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biologieFoldit, un jeu pour faire de la recherchebiologie - par Fanny Bernardon, Maxime Borry et Maria Pothier dans mensuel n°467 daté septembre 2012 à la page 68 (2231 mots) | Gratuit
Vous aimez les puzzles ? Vous avez une bonne vision dans l'espace ? Rejoignez sur Internet les joueurs de Foldit, qui font avancer la recherche en biologie tout en se distrayant.
Qui aurait cru qu'un jour, les participants à un jeu sur Internet seraient coauteurs d'un article, très sérieux, de la revue scientifique Nature ? C'est pourtant ce qui s'est produit le 5 août 2010 [1]. Un groupe d'une quinzaine de personnes, rassemblées dans une équipe nommée « Contender », avait en effet, en jouant pendant des heures au jeu en ligne Foldit (« plie-là », en anglais), contribué à résoudre une énigme sur laquelle la communauté scientifique butait depuis une dizaine d'années : la structure géométrique d'une enzyme liée au sida.
Ils ne se sont pas arrêtés là. Les « joueurs de Foldit » ont été à nouveau crédités parmi les auteurs d'un article publié en novembre 2011 par les Comptes rendus de l'Académie américaine des sciences [2]. Et ils ont récidivé dans un troisième article, publié en janvier 2012 par la revue Nature Biotechnology [3].
Ces succès prouvent le bien-fondé d'un pari fait en 2008 par Zoran Popovic, Seth Cooper et David Baker, de l'université de Washington. Ces trois biologistes ont en effet imaginé de permettre à toutes les personnes qui le souhaitent de contribuer directement à des découvertes importantes sur la structure des protéines. Car, contrairement à ce que leurs résultats pourraient laisser croire, nombre de joueurs de Foldit ne possèdent aucune connaissance en chimie ou en biologie.
Chaînes de molécules
Les protéines sont les molécules de base du vivant. On en trouve partout dans les cellules, et elles assurent une multitude de fonctions : membranes, soutiens structuraux, transporteurs, accélérateurs de réactions, etc. Du point de vue chimique, une protéine est une chaîne linéaire de molécules plus petites, des acides aminés. Ces dernières, comme leur nom l'indique, portent toutes les deux les mêmes groupements chimiques, l'un contenant un atome d'azote et deux atomes d'hydrogène, l'autre composé d'atomes d'oxygène, de carbone et d'hydrogène. Mais à part cela, elles ont des structures chimiques différentes, donc des propriétés chimiques différentes.
L'ordre dans lequel s'enchaînent les acides aminés d'une protéine, sa séquence, est codé par l'ADN. On sait depuis longtemps déterminer cette séquence, et les méthodes de séquençage ne cessent de progresser, en vitesse et en précision. Mais cela ne suffit pas pour comprendre les interactions d'une protéine avec les autres molécules et, partant, sa fonction : lors de sa formation, la protéine ne reste en effet pas linéaire. Elle se replie dans l'espace pour acquérir une structure en trois dimensions. Et c'est principalement cette structure qui conditionne la fonction de la protéine.
Aujourd'hui, on détermine la structure tridimensionnelle d'une protéine principalement à l'aide de données recueillies par diffraction des rayons X. Toutefois, cela prend du temps. D'abord, il faut obtenir de grandes quantités de la protéine en question, pure. Il faut ensuite réussir à en faire des cristaux, étape longue qui n'est pas toujours couronnée de succès [4]. Il faut ensuite accéder à un rayonnement X dans un synchrotron dont les ressources sont limitées car coûteuses. Surtout, et c'est aussi une étape extrêmement complexe, il faut construire un modèle de la molécule qui rende compte des données collectées avec le synchrotron. Ainsi, alors que l'on découvre et que l'on séquence de plus en plus de protéines (135 440 924 au 15 juin selon la base de données GenBank [5]), on ne connaît la structure que de seulement un peu plus de 60 000 d'entre elles.
