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L'immunité innée
Médecine thérapeutique. Volume 7, Numéro 4, 313-7, Avril 2001, Physiologie
Résumé Auteur(s) : Jean-Pierre Revillard, Hôpital E.-Herriot, Pavillon P, place d'Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France..
Résumé : Pendant plus d'un demi-siècle, les recherches immunologiques ont été orientées presque exclusivement vers la réponse immunitaire adaptative et les mécanismes de la tolérance vis-à-vis des constituants du soi. Des découvertes majeures ont permis de mieux comprendre le fonctionnement du système immunitaire spécifique : structure des molécules d'anticorps, mécanismes génétiques conduisant à la diversité moléculaire des récepteurs d'antigène des lymphocytes B (BCR) et T (TCR), fonction biologique des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) dans la présentation de peptides aux lymphocytes T à récepteurs alphabeta, processus de sélection positive et négative des lymphocytes au cours de leur différenciation. Le rôle majeur de l'immunité spécifique ou adaptative était démontré par le caractère rapidement létal des déficits immunitaires combinés sévères, et diverses perturbations des mécanismes de la tolérance étaient proposées pour expliquer des maladies inflammatoires chroniques considérées comme auto-immunes. L'immunité naturelle ou innée est connue depuis la première description de la réaction inflammatoire attribuée à bactériolytiques Celsus. Elle est entrée dans l'ère scientifique à la fin du xixe siècle avec la découverte de la phagocytose par Metchnikoff et celle des propriétés du complément par Bordet [1] mais son champ trop vaste, mal défini, n'a jamais suscité l'enthousiasme des chercheurs. La découverte des cytokines et les progrès dans la connaissance des mécanismes de la réaction inflammatoire ont certainement aidé à abandonner les préjugés contre l'immunité naturelle, désignée à tort comme non spécifique. Ceci conduit à proposer une conception plus large des fonctions immunitaires d'une cellule ou d'un organisme [2] et à mieux comprendre l'importance des mécanismes de défense de mise en jeu immédiate et leur rôle dans l'orientation ultérieure de la réponse adaptative.
Mots-clés : complément, cytokines, immunité innée, inflammation, lipopolysaccharides, récepteur Toll.
ARTICLE Les fonctions immunitaires au sein de la cellule Parler d'immunité à l'échelle d'une cellule peut sembler a priori paradoxal, mais cela permet de proposer une définition élargie des fonctions de défense. Chaque cellule peut être soumise à différents stress métaboliques (déficit en nutriments), toxiques, physiques (hyperthermie, irradiation ultraviolette X ou gamma) ou à l'infection par un virus. Les différents moyens mis en jeu pour répondre au stress comportent tous des systèmes de détection de l'anomalie, de transduction du signal et des mécanismes effecteurs utilisant des molécules préformées ou très rapidement synthétisées en réponse au stress. Parmi ces mécanismes de défense, citons les protéines de stress (heat shock proteins) qui s'associent aux protéines altérées exposant des sites hydrophobes, et qui assurent leur transport vers des sites de dégradation (protéasome). Un autre exemple est la synthèse des cytochromes p450, ou bien l'ouverture des canaux transmembranaires de la famille ABC (ATP binding cassettes) parmi lesquels la molécule MDR (multidrug resistance). Les altérations de l'ADN sont détectées et déclenchent une réponse coordonnée qui implique l'arrêt du cycle cellulaire, la réparation, le contrôle de qualité de cette réparation, conduisant à la survie ou à l'apoptose de la cellule [3]. Les gènes impliqués dans l'ataxie télangiectasie (ATM) ou dans certains cancers (p53, BRCA1) jouent un rôle essentiel dans ces réponses [4]. Lors d'un stress oxydant, la cellule utilise les systèmes antiradicalaires préformés (superoxyde dismutases, catalase, glutathion peroxydase) et les protéines de stress. Les radicaux libres, comme différentes molécules nucléophiles de l'environnement, peuvent former des