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Secrets des profondeurs - De nouveaux médicaments venus de la mer
Des colonies d’Ecteinascidia turbinata, l’ascidie dont est extrait le Yondelis® (Photo: PharmaMar, SA)
Par Dolores García Grávalos
Les scientifiques du monde entier sont à la recherche du prochain médicament miracle, celui qui permettra de guérir le cancer ou de soigner la tuberculose. Dolores García Grávalos, l’auteur de cet article, est coinventrice du Kahalalide F, un composé dérivé d’une algue marine actuellement en phase II des essais cliniques pour le traitement du cancer de la prostate et qui fait l’objet d’un brevet1 aux États-Unis d’Amérique.
La découverte de la pénicilline en 1928 a déclenché une recherche systématique visant à trouver d’autres micro-organismes terrestres pouvant donner lieu à de nouveaux antibiotiques, ce qui a conduit à la découverte de médicaments tels que la streptomycine, la néomycine, le chloramphénicol et la chlorotétracycline. Pendant de nombreuses années, la recherche s’est concentrée sur les plantes et les micro- organismes terrestres, principalement parce que ces spécimens sont faciles à obtenir. Pourtant, une part croissante des promesses actuelles de la recherche pharmaceutique réside dans la mer, où les organismes marins ont développé des molécules tout à fait exceptionnelles sur le plan biologique.
La vie est apparue dans la mer, et les trois-quarts de la surface de la Terre sont couverts par les eaux. D’innombrables organismes présentant une riche biodiversité peuplent les profondeurs de l’océan. Il existe des espèces d’invertébrés extrêmement variées (fixées ou sessiles), souvent sous forme de plantes, et d’autres, capables de mouvements lents et primitifs. Ces invertébrés n’ont pas de moyens de défense physiques comme des coquilles ou des piquants pour se protéger. À la place, ils ont développé des molécules biologiquement actives (des substances du métabolisme secondaire) qu’ils utilisent pour attaquer des proies ou défendre leur habitat. La variété fascinante des organismes marins laisse entrevoir une extraordinaire multiplicité de nouvelles possibilités en matière de découvertes pharmaceutiques.
L’exploration des mers et des organismes qui y vivent est encore à ses débuts. Bien que les océans aient une biodiversité bien plus riche que celle des espaces émergés, les initiatives d’exploitation de cette biodiversité à travers l’identification de nouveaux composés chimiques ont à peine vu le jour : les produits naturels d’origine marine sont actuellement au nombre de 11 000 environ, contre plus de 155 000 produits naturels terrestres.
Les éponges sont devenues le centre de nombreuses études après que l’on ait découvert, en 1959, que certaines produisaient des substances antimicrobiennes actives. Les recherches ont rapidement révélé que d’autres invertébrés, comme les tuniciers, les ascidies, les échinodermes, les bryozoaires, les coraux et les mollusques, produisaient des substances similaires. Les biologistes et les chimistes du monde entier se sont mis à chercher des produits naturels d’origine marine, ce qui a conduit à un essor de la bioprospection (la recherche d’organismes aquatiques pour la recherche et le développement de nouveaux produits thérapeutiques). La découverte, dans les années 1980, de plusieurs composés d’origine marine ayant la capacité d’inhiber la croissance des cultures cellulaires a suscité l’intérêt de l’industrie pharmaceutique.
La recherche de produits marins se compose de plusieurs phases : collecte de spécimens, élaboration de la taxonomie, extraction de molécules potentiellement actives, sélection pour évaluer l’activité thérapeutique, identification et isolement de la structure responsable de cette activité, et enfin utilisation de la synthèse organique pour assurer l’approvisionnement. Des demandes de brevet sont immédiatement déposées pour les molécules prometteuses. Ensuite, ces molécules sont testées, et si les résultats sont positifs, des études sont menées sur des sujets humains lors d’essais cliniques. Une fois cette dernière étape validée, le produit est enregistré comme nouveau médicament et commercialisé.
Traitement du sarcome des tissus mous
Yondelis®, le premier traitement contre le sarcome des tissus mous à être mis sur le marché en 30 ans, offre un excellent exemple du type de médicaments qui peut être développé grâce à la recherche sur les organismes marins. PharmaMar, une filiale biopharmaceutique espagnole du groupe Zeltia, a été fondée en 1986 dans le but de faire des recherches sur les ressources marines afin de trouver de nouveaux principes actifs susceptibles d’avoir une application dans le traitement du cancer. La recherche pionnière de la société dans ce domaine a été récompensée en 2007 quand l’Agence européenne des médicaments (EMEA) et la Commission européenne ont autorisé la commercialisation du Yondelis (trabectédine). Il s’agit du premier médicament anti-tumoral d’origine marine développé par une société espagnole. L’autorisation qu’il a reçue confirme le potentiel de la mer comme source de médicaments.
