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Travaux parlementaires > Rapports > Rapports d'information
Garantir les conditions du d�veloppement et la s�curit� sanitaire des produits de th�rapies g�nique et cellulaire
B. AUDITION DE M. FLORIAN HORAUD,
PROFESSEUR EN VIROLOGIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE, CONSEILLER SCIENTIFIQUE DU
DIRECTEUR GENERAL DE L'INSTITUT PASTEUR
M. Claude HURIET - Au cours de la session parlementaire, nous
avons été amenés à nous pencher sur la
thérapie génique. Fallait-il l'inscrire dans un texte
réglementaire ou législatif ? La commission des Affaires sociales
m'a confié une mission d'information sur ce sujet.
Nous aimerions tout d'abord que vous nous précisiez vos
attributions, vos responsabilités actuelles. Vous pourriez ensuite nous
faire part des questions que vous vous posez et sur lesquelles le
législateur pourrait intervenir.
M. Florian HORAUD - Je suis très honoré par
votre invitation. Virologiste et biologiste moléculaire, professeur
honoraire à l'Institut Pasteur, je suis, depuis 1993, à la
retraite tout en occupant, à Pasteur, une fonction de conseiller
scientifique du directeur général.
Depuis 1960, à l' organisation mondiale de la
santé (OMS), j'ai été expert de l'unité sur les
maladies virales et la standardisation biologique pour des vaccins viraux
préparés sur cultures cellulaires. Les cultures cellulaires sont
devenues par la suite un grand outil de biotechnologie.
En 1986 ou 1987, M. Jean-Michel Alexandre m'a demandé
si j'accepterais de participer, à Bruxelles, à la mise en place
du système européen de médicaments et surtout de
biotechnologies. Avec les Anglais, les Allemands, j'ai contribué
à la rédaction des textes relatifs à la
sécurité virale qui est ma spécialité.
Le problème de la sécurité virale est
d'abord une affaire de compétence scientifique mais aussi de bon
sens.
J'ai essayé de pousser les choses en France. Je ne veux
pas m'apesantir sur l'histoire du sang contaminé mais ce drame a
révélé une défaillance totale du système. En
réalité, le terme d'expert ne correspondait à rien. Les
experts étaient des échanges téléphoniques avec des
collègues de Pasteur ou d'ailleurs, des grands conseils auxquels
participaient des personnes qui n'avaient jamais entendu parler d'un virus. Il
n'y avait, en réalité, pas de groupe d'experts
formalisé.
A la dircetion de la pharmacie et du médicament (DPHM),
j'avais préconisé la création d'un groupe d'experts sur la
sécurité virale qui devait intervenir sur les produits
destinés à l'autorisation de mise sur le marché (AMM) et
sur les essais cliniques. A l'époque, un collègue à
l'Université de Paris avait fait un essai clinique avec un virus qui
avait tué trois personnes. Il a fallu huit mois pour le mettre en place.
Il n'y avait pas une conviction sur la nécessité de créer
un groupe d'experts.
Quand le problème de la thérapie génique
est arrivé, nous nous sommes interrogés :
- Faut-il la considérer comme un médicament ? Si
la réponse est positive, c'est de la compétence de l'Agence du
médicament, si elle est négative, elle ressort de la direction
générale de la santé (DGS).
- Quelles sont les commissions ou les gens qui doivent
examiner la réglementation et veiller sur les propositions de
thérapie génique. Plusieurs possibilités étaient
envisageables : la commission présidée par M. Axel Kahn, celle
qui est présidée par M. Jean-Pierre ZALTA, le groupe de
sécurité virale, le groupe de sécurité
microbiologique...
Au sein du groupe de sécurité virale, un
débat a eu lieu :
Nous avons considéré que les thérapies
génique et cellulaire en sont à leur début. On ne peut pas
obtenir une expression de la protéine de la molécule active dans
le corps au-delà de six mois. Pourquoi ? On l'ignore.
Aller au-delà des six mois est une cible moyenne pour
les personnes qui travaillent dans ce domaine.
A l'heure actuelle, il y a deux niveaux de
sécurité :
- le premier au niveau de la fabrication de l'outil qui est la
bande de cellules combinées ;
- le second au niveau du malade.
Le groupe de sécurité virale estime qu'il peut
se prononcer sur l'outil, sur ce qui est fabriqué avant d'être
injecté mais qu'il ne peut rien dire sur ce qui se passe au lit du
malade parce que ça lui échappe complètement.