adduits (exemple : dérivés aldéhydés fixés sur l'ADN). Les fonctions immunitaires au sein d'un organisme Dans sa forme la plus simple, un organisme est un agrégat de cellules maintenues associées (entre elles et avec une matrice extracellulaire) par des molécules membranaires d'adhérence et de signalisation. La survie, la multiplication ou l'apoptose de chaque cellule dépendent d'un programme génétique de différenciation et de signaux moléculaires externes : la mort cellulaire peut être provoquée par carence en facteur de survie (hormone, cytokine, facteur de croissance) ou par un signal de mort (récepteur membranaire activant une cascade apo- ptotique ou bien insertion dans la membrane d'un canal permettant l'introduction d'enzymes activatrices de l'apoptose). Des cellules phagocytaires (macrophages) internalisent et dégradent les cellules mortes. La fonction de cytotoxicité permet la destruction des cellules infectées par un agent pathogène et des cellules étrangères à l'organisme. L'immunité naturelle ou innée existe dans l'ensemble des organismes pluricellulaires, y compris chez les végétaux et les insectes [5]. L'immunité adaptative, apparue chez les vertébrés, vient seulement compléter l'immunité naturelle en utilisant dans l'ensemble les mêmes mécanismes effecteurs. Lors de l'exposition à un agent infectieux, l'organisme fait appel à l'immunité naturelle puis ultérieurement à l'immunité spécifique [6]. Deux stratégies pour distinguer le soi du non-soi L'immunité adaptative est définie par l'interaction spécifique d'un anticorps (par son paratope) avec l'antigène ou bien entre un récepteur TCR et un peptide associé à une molécule du CMH. Les récepteurs BCR et TCR sont produits par réarrangement de segments de gènes au cours de la différenciation des lymphocytes. La diversité combinatoire et la diversité jonctionnelle permettent de produire un nombre très élevé de récepteurs différents, susceptibles d'accommoder n'importe quel antigène. Ainsi un répertoire très diversifié de récepteurs est produit et, lors de l'exposition à l'antigène, seuls les lymphocytes ayant le récepteur utile se multiplient (expansion clonale) et se différencient. Cette stratégie expose au risque de réaction dirigée contre des antigènes du soi (auto-immunité). L'immunité innée fait appel à des récepteurs codés par des gènes non réarrangés qui ont fait l'objet d'une sélection au cours de l'évolution des espèces animales au contact d'un environnement infectieux. Ces récepteurs, en solution dans les liquides biologiques ou sur les membranes cellulaires interagissent avec des structures absentes de l'hôte et communes à un grand nombre de pathogènes, désignées par l'acronyme PAMP (pathogen-associated molecular patterns). Ces structures moléculaires sont en général invariantes et souvent indispensables à la survie ou au pouvoir pathogène de l'agent infectieux [7]. Les mieux caractérisées actuellement sont les lipopolysaccharides (LPS ou endotoxine des bactéries Gram négatif), les peptidoglycanes, les acides lipotéchoïques, les mannanes, l'ADN bactérien et notamment les séquences nucléotidiques CpG déméthylées, l'ARN double brin et les peptides formylés possédant une N-formylméthionine (fMLP) (tableau 1). Cascades amplificatrices, actions coordonnées et redondance Les signaux induits par l'interaction des PAMP avec leurs récepteurs dans les liquides biologiques ou sur les cellules de l'hôte ont des caractéristiques communes : mise en jeu immédiate (récepteurs préformés) et cascades de signalisation par agrégation de protéines, expression d'activités biologiques par clivage protéolytique (proenzymes), libération de médiateurs se liant à des récepteurs cellulaires des phagocytes pour induire des signaux de migration (chimiotactisme), d'activation (synthèse de cytokines et de médiateurs lipidiques comme les prostaglandines, les leucotriènes ou le PAF-acéther), de phagocytose de bactéries opsonisées et de bactéricidie dépendante ou indépendante de l'oxygène. Comme le pathogène est en général localisé dans les tissus hors du