche sur la thématique "Alcool" La Mission Inserm Associations développe de nombreuses actions avec les associations de malades. Ainsi, depuis fin 2006, un groupe de travail réuni chercheurs et associations d'entraide aux personnes en difficulté avec l'alcool. Ce groupe de travail permet de réfléchir à l’interaction entre chercheurs et associations mais aussi à construire et réaliser des projets de recherche communautaires. Une rencontre-débat est organisée chaque année afin de favoriser les échanges entre membres des mouvements d’entraide, chercheurs et professionnels de santé sur des problématiques communes.Pour aller plus loinActualités
Le baclofène pourrait provoquer des apnées du sommeil (31 mai 2016)
Les cerveaux d’adolescents plus vulnérables à l’alcool que ceux des adultes (11 février 2015)
La motivation au sevrage alcoolique n’est pas qu’une question de volonté (30 août 2013)
Une nouvelle cible prometteuse contre l’alcoolo-dépendance (28 janvier 2013)
Les substances psychoactives largement expérimentées dès la 4ème (18 avril 2012)
La susceptibilité individuelle à la toxicité hépatique de l’alcool dépend du microbiote intestinal (8 décembre 2015)
Mise en évidence de nouveaux facteurs de risque d’abus d’alcool chez les adolescents (2 juillet 2014)
Une forte consommation d’alcool à l’âge adulte accélère le déclin cognitif chez les hommes (15 janvier 2014)
Que risque-t-on à boire jeune ? (3 janvier 2013)
Expertises collectives de l’Inserm
Conduites addictives chez les adolescents (2014)
Alcool - Dommages sociaux, abus et dépendance (2003)
Alcool : effets sur la santé (2001) A lire aussi sur inserm.fr
Addictions - dossier d’information
Associations de patients
Inserm-Associations - la base Inserm Associations
Groupe de travail Alcool et associations d'entraide
Alcool Assistance
Alcool Ecoute
Alcool Ecoute Joie et Santé
Alcooliques Anonymes France
Amitié La Poste
La Croix Bleue
La santé de la famille
Les Amis de la Santé
Mouvement Vie Libre
Narcotiques Anonymes France
Sites de référence à consulter
Addict'Aide, le village des addictions - portail d'informations sur les addictions, à destination des patients, de leurs proches, des praticiens, des aidants et des chercheurs.
Groupe de recherche sur l’alcool et les pharmacodépendances (GRAP)
Observatoire français des drogues et toxicomanies Mission interministérielle de lutte contre la drogue et les conduites addictives (MILDECA)
Alcool - dossier de l’Inpes Alcool info service
Consommation d’alcool – aide-mémoire de l’Organisation mondiale de la santé
Alcool et santé – dossier de l’Assurance maladie (ameli-sante.fr)
Société Française d’alcoologie
Eurocare (European Council for Alcohol Research Rehabilitation and Education)
RTU baclofène : Premières données collectées et rappels sur les modalités de prescription - Point d'information (20 mars 2015) – Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
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