Logiciel de prédiction
C'est en partant de ce constat que Zoran Popovic et ses collègues ont décidé de mettre au point un logiciel qui prédirait rapidement la structure des protéines à partir de leur séquence. L'idée est la suivante : puisque chaque acide aminé porte des groupements chimiques* différents, et que l'on connaît l'emplacement de chacun dans la chaîne, on peut a priori déterminer comment interagissent ces groupements. Et donc comment les acides aminés vont se placer les uns par rapport aux autres.
Les biochimistes ont pour cela défini un « champ de force » : chaque atome est représenté par une masse ponctuelle et une charge électrique partielle ; les atomes sont reliés entre eux par des liaisons covalentes*, au sein des acides aminés et sur la chaîne qu'ils forment ensemble, et par des liaisons plus faibles, entre des groupements chimiques situés à des endroits différents de la chaîne. Pour chaque paire d'atomes, le champ de force définit une fonction mathématique qui permet de calculer leur énergie d'interaction (et donc la force exercée sur chacun d'eux) en fonction de leur position respective dans l'espace. La mécanique moléculaire est un calcul de mécanique newtonienne dans lequel la force s'exerce sur une masse ponctuelle permettant de calculer à chaque étape l'accélération de chaque atome, donc sa vitesse, et finalement sa position suivante. La structure tridimensionnelle la plus probable de la protéine est celle qui minimise l'énergie de ce champ de force.
On peut comparer ce phénomène avec un ballon que l'on pose en haut d'une colline. Il suffit de le déplacer un tout petit peu pour qu'il roule jusqu'au point le plus bas. Une fois qu'il y est arrivé, même si on lui apporte beaucoup d'énergie, il revient toujours à cette position.
En 1998, Zoran Popovic et ses collègues ont présenté le logiciel Rosetta, fondé sur ce principe [6]. Le champ de force utilisé avait été mis au point de manière empirique, en ajustant ses paramètres de manière à reproduire de nombreuses données expérimentales. Le nom qu'ils avaient choisi se voulait une analogie avec la pierre de Rosette, qui a permis à Champollion de déchiffrer les hiéroglyphes : leur ambition était ni plus ni moins de déchiffrer un nouveau langage, celui de la structure tridimensionnelle des protéines !
Les protéines sont toutefois des molécules très complexes, constituées de centaines, voire de milliers, d'acides aminés. Déterminer le minimum d'énergie de l'une d'elles, la position idéale pour chaque acide aminé, demande d'énormes ressources de calcul : chaque atome se déplace dans un espace à trois dimensions, et le champ de force est donc une équation dans un espace à plusieurs milliers de dimensions pour une protéine moyenne. C'est pourquoi, en 2005, David Baker a lancé le projet de calcul distribué Rosetta@home [7].
Le concept est simple : plutôt que d'investir dans un supercalculateur très onéreux, à même de faire le calcul de bout en bout, Rosetta@home se fonde sur la plate-forme ouverte de calcul en réseau de Berkeley (Boinc, selon son sigle en anglais) qui utilise les ressources d'un très grand nombre d'ordinateurs personnels, de taille modeste. N'importe quel internaute peut télécharger et installer le logiciel. Celui-ci se met alors en route chaque fois que l'ordinateur n'est pas utilisé par son propriétaire. Chaque ordinateur personnel réalise ainsi une petite partie du calcul, et Boinc renvoie les résultats à l'équipe de Rosetta@home, qui centralise les données. Le succès est assuré par le grand nombre de contributeurs. Grâce à ces capacités démultipliées, Rosetta@home est aujourd'hui utilisé par la recherche pour trouver les structures tridimensionnelles de protéines impliquées dans la maladie d'Alzheimer, dans la malaria, ou encore dans le sida.
Cependant, cette méthode a des limites. Pour reprendre l'image du ballon dans la vallée, le programme peut faire descendre le ballon en suivant la pente la plus forte à partir d'un point de départ. Il peut ainsi détecter le point le plus bas de la vallée pour y placer le ballon. Mais cela ne signifie pas que cette vallée en particulier est le point le plus bas du paysage. S'il existait, un peu plus loin, une autre vallée plus profonde, ce serait une meilleure solution au problème.