secteur intravasculaire, une étape essentielle de la réaction inflammatoire est l'interaction entre leucocytes et endothélium et la migration des phagocytes vers les tissus. On peut illustrer ces caractéristiques à partir de l'exemple des collectines, familles de lectines se liant aux résidus mannose terminaux des oligosaccharides bactériens. Les protéines du surfactant SPA et SPD opsonisent les bactéries dans les voies respiratoires. Dans le sérum, la protéine de liaison du mannose (MBP ou MBL) active les sérine-protéases MASP1 et 2 (MBL-associated protases) qui clivent les protéines du complément C4 puis C2 pour former la convertase C4b2a [8]. La même convertase peut être formée suite à l'activation de la voie classique du complément par formation du complexe C1 par l'action directe du lipide A du LPS, ou par liaison de la protéine C réactive (CRP) aux phosphorylcholines des parois bactériennes. La CRP comme la MBL sont des protéines de l'inflammation synthétisées par les hépatocytes sous l'influence de cytokines de l'inflammation (IL6). L'activation du complément avec clivage protéolytique de C4, C3 et C5 conduit à la libération de peptides chimiotactiques et pro-inflammatoires (les anaphylatoxines C4a, C3a et C5a). Elle permet l'opsonisation des microorganismes grâce à la fixation covalente de nombreuses molécules de C4b et C3b (inactivée en C3bi) qui se lient au récepteur CR3 des phagocytes (CD11b/CD18). Elle amorce enfin la formation du complexe d'attaque membranaire (C5b-C9) cytolytique. L'exclusion du pathogène peut aussi être assurée par des récepteurs d'endocytose qui ne provoquent pas de réaction inflammatoire. C'est le cas du récepteur de mannose des phagocytes (membre d'une famille de lectines dépendant du calcium) [8] et du récepteur épuratoire (scavenger receptor, assurant l'élimination des déchets) [9]. Les récepteurs de la famille Toll Le gène toll de la drosophile contrôle la polarisation dorso-ventrale au cours du développement embryonnaire [10]. Ce gène code une protéine homologue, par sa région intracellulaire, aux récepteurs de l'IL1. Une dizaine de récepteurs de type Toll ont été caractérisés chez la drosophile et certains sont impliqués dans la synthèse de peptides anti-microbiens sous le contrôle du facteur de transcription NFkappaB [11]. Chez les mammifères les récepteurs de la famille Toll (notamment TLR2 et TLR4) induisent des cascades de signalisation intracellulaire qui recoupent celles mises en jeu par les cytokines pro-inflammatoires IL1 et TNFalpha (figure 1) et qui induisent la transcription des gènes sous le contrôle de NFkappaB (par exemple IL8, IL6, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, TNFalpha, TNFbeta, IL2, etc.) [12]. La molécule du LPS comprend une chaîne saccharidique de structure variable selon les sérotypes bactériens (chaîne portant les épitopes reconnus par les anticorps), un noyau et un pôle hydrophobe, le lipide A constitué d'une diphosphoglucosamine liée à 4 à 6 acides gras (figure 1). La molécule s'agrège sous forme de micelles. La région hydrophobe interagit avec une protéine de l'inflammation la LBP (protéine de liaison du LPS) qui permet la liaison du LPS à CD14 sur les phagocytes (principalement les monocytes). Le complexe CD14-LPS interagit avec une protéine soluble, MD2, et ce complexe se lie à TLR4 [13, 14]. Les récepteurs TLR sont eux-mêmes sous forme homo- ou hétérodimérique. Les complexes sCD14-LPS se fixent à l'endothélium et induisent l'activation endothéliale, la synthèse de chimiokines et l'adhérence des leucocytes. Les souris déficientes pour le gène tlr2 ne répondent pas aux peptidoglycanes et aux lipoprotéines. Les souris déficientes en tlr4 sont très susceptibles aux infections par les bactéries Gram négatif mais résistantes au choc endotoxinique [15]. On peut prévoir que des polymorphismes alléliques des gènes tlr pourraient s'accompagner de variations dans l'efficacité des signaux pro-inflammatoires dépendant des produits de ces gènes et, dès lors, d'une diversité de réponse aux pathogènes [16]. L'immunité