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Thèmes de recherche - maladies
Les recherches sur la rage à l'Institut Pasteur
La rage est aujourd'hui considérée comme une maladie négligée : peu de laboratoires dans le monde l'étudient, alors qu'elle reste un réel problème de santé publique dans le monde. A l'Institut Pasteur, où la vaccination contre la rage fut mise au point par Louis Pasteur à la fin du XIXème siècle, trois laboratoires de recherche se consacrent aujourd'hui à l'étude du virus de la rage et de la maladie mortelle qu'il provoque. Il reste encore beaucoup à découvrir : pourquoi le virus ne détruit-il pas les neurones qu'il infecte ? Comment trouver un traitement quand il est trop tard pour recourir à la vaccination ? Comment faire un diagnostic précoce de la maladie ? etc.
Un virus qui avance masqué et contraint les neurones à survivre
Après son inoculation par morsure, le virus de la rage est rapidement capté par les terminaisons nerveuses du muscle et transporté dans la moelle épinière. L’infection s’y propage lentement de neurone à neurone jusqu’au cerveau pour atteindre les glandes salivaires d’où les particules virales produites en grand nombre sont excrétées dans la salive. Alors que la plupart des infections virales aboutissent à la destruction des cellules et sont rapidement éliminées par les mécanismes de défense de l’organisme (réponse immunitaire), le virus de la rage se propage sans encombre dans le système nerveux en déjouant la réponse immunitaire et en contraignant les neurones infectés à survivre. Les chercheurs de l’Unité de Neuroimmunologie virale dirigée par Monique Lafon ont découvert comment le virus de la rage déjouait la réponse immunitaire de l’hôte en formant un bouclier protecteur à la surface des neurones et comment le virus de la rage manipulait la survie des neurones. A partir du principe actif qu’ils ont isolé, ils ont préparé des candidats médicaments qui permettent la repousse des nerfs sectionnés et prolongent la survie de neurones. Ces recherches devraient aboutir à la mise au point de nouvelles molécules permettant de lutter contre les maladies neuro-dégénératives et de réparer les blessures des nerfs et de la moelle épinière. Bloquer le virus de la rage
Si l'on "traite" classiquement la rage par la vaccination, ce "traitement" n'est efficace que lorsqu'il est commencé rapidement après l'infection et poursuivi scrupuleusement jusqu'à son terme. Il implique plusieurs injections et visites chez le médecin, ce qui est relativement lourd, notamment dans les pays en développement; d'autre part, il n'existe aucune solution thérapeutique lorsque le virus a atteint le système nerveux et que la maladie est déclarée. D'où l'intérêt de rechercher des molécules antivirales contre le virus de la rage qui donneraient naissance à de nouveaux traitements. C'est un des objectifs de l'Unité des stratégies antivirales, dirigée par Noël Tordo. Deux approches sont utilisées : une approche cognitive, qui vise à décrypter le complexe de réplication du virus pour identifier des cibles thérapeutiques, et une approche aléatoire, qui consiste à tester au hasard des petites molécules et à évaluer leur pouvoir inhibiteur sur la multiplication du virus. Des candidats ayant une forte activité antivirale ont aujourd'hui été identifiés et sont à l'étude.
En outre, l'équipe développe des vaccins pour contrôler la rage chez le chien, le meilleur compagnon de l'homme mais aussi le réservoir le plus propice à la transmission humaine. Ces vaccins sont à " spectre élargi " pour être efficaces contre les lyssavirus divergents (d'origines variées) et peuvent être administrés par voir orale, ce qui permet d'accéder aux chiens errants des pays en développement.
D'un lyssavirus à l'autre
Chaque espèce (renard, chien, chauve-souris…) est infectée par des types spécifiques de lyssavirus, les virus responsables de la rage. Quelle est leur histoire évolutive ? Pourquoi la souche du renard est-elle moins pathogène que celle du chien ? Les lyssavirus de chauves-souris semblent passer difficilement à l’homme : la situation pourrait-elle changer ? Autant de questions auxquelles on cherche à répondre dans l’Unité Dynamique des lyssavirus et adaptation à l’hôte, dirigée par Hervé Bourhy, par des études d’écologie/épidémiologie et des investigations sur l’hôte et la virulence. On y étudie aussi la protéine de matrice des lyssavirus, dans l’espoir de pouvoir un jour la bloquer et donner naissance à de nouveaux traitements. Cette unité explore également les réponses non spécifiques précoces de l’infection : des recherches qui pourraient aboutir à un diagnostic, domaine dans lequel les chercheurs ont différentes pistes. Etudier les modalités d’émergence de la rage pour mieux la combattre Le projet européen de recherche PREDEMICS, coordonné par l’Institut Pasteur, a pour objectif d’étudier une sélection de virus à fort potentiel de franchissement de la barrière d’espèces, dont la rage. Ces virus à ARN, provenant de réservoirs animaux, sont des modèles de choix pour l’étude des émergences du fait de leur mode de transmission par voies respiratoire, entérique ou par transmission vectorielle impliquant ou non des arthropodes. Les efforts des équipes de recherche impliquées se focalisent autour d’un objectif majeur : la compréhension des mécanismes complexes qui régissent les relations entre le virus et son hôte. Ceci doit permettre de cerner les grandes étapes de l’émergence afin de mieux définir les stratégies de prévention à mettre en place. Les études menées auront pour but de déterminer les facteurs de risques liés aux virus (évolution, diversité d’une population virale, analyse génétique, etc.), à l’environnement (présence dans les eaux usées, capacité de persistance, etc.) et à l’hôte. Facteurs de risque qui assurent au virus la capacité de franchir la barrière de l’espèce, puis de disséminer d’homme à homme pour parfois s'étendre rapidement dans de nombreuses régions du monde (pandémie). Un autre volet sera dédié à l’étude des interactions biologiques virus/hôte conduisant à l’adaptation virale, et aux modalités de réponse immunitaire développées par l’hôte. Toutes ces données seront compilées dans une base destinée à être mise à la disposition de la communauté scientifique internationale. Leur analyse permettra de modéliser les trajectoires prédictibles des pathogènes dans les environnements à risques potentiels. Elaborer des inhibiteurs pour maîtriser la maladie
L’Institut Pasteur est engagé dans le consortium SILVER (Small-molecule Inhibitor Leads Versus Emerging and neglected RNA viruses), qui a pour objectif principal l’identification de molécules inhibitrices pour une série de maladies émergentes causées par des virus à ARN, dont la rage. Le projet SILVER regroupe les leadeurs européens et asiatiques de plusieurs disciplines (virologistes, biochimistes, chimistes et bioninformaticiens). Leur collaboration s’articule autour d’une stratégie incluant des études multidisciplinaires, pour dans un premier temps identifier des cibles thérapeutiques et leurs potentiels inhibiteurs. Dans une seconde étape, l’efficacité des inhibiteurs sera testée grâce à des études de toxicité et des essais in vivo chez l’animal. English
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