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Thèmes de recherche - maladies
La tuberculose, due à la bactérie Mycobacterium tuberculosis (bacille de Koch), tue 2 millions de personnes chaque année dans le monde. L'épidémie de sida et l'émergence, très préoccupante, de bacilles multirésistants aux antibiotiques contribuent à aggraver l'impact de cette maladie. Elle est considérée par l'Organisation Mondiale de la Santé comme une urgence sanitaire au niveau planétaire. L'O.M.S. estime qu'entre 2000 et 2020, près d'un milliard de personnes seront nouvellement infectées, que 200 millions d'entre elles développeront la maladie, dont 35 millions mourront de tuberculose si aucune amélioration n'est apportée dans le contrôle de cette infection.
Or le vaccin actuellement disponible, le B.C.G. (bacille de Calmette et Guérin - une souche vivante atténuée de Mycobacterium bovis) n'est pas suffisamment efficace pour lutter contre ce fléau. Bien qu'il soit très utile pour prévenir les formes graves de la maladie chez les jeunes enfants (80% d'efficacité), il ne protège les adultes que dans un cas sur deux. Il a donc peu d'impact sur l'épidémiologie. La mise au point de vaccins efficaces sur les formes de l'adulte est urgente si l'on veut enrayer la transmission de la maladie à l'échelle mondiale. La Commission Européenne a d'ailleurs lancé en 2000 un réseau de recherche, qui a été coordonné pendant quatre ans par le Pr Brigitte Gicquel à l'Institut Pasteur, dans le but d'accélérer la mise au point de futurs vaccins anti-tuberculeux. De vastes études génomiques pour mettre au point des candidats-vaccins
L’Unité de Génétique mycobactérienne, dirigée par Brigitte Gicquel, s’est focalisée sur l’étude des gènes de virulence de Mycobacterium tuberculosis, engageant une vaste étude d’analyse de la fonction des gènes de la bactérie par l’étude de milliers de mutants. Plusieurs gènes ont été identifiés et caractérisés, et ces travaux ont permis la construction de souches attenuées par inactivation de gènes de virulence. Les chercheurs évaluent actuellement chez l’animal le potentiel immunogène d’une de ces souches, mise au point en collaboration avec la Faculté de Médecine de Saragosse en Espagne.
Par ailleurs, l’étude de la séquence du génome de Mycobacterium tuberculosis, obtenue en 1998 par l’équipe de Stewart Cole, de l’Unité de Génétique Moléculaire Bactérienne, et le Sanger Centre (Royaume-Uni) devrait considérablement accélérer la recherche des gènes de virulence de la bactérie, de même que celle de Mycobacterium bovis (le BCG est une forme attenuée de cette bactérie responsable de la tuberculose bovine) en 2002. L’Institut Pasteur séquence de plus actuellement la souche BCG Pasteur , dont le génome devrait être décrypté fin 2004.
C’est précisément grâce à la comparaison des gènes de toutes ces mycobactéries qu’une voie de recherche intéressante est explorée par l’équipe de Stewart Cole: il s’agit de rajouter au BCG des gènes présents dans d’autres mycobactéries qui lui conféreraient un pouvoir protecteur supérieur. Les résultats chez l’animal de ce BCG amélioré sont encourageants. Reste aux chercheurs à mieux définir les gènes ciblés pour construire un BCG qui soit plus performant, sans être virulent. Sur la piste d'un vaccin moléculaire
Une autre voie de recherche vise à utiliser non pas des bactéries entières mais des molécules immunogènes de Mycobacterium tuberculosis pour la vaccination. Le groupe de Gilles Marchal, dans le Laboratoire de référence des Mycobactéries, recherche des antigènes du bacille de la tuberculose reconnus préférentiellement lors de l'immunisation par le BCG ou de l'infection par M. tuberculosis. Deux molécules sécrétées par le B.C.G. et M. tuberculosis ont été identifiées. Des tests in vitro sur des sérums humains et des lymphocytes de personnes atteintes de tuberculose ont montré que ces molécules étaient bien reconnues par le système immunitaire humain. Leur évaluation chez l'animal va être engagée. Cette équipe continue de caractériser les antigènes immunodominants du bacille. L'objectif est de mettre au point un vaccin à base de 5 à 10 antigènes définis différents. En attendant les nouveaux vaccins, mieux administrer le B.C.G.
La vaccination par le B.C.G. par voie intra-dermique n'est pas optimale. Elle peut provoquer des abcès, et nécessite bien sûr l'utilisation de seringues, un problème logistique et sanitaire (risque de transmission d'autres infections : VIH, hépatite) dans de nombreux pays en développement. Le Laboratoire de référence des Mycobactéries a démontré l'efficacité de l'administration du B.C.G. par voie rectale. Des essais conduits chez trois espèces animales (souris, cobayes et macaques) montrent que les réponses immunitaires spécifiques sont similaires à celles observées après injection par voie sous-cutanée ou intradermique. Des niveaux de protection identiques ont été obtenus vis-à-vis d'une épreuve infectieuse avec une souche virulente au moins 6 mois après l'immunisation. Cette méthode de vaccination, facile à mettre en œuvre (suppositoires) , peu dispendieuse et sûre, pourrait faciliter l'emploi du B.C.G. Le B.C.G. comme vecteur vaccinal
Au-delà de la tuberculose, on cherche à utiliser le B.C.G. comme vecteur ou " présentoir " d'antigènes viraux ou bactériens. Grâce au développement d'outils génétiques, il est en effet possible d'introduire des gènes de virus ou d'autres bactéries dans le BCG et de construire des souches de BCG recombinantes. Un des principaux argument en faveur de telles constructions est la capacité du B.C.G. à persister dans les cellules présentatrices d'antigènes (macrophage, cellule dendritique), ce qui en fait un immunogène attractif pour le développement de vaccins efficaces à long terme. Des expériences encourageantes menées dans l'Unité de Génétique Mycobactérienne ont été obtenues chez les primates avec un B.C.G. recombinant exprimant des antigènes du SIV (virus de l'immunodéficience simienne), et chez la souris avec des antigènes de Bordetella pertussis, l'agent de la coqueluche. Les scientifiques pensent qu'à l'avenir, des souches de B.C.G. recombinantes permettant de protéger contre plusieurs agents infectieux pourraient être élaborées.
Mars 2005 Retour au sommaire du dossier "La recherche vaccinale à l'Institut Pasteur"