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MICI	Mieux les connaître pour mieux les maîtriser
La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique font partie des maladies inflammatoires chroniques intestinales. Ces affections, qui se caractérisent par l'inflammation de la paroi d'une partie du tube digestif, posent parfois des problèmes de diagnostic différentiel, et plus particulièrement avec la tuberculose intestinale pour la maladie de Crohn et avec l'amibiase pour la RCH au Maroc. Certaines lésions, comme les lésions ano-périnéales de la maladie de Crohn ont un retentissement important sur la vie quotidienne des patients. Il importe de bien les identifier pour déterminer la stratégie thérapeutique à mettre en place.
Aujourd'hui, la meilleure connaissance de la physiopathologie des MICI, qui affectent quelque 2,5 millions de personnes dans le monde, a permis le développement de nouveaux traitements ciblés sur la cascade de l'inflammation des MICI. S'ils ne permettent pas la guérison, ils influent sur le contrôle durable de la maladie et la qualité de vie. Le recours aux biothérapies nécessite cependant une bonne connaissance des spécificités propres à ces traitements.
Doctinews N° 52 Février 2013
Diagnostic des MICI
Savoir faire la différence
En l'absence de critère diagnostique pathognomonique, le diagnostic des MICI,qui peut poser parfois des problèmes en pratique, repose sur un ensemble d'arguments à la fois épidémiologiques, cliniques, endoscopiques, morphologiques et évolutifs.
Par K. Brari (ci-contre), A. El Khalifa, S. Nadir, R. Alaoui.
Le diagnostic de la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) est d'une actualité intemporelle. Aujourd'hui, comme hier, le praticien est confronté à des diagnostics incertains ou difficiles. De plus, le traitement actuel des MICI tend à s'intensifier selon une stratégie dite d'ascension rapide qui nécessite un diagnostic de certitude dès le début de la prise en charge. Cela nécessite d'éliminer les autres causes de maladies de l'intestin. Cette première étape franchie, il faut savoir que 5 ans après sa découverte, le diagnostic de MICI est finalement récusé chez 6,2 %, 5,4 % et 22,5 % des patients initialement considérés comme atteints respectivement de rectocolite hémorragique (RCH), maladie de Crohn (MC) et colite inclassée (1). Au Maroc, ces maladies posent un problème de diagnostic différentiel avec la tuberculose intestinale pour la maladie de Crohn et avec l'amibiase pour la RCH.
Diagnostic positif
La maladie de RCH Cliniquement, le début est souvent progressif, parfois brutal, avec également la présence de facteurs déclencheurs, tels qu'un choc psychologique, la prise de médicaments, une infection intestinale… Les principaux signes fonctionnels se traduisent par une diarrhée chronique. Symptôme initial, elle est constituée de selles liquides, pâteuses ou glairo-sanglantes, parfois majeure, avec plusieurs selles par jour, diurnes et nocturnes, les rectorragies représentant le symptôme majeur de la RCH+++, isolées ou émissions séro-hémorragiques. Le plus souvent, les évacuations sont composées de débris fécaux, de sang et de pus. Les douleurs abdominales sont rares au début de la maladie et retrouvées surtout en cas d'atteinte rectale isolée. Elles sont d'intensité modérée, siégeant au niveau de la fosse iliaque gauche, ou diffuses dans tout l'abdomen. Un syndrome rectal est parfois retrouvé, associant des émissions glairo-sanglantes, des épreintes, des ténesmes et des faux besoins. (2) Les signes généraux sont surtout l'apanage des poussées. La maladie évolue alors dans un contexte d'asthénie, d'anorexie, d'amaigrissement et parfois de fièvre modérée. Ces signes généraux deviennent majeurs dans les poussées graves. Les œdèmes sont observés en cas de dénutrition et d'hypoalbuminémie. (2) Les manifestations extradigestives au cours de la RCH sont relativement fréquentes, de multiples organes peuvent être affectés. Certaines localisations sont anecdotiques, d'autres sont beaucoup plus fréquentes comme : • Les manifestations rhumatologiques : atteintes périphériques ou axiales regroupant la sacro-iléite et la spondylarthrite ; • Les manifestations dermatologiques : l'érythème noueux est la manifestation cutanée la plus fréquente décrite dans 6 à 15 % des cas. La prévalence de l'aphtose buccale est de l'ordre de 20 %. Le pyoderma gangrenosum s'observe dans 2 à 5 % des cas ; • Les manifestations hépatobiliaires : la cholangite sclérosante primitive est la plus importante manifestation hépatobiliaire rencontrée au cours de la RCH (3) ; • Les manifestations oculaires : rares au cours de la RCH, plus fréquemment retrouvées chez la femme, représentées par l'uvéite essentiellement. (4) Les signes biologiques, qui n'ont pas de valeur diagnostique, montrent au cours des poussées un syndrome inflammatoire. Ils apprécient le retentissement homéostatique et nutritionnel de la RCH. Ils permettent d'évaluer la sévérité de la poussée, ainsi que de surveiller l'évolution d'une