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Shigellose
La shigellose est la plus meurtrière des maladies diarrhéiques : elle tue chaque année entre 600 000 et un million d'enfants dans les régions tropicales. Transmise par voie oro-fécale, elle est principalement due à trois espèces de bactéries : Shigella sonnei et Shigella flexneri, généralement responsables de la forme endémique de la maladie, et Shigella dysenteriae, à l'origine d'épidémies brutales, toutes extrêmement infectieuses puisque 10 à 100 bacilles suffisent à induire la maladie. A la différence des autres maladies diarrhéiques, la shigellose ne peut être traitée par la seule réhydratation. En effet, la bactérie s'attaque à la muqueuse du colon et provoque une réaction inflammatoire qui conduit à la destruction de la zone d'invasion et à des complications à distance. Les antibiotiques permettent généralement une guérison rapide et sans séquelles, mais le traitement est souvent compliqué par l'émergence de souches résistantes, et son prix limite son utilisation dans les pays concernés. D'où l'urgence d'élaborer un vaccin efficace contre cette maladie, placé par l'OMS en priorité en matière de développements vaccinaux contre les maladies diarrhéiques. Un vaccin déjà à l'essai
Un candidat vaccin, mis au point dans l'Unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire, dirigée par Philippe Sansonetti, fait actuellement l'objet d'essais cliniques chez l'homme. Les recherches menées dans cette unité ont permis dans un premier temps d'identifier les gènes essentiels à la virulence de la bactérie, en particulier ceux qui lui permettent de pénétrer dans les cellules épithéliales intestinales, de migrer de cellule à cellule, conduisant à l'invasion massive de l'épithélium intestinal, etc. Ce travail a permis la mise au point d'un vaccin - une souche attenuée de Shigella flexneri sérotype 2a - par inactivation de gènes de virulence. Dès 1999, les résultats des premiers essais cliniques - réalisés par l'armée américaine - avaient démontré l'efficacité de ce vaccin chez des adultes volontaires. Les derniers résultats concernant des essais de phase I (tolérance/immunogénicité) menés au Bangladesh dans le cadre d'une collaboration entre l'armée américaine (Walter Reed Army Institute of Research), l'ICDDR,B* de Dacca et l'OMS montrent une très bonne tolérance aussi bien chez les adultes que chez les enfants, en particulier les nourrissons qui représentent la catégorie la plus à risque et seraient les principaux bénéficiaires de cette vaccination. Ce candidat-vaccin, administré par voie orale, devrait prochainement faire l'objet d'essais de phase II et éventuellement III. Mais pour lutter efficacement contre la shigellose, un vaccin monovalent ne sera pas suffisant : le vaccin devra être pentavalent pour protéger contre trois sérotypes différents de S. flexneri, un sérotype de S. dysenteriae et le sérotype de S. sonnei. En ce sens, un autre candidat-vaccin construit dans l'Unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire, une souche attenuée de S. dysenteriae sérotype 1 a fait l'objet d'essais cliniques de phase I au St-George Hospital à Londres et fera très prochainement l'objet d'un essai de phase II au centre de vaccinologie Cochin-Pasteur. Les recherches se poursuivent sur les autres sérotypes ciblés.
* International Center for Diarrheal Diseases Research, Bangladesh Des vaccins de deuxième génération
Dans la même unité, le groupe d'Armelle Phalipon cherche parallèlement à mettre au point des vaccins " sous-unités" : il s'agit de n'utiliser pour la vaccination que quelques molécules de la bactérie, qui seraient administrables par voie orale ou par voie parentérale. Ce sont précisément de petits sucres appartenant à une grosse molécule appelée lipopolysaccharide(LPS), qui est l'élément majeur présent à la surface de la bactérie. Il a été montré que pour Shigella flexneri sérotype 2a, plusieurs de ces sucres sont la cible des anticorps protecteurs. Ces sucres ont donc été synthétisés chimiquement, ce qui assure leur totale pureté, et couplés à des protéines porteuses adaptées à l'induction des réponses immunitaires. L'immunisation de souris à l'aide de ces " glycoconjugués " ainsi obtenus a conduit à l'induction d'anticorps capables de reconnaître le LPS et de surcroît protecteurs. La mise en place d'un essai clinique de phase I est en cours. Cette voie de recherche, réalisée en collaboration avec Laurence Mulard de l'Unité de Chimie Organique, est une alternative à celle décrite plus haut, qui permettra peut-être plus facilement, à terme, la mise au point d'un vaccin pentavalent.
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