Intelligence des internautes
Pour y accéder, il faudrait trouver un col et le remonter avant d'explorer cette nouvelle vallée. En d'autres termes, il faut parfois, pour trouver la bonne configuration tridimensionnelle d'une protéine, passer par des stades intermédiaires dans lesquels l'énergie totale augmente. Or, à l'heure actuelle, on ne sait pas écrire de programme qui permette de le faire.
Zoran Popovic, Seth Cooper et David Baker ont alors pensé tirer profit de l'intelligence des internautes, plutôt que de l'union de leurs machines, pour résoudre leurs énigmes biologiques. D'autant qu'un certain nombre de participants à Rosetta@home, qui voyaient tourner le logiciel en fond d'écran, étaient frustrés de ne pas pouvoir manipuler la protéine. Les biologistes ont alors imaginé de proposer aux internautes de replier eux-mêmes des protéines. En observant la façon dont ils résoudraient les problèmes, peut-être pourrait-on créer de nouveaux algorithmes plus rapides, que l'on intégrerait alors dans le programme.
« Au début, nous avions besoin d'un étalon de référence pour évaluer les performances des joueurs, précise David Baker. C'est pourquoi nous avons commencé avec des protéines aux structures connues. Nous espérions bien sûr que les joueurs arriveraient aussi à prédire des structures inconnues, mais nous n'imaginions pas à quel point cela se vérifierait ! »
Foldit voit ainsi le jour en 2008. Le principe du jeu est simple : une protéine est affichée à l'écran, et avec la souris le joueur peut la tordre, la déplier, la reformer, etc. Un peu comme un fil de fer. En haut de la fenêtre est affiché le score, le niveau d'énergie de la protéine. À chaque mouvement de la protéine, ce niveau d'énergie varie. Le but est de trouver dans quelle configuration le niveau d'énergie de la protéine sera le plus bas.
Cependant, même lorsque le joueur a une idée très précise de la forme qu'il veut donner à la protéine afin d'obtenir le meilleur score, la réalisation du repliement est plus compliquée : en tirant sur un côté, d'autres régions peuvent, par exemple, être modifiées. C'est pourquoi les créateurs du jeu ont prévu plusieurs outils utilisés traditionnellement dans les logiciels de modélisation. On peut notamment attacher des « élastiques » sur différentes parties de la protéine afin de les maintenir en place. On peut aussi « geler » une partie de la protéine, qui demeurera intacte quoi que fasse le joueur. Ces outils sont certes artificiels, mais simplifient la manipulation de la protéine par le joueur.
En jonglant avec ces multiples possibilités, les joueurs parviennent à modeler la protéine comme ils le souhaitent, jusqu'à arriver à un niveau d'énergie suffisamment bas pour être satisfaisant. Dans le tutoriel du jeu, les joueurs apprennent à se servir de ces différentes fonctionnalités en pliant des protéines dont on connaît la configuration. Ainsi, ils gagnent quand ils parviennent à plier la protéine de façon à obtenir le niveau d'énergie correspondant à celui de la protéine réelle.
Mais lorsqu'ils jouent en ligne sur des protéines dont on ne connaît pas encore la structure tridimensionnelle, le score seuil n'existe plus, et une autre facette du jeu se révèle alors : celle de la compétition. Comme l'explique Marie_S, « top joueuse » de Foldit (lire « Profils de joueurs », ci-dessus), à ce niveau-là, c'est le classement qui compte le plus. C'est ainsi que certains joueurs se sont rassemblés en équipes pour mettre en commun leurs compétences et maximiser leurs scores. Il existe une équipe francophone, l'Alliance francophone, actuellement septième du classement, bien que des francophones jouent dans d'autres équipes.