poussée sévère. On peut donc noter une anémie souvent ferriprive ou inflammatoire aspécifique, une hypoalbuminémie et une polynucléose neutrophile. Les autoanticorps P-ANCA sont positifs dans 60 à 90 % des cas avec une spécificité de 70 à 90 %. (11) L'endoscopie est une étape capitale pour le diagnostic de RCH. Il s'agit de la recto-sigmoïdoscopie ou coloscopie totale, au cours de laquelle sont effectuées des biopsies. Elle a plusieurs objectifs, d'abord diagnostique puis topographique. L'atteinte rectale est constante. Les lésions sont continues, sans intervalle sain. La coloscopie totale est utile pour préciser la limite proximale des lésions et confirmer l'absence d'atteinte de l'iléon. La muqueuse est simplement œdématiée ou granitée masquant les vaisseaux sous-muqueux et pouvant ou non saigner au contact, ou recouverte de pus, ulcérée par endroits, saignant spontanément en nappe. Les lésions sont diffuses, sans intervalle de muqueuse saine. Lorsqu'elles existent, les ulcérations sont de profondeur variée. Au maximum, on note la présence d'ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse, d'ulcérations en puits et/ou d'ulcérations avec décollement muqueux. Des pseudo-polypes se forment souvent au cours de l'évolution, témoignant d'une réparation anarchique des lésions. L'ampoule rectale paraît souvent de volume réduit. L'endoscopie permet également l'évaluation de la sévérité endoscopique des poussées, un élément capital pour l'indication thérapeutique et la surveillance. En effet, l'iléocoloscopie constitue un élément primordial pour la surveillance des malades atteints de RCH pour le dépistage du cancer colorectal. (5) Les lésions histologiques sont limitées à la muqueuse. Elles sont diffuses dans les zones touchées, homogènes, sans intervalle de muqueuse saine. Il existe un infiltrat lymphoplasmocytaire du chorion, des abcès cryptiques et une perte de la muco-sécrétion. Il n'y a jamais de granulome épithélioïde. Cependant, aucune de ces lésions n'est spécifique de la RCH. (6) Les examens radiologiques n'ont pas de place dans le diagnostic de la maladie de RCH. Cependant, un cliché de l'abdomen sans préparation est indispensable en cas de colite aiguë grave, car cet examen permet d'affirmer le diagnostic de colectasie. Le lavement baryté est réalisé en cas de contre-indication à la coloscopie, en cas de coloscopie incomplète par sténose infranchissable par le coloscope ou face à un malade refusant la coloscopie.
La maladie de Crohn Les signes cliniques digestifs de la maladie sont la diarrhée chronique, constituée de selles molles, pâteuses ou liquidiennes, parfois glairo-sanglantes. Les douleurs abdominales sont de type et d'intensité variable. Le siège est fonction de la topographie des lésions. Leur expression majeure doit faire rechercher une complication chirurgicale, des manifestations anales et péri-anales (fissures, abcès, fistules). L'examen proctologique complet permet de répertorier au mieux les lésions. Cette première étape, indispensable, permet en outre la classification des lésions. De cette classification découlent des indications thérapeutiques et pronostiques. Leur retentissement sur la qualité de vie (incontinence anale, altération de la vie sexuelle) et leur risque de cancérisation tardive imposent une prise en charge et une surveillance régulière. (7) Les signes généraux sont représentés par la fièvre, la perte de poids et l'altération de l'état général. Les manifestations extra-intestinales sont similaires à celles pouvant être observées au cours de la RCH ; les plus fréquentes sont les atteintes ostéo-articulaires (arthralgies, arthrites), cutanéo-muqueuses (érythème noueux, ulcérations buccales) et oculaires (uvéites). (3) Sur le plan biologique, peut être mis en évidence un syndrome biologique inflammatoire associant une protéine C de l'inflammation élevée (CRP), une anémie associant un taux d'hémoglobine abaissé, des signes biologiques de malabsorption témoignant d'une atteinte du tube digestif qui n'absorbe pas les nutriments (albumine, calcium, cholestérol diminués). Sur le plan sérologique, il s'avère que les anticorps anti-saccharomyces cerevisiae (ASCA) sont plutôt positifs dans la maladie de Crohn. (8) L'endoscopie permet de distinguer deux types de lésions : évolutives ou cicatricielles. Elles sont fréquemment associées. Par leur localisation au niveau du tube digestif, ces lésions définissent le type de maladie. L'iléocoloscopie est utile pour le diagnostic de la maladie par l'inventaire des lésions initiales, et la réalisation de biopsies est précieuse dans le diagnostic différentiel des colites (recto-colite ulcéro-hémorragique, colites infectieuses). En cas de colite grave, la coloscopie permet de dépister des surinfections et des ulcérations profondes qui sont des signes endoscopiques de gravité et de mauvais pronostic. Après résection iléo-caecale, une iléocoloscopie retrouve, dans la grande majorité des cas, des signes endoscopiques de récidive qui, s'ils sont importants, précèdent une