Le principe actif de ce médicament a été extrait de l’ascidie Ecteinascidia turbinata (le nom savant du violet). La nécessité de collecter de grandes quantités d’ascidies de leur milieu marin pour isoler les principes actifs a encouragé le développement de techniques de mariculture et de la synthèse organique du produit. Ce médicament peut désormais être obtenu par hémisynthèse à partir de la cyanosafracine, un métabolite de la bactérie Pseudomonas fluorescens.
Les ascidies (Ascidiacea) sont des invertébrés benthiques qui vivent au fond de la mer, solitaires ou en colonies. Ils appartiennent à la classe des tuniciers, appelés ainsi car la paroi de leurs corps sécrète une enveloppe, ou tunique, composée d’une substance cellulosique, la tunicine. L’ascidie Ecteinascidia turbinata se trouve dans l’océan Atlantique tropical et subtropical, de la côte méditerranéenne au nord du Brésil et à la mer des Caraïbes. Cette espèce est présente dans tous les écosystèmes côtiers, depuis la zone des marées jusqu’aux récifs extérieurs.
Autres produits d’origine marine
Ecteinascidia turbinata
D’autres sociétés pharmaceutiques, comme Novartis, Aventis, Eli Lilly, Inflazyme Abbott, Wyeth et Taiho Pharmaceuticals Co., ont des produits thérapeutiques d’origine marine en cours de développement. Les exemples suivants concernent des produits actuellement en phase de recherche clinique.
La didemnine, premier composé marin à faire l’objet d’essais cliniques de phase II sur sujets humains pour le traitement de certains cancers, a été isolée par le groupe Rinehart de l’université de l’Illinois à partir du tunicier Trididemnum solidum. Il s’est avéré tellement toxique que son utilisation dans un médicament thérapeutique a été exclue. Cependant, son développement a posé les fondements de la culture à grande échelle et de l’extraction des organismes marins, ce qui s’est avéré essentiel pour le développement d’autres médicaments de la mer. La didemnine a maintenant été remplacée par l’aplidine, produite par PharmaMar. Cette dernière est obtenue à partir du tunicier Aplidium albicans et possède une structure semblable à celle de la didemnine, mais elle est moins toxique. Actuellement en développement clinique de phase II, l’aplidine a reçu le statut de médicament orphelin* de la Food and Drug Administration américaine (FDA) en 2004 pour le traitement du myélome multiple et de la leucémie lymphoblastique aiguë.
La bryostatine a été découverte à l’université d’État de l’Arizona, où des chercheurs l’ont isolée à partir du bryozoaire Bugula neritina. Le premier essai clinique a été conduit par l’Institut national du cancer (NCI) américain. Il a été nécessaire de collecter 13 tonnes de cet organisme pour en tirer 18 grammes de composé. La bryostatine est actuellement développée par GPC Biotech en Allemagne et subit les essais cliniques de phase II comme traitement du cancer de l’œsophage pour lequel elle a reçu le statut de médicament orphelin de la part de la FDA en 2001. Par la suite, elle a servi de modèle pour la préparation de nombreux analogues de synthèse.
De nombreux peptides bioactifs ont été tirés du lièvre de mer Dolabella auricularia, parmi lesquels la dolastatine 10 anti-tumorale, découverte à l’université d’État de l’Arizona. Bien que ce composé, qui est actuellement au stade des essais cliniques de phase II, ait démontré une activité insuffisante contre diverses tumeurs, il a servi de modèle pour la préparation de plusieurs analogues de synthèse en cours de développement dans plusieurs compagnies et centres de recherche, dont certains ont commencé la phase de recherche clinique.
Le kahalalide F, un cylodepsipeptide, est produit par une algue du genre Bryopsis, quoiqu’en minuscules quantités (5 mg pour 3 kg d’algues). Le mollusque marin Elysia rufescens constitue une source beaucoup plus intéressante, car il se nourrit de cette algue et on trouve ce composé dans son organisme de manière plus concentrée (2,1 g à partir de 216 g de mollusque). Ce cyclodepsipeptide, qui est déjà breveté, se trouve actuellement en essais cliniques de phase II et est indiqué dans les cas de cancer de la prostate.
Malgré le potentiel que représentent les organismes marins comme source de composés bioactifs, plusieurs défis se posent encore. Le cadre réglementaire concernant l’accès aux ressources génétiques marines de haute mer et leur utilisation n’est toujours pas clair. De plus, comme le montrent les exemples du Yondelis et de la Bryostatine, les énormes quantités de matière première nécessaires pour obtenir des quantités utilisables de composés posent un problème. Cette difficulté a toutefois permis de grandes avancées dans les techniques de mariculture et la synthèse organique.
* La désignation de médicament orphelin confère à une compagnie pharmaceutique un droit exclusif de commercialisation du médicament concerné, pour le traitement indiqué, aux États-Unis d’Amérique, et cela pendant sept ans après l’autorisation de mise sur le marché de la FDA. Elle permet également à la compagnie de demander un financement de recherche, des crédits d’impôt sur certaines dépenses de recherche et une dispense de la taxe de dépôt à la FDA.
Remerciements : Anja Von Der Ropp, , Section des sciences de la vie et de la politique des pouvoirs public,OMPI
1. Brevet américain 6011010
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