Certains joueurs ont aussi accepté de participer en 2010 à un concours expérimental, l'évaluation critique de la prévision de la structure des protéines [8].Organisé tous les deux ans, depuis 1994, par le Centre de prédiction de la structure des protéines, basé à l'université de Californie à Davis, ce concours a pour but de déterminer le meilleur outil de prédiction de structures protéiques tridimensionnelles. Les séquences de protéines dont la structure a déjà été déterminée, mais pas encore publiée, sont soumises aux participants. Est classé premier celui qui propose la structure la plus proche du résultat expérimental. Et pour deux protéines sur quatorze, les joueurs de Foldit ont obtenu le meilleur résultat, devant tous les laboratoires académiques travaillant de manière traditionnelle.
Anticiper les améliorations
Comment ces joueurs peuvent-ils donc résoudre un tel problème aussi bien, voire mieux, que la communauté scientifique ? Comme les créateurs de Foldit l'avaient espéré, la clé est sans doute dans la capacité des joueurs à anticiper les modifications prometteuses ; à imaginer la vallée voisine et trouver le col qui y donne accès. Ils peuvent accepter une augmentation temporaire du score pour aboutir à une meilleure solution [fig. 1].
C'est la faculté de raisonner en sortant du cadre prédéfini, propre à l'être humain, celle-là même que nous utilisons pour résoudre des puzzles, visualiser des structures dans l'espace, ou reconnaître des motifs, qui permet le succès du jeu. « Les gens ont des capacités de raisonnement dans l'espace bien supérieures à celle des ordinateurs », a écrit Seth Cooper en 2010 [9]. C'est donc bien l'intuition humaine, utilisée grâce à l'interface graphique du jeu, qui est la clé de la réussite. Et surtout, la diversité des approches innovantes d'un grand nombre de joueurs (environ 240 000) rend plus probable la résolution du problème.
Au-delà de Foldit et de la structure des protéines, de nombreux jeux de découverte scientifique ont vu le jour depuis quelques années : Phylo pour l'alignement de séquences génétiques, EteRNA pour le repliement des molécules d'ARN, etc. [10] Cette manière de faire de la recherche ne remplacera pas les outils traditionnels. Mais elle les complète utilement. En outre, elle contribue à rapprocher les citoyens de la science, qui n'est ainsi plus réservée aux seuls chercheurs professionnels. Dans le contexte actuel de méfiance vis-à-vis du progrès, c'est aussi un enjeu [11].
Par Fanny Bernardon, Maxime Borry et Maria PothierVous devez vous identifier ou créer un compte pour réagir à cet article
Actualités par rubrique AstresMatièreTerreMathématiquesVieArchéologieCerveauPopulationsSantéTechnologie	Comment Internet modèle notre cerveau Retrouvez l'intégralité du sommaire de cette parution papier [...]	Notes Notes : *UN GROUPEMENT CHIMIQUE est un ensemble d'atomes qui possèdent une réactivité identique dans les différentes molécules où on le trouve.
*UNE LIAISON COVALENTE associe deux atomes par la mise en commun de deux de leurs électrons respectifs.
Références : [1] S. Cooper et al., Nature, 466, 756, 2010.
[2] F. Khatib et al., PNAS, 108, 18949, 2011.
[3] C. B. Eiben et al., Nat. Biotechnol., 30, 190, 2012.
[4] M. Jaskolski, Acta Biochim. Pol., 57, 261, 2010.
[5] www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/
[6] K. T. Simons et al., Proteins, suppl. 3, 171, 1999.
[7] R. Das et al., Proteins, 69, suppl. 8, 118, 2007.
[8] http://predictioncenter.org
[9] Seth Cooper, Proceedings of the 5th International Conference on the Foundations of Digital Games, p. 47, 2010.
[10] http://goo.gl/fg4oT
[11] Aline Richard, « Comment les Français regardent la science », La Recherche, septembre 2011, p. 84.
En savoir plus : http://fold.it/portal/ Le site du jeu (en anglais), avec la possibilité de télécharger le logiciel (Windows, Mac, Linux).
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