évolution clinique défavorable et incitent à une modification thérapeutique. La coloscopie systématique après 8 à 10 ans d'évolution contribue au dépistage des lésions néoplasiques probablement sous-estimées dans les formes coliques de la maladie de Crohn. Elle participe également au traitement des complications de la maladie : dilatation de sténoses bénignes, localisation et traitement des hémorragies basses. L'endoscopie haute, l'échoendoscopie, l'entéroscopie, la vidéocapsule et la cholangiopancréatographie rétrograde per-endoscopique sont d'autres techniques endoscopiques utiles dans des indications précises. (9) Les lésions histologiques sont hétérogènes d'un prélèvement à l'autre, l'inflammation est transmurale, parfois focale dans la muqueuse. Il existe des granulomes épithélioïdes (tuberculoïdes) sans nécrose caséeuse dans environ 50 à 60 % des cas. La présence de tels granulomes est presque pathognomonique de la MC dans les pays occidentaux, mais pose un problème de diagnostic différentiel avec la tuberculose au Maroc. La muco-sécrétion est moins altérée que dans la RCH et les abcès cryptiques sont moins fréquents. Il existe aussi des anomalies architecturales. (6) Sur le plan morphologique, le cliché de l'abdomen sans préparation permet le dépistage des complications lors des formes graves (colectasie, pneumopéritoine). L'avènement de l'entéroscanner et de l'échographie transpariétale tendent à détrôner le transit du grêle et permettent de mettre en évidence le caractère transmural des lésions et leur extension vers l'atmosphère péri-intestinale. Ces examens permettent de dépister un abcès profond, une infiltration inflammatoire du mésentère, des adénopathies profondes, des fistules complexes. Le retentissement sur les organes de voisinage (vessie, uretère, psoas, appareil génital féminin) est également correctement apprécié par ce type d'examen. L'imagerie par résonance magnétique (l'entéroIRM) permet d'analyser précisément les trajets fistuleux abdominaux ou périnéaux et les collections des espaces pelviens. Elle occupe une place de plus en plus privilégiée dans la stratégie diagnostique. La scintigraphie aux leucocytes marqués au Tc 99m permet de faire la distinction entre les lésions inflammatoires ou abcédées et les lésions cicatricielles. (10)
Diagnostic de sévérité
Divers scores sont utilisés pour l'évaluation de la sévérité de la RCH (Score de Lichtiger, Indice de Seo…). Cependant, le score de Truelove et Witts reste le plus utilisé d'entre eux car son calcul est basé sur des critères clinico-biologiques simples et permet la classification des poussées en légère, modérée et sévère (voir tableau 1).
Les critères d'Oxford modifiés sont plus sensibles que les précédents, ils définissent une poussée sévère comme l'association de l'un des critères de Truelove et Witts (l'un des critères suscités) à une albuminémie< 35 g/L. (10) Différents indices clinicobiologiques ont été développés dans la maladie de Crohn pour évaluer l'activité et la sévérité de la maladie. Le moyen d'évaluation le mieux validé reste le Crohn's disease activity index (CDAI) aussi bien en pratique clinique quotidienne que dans les essais thérapeutiques. Ses principales limites sont représentées par la nécessité d'un recueil prospectif sur sept jours et l'utilisation d'items pouvant être subjectifs. Le score de CDAI comporte des paramètres cliniques représentés par le nombre de selles liquides ou molles, les douleurs abdominales, l'appréciation du bien-être général, la présence d'autres manifestations (arthrites, érythème noueux, pyoderma, fistules et fièvre), un traitement anti-diarrhéique, la présence de masse abdominale, le poids et un paramètre biologique représenté par le taux d'hématocrite. Les marqueurs biochimiques peuvent représenter une alternative au CDAI, surtout en raison de leur simplicité, mais leur manque de spécificité limite leur application en pratique.
Au cours de la RCH, le diagnostic différentiel se pose surtout lors de la première poussée et rarement lors des poussées ultérieures quand le diagnostic est déjà posé. Quand la RCH est connue, il ne faut pas attribuer systématiquement tous les symptômes digestifs à la MICI : intérêt de la recherche d'un syndrome inflammatoire et de la rectoscopie dans la RCH. La maladie de Crohn représente le principal diagnostic différentiel de la maladie de RCH. En effet, cette dernière peut, pendant longtemps, être prise pour une RCH en l'absence d'autres localisations digestives. En cas de rectite ou rectocolite aiguë, il faut éliminer une colite infectieuse à Clostridium difficile, Yersinia enterocolitica, Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni. Il n'existe pas de signes endoscopiques spécifiques, sauf dans la colite pseudomembraneuse. Le diagnostic est basé sur la coproculture, l'examen bactériologique des biopsies, le contexte, l'évolution souvent favorable spontanément ou sous antibiotiques et l'infiltrat à polynucléaires neutrophiles dans la muqueuse colique. Pour éliminer une amibiase, dans