innée contrôle et oriente la réponse immunitaire adaptative Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) assurent une fonction d'information spécifique ou premier signal (présentation de peptide associé aux molécules du CMH) et un deuxième signal nécessaire à l'activation des cellules T. Ce deuxième signal comprend d'une part des molécules membranaires de costimulation (CD80, CD86 et les ligands de ICOS) et d'autre part des cytokines qui vont participer à la polarisation de la réponse T. Par exemple, certaines CPA stimulées par des séquences CpG déméthylées [17] ou par des mycobactéries [18] produisent l'IL12, qui induit la synthèse d'IFNgamma par les lymphocytes NK et T, ce qui conduit à une réponse de type I indispensable pour l'immunité contre la plupart des microorganismes à développement intracellulaire. À l'opposé, d'autres CPA comme les mastocytes, ou bien les cellules dendritiques en l'absence d'activation des récepteurs Toll, peuvent induire une réponse de type II (IL4, IL5 et IL10) favorisant la synthèse d'anticorps IgE et les défenses antiparasitaires utilisant les basophiles et les éosinophiles. D'autres CPA peuvent favoriser l'émergence d'une réponse T régulatrice avec production d'IL10 et de TGFbeta. L'influence de la topographie et du type de la réaction inflammatoire initiale sur la réponse immunitaire spécifique a été illustrée par le concept de danger proposé par P. Matzinger [19] et recoupe des observations anciennes sur le rôle des adjuvants dans la réponse immunitaire spécifique. Ce champ de recherche est très important pour le développement de nouveaux vaccins préventifs ou thérapeutiques. À la frontière des immunités naturelle et acquise Entre l'immunité innée et adaptative, tout un ensemble de formes intermédiaires de réactions immunitaires ont été peu à peu identifiées, établissant un continuum entre ces différentes réponses. Les molécules d'anticorps peuvent interagir avec des superantigènes B par un site extérieur au paratope, de même que les TCR alphabeta peuvent interagir avec des superantigènes bactériens liés à des molécules de classe II du CMH. Les anticorps naturels de classe IgM (et IgG en plus petite quantité) sont caractérisés par leurs réactions croisées (notamment avec différents épitopes d'agents pathogènes). Leur faible affinité est compensée par l'effet de bonus des liaisons multivalentes et la propriété d'activation de la voie classique du complément par interaction de C1q avec une seule molécule d'IgM. Des anticorps plus spécifiques, d'affinité croissante, seront produits au cours de la réponse immunitaire. Les lymphocytes cytotoxiques NK sont activés par différentes lectines membranaires, encore imparfaitement caractérisées, et bloqués par l'interaction de leurs récepteurs inhibiteurs avec des molécules de classe I du CMH. Les lymphocytes Tgammadelta reconnaissent des phosphoantigènes de différents pathogènes et leurs récepteurs sont très peu diversifiés. Des lymphocytes Talphabeta dépourvus de co-récepteurs CD4 et CD8 interagissent avec des glycolipides de microorganismes associés à la molécule CD1d. Il y a donc beaucoup de situations où les caractéristiques de la réponse immunitaire sont intermédiaires entre l'immunité innée et l'immunité acquise. CONCLUSIONL'immunité naturelle, trop longtemps négligée, est au cur des processus de défense anti-infectieuse. L'identification progressive des principaux gènes impliqués dans cette forme d'immunité va conduire à définir de nouvelles entités pathologiques, qu'il s'agisse de déficits immunitaires ou de maladies inflammatoires chroniques [20]. Il existe déjà une longue liste de déficits génétiques portant sur des éléments de l'immunité naturelle (complément, cytokines et récepteurs, NADPH oxydase, intégrines). Il sera sans doute intéressant de rechercher si certains polymorphismes alléliques sont susceptibles de représenter des facteurs de risque et si leur connaissance pourrait conduire à explorer de nouvelles voies thérapeutiques. REFERENCES
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