Pour les essais cliniques, nous allons donner un avis sur la
sécurité virale, l'outil, les vecteurs... La surveillance au lit
du malade ne dépend pas de nous. Je ne sais ni qui s'en occupe, ni
quelles ont été les décisions prises.
Dans le passé, presque tous les accidents de
transmission de virus se sont produits à partir de produits
manipulés de manière artisanale.
Une chose n'est pas claire.
Les produits biologiques qui sont des produits naturels
dérivés du corps humain ou des animaux -les premiers ont
été les vaccins- ont toujours formé l'objet d'une
législation séparée. A l'étranger, des institutions
spéciales pour veiller à la sécurité de ces
produits biologiques ont été créées. En
Grande-Bretagne, dans les années 70, il a été
créé « National Institute for Biological Standard and
Control (NIBSC), un investissement de 250 millions de francs. En Allemagne,
l'Institut Paulehrlich de Frankfurt a été agrandi dans un nouveau
bâtiment.
Ce n'est pas le cas en France. L'institut Pasteur n'a pas la
vocation d'un institut national de contrôle. Nous avons le laboratoire
national de la santé (LNS). C'était un service administratif,
plutôt qu'un laboratoire. Il est dispersé partout et ne joue aucun
rôle dans le système en dehors des réactifs de diagnostic.
Nous avons en France une situation fluide dont le résultat est que le
risque de la thérapie génique est dispersé dans de petites
unités universitaires et que chacun travaille dans son coin. Il faut
mettre des garde-fous, faire une réglementation.
Si on a trouvé une solution pour l'outil, qui est la
construction de banques de vecteurs, il faudra en trouver une pour l'action
auprès du lit du malade. Si j'étais le législateur, je
créerai quatre ou cinq centres agréés,
équipés avec du matériel de sécurité (P3) et
des personnes spécialisées.
Chaque petite université ne doit pas pouvoir intervenir
auprès du malade.
Dans ce contexte, je crois qu'une intervention du
législateur serait prématurée car on ne sait pas
exactement quelle direction va prendre la thérapie génique et
cellulaire. Va-t-on passer dans le système ADN pur ? Je ne le sais pas.
Une nouvelle approche consiste à utiliser de l'ADN pour faire exprimer
des gènes directement dans l'organisme. Ce système ne permet pas
non plus une expression de longue durée. Elle est passagère.
En conclusion :
- le groupe de sécurité virale est
compétent pour donner un avis de sécurité virale sur
l'outil ;
- pas de législation,
- le système actuel semble un peu lourd. On peut
l'alléger.
- Il faut créer des centres agréés pour
la thérapie génique et cellulaire sous la surveillance d'un
système de santé publique.
M. Claude HURIET - Je vous remercie.
Vous dites que le système est lourd. Pourriez-vous le
détailler ?
N'est-il pas contradictoire de vouloir éviter une
dispersion des structures au nom de la sécurité virale, et de
refuser une intervention du législateur.
M. Florian HORAUD - Une loi est une chose, une
réglementation en est une autre. La réglementation est simple
à mettre en oeuvre. Il faut un consensus entre la direction
générale de la santé (DGS), l'Agence du médicament,
le ministère de l'agriculture -la commission d'Axel Kahn dépend
de ce ministère- et celui de la recherche. Il faut une harmonisation
sous la houlette de l'Agence du médicament.
Les produits de la thérapie génique et
cellulaire n'ont pas encore de statut : c'est une ambiguïté. Trois
ministères sont concernés. Nous, le Groupe de sécurité virale, relevons de
la direction de la pharmacie. M. Jean-Pierre ZALTA relève du
ministère de la recherche. Il faudrait créer un organisme, centralisé,
où les gens qui donnent l'avis puissent se concerter et qu'ils soient
chapeautés par un seul organisme cohérent, comme l'Agence du
Médicament.
Mais pour la technologie qui soulève des risques pour
la santé publique, il ne faut jamais mettre un seul garde-fou.
L'objectivité humaine peut toujours être défaillante. Il
faut être vigilant et libéral pour ne pas bloquer
l'évolution.
Pr. Jean-Paul CANO - En réalité, quatre
ministères sont concernés. Je voudrais intervenir sur le
contrôle de qualité des produits biologiques. Dans un rapport, M.