le cadre du diagnostic différentiel, il faut pratiquer un examen parasitologique des selles. D'autres diagnostics peuvent prêter à confusion avec une RCH : la colite aux AINS, la colite ischémique ou la vascularite. Par ailleurs, d'autres diagnostics doivent être éliminés : cancer du rectum, fécalome, des hémorroïdes, fissure anale, polype… (12). En cas de maladie de Crohn, les difficultés diagnostiques sont maximales avec la tuberculose intestinale car la tuberculose pulmonaire manque dans la moitié des cas. Seule la présence de bacilles tuberculeux et d'une nécrose caséeuse permettent le diagnostic différentiel, mais l'anamnèse et la réponse à l'antibiothérapie sont des arguments de grande valeur. Les colites des laxatifs, postradique et pseudomembraneuse sont facilement reconnues du fait d'un contexte clinique et d'un aspect endoscopique évocateur. Les iléites, colites, rectites infectieuses aiguës ou subaiguës peuvent parfaitement simuler une maladie de Crohn, tout comme les infections à Campylobacter, Yersinia, Salmonella, Shigella, Chlamydiae, Clostridium difficile, Gonocoque, Syphilis, Schistosome, Histoplasme, cytomégalovirus... La colite ischémique du sujet de plus de 50 ans, et à tout âge, la maladie de Behçet, peuvent également prêter à confusion. Enfin, le diagnostic différentiel le plus difficile à éliminer est la rectocolite hémorragique, pathologie avec laquelle la maladie de Crohn entretient des relations étroites. Cela est particulièrement vrai en cas de première poussée grave de localisation rectocolique isolée. La distinction entre les deux maladies ne se fait parfois qu'au cours de l'évolution. Le diagnostic de MICI nécessite une démarche diagnostique rigoureuse (12). Bibliographie
1. M. Henriksen, J. Jahnsen, I. Lygren, J.Sauar, T.Schulz, N. Stray, M. Vatn, B. Moum. Change of diagnosis during the first five years after onset of inflammatory bowel disease : results of a prospective follow-up study (the IBSEN study). Scand Journal Gastroenterol 2006 ; 41:1037-43. 2. B. GallixS. MICI : les examens du diagnostic et du suivi. Le journal de radiologie Aufort Volume 90, Issue 10i, October 2009, Pages 1365. 3. AV Loftus. Management of extraintestinal manifestations and other complications of inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep 2004 ; 6 : 506-513. 4. R. Mintz, ER. Feller, RL. Bahr, SA. Shah. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004 ; 10 : 135. 5. Ch. Florent. Place de l'endoscopie dans le diagnostic, l'évaluation et le suivi des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)Acta endosopica October 2006, Volume 36, Issue 5, pp 655-670. 6. K. Geboes, A. Jouret. Aspects macroscopiques et microscopiques des maladies inflammatoires coliques chroniques idiopathiques (MICI). Acta Endoscopica June 1999, Volume 29, Issue 3, pp 175-188. 7. C. Berner. Maladie de Crohn anopérinéale. Acta Endoscopica October 2005, Volume 35, Issue 5, pp 740-745. 8. E. Israeli, I. Grotto, B.Gilburdet. al. antisaccharomyces cervisiae and antineutrophil cytoplasmic antibodies as predictors of inflammatory bowel disease gut 2005 ; 54 :1232e6. 9. O. Dewit, R. Fiasse, R. Vanheuverzwyn. Apport de l'endoscopie dans la maladie de Crohn. Acta Endoscopica April 2003, Volume 33, Issue 2, pp 217-231. 10. Dr. Ariadne Desjeux, Dr. Marie-José Payan, Pr. Jean-Charles Grimaud. Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique (118) - Mars 2005. 11. R. Madigliani, J.P Gendre. Rectocolite hémorragique. In Rambeud JC, ed. Traité de gastro-entérologie. Paris : Flammarion, 2000 : 607-624. 12. X. Dray. Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique. La revue du praticien, vol 57.31 décembre 2007.
Maladie de Crohn
Les manifestations ano-périnéales
Les localisations anales et péri-anales (LAP) au cours de la maladie de Crohn (MC) sont fréquentes, parfois inaugurales et souvent de diagnostic difficile. Leur évolution est variable, régressive ou prolongée, pouvant conduire à des remaniements architecturaux avec délabrements muco-cutanés et exceptionnellement à une cancérisation. Un traitement peut parfaitement être efficace sur la localisation intestinale alors que les lésions ano-périnéales continuent d'évoluer pour leur propre compte.
Par H. Saati (ci-contre), L. Zaidi, S. Nadir, R. Alaoui.
La prévalence des lésions anales (LAP) de la maladie de Crohn est très variable d'une étude à l'autre (22 % à 82 %). Cette variation peut s'expliquer par la rigueur de l'examen, les critères d'inclusions. Le risque de survenue de lésions ano-périnéales varie en fonction du site du segment digestif touché par la maladie de Crohn. Ainsi, les lésions anales sont quasi constantes en cas de lésion rectale, très fréquentes en cas d'atteinte colique (environ 70 %), alors qu'elles sont plus rares dans les formes iléales pures (30 %) (3). Par ailleurs, les lésions anales peuvent être cliniquement inaugurales et amener à la découverte de lésions intestinales, ou précéder de plusieurs années les autres localisations de la maladie de Crohn.
Aspects cliniques
Le diagnostic est facilité s'il existe d'autres manifestations de la maladie de Crohn, soit parce que la maladie est déjà connue, soit parce que les lésions anales évocatrices ont conduit à un bilan ayant révélé d'autres localisations de la maladie de Crohn. Le diagnostic peut cependant être plus difficile lorsque la lésion ano-périnéale est isolée. Ainsi, le diagnostic de maladie de Crohn ano-périnéale sera posé : • Sur une lésion anale ou péri-anale dans laquelle un granulome aura pu être identifié ; • Sur un aspect clinique évocateur d'une lésion, associée à une maladie de Crohn iléocolique découverte antérieurement ou de façon concomitante ; • Sur l'aspect clinique et l'évolution prolongée avec récidives d'une lésion ano-périnéale. Les lésions purement cutanées sont représentées par des nodules érythémateux sensibles. Les lésions peuvent être eczématiformes, avec un prurit, et correspondant à une peau épaissie et blanchâtre avec de multiples érosions linéaires superficielles au niveau du sillon inter-fessier ou des plis génito-cruraux. Les marisques (ou pseudomarisques) se distinguent des marisques habituelles car elles sont très inflammatoires, œdémateuses. Les lésions ulcérées peuvent se manifester sous forme de fissures atypiques, latérales, à fond légèrement sanieux, habituellement peu douloureuses, souvent associées à des pseudomarisques inflammatoires (1). Plus souvent, ce sont des ulcérations larges, extensives, à bords décollés et irréguliers, épaissis. Elles peuvent être purement cutanées ou purement canalaires. Elles sont très douloureuses. Les lésions suppurées sont soit sous forme de fistules anales vraies, suppurations dont le point de départ est une ulcération ou des fistules ano-vulvaires, ano-vaginales, recto-vaginales et recto-urinaires. Les techniques d'imagerie médicale peuvent être utiles dans les lésions suppurées, notamment l'échographie endo-anale et l'IRM (avec antenne rectale) qui peuvent permettre la découverte d'abcès profonds et de trajets fistuleux non découverts lors de l'examen sous anesthésie générale. Les sténoses du canal anal ou du bas rectum peuvent être le terme évolutif d'une ulcération ou d'une fissure ancienne ou apparaître indépendamment. Elles peuvent être transitoires du fait de l'inflammation ou de la douleur en rapport avec une lésion associée (ulcération ou suppuration) ou bien irréversibles et fibro-scléreuses réalisant alors un véritable diaphragme extramuqueux (2). Les lésions ulcéreuses sont plus fréquentes dans les atteintes iléales (58 % vs 22 % pour le rectum). Les formes suppurées sont plus fréquentes en cas d'atteinte colique et surtout rectale (88 % vs 12 % pour l'atteinte iléale). Différentes classifications ont été proposées pour les LAP de la maladie de Crohn (classification pronostique de Lockhart-Mummery, classification de Hughes, classification de Cardiff). Le but de toutes ces classifications est d'homogénéiser les séries de patients présentant des LAP afin de pouvoir évaluer les traitements médicaux ou chirurgicaux mis en œuvre.
Les lésions cutanées sont à distinguer de la marisque banale, de l'eczéma, de la maladie de Paget, de la maladie de Bowen, de la forme verruqueuse d'un cancer épidermoïde en s'aidant des examens histologiques. La fissure crohnienne est à différencier de la fissure anale vraie avec son syndrome douloureux typique et contracture sphinctérienne (3). Les ulcérations : il faut éliminer une lésion tuberculeuse, un herpès extensif, un chancre syphilitique, plus rarement une ulcération due au chlamydiae, au gonocoque, à l'amibiase, à la bilharziose, à un cancer ulcéré ou tout simplement à un traumatisme. Certaines ulcérations aspécifiques du SIDA ressemblent de très près à certaines lésions crohniennes, mais dans un contexte clinique très évocateur (3). Les lésions suppurées sont à différencier d'un cancer colloïde à forme fistuleuse, d'une fistule tuberculeuse et d'une maladie de Verneuil. Le diagnostic repose alors sur un faisceau d'éléments cliniques, histologiques, évolutifs, et sur l'élimination des autres étiologies (3).
Evolution et pronostic
L'évolution est marquée sur le plan général par une longue succession de poussées et de rémissions. Le bilan complet et la surveillance de la maladie sont intéressants pour le pronostic et le traitement des lésions anales. Pour beaucoup d'auteurs, les lésions anales ne semblent pas liées au degré d'activité de la maladie sur plan intestinal. Les lésions peuvent guérir spontanément ou bien rester asymptomatiques ou stables pendant des années. Ces lésions peuvent s'aggraver et aboutir à une incontinence sphinctérienne. Les fissures et les ulcérations peuvent amener des sténoses endo-canalaires ou du bas rectum. Enfin, il est important de savoir que les lésions ano-périnéales évoluent souvent pour leur propre compte, indépendamment des localisations intestinales (4). La dégénérescence maligne des lésions anales semble plus fréquente que celle des lésions anales de la population générale. Leur fréquence se situerait aux alentours de 1 à 2 %, avec comme facteurs aggravants le tabagisme et l'utilisation d'immunosuppresseurs (5). Sans oublier de noter le cas particulier des lésions intéressant la sphère génitale et leur retentissement sur la qualité de vie des patientes. Ainsi, Moody (6) retrouvait une baisse de la fréquence des rapports sexuels dans 60 % des cas, du fait d'une dyspareunie et l'absence complète d'activité sexuelle chez 24 % d'une population de femmes présentant une ou des lésions ano-périnéales.