Moraud avait bien démontré la nécessité de
réactualiser les moyens et les modalités de contrôle de la
sécurité, de l'activité des produits issus du génie
génétique.
M. Claude HURIET - Qui était destinataire de ce rapport
? A-t-il été suivi d'actes concrets ?
M. Florian HORAUD - Un effort a été fait pour
créer quelque chose par M. Dangoumeau d'abord, puis par M. Cano.
Conformément à la loi, le laboratoire national de la santé
(LNS) a été raccordé à l'Agence du
Médicament. Mais il est toujours dispersé. L'enthousiasme de M.
Cano n'a pas donné les résultats escomptés. Un laboratoire
moderne de contrôle des produits biologiques doit comporter un institut
de recherche où les gens emploient 40 % de leur temps dans le
contrôle des produits et 60 % dans la recherche. Tel est le cas en
Angleterre, en Allemagne. En Angleterre, cette réforme a
coûté 250 millions de francs.
Tant que nous n'aurons pas un système de contrôle
sérieux avec des chercheurs, des biologistes moléculaires, nous
serons en retard dans la mise au point des produits. Les instituts
étrangers se situent en amont par rapport aux produits qui se vendent
quatre ou cinq ans après. Ils font des recherches sur des
virus-bactéries qui potentiellement seront dans un vaccin.
M. Claude HURIET - Les organismes étrangers ont deux
volets : l'un pour la recherche, l'autre pour le contrôle et la
sécurité.
Pr. Jean-Paul CANO - Effectivement, il convient de distinguer
les contrôles à effectuer pour valider un procédé ou
un ensemble de procédés (contrôles « in
process ») pour fabriquer un produit, de ceux mis en oeuvre pour
autoriser la libération d'un lot de produits (batch release). Ces deux
types de contrôles sont complémentaires et indispensables pour
garantir la qualité et la sécurité (virale,
bactérienne) d'un médicament dont la matière
première est d'origine biologique et notamment humaine.
M. Philippe LAMOUREUX - Les choses ont évolué
depuis deux ans sans aller jusqu'au bout. Il est vrai qu'en France nous n'avons
pas l'équivalent du NIBSC (Grande Bretagne) ou l'Institut Paul Herrlich.
Le choix du législateur en janvier 93, lorsqu'il a créé
l'Agence du médicament a été de regrouper dans une seule
et même institution les laboratoires de contrôle et
l'évaluation du médicament. C'est un système atypique qui
offre certains avantages. Sont regroupés sur un site et dans une
structure uniques la biologie et le médicament, le contrôle et
l'évaluation.
Je confirme les propos des Professeurs Cano et Horaud sur
l'état de délabrement total de l'ex-LNS (laboratoire national de
la santé), pour des raisons de niveaux d'équipement.
Nous avons engagé une réinstallation de la
totalité des laboratoires du LNS et, en 1995, l'Agence va investir 60
millions de francs dans ses laboratoires, ce qui représente un peu plus
que l'investissement global du ministère de la santé, hors
services extérieurs.
Nous les spécialisons. Montpellier devrait être
dédié au médicament chimique, Lyon au médicament
immunologique et Paris au médicament protéique, à la
biologie, aux réactifs et aux produits sanguins.
Nous recrutons des contractuels, sur ressources propres, ce
qui n'aurait pu être fait à l'époque du laboratoire
national de la santé (LNS). Nous toilettons le statut.
Nous faisons effectivement aujourd'hui le contrôle du
réactif et nous avons une certaine avance par rapport aux autres pays
européens. Nous faisons un contrôle des échantillons de
médicaments à l'occasion des missions d'inspection.
L'Agence n'est pas, à ce jour, en mesure de
contrôler les produits de la thérapie génique : cela
nécessiterait des investissements massifs, une habilitation
législative probablement. Nous ne sommes pas fondés à
réaliser ce laboratoire, même si certains de nos sites
(Montpellier par exemple) sont extensibles et pourraient le permettre.
M. Claude HURIET - Lors des travaux parlementaires visant
à créer une Agence du médicament, le sort du laboratoire
national de la santé avait été longuement
évoqué. Ce qui avait prévalu, dans la solution
adoptée, était le constat de la pauvreté des moyens du
laboratoire national de la santé et de la nécessité d'un
changement de cadre.