Les buts du traitement sont d'améliorer les symptômes des patients ainsi que leur qualité de vie, d'obtenir la cicatrisation des lésions afin d'éviter leur dégénérescence et, si possible, d'enrayer les récidives. La préservation de la fonction sphinctérienne doit être un des soucis principaux. Traitement médical : le traitement local est basé sur les soins locaux, les antiseptiques et les corticoïdes locaux. Le traitement par voie générale est basé sur les corticostéroïdes dont l'efficacité reste peu probante (guérison de 69 % des fissures pour Sweeney et de 17 % des suppurations pour Pescatori) (7, 8) et sur les amino-salicylés. D'autres médicaments ont été plus particulièrement étudiés pour leur action sur les lésions ano-périnéales. Il s'agit de l'Azathioprine ou 6-Mercaptopurine (3), de la Cyclosporine, du Méthotrexate, du Métronidazole (3), de la Ciprofloxacine, de l'Oxygénothérapie hyperbare, de l'Anti-TNF alpha ou infliximab. Traitement chirurgical : il est basé sur la fistulotomie, le drainage chirurgical, la dérivation fécale, l'exérèse de la lésion intestinale iléocolique et la proctectomie. Les indications thérapeutiques : elles sont liées au degré d'évolutivité et à la gravité du retentissement fonctionnel sur la vie quotidienne. Les lésions cutanées, fissuraires, ulcéreuses doivent être traitées médicalement. Le geste chirurgical est réservé aux formes douloureuses. Les fistules anales « classiques » peuvent être opérées par les techniques habituelles, sous réserve d'une phase quiescente de la maladie iléocolique et de l'absence de lésions rectales. Les suppurations profondes doivent être drainées de façon prolongée pour éviter les rétentions. Dans les fistules recto-vaginales asymptomatiques, une simple surveillance associée au traitement médical semble raisonnable. Lors de manifestations aiguës de la maladie de Crohn ano-périnéale, les médicaments de choix seront les corticostéroïdes, volontiers associés aux antibiotiques de type Métronidazole et/ou Ciprofloxacine pendant 1 à 3 mois. La prévention des rechutes pourra éventuellement faire appel au Métronidazole ou à l'Azathioprine, bien qu'aucune étude ne l'ait confirmé. Le choix chirurgical sera réservé aux ulcérations douloureuses, aux fistules ano-rectales hautes et/ou complexes ainsi qu'aux fistules recto-vaginales et sténoses ano-rectales symptomatiques. Références
1. Sweeney J. L. Ritchie J.K., Nicholls R.J. Anal fissure in Crohn's disease. Br. J. Surg., 1988, 75, 56-57. 2. Linares L. Moreira L.F., Andrews H., Allan R.N., Alexander Williams J. and Keighley H.R.B. Natural history and treatment of anorectal structure complicating Crohn's disease. Br. J. Surg., 1988, 75, 653-655. 3. D. Bouchard, J. Denis Maladie de Crohn anopérinéale Acta Endoscopica Volume 29 - N° 3 – 1999. 4. Keighley M.R.B. and Allan R.N. Current status and influence of operation on perianal Crohn's disease. Int. J. Colorect. Di., 1986, 104-107. 5. Mareschal C., Vanheuverzwyn R., Melange M., Fiasse R. Chirurgie anale dans la maladie de Crohn. Résultats cliniques et fonctionnels. Gastroenterol. Clin. Biol., 1986, 10, 204-207. 6. Moody G., Probert C.S. J/, Srivastara E.M., Rhodes J., Mayberry J.F. Sexual dysfunction amongst woman with Crohn's disease. A hidden problem. Digestion, 1992, 52, 179-183. 7. Sweeney J.L., Ritchie J.K., Nicholls R.J. Anal fissure in Crohn's disease. Br. J. Surg., 1988, 75, 56-57. 8. Pescatori M., Interisano A., Basso L.
A retenir Les lésions ano-périnéales de la maladie de Crohn sont maintenant bien décrites sur le plan anatomoclinique, mais aucune classification n'a été validée à ce jour et des lésions associées fortuitement à la maladie de Crohn sont parfois décrites à tort comme des lésions ano-périnéales de la maladie de Crohn (ce qui fausse les résultats thérapeutiques). Par ailleurs, des incertitudes persistent sur leur génie évolutif propre, leurs réactions vis-à-vis des traitements où rien ne semble encore très bien codifié. Enfin, le retentissement évident de ces lésions sur la vie quotidienne des patients impose d'étendre les enquêtes de qualité de vie réalisées pour la maladie de Crohn iléocolique à la maladie de Crohn ano-périnéale, ce qui permettra, entre autres, d'évaluer les traitements de façon plus fiable. Prise en charge des MICI
La place des biothérapies
Une meilleure connaissance de la physiopathologie des MICI a permis le développement de nouveaux traitements ciblés sur la cascade de l'inflammation des MICI. Les anti-TNF ont modifié considérablement la prise en charge des patients atteints de MICI. La généralisation de l'emploi des anti-TNF alpha nécessite de la part des gastro-entérologues une bonne connaissance de ses indications, de ses modalités d'emploi, de ses effets secondaires et de leur prévention.
Par R. Lalej (ci-contre), A. Asguane, S. Nadir, R. Alaoui,
Service d'hépato-gastroentérologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca.
Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) résultent d'une activation chronique du système immunitaire muqueux sous l'influence de facteurs génétiques et environnementaux. Des progrès importants ont été faits dans la caractérisation des populations des cellules immunitaires et de leurs médiateurs chez les patients atteints de MICI et dans les modèles animaux d'inflammation intestinale. La meilleure connaissance de la physiopathologie des MICI a permis d'aboutir à un traitement biologique efficace et ciblé contre une cytokine inflammatoire appelée tumor necrosis factor (TNF) alpha. Trois différents types d'anticorps chimériques dirigés contre le TNF alpha sont utilisés à visée thérapeutique dans la maladie de Crohn (MC). L'Infliximab est le premier anticorps chimérique dirigé contre le TNF alpha ayant reçu l'autorisation de mise sur le marché dans la MC. L'efficacité de ce traitement est rapide, permettant d'obtenir en quelques jours une réponse thérapeutique moyenne de 60-80 %. Le second est un anticorps humanisé à 100 % de type IgG1 (Adalimumab, Abbott) et le troisième est un anticorps, le certolizumab, qui n'a pas obtenu d'autorisation européenne d'utilisation au cours de la MC alors qu'il fait partie des traitements utilisables aux Etats-Unis (1).
Les biothérapies, l'Infliximab et l'Adalimumab, sont actuellement recommandées dans le traitement de la MC luminale active, modérée à sévère, chez les malades n'ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit (corticoïde et immunosuppresseur) ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. Elles le sont également dans le traitement de la MC fistulisée chez des malades qui n'ont pas répondu à un traitement approprié et bien conduit comprenant antibiotiques, drainage et immunosuppresseurs et dans les formes modérées à sévères de la rectocolite hémorragique (RCH) chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement par corticoïdes et thiopurines ou chez lesquels ce traitement est mal toléré. L'Adalimumab n'a pas d'AMM dans la maladie de Crohn fistulisée et dans la RCH (2).Le coût élevé de l'Infliximab et de l'Adalimumab pose des difficultés d'accès au traitement, surtout pour les malades non mutualistes.
Modalités d'emploi
L'Infliximab est administré selon un schéma initial, dit « d'induction », comprenant trois perfusions aux semaines 0, 2 puis 6. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par des perfusions régulières d'Infliximab toutes les huit semaines peut ensuite être proposé. La posologie est ajustée au poids corporel (5 mg/kg) et les perfusions sont réalisées lors d'une courte hospitalisation. L'Infliximab s'administre par perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. Avant la perfusion, pour améliorer la tolérance de cette dernière, il est fréquent d'injecter des médicaments diminuant le risque d'allergie (corticoïdes et/ou antihistaminiques). Une surveillance est nécessaire notamment pour les premières perfusions, généralement 1 heure après la fin de la perfusion (3). Le schéma posologique d'induction recommandé de l'Adalimumab est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant deux jours consécutifs) et 80 mg à la semaine 2 peut être utilisé, sachant que le risque d'événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d'induction. Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Précautions d'emploi
Avant de débuter le traitement, il faut en particulier s'assurer : • De l'absence d'infection : le TNFα participe en effet à la lutte contre les infections et l'administration d'un anti-TNF pourrait aggraver ou rendre plus difficile la guérison d'une infection évolutive. La maladie de Crohn peut faciliter les abcès et il est important d'être sûr que cette complication n'est pas passée inaperçue, notamment en cas de fistule. Le dépistage d'une infection VIH est nécessaire. Une infection par le virus de l'hépatite B est à rechercher. La sérologie doit inclure l'Ag Hbs, l'Ac anti-Hbs, l'Ac anti-Hbc, et une vaccination anti-Hépatite B si les marqueurs sont négatifs.
Il faut s'assurer, en particulier, qu'il n'y a pas de signes en faveur d'une tuberculose passée inaperçue, surtout au Maroc, un pays d'endémie, car des cas de réactivation d'une tuberculose latente ont été observés avec l'Adalimumab. Il est donc essentiel de rechercher des cas de tuberculose déjà connus dans l'entourage du malade (famille, travail) ou des facteurs de risque (voyage dans une région du monde à risque), de vérifier que la vaccination par le BCG a été faite et d'effectuer un test cutané (intra-dermo réaction à la tuberculine) ou un prélèvement sanguin et une radiographie pulmonaire. Une sérologie varicelle zona virus est conseillée en l'absence d'antécédent certain de varicelle ou zona. Le vaccin est vivant atténué (décaler de 3 semaines le début de l'anti-TNF). • De l'absence de maladie cardiaque sévère car des cas d'aggravation ont été signalés. • De l'absence de cancer au cours des 5 dernières années. Il s'agit d'une précaution liée à la crainte qu'une baisse d'immunité induite par le traitement ne facilite la récidive. • De l'absence de certaines maladies neurologiques (névrite optique, sclérose en plaques) car de rares cas ont été signalés au cours de traitements par anti-TNF. L'instauration d'un traitement par Infliximab est souvent l'occasion de vérifier que les vaccins sont à jour et d'effectuer éventuellement les rappels utiles. Comme avec tous les médicaments ayant un effet immunodépresseur, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués : fièvre jaune, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose (BCG), varicelle. Si ces vaccins sont nécessaires, ils doivent être effectués au moins 3 semaines avant le début du traitement. En revanche, les vaccins inactifs comme celui de la grippe, peuvent être effectués (2).