M. Florian HORAUD - En matière de
sécurité virale, quel est l'outil qui intervient ?
L'évaluation du risque viral est fait par des
sociétés spécialisées. C'est un service payant.
L'institut Texel (Test expertise en biotechnologie) effectue des tests à
la commande. Il y a une négociation scientifique entre le client et
Texel. Cette négociation permet d'identifier certains protocoles. Ce
service donne au client un rapport sur la conformité aux bonnes
pratiques de laboratoires. Le client présente ce rapport devant le
groupe de sécurité virale ou celui d'Axel Kahn qui donne un avis.
A l'heure actuelle, la thérapie génique est plutôt une
thérapie alternative et compassionnelle. Il s'agit d'essais en phase I
qui portent sur un nombre limité de malades. Tant qu'on restera à
ce niveau, je crois que le système actuel -même s'il n'est pas
suffisant- assure une certaine sécurité grâce aux services
spécialisés de l'Institut Pasteur. J'estime que, comme en
Angleterre, ce système devrait être coiffé par un
organisme, comme l'Agence du Médicament, chargé d'inspecter la
société contractuelle. Malheureusement, cette proposition suscite
des réserves.
Il est de l'intérêt de la santé publique
que les institutions étatiques coopérent avec la
société contractuelle. En France, on ne veut pas la
reconnaître. C'est pourtant elle qui fournit les rapports.
Le danger sera difficilement identifiable parce que les essais
sont effectués sur des malades en phase terminale.
Jean-Yves Nau a fait paraître dans le Monde un
article avec lequel je suis en désaccord. On ne peut pas identifier une
contamination virale sur un seul cas. Scientifiquement, statistiquement une
contamination virale est identifiée sur un groupe de malades.
Il n'est pas impossible qu'un certain nombre de
médicaments aient pu transmettre des virus. Ainsi, aux USA,
l'immunoglobuline intraveineuse a pu transmettre l'hépatite C à
des malades immunocompromis. Les malades passent et s'en vont. Ils doivent être
suivis. Sans surveillance médicale, sans étude sur un groupe, on
ne peut rien affirmer. Dans la thérapie génique, une pression
émotionnelle du public pourrait être dangereuse. Il faut veiller
à ne pas l'alimenter inutilement.
M. Claude HURIET - Les capacités de contrôles en
matière de sécurité virale sont essentiellement le fait de
l'institut Pasteur ?
M. Florian HORAUD - Ils relèvent de laboratoires
spécialisés.
M. Claude HURIET - Vous suggérez que l'on se donne les
moyens de contrôler ces expertises ?
M. Florian HORAUD - Il y a le problème de la
compétence du laboratoire national de la santé sur tous les
produits biologiques. Les commissions qui s'occupent de la thérapie
génique doivent se concerter davantage et relever d'une seule
autorité.
M. Claude HURIET - Quel peut être l'organisme de
référence en matière de sécurité virale ?
M. Florian HORAUD - Les dossiers de sécurité
virale sont construits par l'industriel, avec les sociétés
contractuelles. Ils sont examinés par le groupe de
sécurité virale à l'Agence du médicament. Cette
procédure est bonne. Avec les commissions d'Alex Kahn et de M.
Jean-Pierre Zalta, nous sommes responsables de la décision sur les
risques que peut transmettre l'outil.
Le maillon faible se situe au niveau du lit du malade.
C'est à ce niveau qu'il faut mettre en place des
centres agréés, avec du matériel et du personnel
spécialisé pour ne pas compromettre le procédé.
Pr. Jean-Paul CANO - Actuellement, la majorité de ces
contrôles sont sous-traités et réalisés à
l'étranger : aussi, il conviendrait d'inspecter et d'accréditer
ces laboratoires. Une organisation des contrôles des
procédés et des produits de thérapie génique doit
être mise en place dans l'Agence du Médicament.
M. Florian HORAUD - Il y a trois niveaux :
- l'évaluation de la sécurité virale qui
est assurée
- la petite fabrication de l'outil qui pose problème.
Même si le dossier est de qualité, la fabrication artisanale doit
être réalisée par des gens qualifiés. Pasteur ne
veut pas le faire. Rhône-Poulenc l'envisage. Il faudra s'interroger sur
la fabrication.
- le lit du malade.
Le tout doit être supervisé par l'Agence du
M. Claude HURIET - Merci, Monsieur le Professeur.