Effets secondaires
Des réactions locales au point d'injection sont observées chez 5 % des malades traités par Adalimumab (4). Il s'agit le plus souvent d'une douleur au site de l'injection, parfois d'une rougeur. Les réactions immédiates à la perfusion d'Infliximab sont de type anaphylactoïde : des bouffées de chaleur, un prurit, un rash, une fièvre avec frissons, des maux de tête, une douleur thoracique ou une dyspnée. En général, le traitement consiste en l'arrêt temporaire de la perfusion avec administration de corticoïdes (prednisone 40 mg per os ou methylprednisolone 100 mg par voie intraveineuse). Après résolution des symptômes, la perfusion peut être reprise à un débit plus faible et complétée dans la grande majorité des cas. En cas d'antécédent de réaction à la perfusion, certains praticiens recommandent l'administration 30 minutes avant la perfusion suivante d'une prémédication de 40 mg de prednisone par voie orale ou 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse et de débuter la perfusion à un débit plus faible. Une réaction retardée peut apparaître entre 3 à 12 jours après une nouvelle perfusion. Les symptômes diversement associés comprennent des myalgies, un rash, de la fièvre, des polyarthralgies, un prurit, un urticaire, un œdème du visage, des lèvres et des mains, des maux de tête et une dysphagie. (5) Anticorps anti-Infliximab (HACA) La prévalence des HACA au cours du traitement par Infliximab varie en fonction du test utilisé et des traitements en cours. Plusieurs études ont montré que la présence d'HACA était associée, d'une part, à un risque plus élevé de réactions à la perfusion et, d'autre part, à une diminution des taux sériques d'Infliximab et à une perte d'efficacité du produit au cours du temps. La prise concomitante d'immunosuppresseurs et un traitement répété systématique par Infliximab (induction à 3 doses et entretien toutes les 8 semaines) diminue d'un facteur 2 à 3 la formation d'HACA. Une prémédication par 200 mg d'hydrocortisone réduirait la formation d'HACA de 50 à 30 %. Il n'y a pas d'indication pour le moment à mesurer les HACA en pratique clinique (6). Autoanticorps et lupus induit Dans l'ensemble des essais thérapeutiques avec l'Infliximab, 44 % des malades ont développé de novo des anticorps antinucléaires et 22 % des anticorps anti-DNA double brin. Trois patients ont développé des signes cliniques de lupus induit, régressant à l'arrêt du traitement. En pratique, la présence d'anticorps anti-nucléaires n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement chez un patient ne présentant pas de signes cliniques de lupus. La prise concomitante d'un immunosuppresseur était associée à une fréquence moindre d'anticorps. Infection Les infections les plus fréquentes étaient respiratoires hautes (sinusites, pharyngites, bronchites) et urinaires. Des infections graves ont été rapportées, notamment des pneumopathies, des sepsis, des miliaires tuberculeuses. Ces infections constituent la cause la plus fréquente de décès lors d'un traitement par Infliximab. L'administration d'Infliximab doit donc être retardée chez tout patient présentant (ou suspect de) une infection non contrôlée (6). Néoplasies Un risque tumoral n'est pas actuellement démontré avec les anti-TNF (les lymphomes T hépato-spléniques restent exceptionnels, et essentiellement observés lors de bithérapies avec les thiopurines). (5)
Situations à risque
Certaines situations sont à risque comme la grossesse et l'allaitement. Les anti-TNF n'ont pas d'AMM chez la femme enceinte. Ils franchissent la barrière placentaire au troisième trimestre, et sont détectables chez le nouveau-né jusqu'au sixième mois. Il n'y a pas de sur-risque malformatif décrit avec les anti-TNF. En l'absence d'alternative thérapeutique, ils peuvent être poursuivis jusqu'au deuxième trimestre, voire jusqu'à l'accouchement. Le nouveau-né doit être considéré comme immunodéprimé et les vaccins vivants son interdits pendant ses 6 premiers mois. Les anti-TNF ne sont pas détectables dans le lait maternel, par contre l'allaitement est permis (2). Références
1. Perrine Cocq et al ; Indications, effets indésirables des anti-TNF et mesures préventives, Gastroenterol Clin Biol 2004 ; 28 : D61-D69A. 2. Bourreille, et al , Utilisation des anticorps anti-TNF-a dans la prise en charge des patients atteints de Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales : MICI, Post'U 2012 125-128 ; 3. Fiches du Groupe d'Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID) pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin – version 2009. 4. Baumgart DC et al, phenotype, outcome, and therapeutic impact of skin reactions following initiation of adalimumab therapy Experience from a consecutive cohort of inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2011. 5. David Laharie. Tolérance aux biothérapies. Post'U 2012- 263-272 Baumgart DC, G r i t tner 10. Steingraber A, Azzaro M, Philipp S. Frequency, phenotype, outcome, and therapeutic impact of skin reactions following initiation of adalimumabtherapy : Experience from a consecutive cohort of inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2011. 6. Singh J.A.,et al. Adverse effects of biologics : a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD008794. Inscription
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